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Solide Tumoren Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)M. Schnitzler, F. Otto, C.F. Waller
Def: maligne Tumoren neuroendokrinen Ursprungs. Charakteristisch ist die Sekretion von Serotonin und anderen Hormonen. Synonyme: neuroendokrine Tumoren (NET), Karzinoide
ICD-10: C17, C34
Ep: seltene Tumoren (0,5–2 % aller Neoplasien; 0,4–1 % aller gastrointestinalen Tumo-ren). Inzidenz: 1–2 Fälle/100 000 Einwohner, : = 2:3. Gleichmäßige Altersverteilung
Pg: Die Pathogenese der sporadisch auftretenden Karzinoide ist ungeklärt. Familiäre Formen treten im Rahmen genetischer Syndrome auf ( Kap. 8.7.2):• multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)• Neurofi bromatosis Recklinghausen Typ 1 (NF1)• Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)
Path: HistologieDer Nachweis einer Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A ist entscheidend für die Diagnose neuroendokriner Neoplasien. Die histologischen Angaben sollten die Differenzierung, das Grading und die Mito-serate bzw. den Ki67-Index beinhalten.
Metastasierung• in lokoregionäre Lymphknoten• in Leber (80 %), Peritoneum (20 %), Knochen und Lunge (10 %)
Klass: Die Klassifi kation nach Williams und Sandler (1969) unterteilt neuroendokrine Tumoren nach Lokalisation und embryogenetischen Gesichtspunkten:• Ursprung im „Foregut“: Thymus, Lunge, Pankreas, Magen, Duodenum, oberes
Jejunum• Ursprung im „Midgut“: unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum• Ursprung im „Hindgut“: Kolon, Rektum
Klinisch hat sich die WHO-Klassifi kation der neuroendokrinen Neoplasien (2010) durchgesetzt.
WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Neoplasien (2010)
Histologische Differenzierung
Grad-ing
Mitoserate(/10 HPF*)
Ki67-Index (%)
WHO 2010
gut G1 2 2 neuroendokriner Tumor
gut G2 2–20 3–20 neuroendokriner Tumor
gut G3 20 20 neuroendokriner Tumor
schlecht G3 20 20 kleinzelliges neuroendokrines Karzinom
schlecht G3 > 20 > 20 großzelliges neuroendokrines Karzinom
* HPF high power fields
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren
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WHO-Klassifikationen im Vergleich
WHO 1980 WHO 2000 WHO 2010
Karzinoid hoch differenzierter endokriner Tumor
hoch differenziertes endokrines Karzinom
schlecht differenziertes endokrines Karzinom
neuroendokriner Tumor G1
neuroendokriner Tumor G2
neuroendokrines Karzinom G3
TNM-Stadieneinteilung nach ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society), 2006/2007) und AJCC (2010)
T für alle Lokalisationen
TxT0(m)
Tumor kann nicht beurteilt werden.kein Nachweis eines Primärtumorsfür multiple Tumoren
Magen
TisT1T2T3T4
In-situ-Tumor ( 0,5 mm)Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa und ist 1 cm.Tumor infiltriert die Muscularis propria or Subserosa oder ist 1 cm.Tumor infiltriert Serosa.Tumor infiltriert benachbarte Strukturen.
Pankreas
Klassifikation nach ENETS:
T1T2T3
T4
Tumor begrenzt auf Pankreas und 2 cmTumor begrenzt auf Pankreas und 2–4 cmTumor begrenzt auf Pankreas und 4 cm oder Infiltration von Duodenum oder Ductus hepaticus communisInfiltration von Nachbarorganen oder Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior
Nach AJCC (wie exokrine Pankreaskarzinome):
T1T2T3
T4
Tumor begrenzt auf Pankreas und 2 cmTumor begrenzt auf Pankreas und 2 cmTumorausbreitung jenseits des Pankreas, jedoch keine Infiltration von Trun-cus coeliacus oder Arteria mesenterica superior Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior
Duodenum, Ampulla vateri und oberes Jejunum
T1T2T3T4
Tumor begrenzt auf Submukosa und 1 cmTumor infiltriert Muscularis propria oder 1 cm.Infiltration von Pankreas oder RetroperitoneumInfiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen
Unteres Jejunum und Ileum
T1T2T3T4
Tumor begrenzt auf die Submukosa und 1 cmTumor infiltriert Muscularis propria oder 1 cm.Infiltration der SubserosaInfiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen
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Solide Tumoren Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
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Appendix
Klassifikation nach ENETS:
T1T2
T3T4
Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1 cm.Tumor infiltriert die Submukosa, Muscularis propria und/oder minimale Invasion ( 3 mm) der Subserosa/Mesoappendix und 2 cm.Tumor infiltriert die Subserosa tief ( 3 mm) oder 2 cm.Tumor infiltriert Serosa oder benachbarte Organe/Strukturen.
Nach AJCC:
T1T2T3T4
Tumor 2 cmTumor 2–4 cm oder Ausbreitung in das ZoekumTumor 4 cm oder Ausbreitung in das IleumTumor infiltriert Nachbarorgane oder Strukturen, z.B. Bauchwand und Ske-lettmuskulatur.
Kolon und Rektum
T1aT1bT2T3T4
Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1 cm.Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1–2 cm.Tumor infiltriert die Muscularis propria oder ist 2 cm.Tumor infiltriert die Submukosa oder perikolisches/perirektales Fettgewebe.Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen oder durchbricht das viszerale Peritoneum.
N für alle Lokalisationen
N0N1
kein Lymphknotenbefalllokoregionärer Lymphknotenbefall
M für alle Lokalisationen
M0M1
keine MetastasenFernmetastasen einschließlich nicht lokoregionärer Lymphknoten
Wegen den Unterschieden in der ENETS- und UICC-Klassifikation von Pankreas und Appendix
wurden für diese Lokalisationen beide Klassifikationen angegeben. Zusätzlich ist zu beachten,
dass schlecht differenzierte Karzinome nach ENETS analog den gut differenzierten neuroendo-
krinen Tumoren und nach AJCC/UICC analog Adenokarzinomen eingeteilt werden.
Stadieneinteilung (nach ENETS, 2006/2007 und AJCC, 2010)
Stadium T N M
IIIAIIBIIIAIIIBIV
T1T2T3T4
jedes Tjedes T
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jedes N
M0M0M0M0M0M1
Alle Lokalisationen
IAIBIIAIIBIIIIV
T1T2T3
T1–3T4
jedes T
N0N0N0N1
jedes Njedes N
M0M0M0M0M0M1
pankreatische NET nach AJCC* (analog Pankreaskarzinomen)
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren
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IIIIII
IV
T1T2–3T4
jedes Tjedes T
N0N0N0N1
jedes N
M0M0M0M0M1
NET der Appendix nach AJCC* (analog Appendixkarzinomen)
* Nach AJCC 2010 liegen für NET des Pankreas und der Appendix eigene Stadieneinteilungen
vor.
Sy: Unspezifi sche Symptomeabdominelle Beschwerden, Dünn- oder Dickdarmileus, Anämie
Spezifi sche Syndrome bei hormoneller Aktivität• Charakteristisch für NEN ist die Sekretion von hormonell aktiven Proteinen/
Polypeptiden, die mit einer charakteristischen Symptomatik (siehe unten) ein-hergeht.
• Als funktionell aktiv werden diejenigen NEN bezeichnet, die ein klinisches Syn-drom verursachen (etwa 40–50 %).
• Von den funktionell aktiven pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sind etwa 70 % Insulinome, 15 % Glukagonome und 5–10 % Gastrinome und Soma-tostatinome.
Karzinoid-Syndrom• Unabhängig von der Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
können NEN von einem „Karzinoid-Syndrom“ begleitet sein. Symptome: Flush-Attacken, intestinale Hypermotilität und Hypersekretion mit Diarrhoe, Broncho-spasmus, Endokardfi brose, Hypotonie, Arthropathie, Glukoseintoleranz
• Etwa 40 % der NEN mit Ursprung im „Midgut“ verursachen ein Karzinoid-Syn-drom.
• Auftreten oft erst bei Lebermetastasierung (hepatischer Abbau der Polypep-tide )
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren
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Hormonsekretionssyndrome neuroendokriner Neoplasien
Tumor/Syndrom(sezerniertes Hormon)
Lokalisation Leitsymptome Diagnostik
Karzinoid-Syndrom(Serotonin)
Dünndarm ( ),Lunge ( )
Flush,Diarrhoe,Bronchospasmus,Endokardfibrose
5-HIES im angesäu-erten 24-h-Urin
atypisches Karzinoid-Syndrom(Histamin)
Magen Flush,Bronchospasmus
Methylimidazol-essigsäure im 24-h-Urin
Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom(Gastrin)
Dünndarm,Pankreas
therapierefraktäre Ulzera, Diarrhoe
Gastrin im Serum, Sekretintest,Magen-pH
Insulinom(Insulin)
Pankreas ( 90 %)
Nüchternhypoglyk-ämie
72-h-Fastentest,Insulin, C-Peptid
Glukagonom(Glukagon)
Pankreas ( 90 %)
Diabetes mellitus,Erythema necrolyti-cum migrans
Glukagon im Serum, Glucose im Serum
VIPom/Verner-Morri-son-Syndrom(VIP)
Pankreas ( 90 %)
wässrige Diarrhoe,Hypokaliämie,Achlorhydrie
VIP im Serum
Somatostatinom(Somatostatin)
Pankreas (50 %),Duodenum (50 %)
Diabetes mellitus,Cholelithiasis,Steatorrhoe, Diarrhoe
Somatostatin im Serum
PPom(Pankreatisches Polypeptid)
Pankreas (90 %)
Hepatomegalie,abdominelle Schmerzen
PP im Serum
ACTHom(ACTH)
LungePankreas
Cushing-Syndrom ACTH im Serum, Kortisol im 24-h-Urin, Dexamethason-Hemmtest
ACTH Adrenocorticotrophes Hormon, PP Pankreatisches Polypeptid, VIP vasoactive intestinal
peptide
Dg: Anamnese, Klinik• Anamnese, einschließlich Symptomen der Polypeptidsekretion• klinische Untersuchung mit abdomineller Untersuchung
Labor• Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter• Tumormarker: Chromogranin A, 5-HIES, Hormonspiegel (bei funktionell aktiven
Tumoren)
Histologie• Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors wird anhand der Expression der
neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A gestellt. Immun-peroxidasefärbung (Polypeptidhormone, ACTH, Parathormon, Gastrin, VIP etc.)
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Solide Tumoren Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
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Bildgebung• Sonografi e Abdomen, Röntgen Thorax, CT Thorax/Abdomen• Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafi e (Über 90 % der gut differenzierten NEN
exprimieren Somatostatin-Rezeptoren in hoher Konzentration.)• 68Gallium-DOTATATE-PET/CT (bei gut differenzierten NEN höhere Sensitivität
als Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafi e; geringe Sensitivität bei neuroendokri-nen Karzinomen)
• 18F-FDG-PET (hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen)
• Gastroskopie, Rektosigmoidoskopie, Koloskopie, Kapselendoskopie, Endoso-nografi e
• präoperativ: Angiografi e, MRT• Skelettszintigrafi e
Ko: Komplikationen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Sekretion• Dünn- oder Dickdarmileus, Blutung• Die Karzinoid-Krise stellt eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation dar,
gekennzeichnet durch Blutdruckabfall, Kreislaufi nsuffi zienz, Ödembildung, Luftnot. Sie wird verursacht durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus dem Tumor, z.B. durch Druck oder im Rahmen von Narkosen (Octreotid-Pro-phylaxe erforderlich).
• Karzinoid-Herz-Syndrom (rechtskardiale Endokardfi brose) als Spätfolge des Karzinoid-Syndroms
Th: Therapieprinzipien
Die Mehrzahl der NEN sind bei Diagnosestellung durch chirurgische Therapiemaß-nahmen alleine nicht heilbar. Die Behandlung erfordert daher einen multimodalen Ansatz.
Therapieverfahren
Operative Therapie• Die chirurgische Resektion stellt wegen des langsamen Wachstums von NEN
das zentrale Therapieverfahren dar.• Bei kurativem Behandlungsansatz sollte die radikale Entfernung des Primärtu-
mors (auch bei multilokulärem Befall) inklusive aller erreichbaren Lymphknoten-stationen im Abfl ussgebiet des Tumors erfolgen.
• Bei palliativer Situation, d.h. bei lokal nicht kurativ zu behandelnder Erkrankung, stellt ein Tumordebulking (insbesondere bei Lebermetastasen, manifestem Karzinoid-Syndrom und lokaler Obstruktion) das Therapieziel dar.
Strahlentherapie/Nuklearmedizinische Verfahren• Therapie mit Radioliganden 90Y-DOTA-Octreotid (90Y-DOTA-TOC) bzw.
177Lu-DOTA-Octreotid (177Lu-DOTA-TATE). Bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen, intestinalen und anderen Ursprungs wurden Ansprechraten um 45 % sowie eine hohe Rate von Tumorstabilisierungen beschrieben.
• konventionelle Strahlentherapie nur bei Hirnmetastasen oder zur Schmerzbe-handlung indiziert
Somatostatin-Analogasymptomatische Therapie durch Blockade von Somatostatin-Rezeptoren. Zusätz-lich wurde ein tumorstabilisierender Effekt bei NEN mit Ursprung im „Midgut“ nach-gewiesen.
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren
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• Octreotid: Dosierung: 2 × 50 μg/d bis 3 × 500 μg/d als s.c. Injektion mindestens über 6 Wochen; bei Ansprechen als Dauertherapie. Alternativ: Octreotid-LAR 10–30 mg alle 4 Wochen
• Lanreotid-Autogel: Dosierung: 60–120 mg alle 4 Wochen, tief s.c.
Interferon- (IFN )• Dosierung: 3–9 Mio. Einheiten als s.c.-Injektion, 3–7 pro Woche. Antiprolifera-
tiver Effekt durch Induktion nukleärer Enzyme. Symptomkontrolle (60 %), Tumorregression (15 %), Stabilisierung (40 %) und biochemisches Ansprechen (50 %) wurden beschrieben. Mediane Dauer des Ansprechens: 32 Monate. Im Gegensatz zur Behandlung mit Somatostatin-Analoga liegen keine Daten aus randomisierten Studien vor.
Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren• Sunitinib: Dosierung: 37,5 mg/d. Zur Behandlung nicht resezierbarer oder
metastasierter, gut differenzierter neuroendokriner Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des progres-sionsfreien Überlebens (PFS) von 5 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachge-wiesen.
• Everolimus: Dosierung: 10 mg/d. In Deutschland zur Behandlung von inoperab-len oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des PFS von 5 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewie-sen.
Chemotherapie• Bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren ist die Chemotherapie wegen
der geringen Wirksamkeit nur nach Versagen von biologischen Therapien indi-ziert. Bei niedrigmalignen NEN des Vorderdarmes konnten mit Streptozocin-basierten Therapien Ansprechraten bis 69 % (Doxorubicin + Streptozocin) erzielt werden. Für die Kombination von Temozolomid und Capecitabin bei NEN des Pankreas wurde in einer retrospektiven Fallserie eine Ansprechrate von 70 % berichtet. Für NEN mit Ursprung im „Midgut“ wurden deutlich schlechtere Ansprechraten berichtet, daher werden Kombinations-Chemothe-rapien für diese Primärlokalisationen üblicherweise nicht eingesetzt.
• bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen: Kombination von Cisplatin und Etoposid ( Protokoll 13.2.1)
„Cisplatin/Etoposid“ Protokoll 13.2.1 Wiederholung d 22
CisplatinEtoposidphosphat
75 mg/m2/d100 mg/m2/d
i.v.i.v.
d 1d 1–3
Prg: Die Prognose ist primär abhängig vom Tumorstadium, von der histologischen Dif-ferenzierung, dem Grading und der Primärlokalisation ( Tab. unter Charakteris-tika).
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