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Le Thsaurus est un travail collaboratif sous gide de de la Socit Nationale Franaise de Gastroentrologie (SNFGE), la Fdration Francophone de Cancrologie Digestive (FFCD), de la Fdration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (Unicancer), du Groupe Cooprateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), de la Socit Franaise de Chirurgie Digestive (SFCD), de la Socit Franaise dEndoscopie Digestive (SFED) et de la Socit Franaise de Radiothrapie Oncologique (SFRO).

Chapitre : 8

Cancer des voies biliaires

Date de cette version :

24/01/2014 Date de dernire mise jour vrifier sur www.tncd.org

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8. Cancer des voies biliaires

Responsable

Dr David MALKA : Service dOncologie Digestive, Dpartement de Mdecine Oncologique,

Gustave Roussy, Villejuif

Groupe de travail

Pr Laurence CHICHE : Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne, CHU, Bordeaux

Pr Thierry De BAERE : Service de Radiologie Interventionnelle, Gustave Roussy, Villejuif

Dr Clarisse DROMAIN : Service de Radiologie Diagnostique, Gustave Roussy, Villejuif

Pr Frdric PRAT : Service dHpato-Gastroentrologie, CHU Cochin, Paris

Pr Jean-Robert DELPERO : Service de Chirurgie Viscrale, Institut Paoli Calmettes, Marseille

Pr Olivier ROSMORDUC : Service dHpato-Gastroentrologie, CHU Saint-Antoine, Paris

Relecteurs

Dr Bruno LANDI, Service dHpato-Gastroentrologie, Hpital Europen Georges Pompidou, Paris

Pr Ahmet AYAV, Service de Chirurgie Gnrale et Digestive, CHU, Vandoeuvre-les-Nancy

Dr Emmanuel BUC, Service de Chirurgie Gnrale et Digestive, CH, Thiers

Dr Philippe LAPLAIGE, Polyclinique de Blois, La Chausse St Victor

Dr Alexandra HEURGUE-BERLOT, CHU, Reims

8.1. Introduction

8.1.1. Mthodologie

Ce travail repose sur les recommandations (publications internes) de la Fdration Francophone de

Cancrologie Digestive (FFCD) du Groupe d'Etude et de Recherche Clinique en Oncologie

Radiothrapie (GERCOR), de la Socit Franaise de Chirurgie Digestive (SFCD) et de lAssociation

de Chirurgie Hpatobiliaire et de Transplantation Hpatique (ACHBT) [Slim 2009] et de lEuropean

Society of Medical Oncology (ESMO) [Eckel 2011], et sur leur actualisation par une recherche

bibliographique. Celle-ci a repos sur l'extraction partir de la base de donnes Medline interroge en

janvier 2014 des essais randomiss, mta-analyses, confrences de consensus et recommandations de

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pratique clinique avec les mots-cls biliary neoplasms , gallbladder carcinoma et

cholangiocarcinoma , en anglais ou en franais, sans limitation de date.

Les prsentes recommandations ont t grades selon le niveau des preuves disponibles dans la

littrature, ou en cas de preuves insuffisantes selon l'avis d'experts.

8.1.2. Incidence

Les cancers biliaires sont relativement rares, avec une incidence denviron 2000 nouveaux cas par an

en France, soit environ 3% des cancers digestifs [Bouvier 2004]. Cette incidence, variable dans le

monde (suprieure chez les Asiatiques), est en augmentation, notamment pour les

cholangiocarcinomes intra-hpatiques. Ces derniers sont le plus souvent sporadiques ou associs des

maladies inflammatoires chroniques des voies biliaires. Rcemment, dautres facteurs de risque ont t

identifis tels que la consommation dalcool, les infections VHB et VHC (risque relatif denviron 5) et

surtout la prsence dune cirrhose (risque relatif suprieur 20) [Palmer 2012, Rizvi 2013]. Il ny a

cependant actuellement aucune recommandation valide pour le dpistage du cholangiocarcinome

chez les patients risque.

8.1.3. Classifications

Les cancers biliaires doivent tre classs selon la classification TNM-AJCC-UICC 2010 (7e dition)

[Sobin 2010] en fonction de leur localisation :

- Cholangiocarcinomes (environ un tiers des cancers biliaires) :

o intra-hpatiques ( priphriques ) (tableau 1) ;

o extra-hpatiques proximaux (pri-hilaires ou tumeurs de Klatskin) (tableau 2) ;

o extra-hpatiques distaux (tableau 3) ;

- Carcinomes de la vsicule biliaire (tableau 4).

Pour les tumeurs pri-hilaires, la classification de Bismuth-Corlette est aussi utilise [Bismuth 1975]

(tableau 5). Cette classification est peu utile car elle n'value pas l'envahissement vasculaire.

Environ 5-10% des cancers biliaires sont diffus ou multifocaux.

8.2. Explorations pr-thrapeutiques Imagerie Elle est essentielle au diagnostic positif et diffrentiel (preuve cyto/histologique parfois

difficile obtenir), au bilan dextension et la planification du traitement. Elle doit dterminer

lenvahissement hpatique, le niveau dobstruction des voies biliaires, lextension aux structures

vasculaires et lextension ganglionnaire et mtastatique :

- Imagerie par rsonance magntique (IRM) : elle doit associer des squences dIRM hpatique

avec injection et des squences de cholangiographie (cholangio-IRM). Sa sensibilit de dtection

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est de 95% et elle permet une valuation fiable de lextension aux canaux biliaires dans 90%. La

cholangio-IRM permet par ailleurs de raliser une cartographie biliaire si un drainage est envisag.

Cest lexamen de rfrence des formes extrahpatiques proximales et distales [Romagnuolo

2003] ;

- Tomodensitomtrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne : elle reste lexamen de rfrence pour le

bilan dextension ganglionnaire et mtastatique. Par ailleurs, elle peut remplacer lIRM hpatique

si celle-ci est non ralisable ou de qualit insuffisante [Ruys 2012] ;

- Tomographie par mission de positons (TEP) au 18F-FDG : sa sensibilit et sa spcificit sont

d'environ 80-90% pour le diagnostic de cancer vsiculaire ou de cholangiocarcinome nodulaire,

mais sa sensibilit est beaucoup moins bonne (< 20% dans certaines tudes) en cas de

cholangiocarcinome infiltrant et sa spcificit moindre en cas de cholangite sclrosante primitive,

de prothse biliaire ou de maladie granulomateuse [Kluge 2001]. Sa sensibilit est galement

limite (< 50%) pour lvaluation de latteinte ganglionnaire [Ruys 2012]. Elle peut tre utile

avant chirurgie complexe vise curative mais ne doit pas retarder la prise en charge

thrapeutique ;

- Echoendoscopie : elle contribue au diagnostic et au bilan d'extension loco-rgionale des tumeurs

extra-hpatiques et permet la ponction d'adnopathies ;

- Cholangiographie directe (percutane transhpatique [CTH] ou rtrograde endoscopique [CRE]) :

elle devrait tre rserve des fins thrapeutiques ou de prlvements tumoraux ;

- Autres techniques dimagerie (chographie avec produit de contraste, cholangioscopie, minisonde

d'endosonographie,...) : non valides et peu accessibles, elles ne devraient tre effectues que dans

le cadre d'essais cliniques.

Marqueurs tumoraux sriques Aucun nest spcifique des cancers biliaires. Le carbohydrate

antigne (CA) 19.9 a une sensibilit et une spcificit d'environ 80% (tudies surtout en cas de

cholangite sclrosante primitive). Lantigne carcino-embryonnaire (ACE) et le CA 125 sont moins

sensibles (30-50%) et pas plus spcifiques [Ramage 1995]. Tous trois peuvent tre levs au cours des

obstructions biliaires bnignes. Une lvation persistante aprs drainage biliaire est vocatrice de

cancer.

Diagnostic diffrentiel En cas de doute diagnostique (notamment avec des mtastase(s) hpatique(s)

d'un adnocarcinome non biliaire), dautres examens peuvent tre utiles : TDM thoracique,

mammographie, TEP, endoscopies digestives, marqueurs tumoraux sriques, immunohistochimie

tumorale,.

Confirmation diagnostique La preuve cytologique (brossage biliaire per-cholangiographique) ou

histologique de cancer biliaire est parfois difficile obtenir. Elle est indispensable avant traitement

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palliatif (tumeur non rscable) ou no-adjuvant, mais peut tre vite dans la majorit des cas avant

chirurgie vise curative compte tenu du risque d'essaimage tumoral le long du trajet de ponction.

Rscabilit Elle doit tre value rapidement par une quipe mdico-chirurgicale exprimente

chez tout patient jug oprable, avant toute opacification ou drainage biliaire (linflammation ou

linfection biliaire induite pouvant gner cette valuation). Lhabituelle infiltration tumorale sous-

muqueuse, 1 2 cm au del de lextension dlimite par les examens radiologiques, doit tre prise en

compte. Une volumtrie hpatique TDM doit tre effectue avant hpatectomie majeure. La

rscabilit ne pourra souvent tre affirme (ou infirme) dfinitivement quau cours de lexploration

chirurgicale. La laparoscopie peut modifier lindication chirurgicale, et notamment viter un

programme pr-hpatectomie lourd de drainage biliaire et dembolisation portale. Sa rentabilit

augmente avec lextension tumorale [Weber 2002].

REFERENCE

IRM hpatique avec cholangio-IRM.

TDM thoraco-abdomino-pelvienne.

Cytologie biliaire par cholangiographie, biopsie percutane ou ponction sous choendoscopie

indispensable avant traitement palliatif (tumeur non rscable) ou no-adjuvant.

Volumtrie hpatique TDM avant hpatectomie majeure.

N.B. : limagerie pr-opratoire est inutile en cas de cancer de la vsicule biliaire natteignant pas

la sreuse.

OPTIONS

TDM abdomino-pelvienne, chodoppler couleur et/ou cholangiographie si IRM non ralisable ou

insuffisante.

Echoendoscopie ( ponction) si suspicion de tumeur biliaire extra-hpatique et autres examens

insuffisants.

Si doute diagnostique avec mtastase(s) hpatique(s) d'un adnocarcinome non biliaire : 18F-FDG

TEP, mammographie, endoscopies digestives, marqueurs tumoraux sriques, immunohistochimie

tumorale...

Confirmation cyto- ou histologique discuter avant chirurgie vise curative.

Si signes d'appel : TDM crbrale, scintigraphie osseuse.

Si rsection envisage : discuter laparoscopie exploratrice (si risque lev de non-rscabilit),

18F-FDG TEP, scintigraphie osseuse.

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8.3 Dpistage des formes familiales Les cancers biliaires peuvent sinscrire dans le cadre dun syndrome de Lynch (syndrome de

prdisposition hrditaire autosomique dominant au cancer colorectal, de lendomtre, de

lestomac, de lovaire, des voies urinaires,).

Dexceptionnelles agrgations familiales de cancers biliaires, dont le substratum gntique est

inconnu, ont t rapportes [Hemminki 2003].

8.4. Traitement 8.4.1. Patient oprable et tumeur rscable 8.4.1.1. Principes gnraux La rsection chirurgicale avec des marges R0, qui seule permet une survie prolonge, doit toujours

tre discute. Toutefois, mme aprs rsection R0, la survie 5 ans ne dpasse pas 510% en cas

de cancer vsiculaire et 1040% en cas de cholangiocarcinome.

Lenvahissement microscopique des marges de rsection (statut R1) (survie 5 ans < 10%),

lenvahissement ganglionnaire (survie 5 ans < 5%) et lenvahissement vasculaire sont de

mauvais pronostic. L'exploration chirurgicale avec examen histologique extemporan de la ou des

tranches de section biliaire est donc essentielle.

Les rsections hpatiques majeures ou pancratiques ont une morbi-mortalit suprieure celle

des mmes rsections effectues pour d'autres indications et celle des rsections biliaires seules,

notamment du fait de lge souvent avanc ou dun tat gnral altr Elles ne doivent tre

discutes et effectues que par des quipes trs exprimentes.

La morbidit et la mortalit des hpatectomies majeures peuvent tre diminues par le drainage

biliaire propratoire du futur foie restant en cas dictre puis, le cas chant, lembolisation

portale propratoire du foie rsquer afin dhypertrophier le futur foie restant si le volume de

celui-ci est insuffisant la volumtrie TDM.

Un compte-rendu anatomopathologique standardis doit tre tabli : lsions (pr)noplasiques

associes (carcinome in situ, cholangite sclrosante primitive), type tumoral, grade, stade, marges

(R0, R1, R2), envahissement lymphatique, vasculaire, pri-nerveux, ganglionnaire, viscral de

contiguit et mtastatique.

8.4.1.2. Particularits selon la localisation 8.4.1.2.1. Cholangiocarcinomes intra-hpatiques

La rsection R0 est imprative. Par assimilation aux autres tumeurs, une marge de scurit de 1

cm est recommande (accord dexperts). En revanche, ni la rsection systmatique du segment I

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et/ou de la voie biliaire principale, ni la rsection hpatique anatomique (rsection en bloc de la

tumeur et du territoire portal concern centr sur un pdicule glissonien) et/ou majeure ne sont

justifies.

8.4.1.2.2. Cholangiocarcinomes du hile

La seule prsence de ganglions suspects sur le bilan morphologique (dont on ignore le statut) ne

doit pas reprsenter une contre-indication la rsection, surtout chez un patient jeune. Ni la taille

ganglionnaire, ni limagerie ne sont prdictives du risque de mtastase ganglionnaire [Burke 1998,

Jarnagin 2001, Kitagawa 2001].

La rsection chirurgicale comprend au minimum la rsection de la voie biliaire principale (type I

de Bismuth) avec lymphadnectomie des ganglions rgionaux. Lintrt dun curage tendu au

rtro-duodnopancras, voire plus, nest pas dmontr. Il est admis actuellement que pour des

lsions de type II, III ou IV, il faut associer une hpatectomie qui permet daugmenter le

pourcentage de marges R0 et la survie 5 ans [Neuhaus 1999].

Le choix du type de rsection hpatique est guid par lexistence dune dysmorphie hpatique

et/ou dune atteinte vasculaire unilatrale, et par lextension biliaire qui, mme limite, peut

ncessiter une rsection parfois majeure. Ainsi, l'atteinte du plafond de la convergence biliaire

principale (type 2 de Bismuth) impose la rsection du segment I (lobe caud ou lobe de Spiegel),

car ses canaux biliaires sont alors envahis dans environ 90% des cas. Il existe ainsi actuellement

une volution vers une standardisation de la rsection hpatique, en particulier de type

hpatectomie droite largie au segment I pour des raisons techniques (plus grande longueur du

canal hpatique gauche) et carcinologiques (frquent envahissement de la branche artrielle

droite), afin doptimiser la probabilit dobtenir un statut des marges R0.

La rsection de la veine porte peut tre ncessaire en cas denvahissement tumoral. Elle

naugmente pas la morbidit opratoire. En revanche, la rsection de lartre hpatique doit rester

exceptionnelle, le bnfice carcinologique ntant pas prouv.

Le taux de rsection vise carcinologique pour des lsions hilaires finalement bnignes peut

atteindre jusqu 10% des cas dans certaines sries [Juntermanns 2011].

8.4.1.2.3. Carcinomes de la vsicule biliaire

Cancers Tis, T1a, T1b et T2 dcouverts fortuitement sur la pice de cholcystectomie

Cancers Tis et T1a le taux denvahissement ganglionnaire est nul (Tis) faible (2-5%) (T1a). La

survie 5 ans aprs cholcystectomie seule est de 85 100% [Yamaguchi 1992, Shirai 2001].

Cancers T1b et T2 le taux denvahissement ganglionnaire est de 15-20% (T1b) 20-60% (T2)

[Yamaguchi 1992, Shirai 2001, Toyonaga 2003, Suzuki 2004]. La survie est significativement

amliore aprs rsection secondaire vise curative dans les tumeurs T2, sans influence

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pjorative nette de la voie dabord (coelioscopique ou laparotomique) de la cholcystectomie,

condition quil ny ait pas eu perforation de la vsicule pendant celle-ci. La survie est meilleure et

le taux de rcidive tumorale plus faible chez les patients ayant eu une rsection secondaire prcoce

[Shirai 2001].

Lintervention secondaire de rfrence est la bisegmentectomie IVb-V avec curage ganglionnaire

et ventuellement rsection de la voie biliaire. La bisegmentectomie peut tre discute au profit

dune rsection du lit vsiculaire pour ces petits cancers , surtout si le cancer est situ sur le

versant libre de la vsicule. De mme, la rsection de la voie biliaire nest recommande quen cas

datteinte du cystique ou denvahissement ganglionnaire patent (accord dexperts).

La rsection secondaire systmatique des orifices de trocart [Zgraggen 1998] est actuellement

controverse [Maker 2012].

Une conversion est recommande en cas de suspicion percoelioscopique dun cancer de la

vsicule biliaire.

Tumeurs localement avances > T2

Ltendue de la rsection hpatique reste controverse. Peuvent ainsi tre proposes une bi-

segmentectomie IVb-V ou une rsection hpatique plus tendue de type trisegmentectomie, et

pour les tumeurs envahissant le pdicule hpatique, une hpatectomie droite largie ou une

hpatectomie centrale (IV, V, VIII) associe une rsection du segment I. La rsection du

segment I est utile surtout pour les tumeurs envahissant le hile hpatique.

Lenvahissement direct du clon, du duodnum ou du foie nest pas une contre-indication absolue

la rsection mais la morbi-mortalit de ces rsections combines est leve.

En cas denvahissement ganglionnaire, la survie 5 ans est faible nulle, notamment lorsque plus

dun deux ganglions sont envahis [Dixon 2005, Endo 2006]. Le curage ganglionnaire doit

comporter une rsection tendue des ganglions du pdicule hpatique, des ganglions pancratiques

antrieurs et postrieurs ainsi quun pelage de lartre hpatique jusqu sa naissance au niveau du

tronc coeliaque. Certains auteurs recommandent un curage extensif, tendu au tronc coeliaque, au

tronc de lartre msentrique suprieure en descendant le long de la face antrieure de laorte

(ganglions para-aortiques) [Kondo 2000].

Lenvahissement du pdicule hpatique et de la voie biliaire principale est prcoce dans le cancer

de la vsicule biliaire sans quil y ait ncessairement un retentissement clinique (ictre) ni un

contact par la tumeur [Shimizu 2004]. De plus, lexrse de la voie biliaire principale permet de

faciliter le curage ganglionnaire du pdicule hpatique. Elle est donc recommande en cas de

tumeur > T2.

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RECOMMANDATIONS

Intervention

Cholangiocarcinomes

Intra-hpatiques Rsection des segments hpatiques envahis (N.B. : rsection contre-

indique si envahissement ganglionnaire macroscopique)

Curage ganglionnaire systmatique : non recommand

Hilaires Rsection monobloc de la voie biliaire principale et de la

convergence biliaire suprieure, hpatectomie,

rsection/reconstruction vasculaire

Curage ganglionnaire pdiculaire systmatique

Picking des ganglions para-aortiques : pas de recommandation

Extra-hpatiques

Tiers suprieur Idem cholangiocarcinomes hilaires

Tiers moyen Rsection de la voie biliaire principale

Curage ganglionnaire pdiculaire systmatique

Tiers infrieur Duodnopancratectomie cphalique

Curage ganglionnaire pdiculaire systmatique

Carcinomes de la

vsicule biliaire

Tis, T1a Cholcystectomie suffisante (si vsicule biliaire retire intacte)

Curage ganglionnaire : non recommand

T1b Cholcystectomie, plus :

Tumeurs T1b, tumeurs T2 limites de la vsicule biliaire

envahissant uniquement le lit vsiculaire et < 20 mm :

rsection du lit vsiculaire (segments IVb-V)

Tumeurs T2 ou N+ : rsection de la voie biliaire principale

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et des segments hpatiques envahis

rsection/reconstruction vasculaire

Curage ganglionnaire :

pdiculaire systmatique (N.B. : la prsence de ganglions

pdiculaires positifs nest pas une contre-indication la

rsection)

para-aortique : non recommand (N.B. : en cas de ganglions

para-aortiques positifs, rsection tendue non recommande)

8.4.1.3. Traitement no-adjuvant

Un traitement no-adjuvant est frquemment impossible du fait de lictre et de laltration de

ltat gnral.

Il nexiste pas dessai randomis de chimiothrapie (CT), radiothrapie (RT) ou

radiochimiothrapie (RCT) no-adjuvante.

8.4.1.4. Traitement adjuvant

Un seul essai randomis, mthodologiquement critiquable (inclusion de cancers ampullaires et

pancratiques, nombreux patients exclus de lanalyse, critres dligibilit non respects), a

suggr un bnfice dune CT adjuvante (5FU continu-mitomycine C puis 5FU oral) en terme de

survie 5 ans dans le seul sous-groupe des patients oprs dun cancer de la vsicule biliaire (26%

vs 14%, p = 0,04). En revanche, lanalyse globale de tous les patients avec cancer biliaire ne

montrait pas de bnfice de survie avec la CT adjuvante, que ce soit aprs rsection R0 ou non

[Takada 2002].

Il n'existe pas d'essai randomis de RT ou RCT adjuvante.

Une revue systmatique et mta-analyse sur les donnes publies de 20 tudes entre 1960 et 2010

(6712 patients) a montr une amlioration non significative de la survie globale avec un traitement

adjuvant quelquil soit (CT, RT ou RCT) par rapport la chirurgie vise curative seule (HR :

0,74 ; p = 0,06). Il n'y avait aucune diffrence entre les tumeurs de la vsicule biliaire et celles des

voies biliaires (p = 0,68). L'association devenait significative lorsque les deux registres de cancer

ont t exclus, avec un bnfice significativement suprieur de la CT ou de la RCT par rapport la

RT seule (OR : 0,39, 0,61 et 0,98, respectivement ; p = 0,02). Le plus grand bnfice des

traitements adjuvants tait observ en cas de statut N+ (OR : 0,49 ; p = 0,004) ou R1 (OR : 0,36 ; p

= 0,002) [Horgan 2012]. Les rsultats de deux essais de phase III de CT adjuvante sont en attente :

1) lessai britannique BILCAP (capcitabine vs surveillance seule) ; 2) lessai franais PRODIGE

12 ACCORD 18 (GEMOX85 vs surveillance seule).

REFERENCE

Il n'y a pas d'indication une CT, RT ou RCT no-adjuvante ou adjuvante.

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ESSAI THERAPEUTIQUE

Aucun.

8.4.1.5. Transplantation hpatique

Les taux de survie 5 ans aprs transplantation hpatique pour cancer biliaire rscable ou non

rscable sont de l'ordre de 25-30%. Cependant, la majorit des patients rcidivent dans les 2 ans.

Une tude rtrospective multicentrique amricaine chez 287 patients avec cholangiocarcinome

hilaire initialement non rscable traits entre 1993 et 2010 par RCT, curiethrapie et CT no-

adjuvantes, puis laparotomie exploratrice, et enfin transplantation hpatique a montr un taux de

survie 5 ans atteignant 53%, soit un taux comparable celui observ pour dautres indications

reconnues de transplantation hpatique. Cependant, si lanalyse tait en intention de traiter (ds

linscription des patients sur liste), elle concernait seulement les patients parvenus au terme des

traitements no-adjuvants et de la laparotomie exploratrice. En outre, deux tiers dentre eux

avaient une cholangite sclrosante primitive et une tumeur relativement plus petite que les autres

patients [Darwish Murad 2012].

REFERENCE

Les cancers biliaires ne sont pas une indication valide de transplantation hpatique, qui ne devrait

idalement tre effectue que dans le cadre d'essais cliniques dans des situations particulires (cancer

dbutant sur cholangite sclrosante primitive avec donneur vivant disponible,).

8.4.2. Tumeur non rscable et/ou patient inoprable

La survie mdiane en cas de tumeur non rscable est de 9-15 mois. Lobjectif premier du

traitement palliatif doit tre le maintien ou lamlioration de la qualit de vie (ictre, prurit,

douleur).

Le traitement palliatif ne doit pas tre diffr du seul fait de labsence de confirmation

histologique.

8.4.2.1. Chirurgie palliative

Les rsections palliatives sur le plan macroscopique (R2) nont pas dintrt, la survie tant

comparable celle aprs traitement palliatif endoscopique.

12

Les drivations (et les intubations transtumorales) biliaires chirurgicales nont pas t dmontres

suprieures au drainage prothtique en termes de qualit de vie ou de dure de survie. Leur

mortalit (> 25% dans plusieurs sries) et leurmorbidit ne sont pas ngligeables. Toutefois, le

drainage biliaire chirurgical permet gnralement une palliation prolonge la totalit de la survie

des patients.

Lefficacit antalgique de la neurolyse cliaque nest pas dmontre au cours des cancers

biliaires.

8.4.2.2. Drainage biliaire

Le drainage biliaire constitue la principale mesure thrapeutique palliative en cas de tumeur non

rscable ou chez les patients inoprables. Il est indispensable en cas dangiocholite, de prurit

incontrl, et si une bilirubinmie normale est requise avant CT. Il allonge la survie des patients.

Le drainage doit tre le plus complet possible, en privilgiant les secteurs fonctionnels et en

minimisant le risque iatrogne (drainage de tout secteur opacifi, antibiothrapie) [Vienne 2010].

Il doit tre confi un centre expert possdant les comptences en endoscopie et en radiologie

interventionnelle, qui doivent frquemment tre utilises successivement ou simultanment,

notamment en cas de tumeurs pri-hilaires complexes. La cholangio-IRM, ventuellement

complte par une TDM, est dans cette situation l'examen de choix pour planifier la pose de

prothse(s), afin de limiter le risque dangiocholite post-procdure.

La voie dabord dpend du site et de lextension du cancer : endoscopique dans les

cholangiocarcinomes extra-hpatiques (percutane si chec), endoscopique ou percutane (selon

les comptences locales) dans les cholangiocarcinomes pri-hilaires de type II IV.

Les prothses mtalliques, plus longtemps permables, ont t dmontres par des essais

randomiss plus efficaces et plus conomiques que les prothses plastiques en cas de survie

prsume suprieure 6 mois (notamment en labsence de mtastases hpatiques et de taille

tumorale < 3 cm) ; une alternative est le changement systmatique de prothse plastique tous les 3

mois. La plus longue permabilit des prothses couvertes nest pas dmontre.

Les prothses mtalliques hilaires sont rserver strictement aux traitements palliatifs (chirurgie

dfinitivement exclue). La pose dune prothse mtallique unilatrale sur un obstacle tumoral

hilaire pourrait selon certains, tre aussi efficace quune pose bilatrale. Cependant, les gestes

ultrieurs peuvent tre rendus plus difficiles : leur pose doit tre soigneusement rflchie par un

oprateur expriment.

Le drainage externe percutan est la seule solution en cas dchec ou dimpossibilit du drainage

prothtique interne.

13

8.4.2.3. Thrapie photodynamique

La thrapie photodynamique (TPD) (injection dun agent photosensibilisant suivie de lillumination

directe endoscopique de la tumeur) a amlior significativement la qualit du drainage biliaire, lindex

de Karnofsky, la qualit de vie et la survie (493 vs 98 jours, p < 0,0001) par rapport au drainage

prothtique biliaire bilatral seul dans un essai randomis de phase III chez 39 patients atteints de

cholangiocarcinome pri-hilaire avanc, au prix dune toxicit modre et de certaines contraintes

(ablation puis repose des prothses biliaires, confinement en chambre obscure pendant 3-4 jours aprs

linjection, rptition des sances). Cependant, les patients avec drainage biliaire efficace ont t

exclus de cet essai, suggrant quune partie du bnfice pourrait tre d une amlioration du

drainage plutt qu leffet antitumoral de la TPD [Ortner 2003]. En outre, un essai randomis de

phase III multicentrique britannique a t interrompu prmaturment du fait dune survie globale

significativement moindre dans le bras TPD comparativement au bras contrle (drainage biliaire seul)

[Pereira 2010].

8.4.2.4. RT et RCT palliatives

Aucun essai randomis contrl na dmontr un bnfice de survie de la RT, seule ou associe

une curiethrapie, ou de la RCT compar au drainage biliaire seul dans les cancers biliaires

localement avancs.

Lessai randomis de phase III FFCD 9902 a compar chez des patients atteints de cancer biliaire

localement avanc (non rscable, non mtastatique) une RCT (50 Gy, 5FU et cisplatine) une

CT systmique selon un schma GEMOX. Lessai a t ferm prmaturment aprs 34 inclusions

sur 72 prvues du fait dun rythme dinclusion insuffisant, rduisant de fait sa puissance

statistique. La survie sans progression a t de 5,8 et 11,0 mois (HR: 0,65 [0,32-1,33]) et la survie

globale de 13,5 et 19,9 mois (HR: 0,69 [0,31-1,55]) dans les bras RCT et CT, respectivement

[Balosso 2013].

Les rsultats dtudes de phase II suggrent lefficacit et la tolrance de la radio-embolisation

artrielle hpatique par yttrium 90 chez des patients en chec de chimiothrapie. Les meilleurs

rsultats (survie globale : 22 mois ; temps progression : 9,8 mois) ont t observs pour les

patients avec tumeur priphrique, non infiltrante et sans thrombose portale, un tat gnral

conserv (statut de performance [PS] ECOG 0) et une rponse objective ou une stabilisation

tumorale [Hoffman 2012, Rafi 2013]. Ces rsultats doivent tre confirms par des tudes

prospectives randomises.

8.4.2.5. CT palliative rgionale

14

La CT ou la chimio-embolisation intra-artrielle hpatique est une approche logique, l'arbre

biliaire tant majoritairement vascularis par l'artre hpatique.

Des taux de rponse encourageants ont t observs dans des tudes pilotes. Cependant, ces

techniques requirent une quipe exprimente, ont leur propre iatrognicit (toxicit hpatique,

occlusion de cathter,...) et exposent un risque important de progression tumorale extra-

hpatique.

8.4.2.6. CT palliative systmique

Un essai contrl randomis scandinave de petite taille a montr qu'une CT par 5FU et acide

folinique (plus etoposide si bon tat gnral) augmentait la qualit de vie et la survie par rapport

aux soins de support exclusifs chez des patients avec cancer pancratique ou biliaire avanc (6,0

vs 2,5 mois, p < 0,01), cependant de faon non significative dans le sous-groupe des patients

atteints de cancer biliaire, et au prix d'une toxicit considrable (grade 3-4, 41%) [Glimelius

1996]. Un essai contrl randomis monocentrique indien chez 81 patients avec carcinome de la

vsicule biliaire avanc a montr un bnfice de survie globale dune chimiothrapie par

gemcitabine et oxaliplatine par rapport aux soins de support exclusifs, mais aussi par rapport une

chimiothrapie par 5FU et acide folinique (9,5, 4,5 et 4,6 mois respectivement, p = 0,039) [Sharma

2010]. Collectivement, ces deux essais montrent quune chimiothrapie de premire ligne est

lgitime chez les patients avec cancer biliaire avanc dont ltat gnral nest pas trop altr (PS 0

2).

Lessai contrl randomis britannique ABC-02 a dmontr, chez 410 patients avec PS ECOG 0

2 (ECOG 0-1 : 88%) et obstruction biliaire contrle (bilirubinmie totale < 1,5 N), la supriorit

de lassociation gemcitabine-cisplatine (schma GEMCIS) sur la gemcitabine seule (survie

globale : 11,7 vs 8,1 mois, hazard ratio [HR] : 0,64 [IC95% : 0,52-0,80], p < 0,001) [Valle 2010].

Fait notable, la faible dose unitaire du cisplatine (25 mg/m en 1 h dans 1 litre de srum

physiologique J1 et J8, J1 = J21) ne ncessite quune hydratation rduite (500 ml de srum

physiologique en 30 mn avant gemcitabine [1 g/m en 30 mn J1 et J8, J1 = 21]). Le bnfice de

survie avec le schma GEMCIS tait indpendant du stade tumoral (localement avanc ou

mtastatique), mais aussi du site tumoral primitif (voies biliaires intra- ou extra-hpatiques, hile,

vsicule biliaire, ampoule de Vater). Ces rsultats ont t conforts par ceux de lessai randomis

de phase II japonais BT-22 chez 84 patients (ECOG 0-1 : 100%) [Okusaka 2010]. Ces rsultats

font du schma GEMCIS le premier standard de chimiothrapie de premire ligne chez les

patients avec cancer biliaire avanc. Le schma GEMOX [Andr 2004, Malka 2012, Phelip 2013]

est une alternative, malgr labsence dessai contrl randomis comparant ces deux schmas.

15

Aucun essai randomis ntant disponible dans la littrature, aucune donne ne permet de dfinir

des options thrapeutiques en deuxime ligne ou au-del. Le bien-fond mme dune deuxime

ligne nest pas formellement tabli, y compris chez les patients dont ltat gnral permet encore

de la discuter. Dans une revue systmatique de 104 essais de chimiothrapie de premire ligne

rapports entre 1985 et 2006 (5 65 patients par tude, 2810 patients analyss au total) et tous non

randomiss sauf trois (deux essais randomiss de phase II et un essai randomis de phase III chez

47 patients), les fluoropyrimidines, la gemcitabine et les platines taient les trois types dagents

cytotoxiques semblant privilgier, avec globalement des taux de rponse (mdian : 23 %), temps

progression (mdian : 4,1 mois) et survies globales (mdiane : 8,2 mois) restant faibles [Eckel

2007]. Une chimiothrapie base de fluoropyrimidine pourrait donc tre propose en deuxime

ligne.

Lessai de phase II randomis franco-allemand BINGO a randomis 150 patients entre GEMOX

plus cetuximab et GEMOX seul. Lobjectif principal (obtenir un taux de survie sans progression

4 mois dau moins 60% dans le bras exprimental) a t atteint (63% vs 54%). Cependant, la

survie sans progression (6,1 vs 5,5 mois) et la survie globale (11,0 vs 12,4 mois) taient similaires

dans les deux bras. La prsence de mutations KRAS (19%) ou BRAF (5%) ne modifiait pas

significativement ces rsultats [Malka 2014]. Dans un essai de phase II randomis taiwanais chez

122 patients, le taux de rponse (critre de jugement principal, 27% vs 17%) et la survie sans

progression mdiane (6,7 vs 4,1 mois, p = 0,06) taient numriquement suprieurs avec la

combinaison GEMOX modifi (mGEMOX : gemcitabine rduite 800 mg/m et oxaliplatine 85

mg/m) plus ctuximab compare au mGEMOX seul, sans avantage significatif en termes de

survie globale (10,6 vs 9,8 mois) ; de faon surprenante, les rsultats semblaient plus favorables

avec lassociation chez les patients avec tumeur KRAS mute (36 % des cas) [Chen 2013]. Dans

un essai sud-coren de phase III comparant GEMOX seul ou GEMOX plus erlotinib (100 mg/j), le

critre de jugement principal (survie sans progression) na pas t significativement amlior (5,8

vs 4,2 mois, p = 0,0796) dans la population globale de lessai (n = 268), mais la t dans le sous-

groupe des patients atteints de cholangiocarcinome (n = 180) (5,9 vs 3,0 mois, p = 0,0495). A

noter que malgr un taux de rponse suprieur (34 % vs 18 %), le taux de contrle tait similaire,

de mme que la survie globale (9,5 mois dans les deux bras, p = 0,61) [Lee 2012].

REFERENCE

Si ictre : drainage biliaire endoscopique et/ou percutan, ou chirurgical en cas d'chec chez les

patients bonne esprance de vie, ou si tumeur trouve non rscable lors d'une laparoscopie ou

laparotomie.

Puis traitement discuter en fonction de l'tat gnral (PS) :

16

PS suprieur 2 : soins de support exclusifs ;

PS entre 0 et 2 : CT par gemcitabine-cisplatine (schma GEMCIS).

Options

Alternatives de CT :

En 1re ligne :

GEMOX si cisplatine contre-indiqu ;

Gemcitabine seule si platines contre-indiqus ;

Fluoropyrimidine (seule ou associe un platine) si gemcitabine contre-indique ;

En 2e ligne : CT base de fluoropyrimidine aprs 1re ligne base de gemcitabine.

ESSAIS THERAPEUTIQUES

SUN-CK (promoteur : GERCOR ; coordinateur : Pr Eric Raymond, Hpital Beaujon, Clichy) :

essai de phase II multicentrique valuant le sunitinib en 2e ligne aprs chec dune 1re ligne base

de gemcitabine et platine chez les patients avec cholangiocarcinome intra-hpatique avanc.

Programme AcS de LINCa (promoteur : Unicancer ; rfrent cancers biliaires : Dr David

Malka, Gustave Roussy, Villejuif) : essai de phase II national permettant un accs scuris pour

les patients souffrant dune tumeur porteuse dune altration gnomique sur une des cibles

biologiques de la molcule :

o au crizotinib :

cancer biliaire avec translocation de ROS1 ;

nouvelle cohorte tumeurs rares avec anomalie sur une des cibles du crizotinib :

translocation/amplification/mutation dALK ;

amplification/mutation de MET.

o prochainement au vmurafnib : cancer biliaire avec mutation de BRAF.

8.5. Surveillance post-thrapeutique

Lintrt dune surveillance nest pas dmontr.

Lintrt de la rptition des dosages sriques dun ou plusieurs marqueurs tumoraux pour le suivi

au cours du traitement ou la surveillance post-thrapeutique nest pas dmontr.

REFERENCE

17

Aprs rsection vise curative : surveillance clinique tous les 3 mois la premire anne puis tous

les 6 mois jusqu 5 ans.

OPTIONS

Imagerie abdominale (chographie, TDM) tous les 3 6 mois pendant 5 ans ;

Imagerie thoracique (radiographie, TDM) annuelle pendant 5 ans ;

Autres examens (scintigraphie osseuse, TDM crbrale,) si signe d'appel ;

Aprs drainage par endoprothse : surveillance clinique + bilirubinmie J8 et J30 puis toutes les

6-8 semaines, ou pas de surveillance systmatique (chographie, et tests hpatiques en cas de

rcidive ictrique et/ou signes infectieux).

8.6. Traitement des rcidives

La rcidive est souvent loco-rgionale. En cas de rcidive biliaire aprs rsection, le traitement

ncessite une approche chirurgicale ou percutane (abord endoscopique rendu impossible du fait de

lanastomose hpatico-jjunale).

8.7. Rfrences

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22

Tableau 1. Classification TNM (7e dition) UICC AJCC (2010) des cancers des voies biliaires

intra-hpatiques.

Extension M0

M1 N0 N1

Tis In situ (carcinome intraductal) 0 - -

T1 Tumeur solitaire sans invasion

vasculaire I

IVA IVB

T2a Tumeur solitaire avec invasion

vasculaire II

T2b Tumeurs multiples

T3

Pritoine viscral (perforation)

Organes extra-hpatiques

adjacents

III

T4 Pri-ductale IVA

T : tumeur primitive (TX : non valuable ; T0 : non dcelable).

N : mtastases ganglionnaires rgionales (NX : non valuables ; N0 : absence ; N1/N2 :

prsence).

M : mtastases distance (M0 : absence ; M1 : prsence ; N.B. : MX : abandonn).

23

Tableau 2. Classification TNM (7e dition) UICC AJCC (2010) des cancers des voies

biliaires extra-hpatiques proximales (canaux hpatiques commun, droit et gauche).

Extension M0 M1 N0 N1* N2** Tis In situ 0 - - -

T1 Paroi biliaire (jusqu'au muscle ou au tissu fibreux) I

IIIB

IVB

T2a Au-del de la paroi biliaire (jusqu'au tissu adipeux) II T2b Parenchyme hpatique adjacent

T3

Veine porte (atteinte unilatrale) Artre hpatique (atteinte unilatrale)

IIIA

T4

Veine porte (tronc ou atteinte bilatrale) Artre hpatique commune Canaux biliaires secondaires - Atteinte bilatrale - Atteinte unilatrale avec

envahissement controlatral de la veine porte ou de l'artre hpatique

IVA

* Le long du canal cystique, du canal hpatique commun, de l'artre hpatique commune et de la veine porte. ** Pri-aortiques, pri-caves, du tronc cliaque et de lartre msentrique suprieure. T : tumeur primitive (TX : non valuable ; T0 : non dcelable). N : mtastases ganglionnaires rgionales (NX : non valuables ; N0 : absence ; N1/N2 : prsence). M : mtastases distance (M0 : absence ; M1 : prsence ; N.B. : MX : abandonn).

24

Tableau 3. Classification TNM (7e dition) UICC AJCC (2010) des cancers des voies

biliaires extra-hpatiques distales (au-del de l'insertion du canal cystique).

Extension M0 M1 N0 N1 Tis In situ 0 - -

T1 Paroi biliaire (jusqu'au muscle ou au tissu fibreux) IA IIB IV T2 Au-del de la paroi biliaire IB T3 Organes adjacents* IIA

T4 Tronc cliaque Artre msentrique suprieure III

* Vsicule biliaire, pancras, duodnum ou autres organes adjacents. T : tumeur primitive (TX : non valuable ; T0 : non dcelable). N : mtastases ganglionnaires rgionales (NX : non valuables ; N0 : absence ; N1/N2 : prsence). M : mtastases distance (M0 : absence ; M1 : prsence ; N.B. : MX : abandonn).

25

Tableau 4. Classification TNM (7e dition) UICC AJCC (2010) des cancers de la vsicule biliaire.

Extension M0 M1 N0 N1* N2** Tis In situ 0 - - - T1a Lamina propria I

IIIB

IVB

T1b Musculeuse

T2 Tissu conjonctif pri-musculaire II

T3

Pritoine viscral (perforation) Foie (par contigut) 1 organe/structure extra-hpatique (par contiguit)***

IIIA

T4

Tronc porte Artre hpatique 2 organes/structures extra-hpatiques (par contiguit)***

IVA

* le long du canal cystique, du canal hpatique commun, de l'artre hpatique commune et de la

veine porte.

** pri-aortiques, pri-caves, du tronc cliaque et de lartre msentrique suprieure.

*** Estomac, duodnum, clon, pancras, piploon, canaux biliaires extra-hpatiques

T : tumeur primitive (TX : non valuable ; T0 : non dcelable).

N : mtastases ganglionnaires rgionales (NX : non valuables ; N0 : absence ; N1/N2 :

prsence).

M : mtastases distance (M0 : absence ; M1 : prsence ; N.B. : MX : abandonn).

26

Tableau 5. Classification de Bismuth-Corlette (tumeurs pri-hilaires).

Type Extension tumorale I Canal hpatique commun II Bifurcation du canal hpatique

commun IIIa Canal hpatique droit IIIb Canal hpatique gauche IV Canaux hpatiques droit et gauche