8. Farmakokinetski parametri.pdf

8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf

1/33

FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA

Hitrosti procesovHitrosti procesov

FarmakokinetiFarmakokinetiččni parametrini parametri

AplikacijaAplikacija

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani

Tatjana Irman Florjanc


2/33

V praksi -

kontrola farmakokinetike

zdravila posredno

(ni mogoče meriti konc. na mestu delovanja)

spremljanje koncentracije zdravila

-

v plazmi (serumu)

- v urinu

T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani


3/33

HitrostiHitrosti

procesovprocesov

Kinetika prvega reda (ali

linearna kinetika)

Velja za večino zdravil; farmakokinetične

spremembe so predvidljive

Kinetika ničelnega reda

Pazljivo doziranje!

T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani


4/33

Kinetika 1. reda dc

dt

= k . c

hitrost

koncentracija

k1

k2

k3

k1

< k2

< k3


k ...hitrostna konstanta


5/33

Eliminacija zdravilaKinetika 1. reda (linearna k.)

dc

dt

= -k . c

ln

c

čas

naklon: k

če log c namesto ln

c:k = 2,3 . naklon(ker lne

10 = 2,3)

c = c0

. e-kt

čas

c

i.v. bolusna

injekcija

k ... hitrostna konstantaeliminacije [h-1,min-1, ...]



6/33

kinetika ničelnega reda

dcdt

= k

c = c0

– k.t

k …

ng/min, … hitrost

c

c

log c

čas čas

k, t1/2 se spreminjata !



7/33

kAdt

dA

k Adt

dA

.

Kinetika 1. reda

k ... hitrostna konstanta(ura-1, min-1, ...)

Kinetika 0. reda

dAdt

= k k …

konstanta(ng/min, …)

kcdtdc


sprememba količine (A) zdravila

telesuv zdravilakoli č

izloč hitrost

k

tudi


8/33

Hitra porazdelitev

ln

c

čas

naklon = -k

V kdoza

model

c = c0

. e-kt

c0



9/33

c0

= A + B

A

B -

--

(naklon)

V1 V2dozak12

k21

kel

c = A . e-

.t + B . e-

t

Počasna porazdelitev

model

t1/2 =0,7α

t1/2 = 0,7

ln

c

čas

Lipidotopnost

zdravila, hitrost metabolizma

vpliv na razliko med

in

na izbiro modela.



10/33

kc dt

dc

c = c0

. e-k.tdc

/ c = -

k . dt

ln

ct

- ln c0

= -k.t

ctc0

ln = -

k . t

c0ct

ln

kt =

ln2k

t1/2

=

0,693kt1/2

=0,7k

t1/2

=

RazpolovniRazpolovni ččas zdravilaas zdravila


ctc0

= e-k.t

c0c0

/2ln

kt1/2

=


11/33

t1/2 se med terapijo ali pri nekaterih stanjih lahko spremeni!

karbamazepin –

induktor: 1. doza 36 ur

kasneje ~

20 ur!

c im e t i d i n (Clr

= 650 ml/min, Clh

= 200 ml/min):

t1/2

~

2 uri

polovico zmanjšano delovanje ledvic

~

3,3 ure

odpoved ledvic (elim. samo z metabolizmom)

~

8,7 ur

t1/2

ni odvisen od doze!



12/33

čas

c

cr 4 –

5 t 1/ 2

(1)praktični pomen t1/2

velik t1/2

dolgo do cr


infuzija

i.v. injekcija

kdaj ravnotežna koncentracija


13/33

velik t1/2

dolgo do cr

primeri zdravil:

d i g o k s i n (39 ur)d i g i t o k s i n (161 ur)

a m i o d a r o n (13 –

103 dni!!)p s i h o f a r m a k a (antidepresivi; karbamazepin 36 ur

20 ur

)d i a ze p am (do 50 ur; aktivni metabolit

36 –

200 ur!)a n t i e p i l e p t i k i

L i - s o l i

d i g o k s i n (39 ur); Cl

= 130 ml/min, Vd

= 640 l

d i g i t o k s i n (161 ur); Cl

= 4 ml/min, Vd

= 38 l



14/33

čas

c cr

ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja

hitrost vstopanja = Cl

. cr

cr

…

ravnotežna koncentracija

(koncentracija dinamičnega

ravnotežja)

hitrost eliminacijecrCl

=

infuzija

i.v. bolusna

injekcija



15/33


16/33

AKUMULACIJA(dokler ni dosežena cr

)

Interval predolg

NI AKUMULACIJE

cpl

čas (ure)

(2)praktični pomen t1/2 interval med dozami

interval: < 3 x t1/2 !


Usklajevanje med t1/2 in intervalom omogoča čim bolj konstantno raven.


17/33

način doziranja –

t1/2

< 1h

(zelo kratek)

i.v. infuzija ali preparat (modif. sprošč.)

benzilpenicilin, 0,5 ur

1 –

6h (kratek)

enaki , enaka doza ali preparatteofilin, 3 ure

salicilna kislina, 3,1 ure (2-19; doza!)metildopa, 1,8 ure

6 –

12h (srednje)

enaki , enaka doza12 –

24h (dolg)

polnilna doza

vzdrževalna doza

tetraciklin, 11 ur

> 24 h (zelo dolg)

digoksin, 36 ur

fenobarbiton, 5 dni

digitoksin, 7 - 9 dni

praktični pomen t1/2 interval med dozami

(3)



18/33

VdCl

t1/2

?


Hitrost, s katero se zdravilo eliminira iz telesa določata

dve, med seboj neodvisni spremenljivki


19/33

k hitrost izloč anjakolič ina zdravila v telesu

hitrost eliminacije = Cl

. c c = A/Vd

k = Cl

. cA = ClVdk = ClVd

Cl

= Vd

. k

t1/2

= 0,7 . VdCl

0,7t1/2

k =

A ... količina

0,7k

t1/2

=

Povezava med parametriPovezava med parametri



20/33

t1/2

=0,7 . Vd

Cl

Povečan t1/2

odraža povečan Vd

, če ni zmanjšana sposobnost

eliminacije zdravila;

(primer: spreminjanje t1/2

diazepama s starostjo)



21/33

Obolenja jeter:

Cl

, Vd

pogosto

t1/2

cr

kasneje!

Vd

in Cl

–

vpliv na t1/2

vpliv na hitrost doseganja cr



22/33

Klinični pomen parametrov:

Vd

…. polnilna doza

Cl

…. cr

t1/2

…• čas, da c doseže cr• interval doziranja

• način doziranja

Dp

= cžel

. Vd

Dp

=ct

. VdF

cr

=hitrost infuzije

Cl

cr

=F . D

Cl

. τ



23/33

hitrost = cr . Vd . k

Hitrost infuzije

hitrost = cr

. Cl0,7

kt1/2

=

t1/2

=

0,7 . VdCl

Cl

= Vd

. k


Da dosežemo želeno ravnotežno konc. lahko izračunamohitrost infuzije:


24/33

i.v. infuzija

DT

= Cl

. cr = Q (pri infuziji)DT

QClcr = QVd

.k=t1/2

=0,7.Vd

Cl

t1/2

= 0,7k

Q . t1/2Vd

. 0,7cr

= ali cr

= QVd

. 1,44 . t1/2

cr

≈

Q

Q = cr

. Vd

. k

Q ... hitrost



25/33


26/33

Vpliv hitrosti vnašanja na c


27/33

Razpolovni časi

cr3

0 2 4 6

ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja

hitrost vstopanja = Cl

. crc

r

=hitrost infuz.

Cl

cr2

cr1

cpl


Vpliv hitrosti vnašanja na cr


28/33


29/33

čas

ccr 4 – 5

t 1 / 2

konec infzije

po ~

3,3 . t1/2doseženo 90% cr

i.v. infuzijai.v. infuzija

ct

= cr

. e-ktct

= (1 –

e-kt)hitrost

Cl


Parametri aplikacije dodatek


30/33

0,7k

t1/2

= 0,7t1/2

k =

Primer

Nameravamo dati zdravilo iv, v infuziji, s konstantno hitrostjo.

Nebomo dali polnilne doze. kel

= 0,35/hV približno kolikšnem času po začetku infuzije bo zdravilo doseglo cr

?

a) 0,7 hb) 1,2 hc) 3,5 h

d) 9 he) 24 h


Parametri, aplikacije -

dodatek

Parametri, aplikacije - dodatek


31/33

Clh

če E nizek hitrost

odvisna od koncentracijenevezanega zdravila, cn

Cl

temelji na koncentraciji nevezanega zdravila (Cln)

hitrost elimin. = Cln.cn

/ :c

Clh

= Cln

. f n

f n

....delež

nevezanega zdravila


, p j

JETRA (1)

Parametri, aplikacije - dodatek


32/33

Clint

..... intrinzični

klirens

zveza med Clh

, Q in Clint

:

Cl

= Q .Clint

Q+Clint namesto Clint

vstavimoClint

nevezanega x f n

aliClint

.f n

Cl

= Q.Clint

.f n

Q+Clint

.f n

Q ...pretokClint

... sposobnost jeter, dametab.


JETRA (2)

Parametri aplikacije - dodatek


33/33

Cl

= Q.Cl

int

.f nQ+Clint

.f n

če Clint .f n

če Clint

.f n

> Q

Cl j

= Q

(E=visok)


Parametri, aplikacije

dodatek

JETRA (3)

Documents

8. Farmakokinetski parametri.pdf