A biológiai kiralitás eredetét értelmező kémiai reakciók ...real-d.mtak.hu/529/4/dc_255_11_doktori_mu.pdf · 5 1. Bevezetés A biológiában fontos szerepet játszó vegyületek

A biológiai kiralitás eredetét értelmező kémiai

reakciók modellezése

MTA Doktori értekezés

Lente Gábor

Debreceni Egyetem, Természettudományi és Technológiai Kar

Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék

2012

dc_255_11

dc_255_11

Tartalomjegyzék

1. Bevezetés ...................................................................................................................... 5

2. Irodalmi összefoglaló.................................................................................................... 7

2.1. Kísérleti információk ................................................................................................. 7

2.1.1. A Soai-reakció............................................................................................. 7

2.1.2. Az Asakura-reakció................................................................................... 10

2.1.3. Sztochasztikus enantiomer-eloszlás egy Mannich-reakcióban ................. 11

2.1.4. Egyéb sztochasztikus megfigyelések ........................................................ 12

2.1.5. Egymolekulás enzimkinetika .................................................................... 14

2.2. Elméleti megfontolások ........................................................................................... 14

2.2.1. Királis erősítés........................................................................................... 15

2.2.2. Vita a termék-visszaforgatás („recycling”) jelentőségéről ....................... 16

2.2.3. Fluktuációk leírása .................................................................................... 18

2.2.4. A paritássértés-energia.............................................................................. 19

2.3. A folytonos időt és diszkrét állapotokat használó (CDS) sztochasztikus kinetikai

megközelítés ................................................................................................................... 19

3. Célkitűzés.................................................................................................................... 25

4. Korlátok és lehetőségek a királis erősítés determinisztikus modelljeiben.................. 27

4.1. Termodinamikai korlátok a királis erősítés modelljeiben........................................ 27

4.2. Nyílt rendszerek a királis erősítés modelljeiben ...................................................... 33

4.2.1. CSTR számítások...................................................................................... 34

4.2.2. Fotokémiai folyamatok ............................................................................. 36

4.2.3. Energiahordozó segédreagensek ............................................................... 39

4.2.4. Nyílt rendszerek termodinamika analízise................................................ 40

4.3. A mikroszkopikus reverzibilitás .............................................................................. 42

dc_255_11

5. A királis erősítés és az abszolút aszimmetrikus szintézis sztochasztikus modelljei ...51

5.1. A racemizáció sztochasztikus leírása .......................................................................51

5.2. Sztochasztikus térképezés ........................................................................................53

5.2.1. Elsőrendű reakcióhálózat...........................................................................54

5.2.2. A Michaelis−Menten-mechanizmus..........................................................66

5.3. Autokatalízis sztochasztikus megközelítésben.........................................................76

5.4. Sztochasztikus jelleg vagy reprodukálhatatlanság? .................................................84

5.5. A paritássértés-energia hatásának elemzése.............................................................85

5.6. A Frank-mechanizmus sztochasztikus leírása..........................................................92

5.6.1. Zárt rendszer..............................................................................................95

5.6.2. CSTR számítások ......................................................................................99

6. Abszolút aszimmetrikus reakciók kísérleti tapasztalatainak értelmezése .................107

6.1. Az Asakura-reakció................................................................................................107

6.2. A Soai-reakció........................................................................................................108

6.2.1. Modell nélküli megállapítások ................................................................109

6.2.2. Egyszerűsített autokatalitikus modellek ..................................................109

6.2.3. Kémiai mechanizmuson alapuló modellek..............................................118

7. Összefoglalás és kitekintés........................................................................................135

8. Köszönetnyilvánítás ..................................................................................................137

9. Irodalomjegyzék........................................................................................................139

dc_255_11

5

1. Bevezetés

A biológiában fontos szerepet játszó vegyületek aszimmetriája a molekuláris kiralitás

felfedezése óta tudósok ezreit foglalkoztatta és foglalkoztatja. Ennek kitűnő példája,

hogy 2005-ben a Science folyóirat 125. születésnapját ünneplő számában a biológiai

kiralitás eredetének kérdése a szerkesztők által összegyűjtött 125 lényeges tudományos

probléma között volt, amely manapság a kísérleti és elméleti tudományos kutatások

hajtóerejét jelenti.1 A jelenleg ismert földi körülmények között a D-szénhidrátok és L-

aminosavak jóval nagyobb mennyiségben fordulnak elő, mint a tükörképi párok, ezt

nevezik néha a természet homokiralitásának, vagy biológiai kiralitásnak.2 Ebben az

értekezésben következetesen az utóbbi kifejezést használom, mert kivételes esetekben

az élő szervezetekben szerephez jutnak a szokásossal ellenkező kiralitású enantiomerek

is, néhány D-aminosavnak például szerepe van bakteriális folyamatokban.3-5 A

tudomány álláspontja szerint a világegyetem történetében volt egy kezdeti pont, amikor

molekuláris királitás nem létezhetett, mert molekulák sem léteztek. Így a jelenleg

megfigyelt királis aszimmetriának valamikor keletkeznie kellett.

A Földön ismert életfolyamatokban a királis anyagok enantiomerjei nem

cserélhetők fel, ezt egyszerű gondolatmenet alapján be lehet látni. A legtöbb biopolimer

királis ismétlődő egységek százait vagy ezreit tartalmazza. Ha csak 200 ilyen ismétlődő

egységet képzelünk is el, egy racém építőegységekből álló biopolimer potenciálisan 2200

(≈ 1,6⋅1060) különböző molekulát tartalmazna 2199 (≈ 8⋅1059) enantiomerpár formájában.

Mivel a molekulák alakja függ az építőegységek relatív konfigurációjától, ezért ésszerű

anyagmennyiségek esetén egy ilyen hipotetikus „racém” biopolimerben nagyon

valószínűtlen lenne két azonos alakú molekula előfordulása. Az életnek csak királis

építőelemeken alapuló formáit ismerjük, ezért a kezdeti aszimmetria minden bizonnyal

az életfolyamatok részvétele nélkül, a prebiotikus evolúció részeként alakult ki.6 A

későbbiekben aztán biológiai folyamatok bizonyára hozzájárultak az aszimmetrikus

állapot fenntartásához és erősítéséhez. Ezen kezdeti kémiai reakciók természetére

rengeteg elméleti gondolatmenetet dolgoztak ki. Az elmúlt két évtizedben a Soai-

reakció7 megismerésével megújult az érdeklődés az ilyen kérdések iránt, s a kutatások

középpontjába az enantioszelektív autokatalízis jelensége került.

Enantioszelektív autokatalízist tartalmazó mechanizmusok abszolút

aszimmetrikus szintézishez vezethetnek, amely során kémiai reakcióban királis anyag

keletkezik nem királis kiindulási anyagból királis külső hatások teljes hiányában. A

dc_255_11

6 Lente Gábor: MTA doktori értekezés

szakirodalom egy részében a királis külső hatások hiányát kizárólag a molekuláris

aszimmetriára vonatkoztatják,8-9 ebben az értekezésben viszont más véleményeket10-11

követve ezt jóval szélesebben értelmezem, így például a cirkulárisan poláros fény vagy

más elektromágneses sugárzás és a királis felületek hatását is kizárom. Az abszolút

aszimmetrikus szintézis kapcsán gyakran a szimmetriasértés kifejezést is használják arra

való utalásként, hogy ilyen reakciókban látszólag a szimmetrikus törvények és

kiindulási állapot ellenére keletkezik az egyik enantiomer jelentős feleslegben. Ez a

szóhasználat nem feltétlenül szerencsés, mert valójában az aszimmetrikus szintézis

folyamatai is eleget tesznek a szimmetriatörvényeknek, csak a szimmetriát

sztochasztikus módon, az eloszlások tulajdonságaként kell értelmezni. Az abszolút

aszimmetrikus szintézis jelensége igen fontos a biológiai kiralitás kialakulásának

értelmezése szempontjából, mert ennek révén – eltérően sok más magyarázati

lehetőségtől – nincsen szükség azonosítatlan külső tényezők feltételezésére.

Azt már az értekezés legelején tisztázni szeretném, hogy két, időnként

összemosott, de valójában nagyon is különböző kérdéssel kell foglalkozni a biológiai

kiralitás eredetének értelmezése során. Az első probléma az, hogyan juthatott

szimmetrikus törvények mellett egyazon molekula két enantiomerjének egyike nagy

feleslegbe. Erre az abszolút aszimmetrikus szintézis jelensége megnyugtató megoldást

kínál. A másik kérdés viszont az, hogy miért éppen a D-szénhidrátok és az L-

aminosavak játsszák a lényeges szerepet a földi életben, s nem a tükörképi pár. Ebben a

kérdésben két álláspont alakult ki, amelyeket Martin Quack cikkét12 követve de facto és

de lege véleménynek nevezek. A de facto (= tényszerű) nézet szerint a D-szénhidrátok

és L-aminosavak jelenlegi dominanciája véletlen: ha hasonló biokémiai alapokon, de

függetlenül alakult ki az élet a Földön kívül, annak kiralitása lehet ellentétes is. A de

lege (törvényszerű) álláspont szerint viszont a D-szénhidrátok és L-aminosavak földi

elterjedtsége ma még ismeretlen természeti törvényekből következik. Nincs okunk azt

feltételezni, hogy egy D-aminosavakra és L-szénhidrátokra alapozott tükörképi élővilág

ne működhetne pontosan ugyanolyan jól, mint a jelenleg ismert, bár ez még nem teljes

mértékben cáfolata a de lege véleménynek, hiszen a két rendszer termodinamikai jellegű

ekvivalenciája nem feltétlenül jelenti azt, hogy egyforma valószínűséggel alakulnak ki.

A de facto – de lege kérdéssel az értekezés csak érintőlegesen foglalkozik.

dc_255_11

7

2. Irodalmi összefoglaló

A biológiai kiralitás eredetével foglalkozó teljes szakirodalom olyannyira szerteágazó,

hogy a teljesség igényével fellépő összefoglalása még felületesen is csak könyvek

sorozatában képzelhető el. Ennek megfelelően ezen értekezésben a korlátozott

terjedelmű irodalmi összefoglaló célja sem lehet ilyesmi, mert jó néhány szakkönyv és

monográfia jelent már meg a témakörben.2,13-18 Magyar nyelven is számos folyóiratcikk

jelent meg a témakörben, de ezek ismeretterjesztő jellegűek, ezért felsorolásukon túl

menő ismertetésük nem célszerű.19-32 A következő oldalakon lényegre törően azokat az

elméleti és kísérleti eredményeket foglalom össze, amelyek az értékezésben leírt új

tudományos eredmények közvetlen előzményét jelentik. Azt is meg kell jegyezni, hogy

– s talán ez egy hosszabb idő alatt született eredményeket összegző munkában nem is

meglepő – a szakirodalmi elméleti következtetések egy része az itt bemutatott munkán

alapul, és az értekezés alapjául szolgáló tudományos közleményeket hivatkozza is. Így

az irodalmi összefoglaló esetében időnként nehéz az irodalmi eredményekről

előzményként beszámolni. Amikor ilyesmi előfordul, ezekre a munkákra az értekezés fő

részében, az eredmények ismertetésénél térek vissza részletesebben, s az irodalmi

összefoglalóban csak jelzem létezésüket.

2.1. Kísérleti információk

A biológiai kiralitás eredetével foglalkozó, hosszú évtizedekig majdnem kizárólag

elméleti jellegű kutatásokban döntő változást hozott az abszolút aszimmetrikus szintézis

első kísérleti példájának megismerése. Habár természettudományos ismereteket puszta

megfigyeléssel is lehet szerezni (néhány tudományág természete eleve erre

korlátozódik), mindig jelentős, ha a tudós által meghatározott körülmények között lehet

szisztematikusan megtervezett kísérleteket végezni. Ezért az irodalmi előzmények

ismertetését a kísérleti munkák összefoglalásával kezdem. Ezen munkák olyan

szempontból is fontosak, hogy az elméleti megfontolások egyik lényeges célja az itt

megfigyelt jelenségeket értelmezése.

2.1.1. A Soai-reakció

Az enantioszelektív autokatalízis területén a legjelentősebb kísérleti eredményeket a

Soai-reakció vizsgálata során érték el. A reakció névadója Kenso Soai, a Tokyo

dc_255_11


University of Science professzora. A reakció kémiai lényege szén-szén kötés kialakítása

egy pirimidinil-aldehid szubsztráton szerves cinkvegyület felhasználásával. A reakció

termékének feldolgozása után királis alkohol az izolálható végtermék:

(E2.1)

A rendszerben tapasztalható enantioszelektív autokatalízisről és királis

erősítésről 1995-ben jelent meg az első jelentős szakcikk a Nature folyóiratban.7 Ezt

követően egy szabadalmi dokumentumban említették meg először az abszolút

aszimmetrikus szintézis jelenségének kísérleti felfedezését, ebben a munkában a

pirimidingyűrűn lévő, a reakcióban részt nem vevő oldallánc más volt.33 Későbbi

eredmények arról számoltak be, hogy a reaktánsok két elkülönülő lépésben történő

keverése után a termék enantiomertisztaságában nagyon jelentős véletlen ingadozást

tapasztaltak, amelyet pontosan ugyanazt a kísérletet 37 alkalommal megismételve

jellemeztek.34 A publikált eloszlást hisztogramon mutatja be az A2.1. ábra (Soai37).

Ugyanezt a reakciót kicsit más körülmények között, akirális szilikagél jelenlétében is

lejátszatták 84 ismétléssel.35 Az előzőhöz nagyon hasonló eredményeket kaptak, az

eredményeket az A2.1 ábra mutatja be (Soai84).

A2.1. ábra. A termék kísérletileg észlelt enantiomerfelesleg-eloszlása a Soai-reakció

különböző változataiban.34,35,51

dc_255_11

Irodalmi összefoglaló 9

A reakció mechanizmusának és kiterjesztési lehetőségeinek vizsgálata jelentős

eredményeket hozott. Egy kulcsfontosságú köztiterméket NMR segítségével sikerült

jellemezni.36 A reakció igen érzékenynek bizonyult királis induktorok jelenlétére: királis

epoxidok,37 ferrocénalapú vegyületek,38 tetratia-[7]-helicének,39 szilárd hordozóra felvitt

ruténiumkomplexek,40 adamantánszármazékok41 és aminosvak42 is játszhatnak ilyen

szerepet. A cirkulárisan poláros fény aszimmetriáját43 és a 12C/13C vagy a

hidrogénizotópok különbözősége miatti kiralitást (izotópkiralitást)44-46 is erősíteni lehet

a Soai-reakcióban. Az enantioszelektivitást nem királis segédreagenssel is lehet

befolyásolni,47 s korlátozott kinetikai adatok a sebesség inverz hőmérsékletfüggésére

utalnak.48 A termékben tapasztalható enantiomerfelesleg reakcióidőtől és a

reaktánskoncentrációktól való függését is leírták.49,50 Egymást követő erősítő lépések

sorozatával az enantiomerfelesleg akár 99,5%-ra is növelhető.51 Kicsit meglepő módon

akirális aminok jelentős hatását is igazolták a folyamatban.52 A kísérleti eredményekről

a közelmúltban két részletes összefoglaló cikket is publikáltak.51,53

Gridnev és munkatársai reprodukálták a Soai-csoport lényegi kísérleti

megfigyeléseit.54 Az általuk használt szubsztrát az E2.1 egyenletben bemutatottól

valamelyest eltért, az aromás gyűrűn lévő nem reaktív oldalláncban lévő kvaterner

szénatom helyett szilíciumatom volt. Ugyanazt a kísérletet 20 alkalommal ismételték

meg, ez az eloszlás is látható az A2.1 ábrán (Gridnev20). Az itt megfigyelt

enantiomerfeleslegek valamelyest kisebbek, mint a Soai-csoport által közöltek.

Singleton és Vo preparatív kísérletek55 eredményeiről számolt be ugyanabban a

rendszerben, amelyet a Soai-csoport a szabadalmi dokumentumban írt le.33 Több

különböző, a kísérleti körülmények szisztematikus változtatásán alapuló következtetést

vontak le, viszont ezek kvalitatív jellegűek maradtak. A szerzők rámutattak, hogy királis

szennyeződések akár még néhány molekulányi mennyiségben is jelentős hatással

lehetnek a reakció végállapotára. Ugyanez a szerzőpáros egy későbbi munkában 81,

hasonló kísérlet eredményéről számolt be, néhányukban az enantiomertiszta

végterméket használva királis induktorként.56 Ebben a munkában nem adtak meg

enantiomerfeleslegeket, mert a kísérleti eljárásokat egy előre meghatározott ee érték

eléréséig folytatták. Ez a módszer alkalmas ugyan tudományos következtetések

levonására, de nem a statisztikai elemzés módszereivel, mert a kísérletek különbözőek

voltak.

A Soai-reakciót természetesen kvantumkémiai számolások révén is jellemezni

próbálták, ezek a munkák elsősorban a fontos köztitermékek vagy átmeneti állapotok

dc_255_11


szerkezetének felderítését tűzték ki célul.57-59 Habár ezek az eredmények a Soai-reakció

megértése szempontjából megkérdőjelezhetetlen fontosságúak, sem kísérleti, sem az

erősítési mechanizmusok matematikai leírásának szempontjából nem adtak jelentős

adalékot az itt bemutatott munkához, ezért elemzésüktől eltekintek.

A Soai-reakció jelentősége a biológiai kiralitás kialakulásának értelmezése

szempontjából vitathatatlan. Ennek ellenére azt is világosan kell látni, hogy ez a

jelentőség közvetett, az abszolút aszimmetrikus reakció tényére, és nem magára a

kémiai reakcióra vonatkozik. Ennek oka az, hogy a kísérletekben megvalósított eljárás

sem víz, sem levegő jelenlétben nem működhet.

2.1.2. Az Asakura-reakció

Az abszolút aszimmetrikus szintézisre utaló kísérleti megfigyeléseket a Soai-reakciótól

jelentősen eltérő kémiai rendszerben is tettek oktaéderes kobaltkomplexek szervetlen

kémiai reakció során. Az etiléndiamin-ligandumokat tartalmazó Co(III)(µ-

OH)2Co(II)(µ-OH)2Co(III) akirális, hárommagvú kobaltkomplex hidrolitikus

hasításakor tapasztalták a termékben jelentős enantiomerfeleslegek véletlenszerű

kialakulását.60 Ebben a dolgozatban ezt a folyamatot a rövidség kedvéért Asakura-

reakciónak nevezem a publikált dolgozat első szerzője után, de valójában ez az

elnevezés nem terjedt el a szakirodalomban.

(E2.2)

A termékek közül az etiléndiamin-egységeket tartalmazó kobalt(III)komplex királis, s

inert tulajdonságai miatt az enantiomerjei elválaszthatók. A 20 azonos kísérletben

megfigyelt, véletlenszerűen ingadozó enantiomerfeleslegek60 jelentősen kisebbek, mint

a Soai-reakcióban,34 a kísérleti módszer hibahatárainál viszont legalább egy

nagyságrenddel nagyobbak. Az A2.2 ábra mutatja be az itt kapott enantiomerfeleslegek

véletlenszerű ingadozását. Ugyanez a kutatócsoport korábbi és későbbi munkákban is

publikált fontos részleteket az Asakura-reakcióról, de igazából a sztochasztikus

jelleggel kvantitatív szempontból egyik sem foglalkozott.61-63

dc_255_11


A2.2. ábra. Az enantiomerfelesleg-értékek ingadozása az Asakura-reakcióban.60

2.1.3. Sztochasztikus enantiomer-eloszlás egy Mannich-reakcióban

Mauksch és munkatársai Mannich- és aldolreakciókban számoltak be a termék

enantiomerfeleslegének jelentős, véletlenszerű változásáról:64

(E2.3)

(E2.4)

Ebben a tanulmányban igazolták azt, hogy a megfigyelt jelenségnek sztochasztikus

elemei vannak, de az ismétlések száma nem volt elegendő a statisztikai elemzéshez. Az

azonban még a korlátozott méretű publikált adatsorból is megállapítható, hogy a termék

enantiomerjeinek keletkezési valószínűsége szignifikánsan eltér az 50 %-tól. Ebből arra

lehet következtetni, hogy azonosítatlan külső királis hatás érte a rendszert, így a

megfigyelések véletlenszerű ingadozásaihoz minden bizonnyal reprodukálhatósági

problémák is jelentősen hozzájárultak (ld. 5.4. fejezet, 84. oldal).

dc_255_11


2.1.4. Egyéb sztochasztikus megfigyelések

Kristályosítási folyamatok során elég nagy számban ismert példa királis szilárd fázisok

spontán elválására, ez a jelenség rokon az előző alfejezetekben bemutatott homogén

példákkal. A kristályosítás során fellépő spontán rezolválás azonban kicsit más elvi

alapokra épül. Maga a jelenség tudománytörténeti jelentőségű, mert a borkősav példáján

Louis Pasteur lényegében így ismerte fel a molekuláris kiralitás létezését.65,66 Ilyen

kísérleteknél egy már meglévő racém elegy molekuláit megfelelő körülmények között a

kristályosítás folyamata elválasztja egymástól, s véletlenszerű hatások nem játszanak

szerepet. Ezzel szemben ismeretes abszolút aszimmetrikus kristályosodás is, amelynek

legjobban ismert példája a nátrium-klorát kiválása vízből:67 ekkor az oldatban lévő

anyagok általában nem is királisak, a kristályos fázis enantiomorf osztályba tartozik,

amely két tükörképi párja közül véletlenszerűen az egyik vagy másik keletkezik nagy

feleslegben. Hasonló hatások a glutaminsav és a lizin kristályosításánál is fellépnek,68

de itt a helyzetet bonyolítja, hogy maguk az aminosav-molekulák is királisak. Az ilyen

jellegű kísérleti információkat összefoglaló cikkekben is többször feldolgozták,69-74 s a

jelenség elméleti tanulmányozását egyéb fázisátmenetekre is kiterjesztették.75-76

Az abszolút aszimmetrikus szintézisről szóló kísérleti munkák egy sajnálatos

vonása, hogy a meglehetősen szűken a reakció végére kialakuló enantiomerfeleslegre

korlátozódnak a közölt adatok. Megbízható kinetikai mérések gyakorlatilag

hozzáférhetetlenek az irodalomban, bár ennek minden bizonnyal a nem lebecsülendő

technikai nehézségek is okai. A folyamat sztochasztikus jellegének kinetikai

sajátságokban is meg kell(ene) mutatkoznia. Királis anyagot nem tartalmazó,

sztochasztikus viselkedésű autokatalitikus reakciórendszerekben ismeretesek Nagypál

István és Irving Epstein úttörő munkája nyomán. Az első ilyen példa a klorition és a

tioszulfátion közötti reakció volt,77 amelynek sztöchiometriáját a következő két szélső

esetnek a kísérleti körülményektől függő lineáris kombinációja írja le:

4S2O32− + ClO2

− + 2H2O = 2S4O62− + 4OH− + Cl− (E2.5)

S2O32− + 2ClO2

− + H2O = 2SO42− + 2Cl− + 2H+ (E2.6)

Nem pufferelt, kezdetben 11-es körüli pH-jú oldatban a reakció Landolt-jellegű

(órareakció), benne a kezdeti pH-növekedést hirtelen csökkenés követi. A Landolt-időt

statisztikai szempontból is jól elemezhető, 50 ismétlést tartalmazó kísérletsorozatokban

dc_255_11


vizsgálták és sztochasztikus jellegét minden kétséget kizáróan igazolták. Az eloszlás a

reaktánskoncentrációktól, keverési sebességtől, oldattérfogattól és a hőmérséklettől is

függ. Egy ilyen Landolt-idő eloszlást mutat be az A2.3. ábra. Hasonló, igen széles körű

kinetikai vizsgálatokat ugyanezek a szerzők a klorition és jodidion között lejátszódó

reakcióban is végeztek,78 amelyben a kinetikai sajátságok szintén véletlenszerű

ingadozásokat mutattak, amelyekből szintén látható egy példa az A2.3. ábrán. Itt a jód

lassú keletkezését hirtelen eltűnése követi 4-es pH körül, ecetsav-acetátion pufferben. A

következő két folyamat csatolódik:

4I− + ClO2− + 4H+ = 2I2 + Cl− + 2H2O (E2.7)

I2 + 5ClO2− + 2H2O = 4IO3

− + 5Cl− + 4H+ (E2.8)

A két rendszer egyikét vagy másikát humorosan (és nem feltétlenül az eredeti szerzők

jóváhagyásával) „bolondóra-reakció” névvel is szokták illetni a sztochasztikus jelleg

hangsúlyozására.

A2.3. ábra. A reakcióidő értékében tapasztalt véletlen ingadozások kísérleti

eloszlásfüggvénye a klorition−tioszulfátion (N1)77 és a klorition−jodidion (N2)78

reakciórendszerekben.

dc_255_11


2.1.5. Egymolekulás enzimkinetika

A biokémiai folyamatokban igen lényeges szerepet játszanak a nagyon szelektív és

hatékony katalízist megvalósító enzimek. Egy különálló kémiai reaktorként tekinthető

sejt kis mérete és a benne található fehérjemolekulák nagy száma alapján jó néhány

különböző enzimet csak néhány molekulányi mennyiségben tartalmazhat. Így aztán a

nagyon csekély (zeptomol vagy yoctomol) anyagmennyiségekkel történő reakciók

matematikai leírásának nagy szerepe van biokémiai rendszerekben. A problémának

további gyakorlati jelentőséget ad az a tény, hogy az enzimkatalizált folyamatokat az

orvosi diagnosztika széles körben használja, s az ilyen tesztek elvégzésénél a lehető

legkisebb mennyiségű biológiai eredetű minta felhasználására törekednek.

A biokémiai detektálási módszerek fejlődésével az utóbbi két évtizedben

lehetővé vált egyetlen enzimmolekula aktivitásának vizsgálata.79-86 A koleszterin-oxidáz

enzimben lévő flavin-adenin-dinukleotidot tartalmazó, fluoreszcens aktív centrum

segítségével egyetlen enzimmolekula működési ciklusát vizsgálták.79 Ezek a mérések a

fehérjekonformáció viszonylag lassú fluktuációira is értékes kísérleti információval

szolgáltak.79 Egy másik munkában egyetlen darab β-galaktozidáz enzim időfüggő

vizsgálatával azt a következtetést vonták le, hogy a Michaelis−Menten-mechanizmus

ebben ez esetben is használható, noha értelmezését a fluktuációk leírásával bővíteni

kell.84 Konfokális fluoreszcencia-mikroszkópiával egy lipázenzim működésének

részleteire derítettek fényt molekuláris szinten.83 A változó lézergerjesztésű

fluoreszcencia-rezonancia energiatranszfer módszerével egy RNS-hasítást végző, 8−17-

dezoxiribozim enzim egymolekulás vizsgálatát oldották meg, ahol a

reakciósebességeket is tudták mérni valós időben.86

Ezek a kísérleti eredmények igen jelentős tesztlehetőségeket biztosítanak a kis

részecskeszámot tartalmazó reaktív rendszerek matematikai leírásának valós adatokkal

való összevetésére, ilyen célokra az értekezésben is használni fogom őket.

2.2. Elméleti megfontolások

Az enantioszelektív autokatalízist tartalmazó mechanizmusok elméleti tanulmányozása

időben jóval megelőzte az első kísérleti megfigyelések publikálását. Minden bizonnyal

ennek a következménye, hogy az ismert adatokkal való összevetés igénye manapság is

ritkán jelenik meg a királis autokatalízist vagy abszolút aszimmetrikus reakciókat

modellező elméleti munkákban. Az ilyen jellegű számításokban mindeddig a szokásos,

dc_255_11


determinisztikus szemléletű kinetikai megközelítés uralkodott, de így is sikerült több

lényegi megállapítást tenni.

2.2.1. Királis erősítés

A királis erősítés jelenségének elvi lehetőségét F. C. Frank vetette fel 1953-ban egy

azóta is sokat hivatkozott cikkben.87 A Frank-modellnek elnevezett mechanizmusban

két lényegi reakció van. Az első az enantioszelektív autokatalízis, amely királis

molekula keletkezését jelenti nem királis kiindulási anyagból úgy, hogy a már jelen lévő

termék a két enantiomer közül csak önmaga keletkezését gyorsítja. Ilyen folyamatot a

szimmetriatörvények nem tiltanak, hiszen a katalizátor királis, az enantioszelektív

szintézisek pedig jól ismertek a szakirodalomban, s az autokatalízis jelenségére is

számos példa ismert, noha ritkán kapcsolódik össze a kiralitással. A másik lényeges

reakciót Frank kölcsönös antagonizmusnak nevezte.87 Ennek lényege, hogy a királis

termékmolekula két enantiomerje egymással reagálva mintegy kioltja egymást, tehát

racém terméket képeznek. A modell igazából nem az abszolút aszimmetrikus reakciók

értelmezésére alkalmas, hanem a királis erősítésére.88-89 A ténylegesen aszimmetrikus

végállapotok eléréséhez az szükséges, hogy a kiindulási állapotban is legyen

aszimmetria: a kémiai reakció kinetikai okokból ezt az igen csekély kezdeti

kiegyensúlyozatlanságot erősíti fel. A kezdeti aszimmetria keletkezésének oka nem

része a modellnek, hanem kezdeti feltétele. Ez nem is lehet másként, mert a kinetikai

leíráshoz Frank a determinisztikus megközelítést használta,87 ez pedig szimmetrikus

kezdeti állapotból csak szimmetrikus végállapot kialakulását képes értelmezni.

Ezen a nyomon elindulva igen nagy számú publikáció született, amelyek a

királis erősítés jelenségét, ennek lehetőségeit és korlátait különböző szempontból

vizsgálták.88-96 Egyetlen dolgot szeretnék kiemelni: többen is rámutattak, hogy a

szokásos determinisztikus leírásban az elsőrendű autokatalízis önmagában nem

alkalmas a királis erősítés feltételeinek megteremtésére. Ezért terjedt el az a szerintem

téves nézet, hogy királis erősítést mutató modellekben egy második lényegi elemnek is

jelen kell lennie. Ez a lényegi elem lehet a Frank által javasolt kölcsönös antagonizmus,

lehet magasabb rendű autokatalízis vagy lehet a termék-visszaforgatásnak („recycling”)

nevezett reakció, amellyel a 2.2.2. alfejezetben foglalkozok majd.

A Frank-modell sajátja, hogy az összes benne feltételezett lépés sebessége függ

a keletkező királis molekula koncentrációjától, így a mechanizmus csak kiindulási

dc_255_11


anyagot tartalmazó kezdeti állapotból semmiféle változást nem jósol.87 Ezt sajnálatosan

kevesen ismerték fel, ami olyan szempontból nem nagy probléma, hogy amúgy is

aszimmetrikus kezdeti állapotra van szükség, vagyis bármilyen értelmes

modellszámításhoz a termék kezdeti jelenlétének feltételezése szükséges. Egy

közelmúltban publikált, a Frank-modell és a zaj viszonyát vizsgáló, determinisztikus

megközelítést használó tanulmányban José Cruz, Punit Parmananda és Thomas Buhse

ésszerűen úgy bővítették a mechanizmust, hogy abban már lehetőség volt a termék

keletkezésére közvetlen, autokatalízist nem tartalmazó úton is.90

A Soai-reakció kutatására kísérleti és elméleti szempontból is nagy

erőfeszítéseket tettek.92,97-102 Ennek ellenére következetes, a kémiai szerkezeteket is

figyelembe vevő kinetikai modellt igen keveset javasoltak a folyamatban tapasztalható

királis erősítés értelmezésére. Ebből a szempontból Thomas Buhse eredetileg

ideiglenesnek szánt javaslatát tartom a legfontosabbnak, amely összesen hatféle

folyamatból, a termékekből álló dimereken és ezen dimereknek a kiindulási anyaggal

képzett asszociátumain keresztül kísérelte meg a jelenségek értelmezését.97 A modell

lényeges kiindulási alapja volt saját munkámnak is, ezért egy változatát részleteiben is

ismertetem majd 6.2.3. fejezetben (119. oldal), itt viszont nem foglalkozom vele a

továbbiakban. Saját modelljét később Buhse szerzőtársakkal együtt

továbbfejlesztette.102 Szintén lényeges megemlíteni, hogy ugyanezen mechanizmus

alapján állítottak fel oszcillációs modellt is a Soai-reakció értelmezésére.92 Ebben a

munkában számomra a legfontosabb elem az volt, hogy a használt reaktortípus már nem

a szokásos zárt, hanem félig nyílt, vagyis a reaktánsok folyamatos betáplálását

feltételezte elvezetés nélkül. Bizonyos körülmények között ilyen modellben a

számítások determinisztikus módszerrel is aszimmetrikus végállapot kialakulását

mutatták szimmetrikus kezdeti állapotból. Azt azonban már a szerzők is

megállapították, hogy ennek oka a számítógépes számábrázolás véges pontossága. A

jelenség viszont azt igazolja, hogy a mechanizmus nagyon csekély fluktuációk

erősítésére is alkalmas.

2.2.2. Vita a termék-visszaforgatás („recycling”) jelentőségéről

Az utóbbi néhány évben az irodalomban jelentős vita alakult ki az angolul „recycling”

néven említett, általam magyarra termék-visszaforgatásnak fordított modellezési

stratégia körül, amelyet több közleményben is alkalmasnak véltek a királis erősítés

dc_255_11


modellezésében való használatra.64,103-104 Az ötlet lényege, hogy egy királis erősítési

reakcióban a folyamat elején többnyire a két enantiomer keletkezési sebessége közel

van egymáshoz, s arányuk csak a folyamat végére növekszik meg. Általában ennyi idő

alatt már jelentős mennyiség keletkezik a folyamat végére kisebb mennyiségben lévő

enantiomerből is, s így nem alakulhat ki közel homokirális állapot. A termék-

visszaforgatás elképzelése azon a lehetőségen alapul, hogy ebből a végállapotból a

keletkezett termékmolekulák egy speciális reakcióúton visszaalakulhatnak a kiindulási

anyaggá, s az így kezdődő újabb ciklusban a két enantiomer keletkezési sebessége már a

folyamat elején is elég különböző, vagyis az újrakezdődő ciklusban akár már közel

homokirális állapot is kialakulhat. Ilyen típusú egyszerű mechanizmust javasolt Yukio

Saito kutatótársaival együtt,103 míg Raphaël Plasson és munkatársai egy jóval

bonyolultabb, enzimműködéshez kapcsolódó mechanizmusban tettek hasonló

feltételezést.104 A termék-visszaforgatásos modellek közös sajátja, hogy a folyamat

utolsó részében, amikor a kiindulási anyag már csak nagyon kicsi koncentrációban van

jelen, makroszkopikusan a racemizáció folyamatának ellentéte zajlik, vagyis kisebb

enantiomerfeleslegű állapotból nagyobb enantiomerfeleslegű állapot felé halad a

rendszer más jelentős változás nélkül. Ez termodinamikailag igen kétséges, mert a két

enantiomer azonos energiájából következően a racemizáció önként végbemenő

folyamat, tehát megfordítása nem lehet az.

Ezeket ez elképzeléseket Donna G. Blackmond egy munkatársával együtt három

egymást követő cikkben is súlyosan kritizálta.105-107 A kritika alapja elsősorban az volt,

hogy a mechanizmusok nem felelnek meg a részletes egyensúly elvének és így

megsértik a mikroszkopikus reverzibilitás elvét is. A sorban a harmadik ilyen jellegű

cikk címe “If Pigs Could Fly” Chemistry: A Tutorial on the Principle of Microscopic

Reversibility.106 Ez a közlemény számomra nagy csalódást okozott annak ellenére, hogy

mondanivalóját nem utasítom teljesen vissza. Maga a cím nézetem szerint komoly

tudományos szándék nélkül provokálja néhány korábbi közlemény szerzőjét, a

közlemény tartalma pedig arról győzött meg, hogy Blackmond jártassága és

gondolatvilága a mikroszkopikus reverzibilitás témakörében igen felszínes.

Blackmond első ilyen jellegű közleményével105 kapcsolatban az azt publikáló

folyóirat egy levélváltást is közölt utólag.108,109 Tudomásom van róla, hogy a harmadik

cikk kapcsán is történt ilyen kísérlet, de ott a folyóirat szerkesztői közlésre

alkalmatlannak nyilvánították az ellenérveket felsoroló cikkeket, s ezzel az én

véleményem szerint nem az olvasók érdekét tartották szem előtt.

dc_255_11


A termék-visszaforgatásos modelltípus termodinamikailag is elfogadhatóvá

tételére az a javaslat született, hogy az ilyen mechanizmusok igazából nyílt rendszerben

érvényesek, amelybe folyamatos energiabetáplálás történik.104,108 Ez a megjegyzés

megfontolásra érdemes, de hitelét csökkenti, hogy a bemutatott gondolatmenetekben ez

csak szövegesen szerepel, a reakciók matematikai leírása soha nem vette figyelembe a

rendszer nyílt jellegét vagy az energiabetáplálás részleteit.103,104 Így maga a modell

furcsává vált: mindig pontosan akkor és annyi energiabetáplálás képzelt el, amennyire a

folyamat elképzeléseknek megfelelő továbbhaladásához szükséges volt. Azonban

Blackmond érveléseinek105-107,109 is volt egy gyenge pontja: a mikroszkopikus

reverzibilitás elvét eddig nem sikerült más törvényekre visszavezetni, ezt a témakörben

született egyik első, mind a mai napig hivatkozott cikk szerzője is leírta,110 s később is

igaznak ismerték el.111,112 Azt maga Blackmond is jelzi munkájában, hogy a fotokémiai

folyamatokra nem vonatkozik a mikroszkopikus reverzibilitás.106

Meglátásom szerint a termék-visszaforgatás jelenségével kapcsolatos viták egyik

jelentős kiváltó oka a fogalom pontos definíciójának hiánya volt. Egy

értelmezésben104,108 ugyanis a termék-visszaforgatás minden olyan típusú reakciót

jelent, amely révén a királis termékből visszaalakul az akirális kiindulási anyag. Egy

kicsit szűkebb értelmezésben105,109 viszont csak az ilyen sajátságú termikusan aktivált

reakciókat veszik figyelembe. Ennek a tisztázása minden bizonnyal megelőzte volna a

bemutatott viták egy részét.

2.2.3. Fluktuációk leírása

A determinisztikus megközelítésű királis erősítési modellekhez szükséges kezdeti

aszimmetria kialakulásával a legtöbb tanulmány nem foglalkozik, kívülről adottnak

tekinti. Néhány esetben fellelhető a természetese fluktuációkra való hivatkozás, de

jellemzően ez a modellek kvantitatív leírást nélkülöző, szöveges része. Az ilyen

fluktuációk matematikai eszközökkel történő megfogalmazására nagyon kevés példa

van, s ez is szinte kizárólag a racemizáció és a racém elegy molekuláris szinten

sztochasztikus, érmefeldobás-szerű jellegének ismertetésére szorítkozik.11,31,113-121

Az értekezésben hátterét jelentő első közlemények publikálása után már más

kutatók is használni kezdtek részletes sztochasztikus modelleket, amelyek a kezdeti

fluktuációkat és azok végállapotra gyakorolt hatását kvantitatívan leírják. Ezekről

elsősorban az eredmények ismertetésénél teszek majd említést.122-126

dc_255_11


2.2.4. A paritássértés-energia

Először az 1960-as években számoltak be olyan elméleti számításokról, amelyek szerint

két, enantiomer viszonyban lévő molekula teljes energiája nem pontosan azonos.12,57,127-

144 Ennek oka a gyenge magerők kísérletileg kimutatott aszimmetriájára vezethető

vissza. A két enantiomer között fellépő, a jóslatok szerint egyébként igen csekély,

nagyjából 10−13 J mol−1 energiakülönbséget nevezték el paritássértés-energiának

(∆EPV).12 Ez az érték túlságosan kicsi ahhoz, hogy a ma ismert legjobb műszerekkel is

detektálható legyen.12,142 Becslések szerint a ma legígéretesebbnek tekintett

spektroszkópiai módszerek érzékenységén mintegy három nagyságrendet kellene

javítani ahhoz, hogy a ∆EPV létezéséről szóló elméleti jóslatokat igazolni vagy cáfolni

lehessen.12 A királis aminosavak esetében általában az L enantiomereket mutatják a

számítások stabilabbnak, s ezt a tényt egyes kutatók a biológiai kiralitás kialakulásának

de lege mechanizmusa melletti bizonyítéknak tekintik.134,138 Más vélemények szerint

korántsem ennyire egyértelmű a kérdés. Részletes kvantummechanikai elemzésekben

már az alanin esetében is konformációfüggőnek bizonyult, hogy a számítások a D vagy

L enantiomert mutatják-e a stabilabbnak.12,135,136,143

A paritássértés-energiával kapcsolatban két markánsan különböző vélemény

alakult ki. Az egyik szerint az elméleti számítások szerint ez túl kicsi ahhoz, hogy

bármiféle szerepet játsszon valós folyamatok esetén, így a biológiai kiralitás

kialakulására sem lehetett hatása.120,121 A másik nézet szerint ∆EPV, még ha értéke kicsi

is, valós eltérés a két enantiomer között, amely különbséget megfelelő erősítési

mechanizmusokkal növelni lehet.12,141 Saját munkám elkezdésékor ezt a kérdést

nyitottnak éreztem.

2.3. A folytonos időt és diszkrét állapotokat használó (CDS) sztochasztikus

kinetikai megközelítés

Az eddigiekben ismertetett irodalmi eredményekből látható, hogy a királis

erősítés és az abszolút aszimmetrikus reakciók értelmezésére tett eddigi kísérletek

nagyrészt determinisztikus megközelítést alkalmaztak. Ez két szempontból is

kifogásolható. Egyrészt az első néhány alfejezetben összefoglalt kísérleti adatok

véletlenszerű elemeket tartalmaznak, tehát egy-egy kísérlet pontosan azonos külső

körülmények között is különböző eredményre vezet bennük. Ezt determinisztikus

módszerrel nem lehet értelmezni, mert annak egyenleteiben a kezdeti állapot

dc_255_11


egyértelműen meghatározza a végállapotot. Magától értetődik, de ezen a területen

munkám megkezdése előtt mégsem ültették át a gyakorlatba azt az elvet, hogy

sztochasztikus kísérleti eredmények értelmezéséhez sztochasztikus modellekre van

szükség. A másik kifogásolható elem az, hogy a determinisztikus megközelítésben az

abszolút aszimmetrikus reakciók jelenségének értelmezése lehetetlen, mert az

egyenletek királis szempontból fennálló szimmetriája miatt aszimmetrikus végállapotot

csakis aszimmetrikus kezdeti állapotból érhetünk el. Ez a biológiai kiralitás

szempontjából elvileg nem kielégítő magyarázat lenne, amelyet kicsit sommásan úgy

fogalmazhatnánk meg: a ma tapasztalt aszimmetria oka az, hogy mindig is volt

aszimmetria, csak kisebb mértékben.

Ezeket az ellentmondásokat igyekszik feloldani a jelenségek sztochasztikus

kinetikai megközelítéssel történő modellezése. Ennek elég jelentős irodalmi előzményei

vannak,145-151 de ennek ellenére úgy tűnik, munkám megkezdéséig nagyon kevesen

ismerték fel azt, hogy a biológiai kiralitás eredetének kutatásában szükségszerűen

sztochasztikus megközelítésű kinetikai megfontolásokat (is) kell használni. Az

értekezésben több lehetőség közül választva a folytonos időt és diszkrét állapotokat

felhasználó (continuous time discrete state, CDS) sztochasztikus megközelítési módot

használom majd, mert ez áll legközelebb a széles körben elfogadott részecskealapú

kémiai anyagszemlélethez. Ennek matematikáját Érdi Péter és Tóth János könyve kellő

részletességgel ismerteti,148 így ez természetesen nem lehet ebben az értekezésben

bemutatott új tudományos információ. Ennek ellenére egy minimális ismertetését mégis

elvégzem itt, mert az eredmények kifejtését ez nagy mértékben segíti. Arra is felhívom

a figyelmet, hogy a sztochasztikus kinetikának jelentős magyar nyelvű irodalma is

van.152-163

A szokásos, determinisztikus kinetikai megközelítésben az egyes részecskék

koncentrációját adjuk meg az idő függvényeként. A koncentrációkat folytonosnak

feltételezzük, noha az atomelméletből világos, hogy ez az anyag részecsketermészete

miatt nem kifogástalan leírásmód. Természetesen a problémák nagy részére mégis

megfelel, mert a kémia többnyire olyan nagy részecskeszámokkal dolgozik, amelyeknél

a folytonossági feltételezésből származó hiba már elenyészően kicsiny. Az általam

használt sztochasztikus kinetikai megközelítés, a CDS koncentrációk helyett

állapotokról nyilatkozik, amelyeket az egyes molekulaszámok megadásával

azonosítunk. A lehetséges reakciók ismeretében minden egyes állapot időbeli

megváltozására felírhatunk egy differenciálegyenletet. Az így kapott

dc_255_11


differenciálegyenlet-rendszer lineáris, tehát akár analitikusan is megoldható, s ilyen

szempontból kedvezőbb sajátságú a determinisztikus kinetika gyakran nem lineáris

differenciálegyenlet-rendszereinél. Az állapotok és így az egyenletek száma azonban

nagyon nagy, a CDS modellekben ez a nehézségek fő forrása. A differenciálegyenlet-

rendszer tömören mátrixformalizmussal is felírható. Ehhez először egy f

rendezőfüggvényre van szükség, amely minden állapothoz egy egyedi pozitív egész

számot, vagyis sorszámot rendel kihagyások nélkül. Ha M a lehetséges állapotok száma,

akkor az f(c1, c2, c3,..., ck) függvény értékkészlete az 1, 2, ..., M egész számokból álló

halmaz, c1, c2, c3,..., ck pedig az 1, 2, 3, ..., k-adik részecskefajtából jelen lévő molekulák

száma. Ilyen rendezőfüggvényeket nagyobb rendszerekben elég nehéz megadni, ennek

elsődleges oka az, hogy a függvény értelmezési tartományának (tehát a lehetséges

állapotok) azonosításakor általában többféle anyagmegmaradási összefüggésre is

egyszerre kell figyelemmel lenni. Definiáljuk azután P-t olyan vektorként, amely a

rendezőfüggvény által megadott sorrendben tartalmazza az összes lehetséges állapot

valószínűségét. P függvénye az időnek, így a differenciálegyenlet-rendszer, amelyet a

folyamat alapegyenletének („master equation”) neveznek, a következő formába írható:

PdtPd Ω= (E2.9)

Az Ω mátrix az infinitézimális átmeneti valószínűségeket tartalmazza, ez a

mechanizmus ismeretében egyértelműen megadható. Ω dimenziója M × M, így

elemeinek száma az eleve nagy állapotszám négyzete. A főátlóban lévő elemek mind

negatívak (végállapot esetében nulla), a főátlón kívül szereplő elemek értéke pedig

mind pozitív vagy nulla. A továbbiakban olyan rendszerekre fogok szorítkozni, ahol

minden lehetséges állapot fel van sorolva. Ennek matematikai következménye az, hogy

Ω minden oszlopösszege nulla, s Ω szinguláris mátrix. Tipikus esetekben Ω elemeinek

nagy többsége nulla, vagyis Ω ritka mátrixnak tekinthető; ezen speciális tulajdonság

figyelembe vételével időnként nagy M-ek esetén is meg lehet teremteni az értelmes

analitikus megoldások keresésének lehetőségét.

A CDS és a determinisztikus kinetikai leírás közötti kapcsolatot Kurtz tétele

teremti meg,165 amely szerint a CDS megközelítés végtelen térfogatra vett határértéke a

szokásos determinisztikus megközelítést adja. Erre a tényre az eredmények

ismertetésekor több helyen visszautalok majd.

dc_255_11


Az értekezésben a sebességi egyenletek felírásánál helyenként sztochasztikus,

helyenként determinisztikus konvenciókat követek attól függően, hogy az adott

probléma esetében melyiket tartom szemléletesebbnek. A kettő között egyértelmű

kapcsolat van, ezt itt két példában világítom meg mindkét típusú egyenlet megadásával.

Elsőrendű kémiai reakcióban a következő sebességi egyenlet írható fel:

A → C vdet = kI[A] vsztoch = κIa (E2.10)

Ebben a képletben [A] az A részecske koncentrációját jelenti többnyire mol/dm3

egységben kifejezve, a pedig az A molekulák rendszerben lévő teljes számát. Nagyon

hasonló módon másodrendű folyamatokban a következő mintaegyenlet használható:

A + B → C vdet = kII[A][B] vsztoch = κIIab (E2.11)

A CDS megközelítésben szokásos (κ) és a determinisztikus sebességi állandók (k) nem

azonosak, az Avogadro-állandó (NA), a rendszer teljes térfogata (V) ismeretében a

következő képlettel lehet őket egymásba átszámolni olyan sebességi állandóra, amely i

rendűségű folyamathoz tartozik:148

1)( −= iAVNkκ (E2.12)

Minden esetben oldatban lezajló reakciót feltételezek majd összhangban azzal, hogy az

életfolyamatok és az élethez szükséges anyagok kialakulásának nagy része (általában

vizes) oldatban zajlott és zajlik. Az egyszerűség kedvéért az egyenletekben szereplő

kémiai részecskéket következetesen molekuláknak fogom nevezni, noha ezek

természetesen lehetnek egyszerű vagy összetett ionok is.

A CDS módszerrel már ismert irodalmi előzmények közül ki kell emelni Max

Delbrück korai munkáját, amely már 1940-ben ilyen megközelítést használt

autokatalitikus reakciók elméleti leírására.145 Itt a szerző azt is kimutatta, hogy

autokatalitikus reakcióknál bizonyos kezdeti feltételek és paraméterértékek mellett

várható sztochasztikus jelenségek fellépése akkor is, ha kémiai szempontból is szokásos

nagy molekulaszámmal jellemezhető anyagmennyiségekről van szó. Ez azért is

lényeges, mert a sztochasztikus jelenségeket leggyakrabban kis részecskeszámhoz

kötik. Az elsőrendű reakciók és reakciórendszerek CDS megközelítésű sztochasztikus

leírását az irodalomban többen is közölték már különböző mélységben, ezekkel a

dc_255_11


munkákkal kapcsolatban itt csak a létezésüket említem meg, mert közvetlenül nem

használtam fel őket saját kutatásaim során.166-176 A királis autokatalízis és erősítés során

a sztochasztikus modellek használata saját ilyen jellegű első munkáim publikálása után

jelent meg.123-125 A közelmúltban egy összefoglaló cikk is foglalkozott a

kérdéskörrel.177

Az enzimkinetika és benne a kis anyagmennyiségek jelentőségének megfelelően

a Michaelis−Menten-mechanizmus sztochasztikus leírására már több kísérlet történt.178-

191 P. J. Staff a megfordítható reakciókat tartalmazó Michaelis−Menten-mechanizmus

egy szubsztráttal való egyensúlyi leírásáról közölt tanulmányt, kicsi és nagy

molekulaszámok esetére egyaránt koncentrálva.178 Arányi Péter és Tóth János

generátorfüggvényes módszerrel a Michaelis−Menten-mechanizmus teljes leírását adta

az összes állapotvalószínűség meghatározásával egyetlen enzimmolekula

jelenlétében.179 Arra is rámutattak, hogy a kísérleti adatokkal való összevetésre a

sztochasztikus leírásból számolt várható értékek kedvező módot teremtenek.179 Lars

Edman és munkatársai alapvetően kísérleti munkájukban olyan, két állapoton alapuló

sztochasztikus módszert dolgoztak ki, amely ugyan determinisztikus sebességi

egyenleteket használt, de véletlen fluktuációkat is magában foglalt.180 Hasonló, az

enzimmel és szubsztráttal történő változásokat is figyelemmel kísérő munkában azt

mutatták ki, hogy bizonyos paraméterértékek esetében nem egyensúlyi viszonyok

között oszcillációs jelenségek is felléphetnek.183 Christopher V. Rao és Adam P.

Arkin184 a Gillespie-módszert192 használta enzimkinetikai megfontolásokra nagyon kis

molekulaszámok feltételezésével. Munkájukban használták a kvázi-steady-state

feltételezés módszerét, amelynek továbbfejlesztését ismertetni fogom saját

eredményeim között. Mahashweta Basu és Pradeep K. Mohanty az egymolekulás

Michaelis−Menten-mechanizmus elemzését kétdimenziós diffúziós hatások figyelembe

vételével bővítette.187 Egy másik, alapvetően Monte Carlo szimulációt használó

tanulmányban is figyelembe vették a diffúzió hatását.190 A Michaelis−Menten-egyenlet

levezetésénél használt közelítést más, hasonló alapokon nyugvó módszerekkel is

összehasonlították és azt állapították meg, hogy a steady-state közelítés érvényességi

korlátai kis molekulaszámú, sztochasztikus leírású rendszerekben is lényegében

megegyeznek a determinisztikus körülmények között érvényesekkel.191 Az

egymolekulás enzimkinetika elvi vonatkozásairól és gyakorlatáról több összefoglaló

közlemény is készült: ezek között található az enzimatikus folyamatok egymolekulás

dc_255_11


megvalósítására koncentráló összefoglaló,181 az in vivo reakciók sztochasztikus leírását

ismertető munka,185 a biokémiai jelentőségű folyamatok kinetikájában tapasztalt

fluktuációk leírásával188 és a diffúzióval csatolt, meg nem fordítható folyamatokkal

foglalkozó tanulmány is.189

A lényegében CDS alapokon nyugvó számítások között meg kell még említeni a

Monte Carlo szimulációkat, noha ezeket a kémiai reakciókinetikában csak elvétve

használják.193-196 A királis erősítéssel kapcsolatos munkákban csak a Saito által vezetett

kutatócsoport közleményeiben lehet ilyesmit találni,124 bár itt magát a módszert véletlen

bolyongás néven említik.

Végezetül meg kell még említeni, hogy a sztochasztikus kinetikával ellentétben

a sztochasztikus termodinamika nagyon is széles körben ismert tudományterület, amely

az egyetemi kémia- és fizikaképzésben is rendszeresen szerepel statisztikus

termodinamika néven.197 Ennek azért van jelentősége, mert egyensúlyi reakcióban a

végállapot leírásának a sztochasztikus kinetikai módszertől független lehetőségét adja

meg. Ezen kívül az eredmények ismertetésekor arra is rámutatok, hogy időnként a

kinetikai számítások egyszerűsítésére is felhasználhatók statisztikus termodinamikai

megfontolások.

dc_255_11

25

3. Célkitűzés

Munkám megkezdése előtt – számomra nagyon is meglepő módon – az abszolút

aszimmetrikus reakciók értelmezését szinte kizárólag determinisztikus megközelítésű

modellekkel kísérelték meg. Célom ezért kettős volt. Egyrészt fel akartam hívni a

figyelmet arra, hogy elvileg hibás determinisztikus megközelítésmódot használni

véletlen kimenetű kísérletek értelmezésére. Másrészt igyekeztem megfelelő matematikai

módszerrel igazolni, hogy a már mások által korábban kidolgozott sztochasztikus

kinetikai megközelítésmód alkalmas az ilyen jellegű kísérleti tapasztalatok

értelmezésére, illetve előrejelzésére. Ezek mellett célom volt az is, hogy a

determinisztikus és a sztochasztikus modellszámítások eredményéből következtetéseket

vonjak le egyes hatásoknak a biológiai kiralitás kialakulásában betöltött szerepére

vonatkozóan, illetve egyes esetekben megvizsgáljam a modellek természeti

törvényekkel való összeférhetőségét.

Ez a munka az MTA doktori értekezésekkel szemben támasztott követelmények

szellemének megfelelően az eredeti tudományos közleményekben angol nyelven már

ismertetett új eredmények198-213 egységes logikai rendszerbe szervezett, magyar nyelvű

megismétlése. Az írás fő részében nagyrészt elméleti jellegű modellszámítások

eredményét ismertetem. Az első, rövidebb részben determinisztikus megfontolásokkal

vizsgálom a termék-visszaforgatás jelenségét, s a mikroszkopikus reverzibilitás elvével

kapcsolatos gondolatmeneteimet ismertetem. Ezután egy hosszabb fejezetben az általam

részletesen megvizsgált sztochasztikus modelleket mutatom be, kitérve a sztochasztikus

térképezés módszerére, amelyet az egyszerűbb problémáktól a bonyolultabbak felé

haladás jegyében királis komponenseket nem tartalmazó kémiai rendszerekben

fejlesztettem ki elsőnek. Az eredmények zárófejezetében a publikált sztochasztikus

kísérleti eredmények közvetlen értelmezését kísérlem meg a bemutatott modellek

segítségével. Az elméleti számítások minden esetben gondosan bizonyított matematikai

állításokon alapulnak, de a bizonyítások értekezésben való leírását terjedelmi okok

lehetetlenné teszik. A bizonyítások az értekezés alapját jelentő tudományos

közleményekben198-213 többnyire kiegészítő információk formájában (Supporting vagy

Supplementary Information) megtalálhatók.

dc_255_11

dc_255_11

27

4. Korlátok és lehetőségek a királis erősítés determinisztikus

modelljeiben

A királis erősítés értelmezésére determinisztikus modelleket már nagy számban

javasoltak a szakirodalomban, ezért ezen a területen saját munkám a termék-

visszaforgatást tartalmazó mechanizmusok termodinamikai elemzésére és nyílt

rendszerre való kiterjesztésére, valamint ennek kapcsán a mikroszkopikus

reverzibilitással kapcsolatos gondolatmenetekre korlátozódott.

4.1. Termodinamikai korlátok a királis erősítés modelljeiben202

Saito and Hyuga az elsők között javasolt termék-visszaforgatásos lépést tartalmazó

kinetikai modellt királis erősítés értelmezésére.103 A mechanizmus zárt rendszerben

másodrendű enantioszelektív autokatalízist és termék-visszaforgatást tartalmaz, az

egyes reakciólépéseket az A4.1. ábra mutatja be. A Plasson, Bersini és Commeyras által

felvázolt, bonyolultabb, enzimatikus analógiát felhasználó katalitikus ciklus az A4.2.

ábrán látható.104 Ebben az esetben a szerzők nyíltnak feltételezték a rendszert, amelybe

folyamatosan energia áramlik egy közelebbről meg nem határozott forrásból. Azonban

ez pusztán verbális szinten maradt: semmiféle utalás nincs arra, hogy ez az energia-

beáramlási folyamat milyen formában történik és hogyan befolyásolja a modellben

feltett reakciókat. Vagyis összességében a használt matematikai modell egyértelműen

zárt rendszerre vonatkozik annak ellenére, hogy szavakban nyíltnak minősítették.

A4.1. ábra. A királis erősítés Saito és Hyuga által javasolt, termék-visszaforgatást

tartalmazó modellje.103

dc_255_11


A4.1. ábra. A királis erősítés Plasson, Bersini és Commeyras által javasolt, termék-

visszaforgatást tartalmazó modellje.104

Blackmond és munkatársai mindkét modellről azt mutatták ki, hogy ellentmond

a mikroszkopikus reverzibilitás elvének (valójában talán egy kicsit szerencsésebb lett

volna a részletes egyensúly elveként megnevezni, erről a 4.3. alfejezetben lesz szó).105-

107 A Saito-Hyuga modellben103 a kr = ku = 0 sértette a mikroszkopikus reverzibilitást,

míg a másik modellben104 a kas = kas’ = kdi = kdi’ = 0 feltételezés kifogásolható

ugyanezen okból. A jelen elemzésben közvetlenül a termodinamika második főtételére

fogom visszavezetni a gondolatmenetet.

A termodinamika második főtételének egy következménye, hogy zárt

rendszerben, állandó nyomáson és hőmérsékleten − vagyis a kémiai reakciók szokásos

körülményei között − a rendszer szabadentalpiája csökken. Egy rendszer

szabadentalpiáját a komponensek kémiai potenciáljának anyagmennyiségekkel

súlyozott összegeként lehet megadni, a kémiai potenciálok koncentrációfüggését pedig

az aktivitásokkal szokás figyelembe venni:

∑=i

ii nµG µi = µi* + RTlnai (E4.1)

Itt G a szabadentalpia (Gibbs-függvény), µi az i-edik komponens kémiai potenciálja, ni

az i-edik komponens anyagmennyisége, µi* az i-edik komponens standard kémiai

potenciálja, ai pedig az i-edik komponens aktivitása.

dc_255_11

Korlátok és lehetőséges a királis erősítés determinisztikus modelljeiben 29

A termodinamika második főtételéből G csökkenése következik az adott

körülmények között, tehát:

0]A[

)ln( * ≤+= ∑ dtd

aRTµVdtdG i

ii (E4.2)

Itt célszerűségi okokból új mennyiségeket is bevezettem: V a rendszer teljes térfogata,

[Ai] pedig az i-edik komponens koncentrációja. Első ránézésre kicsit furcsa lehet, hogy

a kifejezés az időt tartalmazza, hiszen a termodinamikáról azt szokás tanítani, hogy az

idő nem explicit változó benne. Ez viszont csak annyit jelent, hogy az időbeli

változások nagyságáról a termodinamika semmit nem tud mondani, a változások

irányáról igen, hiszen a második főtétel következményeként kimondott csökkenés

csakis azt jelenti, hogy G értéke egy későbbi időpontban kisebb, mint egy korábbi

időpontban. A termodinamikai főtételek időbeli deriváltakon alapuló megfogalmazása

egyébkén nem idegen a szakirodalomtól, ez még egyes tankönyvekben is

megtalálható.197 Az irreverzibilis termodinamika De Donder egyenlőtlensége214-217

lényegében azonos az itt leírt E4.2. egyenlettel, noha itt az affinitás fogalmának

használatától eltekintettünk. A mostani gondolatmenetben intenzív mennyiségként

célszerű bevezetni a térfogategységre vonatkoztatott szabadentalpiát is, amelynek

időben szintén csökkennie kell, hiszen a térfogat csak pozitív lehet:

01 ≤=dtdG

VdtdGV (E4.3)

A képlet használatával kapcsolatban azt a megjegyzést is gyakran hallani, hogy

az egyensúlyi termodinamikából származó eredményeket nem lehet ezekre a „nem

egyensúlyi” viszonyokra alkalmazni. Ez a vélemény az egyensúly szó tudományos

használatának kétértelműségét tükröző félreértés. Az egyensúlyi termodinamika

kifejezésben egyértelműen termikus egyensúlyról van szó, ami az itt tárgyalt kémiai

reakciók esetében minden időpillanatban fennáll. A „nem egyensúlyi” tulajdonság az

idézett ellenérvben viszont a kémiai egyensúly állapotát jelenti.

Az E4.2. és E4.3. képleteket a következőkben úgy fogom felhasználni, hogy a

rendszert az aktivitások szempontjából ideálisnak feltételezem, vagyis az aktivitások

helyébe koncentráció írható. Ezzel a Saito és Hyuga által javasolt modellben103 a

szabadentalpia kezdeti állapothoz viszonyított megváltozására a következő képlet írható

fel:

dc_255_11


∆GV = (µA* − µR*)([A] − [A]0) +

+RT([A]ln[A] + [R]ln[R] + [S]ln[S] − [A]0ln[A]0 − [R]0ln[R]0 − [S]0ln[S]0) (E4.4)

Ez a képlet az R és S enantiomerek szimmetriáját már figyelembe veszi µR* = µS*

révén. A koncentrációkat a kinetikai modell numerikus integrálásával hét különböző

kezdeti állapotból kiszámolva ∆GV megadható az idő függvényeként. Ezt a függést és a

kialakuló enantiomerfelesleget mutatja be az A4.3. ábra, a paraméterek pedig a T4.1.

táblázatban találhatók meg.

A4.3. ábra. Enantiomerfelesleg és szabadentalpia-változás a Saito és Hyuga által

javasolt erősítési mechanizmusban.103 Az egyes görbékhez tartozó paraméterértékek a

T4.1. táblázatban láthatók.

dc_255_11


T4.1. táblázat. A szabadentalpia-számításokhoz használt paraméterértékek A Saito és

Hyuga által javasolt modellben.103

A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1

µA* − µR* (kJ mol−1) 8,00 80,0 800 8,00 80,0 800 8,00

Gshift (kJ mol−1) 0 75 798 0 75 798 0

kb (s−1) 0 0,01 0,01

ku (s−1) 0 0 0,25

kr (M−2 s−1) 0 0 0,2

ka (M−2 s−1) 5

Az A4.3. ábrán az A1−A3 görbék megfordítható reakciók nélküli másodrendű

autokatalízishez tartoznak. A B1−B3 görbék a Saito és Hyuga által javasolt királis

erősítési feltételeket tükrözik. A C1 görbe azt az esetet mutatja, amikor a részletes

egyensúly elve teljesül. Az A és B jelű görbék esetében a reakció termodinamikai

hajtóereje (µA* − µR*) szabadon megválasztható paraméter, amelynek három különböző

értékét vettem figyelembe: az első a részletesen kiegyensúlyozott modellből következő

nagyon kicsi érték, a második feltételezett érték átlagosnak mondható, míg a harmadik

viszonylag nagy. A számolások eredménye egyértelmű: a javasolt erősítési modellben a

szabadentalpia értéke bizonyos időtartományban növekedne, ezért a modell megsérti a

termodinamika második főtételét.

Az A4.4. ábra hasonló termodinamikai számolásokat és az enantiomerfelesleg

időfüggését mutatja be a Plasson, Bersini és Commeyras által megalkotott modellben.104

A használt paraméterek értékét a T4.2. táblázat foglalja össze. Ebben az esetben is

megjelenik egy szabad paraméter, ezt (µLL* − µL*) jelöli, s értékére az előző

elemzéshez hasonlóan három különböző értéket használtam mintaként. A kis kezdeti

enantiomerfeleslegből induló D1, D2 és D3 görbék aszimmetrikus erősítést mutatnak,

de termodinamikailag nem lehetségesek a második főtétel megsértése miatt. Minden

példában éppen akkor tapasztalható a szabadentalpia növekedése, amikor az

enantiomerfelesleg jelentősen növekszik, vagyis a már említett, racemizációval

ellentétes bruttó reakció zajlik.

dc_255_11


A4.4. ábra. Enantiomerfelesleg és szabadentalpia-változás a Plasson, Bersini és

Commeyras által javasolt reakciósémában.104 Az egyes görbékhez tartozó

paraméterértékek a T4.2. táblázatban láthatók.

Az E1, E2 és E3 görbék esetében a kiindulási állapot homokirális, vagyis csak

az egyik enantiomer van jelen. Ezekben az esetekben nem tapasztalható a

szabadentalpia növekedése a folyamat előrehaladása során, viszont a bruttó folyamat is

éppen a racemizáció irányába halad. Így összességében a modell a javasolt

paraméterkészlettel együtt elfogadhatatlan, mert nem írhatja le a fizikai valóságot.

dc_255_11


T4.2. táblázat. A szabadentalpia-számításokhoz használt paraméterértékek A Plasson,

Bersini és Commeyras által javasolt modellben.104

D1 D2 D3 E1 E2 E3 F1

µLL* − µL* (kJ mol−1) −5,71 0 5,71 −5,71 0 5,71 −5,71

eeini (%) 1 100 100

kas (M−1 s−1) 0 1⋅10−6

kas’ (M−1 s−1) 0 6⋅10−8

kdi (s−1) 0 6⋅10−8

kdi’ (s−1) 0 4,7⋅10−8

közös paraméterek a = 10−8 s−1 b = 5⋅10−4 s−1 h = 10−7 s−1 e = 10−7 s−1

p = 2⋅10−2 M−1 s−1 α = 0,35 β = 0,2 γ = 0,3

Ez a gondolatmenet tehát azt mutatja, hogy a termék-visszaforgatásos modellek

nemcsak a részletes egyensúly elvének nem felelnek meg, hanem közvetlenül megsértik

a termodinamika második főtételét is. Így eredeti formájukban ezek a modellek nem

írhatják le a valóságot. Nyílt rendszerekben azonban más a helyzet: a termék-

visszaforgatással analóg matematikai formában leírható hatású külső energia-bevitel

javíthatja a királis erősítés hatékonyságát. Ilyen lehetőségekkel foglalkozik a következő

fejezet.

4.2. Nyílt rendszerek a királis erősítés modelljeiben205

A következőkben az előző pontban is tárgyalt, Saito és Hyuga által javasolt,

másodrendű enantioszelektív autokatalízist tartalmazó modell103 példáján mutatom be,

hogyan lehet nyílt rendszerekben elképzelni a királis erősítés jelenségét. A modellt

kicsit módosítottam azért, hogy zárt rendszerben megfeleljen a részletes egyensúly

elvének: a másodrendű autokatalitikus lépéssel együtt annak mikroszkopikus

megfordítását is figyelembe vettem (A4.1. ábra, kr > 0, ku = kb = 0). A paraméterek és

kezdeti feltételek tekintetében ragaszkodtam Saito és Hyuga eredeti munkájához,103 s az

ebben nem szereplő kr értéket úgy választottam meg, hogy ésszerű termodinamikai

dc_255_11


A4.5. ábra. A koncentrációk és az enantiomerfelesleg időfüggése a Saito és Hyuga által

javasolt modell103 részletesen kiegyensúlyozott módosításában. Paraméterek:

ka = 5 M−2 s−1; kr = 10−3 M−2 s−1; ku = kb = 0; [A]0 = 1 M; [R]0 = 0,00505 M;

[S]0 = 0,00495 M.

hajtóerőt (µA* − µR* = 21 kJ mol−1 298 K-en) adjon az A → R (vagy A → S) reakcióra.

Az A4.5. ábra szerint zárt rendszerben az enantiomerfelesleg kb. 0,62-es maximális

értéket ér el nagyjából 50 s után, majd a rendszer a termodinamikai egyensúly, vagyis

az ee = 0 állapot felé tart néhány órás időskálán. Nagyobb termodinamikai hajtóerő,

vagyis kr kisebb értéke hosszabbá teszi az aszimmetrikus állapot élettartamát, az elért ee

értéket viszont gyakorlatilag nem befolyásolja.

4.2.1. CSTR számítások

A nyílt rendszer kísérleti munkában is gyakran alkalmazott megvalósítási formája a

folyamatos betáplálást és elvezetést alkalmazó, jól kevert reaktor, vagy elterjedt angol

rövidítéssel CSTR (Continuous Stirred-Tank Reactor). Egy ilyen reaktor természetben

előforduló analógja lehet egy olyan tó, amelybe egy vagy több helyen vízfolyások

érkeznek, máshol pedig vízfolyások indulnak belőle. A CSTR-számolásoknál az

oldatbetáplálás és -kifolyás teljes térfogati sebessége azonos, így a reaktor teljes

térfogata nem változik. Ebben a konkrét esetben a betáplálásában csak a reaktáns (A)

dc_255_11


van jelen. A reaktor térfogata továbbra is V, a betáplálás térfogati sebessége vflow, a

tápáramban fenntartott, időtől nem függő reaktánskoncentráció pedig [A]feed. A királis

erősítés jelenségét célszerű a teljes koncentrációváltozásoktól függetlenül vizsgálni, ami

legkönnyebben az [A]feed = [A]0 + [R]0 + [S]0 kezdeti feltétellel tehető meg. Ilyen

állapotot egy bizonyos működési idő után bármilyen kezdeti feltételekből kiindulva elér

a reaktor, vagyis benne az oldott anyagok mennyisége állandósul. A modellről

igazolható, hogy a paraméterek és kezdeti feltételek bármely értéke esetén stacionárius

végállapothoz vezet. A folyamatok kinetikáját leíró differenciálegyenlet-rendszer a

következőképpen alakul:

])A[]A([]S[]R[]S][A[]R][A[]A[feed

flow3r

3r

2a

2a −+++−−=

Vv

kkkkdt

d (E4.5)

]R[]R[]R][A[]R[ flow32

Vvkk

dtd

ra −−= (E4.6)

]S[]S[]S][A[]S[ flow32

Vv

kkdt

dra −−= (E4.7)

Az A4.6. ábrán láthatók a modellszámolások eredményei. A rendszer egyetlen szabad

paramétere a vflow áramlási sebesség. Ha ennek kicsi az értéke, akkor a reaktor

stacionárius állapotának beállásához hosszabb idő szükséges, és az enantiomerfelesleg

értéke kisebb lesz. Ennek nyilvánvaló oka az, hogy a visszairányuló reakció jelentős

szerepet játszik. Ha vflow túl nagy, akkor a keletkező R és S szinte azonnal eltávozik a

reaktorból, amelyben gyakorlatilag csak a kiindulási anyag található meg. Az A4.6. ábra

olyan esetet mutat, ahol a vflow értéke megfelelő ahhoz, hogy gyakorlatilag homokirális

állapot (ee = 1) jöjjön létre. Ez az állapot fenn is marad addig, amíg a betáplálás és

elvezetés körülményei változatlanok. Meg kell még jegyezni, hogy az áramlás hatása

matematikai szempontból ekvivalens egy olyan kémiai reakcióval, amely elsőrendű

koncentrációfüggéssel, vflow/V sebességi állandóval az A kiindulási anyag

keletkezéséhez vezet az R vagy S termékből. Így aztán aligha meglepő, hogy az

enantiomerfelesleg szempontjából a rendszer ugyanúgy viselkedik, mint Saito és Hyuga

eredeti, a termodinamika második főtételét megsértő termék-visszaforgatásos

modelljében.103

dc_255_11



javasolt modell103 CSTR-ben megvalósított változatában. Paraméterek: ka = 5 M−2 s−1;

kr = 10−3 M−2 s−1; vflow/V = 10−3 s−1; [A]feed = 1,01 M; [A]0 = 1 M; [R]0 = 0,00505 M;

[S]0 = 0,00495 M.

4.2.2. Fotokémiai folyamatok

Az elnyelt fény energiát biztosíthat termodinamikailag egyébként nem megengedett

kémiai reakciókhoz. A fotokémiai reakciókra, ahogy azt már mások is

észrevételezték,106 a hagyományos mikroszkopikus reverzibilitás nem érvényes. Itt a

Saito-Hyuga modell103 egy olyan változatát elemezzük majd, amelyben a fotoreakció a

termék kiindulási anyaggá való visszaalakulását okozza. Nézőpont kérdése, hogy egy

ilyen rendszer nyílt-e vagy sem. Anyagcsere nem történik a környezettel, csak fotonok

áramlanak be és nyelődnek el, így akár zártnak is minősíthetnénk. A szokásos

értelmezés szerint viszont nem zárt, mert a rendszer és a környezet között a munkán és

hőn kívül egyéb energiacsere is lehetséges. Az itt vizsgált speciális esetben mindkét

besorolás (nyílt és zárt) mellett lehet érvelni, de a kérdésnek valójában nincs nagy

gyakorlati jelentősége, ha a feltételeket pontosan értjük. A fotonok a fotokémia

törvényei miatt számomra ebben a példában inkább számítanak részecskéknek, vagyis

anyagnak, így a nyílt megjelölést érzem indokoltabbnak. A kinetikai modell leírásához

több előfeltételezést is bevezettem pusztán azért, hogy az egyébként viszonylag nagy

dc_255_11


számban megjelenő szabadon választható paraméterek számát csökkentsem, s a királis

erősítés jelentőségére koncentráljak. A feltételezések szerint csak az R és S

molekuláknak van elnyelése, a moláris abszorpciós együtthatójuk ε. A beeső fény

monokromatikus, fotonárama Φp (a fotokémiai mennyiségek megnevezésében

következetesen a IUPAC ajánlásait218 követem). A további paraméterek a

reaktortérfogat (V), a fotokémiai kvantumhasznosítási együttható (Φ) és a fényelnyelés

úthossza (l). A reakciók kinetikáját leíró differenciálegyenlet-rendszer a következő:

( )])S[]R([3r

3r

2a

2a 101]S[]R[]S][A[]R][A[]A[ +ε−−+++−−= lp

VΦΦ

kkkkdt

d (E4.8)

( )])S[]R([32 101]S[]R[

]R[]R[]R][A[]R[ +ε−−+

−−= lpra V

ΦΦkk

dtd (E4.9)

( )])S[]R([32 101]S[]R[

]S[]S[]S][A[]S[ +ε−−+

−−= lpra V

ΦΦkk

dtd (E4.10)

A kinetikai görbék csak a ΦpΦ/V (= X) és εl összetett paraméterek értékétől függnek.

Ezek értékét önkényesen választottam meg úgy, hogy a rendszerben nagy

enantiomerfelesleg keletkezése legyen tapasztalható. Ezen paraméterek jelentős

növelése vagy csökkentése általában nem kedvező a homokirális állapot kialakulása

szempontjából. Nagyon nagy X- és εl-értékek esetében R és S gyakorlatilag nem

keletkezik a gyors fotokémiai bomlás miatt. Nagyon kicsi paraméterértékek esetében

viszont a fotokémiai reakció nem játszik jelentős szerepet. A szimulációk eredményét

az A4.7. ábra mutatja be, amelyen a görbék meglehetősen emlékeztetnek a korábban az

A4.6. ábrán bemutatottakra. Ennek oka az, hogy a paraméterek megválasztása miatt

εl([R] + [S]) << 1 teljesül, vagyis a fotokémiai reakció (R → A vagy S → A) közel

elsőrendű a reaktánsokra nézve, a közelítő elsőrendű sebességi állandó értéke pedig

ln10 × εlX. Nem mehetek el szó nélkül azonban amellett, hogy a gyakorlatilag teljes

homokiralitást eredményező paraméterértékek nem reálisak a természetben lezajló

folyamatok szempontjából. Az X paraméter megválasztásából a Föld egyenlítői részén

lévő (a fénysugarak merőlegesen érik a felszínt) igen sekély tócsában (l = 1 cm) nagyon

hatékony fotokémiai reakció esetében (Φ = 1) EP = Xl/Φ = 10 mol m−2 s−1

fotonirradiancia következik.

dc_255_11


A4.7. ábra. A koncentrációk és az enantiomerfelesleg a Saito és Hyuga által javasolt

modell103 fotokémiai változatában. Paraméterek: ka = 5 M−2 s−1; kr = 10−3 M−2 s−1;

ΦpΦ/V = 1 M s−1; εl = 0,001 M−1; [A]0 = 1 M; [R]0 = 0,00505 M; [S]0 = 0,00495 M.

Manapság a földfelszínen szokásos irradiancia értéke kb. 7⋅10−3 mol m−2 s−1 a teljes

elektromágneses spektrumra vonatkoztatva,219 vagyis bő három nagyságrenddel kisebb.

A szimulációban feltételezett εl érték (0,001 M−1) igen kicsinek számít, valós

rendszerekben 10 és 104 M−1 közötti értékek jóval gyakoribbak. Ha reálisabb

paraméterértékeket használunk, akkor az enantiomerfelesleg-értékek jóval kisebbek

lesznek: X = 10−4 M s−1 és εl = 10 M−1 esetében stacionárius állapotban az ee értéke

0,50, vagyis kisebb annál, amit a modell külön energiabetáplálás nélkül is elér. Nagy

általánosságban megállapítható, hogy a fotonirradiancia szokásos földfelszíni értéke

túlságosan kicsi ahhoz, hogy ilyen mechanizmus a valóságban is működhessen. A ka és

kr paraméterek értékeit kisebbre választva nagyobb ee érték kapható stacionárius

állapotban, de ekkor a valós rendszerekben a nappal-éjjel ciklusok problémája is fellép,

ahol az ee nappali növekedését az éjszakai csökkenés gyakorlatilag megszüntetné. Ilyen

szempontból az sem különösebben kedvező, hogy a Föld forgási sebessége már

történelmi korok alatt is kimutathatóan csökkent,220 vagyis az élet keletkezésekor

valószínűleg jóval rövidebb volt egy nappal. Matematikai szempontból Φ >> 1 is

megoldás lehetne, de ez csak akkor lehetséges, ha a fotokémiai reakcióban a fény

dc_255_11


pusztán a katalizátor szerepét tölti be, s maga a reakció termodinamikailag megengedett.

Ez viszont ellentmondásban van azzal, hogy az itt vizsgált rendszerekben

energiabetáplálásra van szükség.

4.2.3. Energiahordozó segédreagensek

Energiahordozó segédreagenst felhasználó modellek esetében a kiindulási anyag

visszaalakulása egy önként végbemenő, nagy termodinamikai hajtóerejű reakcióval

csatolódik. Az élő rendszerekben ez nagyon gyakran tapasztalt jelenség: az ATP

egyfajta energiatároló-molekulaként működik, amelynek hidrolízise sok, egyébként nem

kedvezményezett reakcióhoz biztosít energiát. Az itt vizsgált esetben az R és S

molekulákból A-t visszaalakító lépést olyan lépéssel csatoltam, amely egyúttal egy P

segédreagenst Q végtermékké alakít. Ezt fel lehet fogni zárt rendszerként is, későbbi

elemzésünk szempontjából viszont a rendszer részének csak A, R és S-t tekintem, P és

Q a környezetben lesznek. A koncentrációváltozásokat leíró differenciálegyenlet-

rendszer következő:

]Q][A[2]P])[S[]R([

]S[]R[]S][A[]R][A[]A[ 3322

QP

rraa

kk

kkkkdt

d

−++

+++−−= (E4.11)

]Q][A[]P][R[]R[]R][A[]R[ 32QPra kkkk

dtd +−−= (E4.12)

]Q][A[]S][R[]S[]S][A[]S[ 32QPra kkkk

dtd +−−= (E4.13)

]Q][A[2]P])[S[]R([]P[QP kk

dtd ++−= (E4.14)

]Q][A[2]P])[S[]R([]Q[QP kk

dtd −+= (E4.15)

Az A4.8. ábra tanúsága szerint gyakorlatilag homokirális állapot jön létre a

korábbi stratégiáknál tapasztalttal összemérhető idő alatt.

dc_255_11



javasolt modell103 energiahordozó segédreagenssel kiegészített változatában.

Paraméterek: ka = 5 M−2 s−1; kr = 10−3 M−2 s−1; kP = 10−2 M−1 s−1; kQ = 10−10 M−1 s−1; [A]0

= 1 M; [R]0 = 0,00505 M; [S]0 = 0,00495 M; [P]0 = 1, 5 M; [S]0 = 0.

A korábbiakhoz hasonlóan a kP és kQ paraméterek értékét úgy választottam meg, hogy

nagy enantiomerfelesleg képződését eredményezzék. Ezen paraméterek értéke

nagyságrendekkel változtatható anélkül, hogy a jelenség megszűnne. A homokirális

állapot az A4.8. ábrán bemutatott kinetikai görbén akkor kezd el megszűnni, amikor a P

anyag gyakorlatilag elfogy a rendszerből. A P reaktáns nagyobb kezdeti koncentrációja

a homokirális állapot fennállásának idejét megnöveli. Valódi nyílt rendszerben P

beáramlása korlátlan ideig stabil homokirális állapotot hozhat létre. A matematikai

leírás P nagy és Q kicsi koncentrációi esetén ismét emlékeztet a Saito és Hyuga által

eredetileg javasolt modellre, mert ilyenkor a segédreagens hatása egy olyan pszeudo-

elsőrendű folyamatnak felel meg, amelynek sebességi állandója kP[P].

4.2.4. nyílt rendszerek termodinamika analízise

Az előző fejezetben bemutatotthoz hasonló termodinamikai analízis nyílt rendszerekben

is elvégezhető. Nyílt rendszerekben a rendszer szabadentalpiájának időbeli deriváltja

pozitív is lehet akkor, ha az energia-beáramlás sebessége ezt ellensúlyozza.

dc_255_11


A CSTR esetében az áramlás fenntartásához szükséges minimális

szabadentalpia-betáplálás annak észrevétele után becsülhető, hogy az áramlás egyedüli,

makroszkopikus változásokat okozó következménye az R és S molekulák eltűnése és az

A molekulák megjelenése. Így a folyamat fenntartásához minimálisan szükséges

energia-befektetés:

( )V

vRT

Vv

*µ*µdt

dGV

flow

flowRA

]Sln[]S[]Rln[]R[]Aln[])S[]R([

])S[]R)([()in(

−−++

++−= (E4.16)

Meg kell jegyezni, hogy az áramlás fenntartására ténylegesen fordított energia, amely

származhat például gravitációs kölcsönhatásból, a valóságban ennél sokkal nagyobb

lehet.

A fotokémiai esetben az elnyelt fotonok energiájának elégnek kell lennie az

R → A átalakulás igényének fedezéséhez (21 kJ mol−1, ebben a példában a sugárzás

hullámhosszának ebből számolt maximuma 5,7 µm). Így a minimális energia-bevitel:

( )])S[]R([101*)in( +ε−−∆−= lpV

VΦΦ

Gdt

dG (E4.17)

A harmadik esetben a szabadentalpia-bevitel sebessége a P-t és Q-t tartalmazó

alrendszer vizsgálatából számolható ki:

]Pln[]P[]Qln[]Q[]Q[)()in(

QP dtd

dtd

dtd*µ*µ

dtdGV −−−= (E4.18)

A µP* − µQ* különbséget az A4.8. ábrán feltételezett sebességi állandók 67 kJ mol−1-

nek rögzítik. A bemutatott egyenleteken alapuló részletes számításokkal igazolható,

hogy az energiabetáplálás sebessége mindhárom nyílt rendszer esetében bármely

időpontban meghaladja a rendszer szabadentalpia-változásának sebességét. Így

termodinamikai szempontból ezek a modellek kifogástalanok.

dc_255_11


4.3. A mikroszkopikus reverzibilitás204

A mikroszkopikus reverzibilitás a reakciókinetikában meglehetősen általánosan

elfogadott elvnek számít.110,111,221 Sajnos jelentését elég gyakran pontatlanul

fogalmazzák meg, és ez már önmagában sok félreértés forrása. Ebben a dolgozatban a

mikroszkopikus reverzibilitás következő megfogalmazását használom: ha egy elemi

reakció egyik irányban egy bizonyos atommagmozgás-sorozat révén megy végbe, akkor

a visszairányú reakció számára nyitva kell legyen az az út, amely éppen az eredeti

atommagmozgás-sorozat megfordítása.

A mikroszkopikus reverzibilitással leggyakrabban összemosott elvet részletes

egyensúly elvének nevezik. Ennek lényege az, hogy kémiai rendszerben a valódi

egyensúly állapotában minden egyes reakció oda- és visszairányú sebességének meg

kell egyeznie. Kézenfekvőnek tűnik, hogy ez az elv következik a mikroszkopikus

reverzibilitásból, de nem azonos vele. (Sajnos manapság tankönyvekben is elég gyakori

jelenség az az általam igen kifogásolhatónak tartott gyakorlat, hogy egy természeti

törvény és a következményei közötti különbséget összemossák a szerzők. A

termodinamika első főtételét például nagyon gyakran megfogalmazzák úgy, hogy

elsőfajú perpetuum mobile nem készíthető, noha ez csupán egy következménye a

termodinamika pontosan megfogalmazott első főtételének, ami ráadásul önmagában

ebből a megállapításból nem is lenne levezethető.) Annyi azonban világos, hogy ha egy

elv következményét kísérlet vagy megfigyelés cáfolja meg, az magát az elvet is

megcáfolja. Ezért esetünkben nagyon is indokolt a mikroszkopikus reverzibilitás elvét

és a részletes egyensúly elvét egyszerre vizsgálni.

A mikroszkopikus reverzibilitás elvének alátámasztására több gondolatmenetet

is fel szokás idézni.106 Az egyik ilyen a termodinamika második főtételéből való

levezethetőség. Egy másik lehetséges érv az atommagok és elektronok mozgását leíró

egyenleteknek az idő megfordításával szemben mutatott szimmetriájára hivatkozik. Ez a

newtoni mechanika szempontjából vizsgálva feltétlenül igaz is, de a

kvantummechanikai leírásnál már jóval zavarosabb a helyzet, hiszen a Schrödinger-

egyenlet szokásos alkalmazásánál eleve figyelmen kívül hagyják az időt, és csak

stacionárius állapotokat vizsgálnak. Az pedig külön furcsaság, hogy az első szokásos

érvben hivatkozott második főtétel éppen az időbeli megfordítással szembeni

szimmetriát töri meg, mert az izolált rendszer entrópiájáról tesz olyan megállapítást,

hogy időben egy irányba változik („az entrópia az idő nyila”).222

dc_255_11


Az 2.2. alfejezetben már volt róla szó, hogy a részletes egyensúly elvének nagy

szerepe van a termék-visszaforgatásos mechanizmusok körül kialakult vitában.103-109

Ezért a részletes egyensúly elve és a termodinamika második főtétele közötti kapcsolat

tisztázását fontos elvi kérdésnek tartom, noha kevés gyakorlati haszonnal kecsegtet.

Tekintsünk egy általános kémiai reakciórendszert, amelyben a folyamatok

sztöchiometriáját a következő egyenletek adják meg:

0A1

=ν∑=

n

jjij (i = 1, 2, ..., m) (E4.19)

A reakciók teljes száma m, az anyagféleségek teljes száma n, Aj a j-dik anyagot jelöli,

míg νij az Aj anyagféleség sztöchiometriai együtthatója az i-edik reakcióban. A

szokásos konvenciók szerint νij termékekre pozitív, reaktánsokra negatív, míg értéke

nulla olyan anyagféleségekre, amelyek az i-edik reakcióban nem jelennek meg. Az

E4.19. egyenleteket nyilvánvalóan meg lehet adni úgy, hogy ugyanazt a reakciót nem

soroljuk fel egynél többször. Az egyes lépések visszafelé irányuló folyamatait

figyelembe veszem, de nem úgy, hogy a listában kötelezően felsorolom az E4.19.

egyenleteket megfordítását, hanem a szokásos konvenciókkal valamelyest ellentétben a

reakciósebességet előjeles mennyiségként értelmezem. Pozitív előjel az odafelé, negatív

előjel a visszafelé irányuló reakciót jelenti majd. A reakciókinetika egyik alapvető

feltevése, hogy bármely kémiai reakciórendszer megadható elemi reakciók

sorozataként. Célszerű ezért az összes E4.19.-ben szereplő egyenletet úgy megadni,

hogy csak elemi reakciók forduljanak elő.

Az E4.19. egyenlet i-edik lépésének előjeles sebességét jelölje vi (a

sztöchiometriai együtthatók szokásos jele a görög ν, a reakciósebességé pedig a latin v,

ezek azonban nagyon könnyen összekeverhetők, ezért a latin betűt másféle betűtípussal

szedem ebben az alfejezetben). Néha szükség lesz arra, hogy az oda (viF) és visszafelé

(viR) irányuló reakció sebességét megkülönböztessem. Ez lehetséges, mert minden lépés

elemi reakció, s egy elemi lépés megfordítása is elemi reakció. A sebességekre így

biztosan teljesül a következő összefüggés:

vi = viF − viR (E4.20)

dc_255_11


A vi, viF és viR változók a koncentrációk folytonos függvényei, a tényleges függéseket a

megfelelő sebességi egyenletek adják meg. Így az Aj anyagféleség koncentrációjának

időbeli deriváltja a következőképpen adható meg:

∑=

ν=m

iiij

j

dtd

1

]A[v (j = 1, 2, ..., n) (E4.21)

Ebben a képletben [Aj] az Aj anyagféleség koncentrációját jelöli.

A termodinamika definiálja egy kémiai folyamat reakcióhányadosát (Q), ezt a

definíciót az E4.19. reakciórendszerre alkalmazva kapjuk a következő képletet:

∏=

ν=n

jji

ijaQ1

(i = 1, 2, ..., m) (E4.22)

Itt aj az Aj anyagféleség aktivitását jelenti. Az aktivitások a koncentrációk folytonos

függvényei, így Qi is a koncentrációk folytonos függvénye. A reakcióhányados értéke a

kémiai egyensúly állapotában megegyezik az egyensúlyi állandóval, amelyet itt Ki jelöl

majd. Ki nem függ a koncentrációktól vagy az aktivitásoktól.

A termodinamika második főtételéből a korábban már bemutatott módszerrel

(E4.2. egyenlet) a következő összefüggést lehet levezetni:

0ln1

≤∑=

m

i i

ii K

Qv (E4.23)

Két fontos ok miatt van szükség annak feltételezésére, hogy az E4.19. kémiai

egyenletrendszer elemi reakciókból áll. Egyrészt a reakciósebesség szokásos definíciója

valójában csak ilyen folyamatokra alkalmazható, mert másként a termékek

keletkezésének és a reaktánsok fogyásának sebessége között nem feltétlenül teremtene

egyértelmű kapcsolatot a reakció sztöchiometriája. Másrészt ha nem elemi reakciókat is

szerepeltethetnénk, akkor az is előfordulhatna, hogy egy vagy több köztitermék kimarad

a termodinamikai analízisből, s az érvényét vesztené.

Az elemi reakciók egyik leggyakrabban felhasznált tulajdonsága az, hogy eleget

tesznek a kinetikai tömeghatás törvényének, vagyis sebességük megadható a következő

képlettel:

dc_255_11


∏=

=n

j

ρji

j

1

]A[v (E4.24)

A képletben ρj = −νj minden νj < 0-ra és ρj = 0 minden más esetben. A kinetikai

tömeghatás törvénye azonban a saját gondolatmenet szempontjából lényegtelen, sehol

nem szükséges a teljesülése.

A részletes egyensúly elve szerint valódi egyensúlyban minden reakcióra

érvényes a következő egyenlet:

viF = viR (E4.25)

Bármilyen kiindulási reaktánskoncentráció esetében létezik egyértelmű egyensúlyi

állapot, ebből következően teljesülnie kell a következő összefüggésnek is:

Qi Ki−1 = viR viF

−1 (E4.26)

Ha viR viF−1 ≥ 1, akkor viF − viR ≤ 0, s ebből következően:

0ln)(lnF

RRF ≤−=

i

iii

i

ii K

Qvv

vvv (E4.27)

Ugyanerre az egyenlőtlenségre jutunk viR viF−1 ≤ 1, vagyis viF − viR ≥ 0 esetében is.

Ezért az E4.23. egyenlőtlenségben a bal oldalon összeadandó tagok egyike sem lehet

pozitív, így maga az összeg sem lehet nullánál nagyobb. Vagyis a részletes egyensúly

elve automatikusan biztosítja azt is, hogy a rendszer nem sérti meg a termodinamika

második főtételét.

A kérdés megfordítása jóval érdekesebb probléma. Azt már a mikroszkopikus

reverzibilitás első megfogalmazásakor is kijelentették, hogy nem következik a

termodinamika második főtételéből, noha ezt több későbbi kutató is magától

értetődőnek tartotta. Először tegyük fel, hogy létezik egyensúlyi állapotban olyan

reakció (a k-adik), amelyre vk ≠ 0. Az általánosság megsértése nélkül azt is feltehetjük,

hogy vk > 0, hiszen ez csak a termék- és reaktánsoldal felcserélésének a kérdése az

elemi reakciókban. Ha a k-adik reakció lineárisan független a többitől, akkor annak az

újonnan definiált rendszernek is létezik egyensúlyi állapota, amelyben a reakciók és az

egyensúlyi állandók értékei azonosak az eredetivel, kivéve a k-adik reakció egyensúlyi

állandóját, amelyre Kkδ = Kk + δ teljesül. Jelölje a k-adik reakció sebességét ebben az

dc_255_11


állapotban vk,δ. Más reakciók sebessége sem lesz feltétlenül azonos az eredeti vi

értékekkel, de ennek Qi = Ki (i ≠ k) miatt nincs jelentősége. Mivel Qk és vk is a

koncentrációk folytonos függvénye, léteznie kell olyan, kellően kicsiny δ-nak, amelyre

vk,δ még mindig pozitív. Qi = Ki-ből következően ln(Qi/Ki) = 0 igaz a k-adik reakció

kivételével mindegyikre. Így viszont az E4.23. egyenletben felírt termodinamikai korlát

nem teljesül, mert a benne lévő összeg egyetlen nem nulla tagot tartalmaz, amely

pozitív:

0lnln1

, >+

=∑=

m

i k

kk

i

ii K

KKQ δ

δvv (E4.28)

Ebből az indirekt gondolamenetből az következik, hogy egyensúlyban vk = 0 teljesül

minden olyan folyamatra, amely lineárisan független a többitől.

Itt egy személyes jellegű közbevetésnek is helye van. Az előző bekezdésben

ismertetett gondolatmenetet egy ideig bizonyítéknak gondoltam arra, hogy a részletes

egyensúly elve szükségszerűen következik a termodinamika második főtételéből, mivel

a reakciórendszer egyes tagjaira vonatkozó lineáris függetlenség jelentőségét nem

ismertem fel. Ez a tévedés csak egy későbbi ellenőrzés során vált számomra

nyilvánvalóvá. Ezután is a kapcsolat bebizonyítására törekedtem, néhány alkalommal

egy-egy, később szintén hibásnak talált gondolatmenet ideiglenesen meg is tévesztett.

Ez igen szépen példázza az önellenőrzés jelentőségét a tudományban. Végül több

hónapos sikertelenség után fordult meg a fejemben először az a gondolat, hogy a

bizonyítani kívánt állítás esetleg nem is igaz. Az állítás cáfolása meglehetősen

könnyűnek bizonyult, egyszerű ellenpéldát lehetett adni rá, vagyis találni egy olyan

rendszert, amelyben a részletes egyensúly elve nem teljesül, de a termodinamika

második főtételével mégis összhangban van. A következő bekezdések ezt az ellenpéldát

ismertetik.

Az ellenpélda a matematikai kinetikában háromszög-reakciónak111 nevezett

rendszeren alapul, s az A4.9. ábra mutatja be. Az eddig használt általános jelölések

ebben a rendszerben n = m = 3, ν11 = ν22 = ν33 = −1, ν12 = ν23 = ν31 = 1, ν13 = ν21 = ν32 =

0, v1F = k[A1], v2F = k[A2], v3F = k[A3], v1R = v2R = v3R = 0 és K1 = K2 = K3 = 1. Az

egyszerűség kedvéért a korábbi fejezetekhez hasonlóan felteszem, hogy ideális az oldat,

vagyis az aktivitások koncentrációkkal helyettesíthetők a következő egyenletek szerint:

dc_255_11


A4.9. ábra. A meg nem fordítható folyamatokból álló háromszög-reakció.

a1 = [A1]/c0, a2 = [A2]/c0, a3 = [A3]/c0 (E4.29)

A c0 standard koncentráció megválasztása nem befolyásolja a számításokat, mert a

teljes anyagmennyiség a háromszög-reakcióban nem változhat. Az E4.23.

egyenlőtlenség bal oldala ebben a rendszerben a követező alakot veszi fel:

][A][A

ln][A][A][A

ln][A][A][A

ln][Aln3

13

2

32

1

21

3

1

kkkKQ

i i

ii ++=∑

=

v (E4.30)

Átrendezés után az α = [A1]/[A3] és β = [A2]/[A3] új, pozitív értékű változók

bevezetésével összefüggésünk a következő alakra hozható:

[ ]ββαααkKQ

i i

ii ln)(ln)1(][Aln 3

3

1

−+−=∑=

v (E4.31)

A következőkben bizonyítom, hogy bármely pozitív valós α és β számpárra igaz a

következő egyenlőtlenség:

0ln)(ln)1( ≤−+− ββααα (E4.32)

Hat eset különböztethető meg:

1. 0 < α ≤ β ≤ 1

Ekkor 0 ≤ −lnβ ≤ −lnα és 0 ≤ β − α ≤ 1 − α. Tehát −lnβ(β − α) ≤ −lnα(1 − α), amely

átrendezhető az E4.23. egyenlet formájába.

dc_255_11


2. 0 < α ≤ 1 ≤ β

Ekkor lnα ≤ 0 ≤ lnβ és α − β ≤ 0 ≤ 1 − α. Tehát (1 − α)lnα ≤ 0 és (α − β)lnβ ≤ 0,

amelyek összege adja az E4.23. egyenletet.

3. 1 ≤ α ≤ β

Ekkor 0 < lnα < lnβ, α − β < 0 és 1 − α < 0. Tehát (1 − α)lnα < 0 és (α − β)lnβ < 0,


4. 0 < β ≤ α ≤ 1

Ekkor lnβ ≤ lnα ≤ 0, 0 ≤ α − β és 0 ≤ 1 − α. Tehát (1 − α)lnα ≤ 0 és (α − β)lnβ ≤ 0,


5. 0 < β ≤ 1 ≤ α

Ekkor lnβ ≤ 0 ≤ lnα és 1 − α ≤ 0 ≤ α − β. Tehát (1 − α)lnα ≤ 0 és (α − β)lnβ ≤ 0,


6. 1 ≤ β ≤ α

Ekkor 0 ≤ lnβ ≤ lnα és 0 ≤ α − β ≤ α − 1. Tehát lnβ(α − β) ≤ lnα(α − 1), amely

átrendezhető az E4.23. egyenlet formájába.

Ez a hat eset α és β egymással és 1-gyel való összehasonlítását illetően minden

lehetőséget magában foglalt, így összességében az állítást igazoltuk. Szinte biztos, hogy

az itt ismertetettnél elegánsabban is bizonyítható az E4.23. egyenlet. Összefoglalásként

elmondható, hogy a részletes egyensúly elve elégséges, de nem szükséges feltétele a

termodinamika második főtételével való összhangnak.

A mikroszkopikus reverzibilitás elvének magyarázatára és alátámasztására

gyakran hozzák fel azt az érvet, hogy a reakcióban definiálható potenciálfelületen

(vagyis az elektronenergiát az atommag-koordináták függvényében megadó

összefüggésben) egy adott pont energiája nem függ attól, hogy milyen trajektórián

mozog a rendszer. Néha ezt szemléletes analógiával úgy is megfogalmazzák, hogy egy

hegyen át megtalált legrövidebb út visszafelé is a legrövidebb út.105 Ezzel az érvvel az

az alapvető baj, hogy a potenciálfelületek szokásos bevezetésénél a Born-Oppenheimer

közelítést és a stacionárius állapot feltételezését (az időtől független Schrödinger-

egyenletet) is használják. Egyik sem vezethető vissza korábban megismert törvényekre,

s érvényességük a potenciálfelület nyeregpontjait jelentő átmeneti állapotok

vizsgálatánál már nem olyan magától értetődő, mint a minimumokat jelentő stabil

szerkezeteknél. A reakciók bemutatására gyakran használt, potenciálfelületen való

dc_255_11


mozgást elképzelő szemléletes kép éppen az említett előfeltételezéseken múlik, így

érvényességi körük is hasonló.

Kísérleti információk is azt mutatják, hogy a kémiai reakciók dinamikájának

potenciálfelületen keresztüli elképzelésének korlátai vannak. A gázreakciók

kinetikájában viszonylag nagy számban ismeretesek olyan folyamatok, amelyek a

hőmérséklet emelkedésével lassulnak, noha nincs ok nem elemi reakcióknak feltételezni

őket.223 Erre elvétve ugyan, de az oldatreakciók között is ismert példa.224 Egy 2011-ben

publikált, részletes elméleti és kísérleti adatokra egyszerre támaszkodó munkában még

nyilvánvalóbbá tették az elméleti hiányosságokat, példaként a metilhidroxikarbén

(CH3−C−OH) lehetséges reakcióit vizsgálták 11 K hőmérsékleten.225 A

metilhidroxikarbén acetaldehiddé alakulásának számolt aktiválási szabadentalpiája

117 kJ mol−1, a vinil-alkohollá alakulásé pedig 95 kJ mol−1-nak bizonyult. Ennek

ellenére a kísérletekben csak acetaldehid képződését tapasztaták 66 perces felezési

idővel. A jelenség magyarázata a kvantummechanikai alagúthatás, de ezt pusztán a

hagyományos módon meghatározott potenciálfelületből nem lehet megjósolni. A cikket

kísérő kommentárjában226 egy szerzőktől független szakértő is a Born-Oppenheimer

közelítés feladásának szükségességet látta az eredményekben, ami a

potenciálfelületeken való mozgás szemléletes, de minden bizonnyal túlságosan

leegyszerűsített elképzelésének korlátaira utal.

dc_255_11

dc_255_11

51

5. A királis erősítés és az abszolút aszimmetrikus szintézis

sztochasztikus modelljei

A fejezetben szereplő sztochasztikus modelleket az egyszerűbb példáktól az

összetettebbek felé haladva ismertetem. Ez a sorrend általában nem azonos a róluk szóló

publikációk megjelenésének időrendjével, de logikai szempontból sokkal jobban

megfelel az értekezés céljának.

5.1. A racemizáció sztochasztikus leírása200,212

A racemizációs folyamatok a kémiai mechanizmustól függetlenül mindig szimmetrikus

binomiális eloszlással jellemezhető termékelegyet adnak. Legyen N a királis molekulák

teljes száma. Annak a valószínűsége, hogy az R enantiomerből éppen r molekula

képződik, egyszerű képlettel adható meg:

N

rNrP 5,0)( ⎟⎠⎞⎜

⎝⎛= (E5.1)

Ez az eloszlás bevezető statisztika-tankönyvekben is megtalálható,227 általában

az érmedobás példáján szemléltetve. Az R molekulák számára (0 ≤ r ≤ N) és móltörtjére

(0 ≤ xR = r / N ≤ 1) vonatkozó várható értékek:

5,05,0 == RxNr (E5.2)

Az r és xR változók szórása a következő:

NσNσ

Rxr5,05,0 == (E5.3)

Az enantiomerfeleslegre vonatkozó várható érték már általában nem található meg

statisztikai zsebkönyvekben, de egy kicsit bonyolultabb képlettel megadható:

NNl

ll

Nlll

ii

Nee ll

l

i π≈+

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛=+=+= ∏

=

22

1222!!

)!12(2

12122

1

(E5.4)

A képletben szereplő l definíciója N paritásától függ:

dc_255_11


⎩⎨⎧

−−= esetébenpáratlan)1(5,0

esetébenpáros15,0NN

NNl (E5.5)

Az enantiomerfelesleg szórását a következő képlettel lehet megadni:

leel

ll

ll

NNσ 4

2

2 2)12(2211 +

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛⎟⎠⎞⎜

⎝⎛−= (E5.6)

Kellően nagy N esetén a szimmetrikus binomiális eloszlás közelíthető a normális

eloszlással. Így a korábbi irodalomban már bevezették az ee1/2-del jelölt értéket, amely

azt az enantiomerfelesleget jelenti, amelynél nagyobb pontosan 50 %-os

valószínűséggel keletkezik. Ennek becslésére az irodalom a következő képletet

használja:113

Nee 6743,0

2/1 = (E5.7)

Azt is gyakran írják a szakirodalomban, hogy racém elegyekben nagyon valószínűtlen,

hogy a két enantiomerből pontosan ugyanannyi molekula legyen.115,116 Ez N páratlan

értékeire eleve lehetetlen, míg páros N értékekre a valószínűséget az r = 0,5N

helyettesítéssel az E5.1. egyenletből lehet kiszámolni.

A paritássértés-energiával kapcsolatos elméleti megfontolások azt mutatták,

hogy egyazon molekula két enantiomerjének energiája között is felléphet egy csekély

különbség.12 Ennek a hatásnak a leírására vezettem be az ε paraméter (ε ≤ 0,5), amely

lényegében azt fejezi ki, hogy 0,5-nél mennyivel nagyobb a valószínűsége annak, hogy

az enantiomerpár tagjai közül a kedvezményezett keletkezik (a dolgozat további

részeiben ez mindig az R enantiomer lesz). A paraméter értéke kapcsolatba hozható az

enantiomerek közötti energiakülönbséggel (∆E) a hőmérséklet (T) és a gázállandó (R)

felhasználásával:

RTEε

4∆= (E5.8)

Az ilyen, csekély aszimmetriát mutató rendszerben is binomiális eloszlás írja le

a végállapotot, de szimmetriája megszűnik:

dc_255_11

A királis erősítés és az abszolút aszimmetrikus szintézis sztochasztikus modelljei 53

sr εεrsrsrP )5,0()5,0(),( −+⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ += (E5.9)

A különböző várható értékekre és szórásokra a következő képletek adhatók meg:

εxNεr +=+= 5,0)5,0( R (E5.10)

NεεσεεNσ

Rxr)5,0)(5,0()5,0)(5,0( −+=−+= (E5.11)

Kiszámolható annak a valószínűsége is, hogy a kedvezményezett enantiomer keletkezik

nagyobb mennyiségben (W):

( )

πε+≅

−++−×+=

=−−−×+=

∑

∑

=

+−+

=

225,0

)!(!!)12()!12(2)1(5,05,0

),(),(5,05,0

0

12212

0

Nilili

lε

rNrPrrNPWl

i

liii

l

i (E5.12)

Az egyenlet utolsó része olyan közelítés, amelynek hátterében a faktoriálisok

közelítésére használt Stirling-formula van és W 0,6-nél kisebb értékeire igen jól

működik. Az E5.9.−E5.12. képletek a szimmetrikus binomiális eloszlásra jellemző

összefüggéseket adják ε = 0 esetében. Az ε ≠ 0 esetben ee várható értékére és szórására

nem sikerült analitikus képletet levezetnem, de azt megmutattam, hogy a várható érték

nem lehet kisebb az ε = 0 esetben az E5.6. egyenlet által megadottnál:

0=≥

εeeee (E5.13)

5.2. Sztochasztikus térképezés

A folytonos függvényeket használó determinisztikus kinetikai megközelítés azért

működik az esetek nagy részében minden gyakorlati célra kifogástalanul, mert a

szokásos kémiai rendszerekben a molekulák száma óriási. Sztochasztikus

gondolatmenetekre általában akkor van szükség, ha valamelyik csekély számban jelen

lévő részecskéknek is nagy hatása van a folyamatra. Ez így persze nem kvantitatív

kijelentés. A CDS megközelítés elvileg minden esetben jobb leírását adja a valóságnak,

dc_255_11


mint a determinisztikus, de gyakran a kísérletek értelmezése szempontjából a

lényegesen kisebb matematikai nehézségekkel járó determinisztikus leírás is megfelel.

Ebben a fejezetben arra keresem a választ, milyen feltételek szükségesek ahhoz, hogy a

sztochasztikus kinetikai megközelítés használata szükségszerű legyen. Az eljárást

sztochasztikus térképezésnek nevezem: lényegében egy kémiai modell

paraméterterének azon részletét azonosítja, ahol a determinisztikus leírás már nem

kielégítő. Két viszonylag egyszerű, királis anyagokat nem tartalmazó példát használok:

az elsőrendű reakcióhálózatokat és a Michaelis−Menten-mechanizmust.

5.2.1. Elsőrendű reakcióhálózat211

Az elsőrendű reakciórendszerek egy igen általános leírásában n különböző részecske

(A1, A2, ..., An) szerepel, amelyek mindegyike átalakulhat bármelyik másikká. Így

bármely, a részecskékből készíthető pároshoz kémiai reakciót rendelünk:

jk

iij AA ⎯→⎯ (E5.14)

Az E5.14. egyenletben kij annak az elsőrendű folyamatnak az elsőrendű sebességi

állandója (mértékegység: s−1), amelyben az Ai részecske Aj-vé alakul. A teljesség

kedvéért célszerű a változást nem jelentő folyamatok (Ai → Ai) sebességi állandóját is

definiálni kii = 0 formájában. A hálózatban így legfeljebb n(n − 1) különböző sebességi

állandó van, de ezek közül néhánynak az értéke lehet nulla. A sebességi állandók

többnyire nem függetlenek egymástól, mert kémiai (leggyakrabban termodinamikai)

megfontolások miatt különböző kényszerfeltételeknek kell eleget tenniük. Az itt

bemutatott általános kezelésmód nem függ ezektől a kényszerfeltételektől, vagyis azok

hiányában és jelenlétében pontosan ugyanúgy alkalmazható. A sebességi állandókat

célszerű mátrixformában megadni, az így létrehozott mátrixot k-val jelölöm:

⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

0

00

21

221

112

LMOMM

LL

nn

n

n

kk

kkkk

k (E5.15)

Az E5.14. egyenlet minden egyes folyamatában 1:1 sztöchiometria érvényesül, így az

anyagmegmaradás miatt a koncentrációk összege állandó lesz a rendszerben.

Koncentrációkat használó determinisztikus számolásoknál a matematikai leírás

dc_255_11


egyszerűsítésére szokás dimenziómentes koncentrációkat bevezetni. Ez itt is hasznos: az

Ai részecske dimenziómentes koncentrációja (Πi) a részecskék állandó

koncentrációösszegével való osztással képezhető:

∑=

= n

ji

iiΠ

10][A

][A

(E5.16)

Ha az E5.14. egyenletek nem 1:1 sztöchiometriát mutatnak, akkor ezt a tényt a

dimenziómentes koncentrációk definíciójában is tükröztetni kell. Ennek jelölése

jelentősen bonyolítaná a következő fejezetben az egyenletek felírását, ugyanakkor

lényegi elemmel nem gazdagítaná az elemzést, ezért ettől az általánosítástól eltekintek.

Habár itt elsősorban a kiválasztott modell sztochasztikus kinetikai leírásának a

lehetőségeit keresem, a determinisztikus megoldás felírása is lényeges, mert a

sztochasztikus esetben is lehet majd rá támaszkodni. A dimenziómentes

koncentrációkra vonatkozó differenciálegyenletek alakja:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−= ∑∑

==j

n

jjii

n

jij

i ΠkΠkdt

dΠ11

(E5.17)

Ez homogén, elsőrendű, lineáris, közönséges differenciálegyenlet-rendszert, amelynek

megoldása jól ismert a matematikában, mátrixformalizmussal könnyen fel is írható.

Ehhez a k mátrixot diagonális elemekkel kiegészítve érdemes a következő kk mátrixot

definiálni:

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

−

−

−

=

∑

∑

∑

=

=

=

n

jnjnn

n

n

jj

n

n

jj

kkk

kkk

kkk

kk

121

21

221

1121

1

L

MOMM

L

L

(E5.18)

A kk mátrix használata jelentősen leegyszerűsíti az E5.17. egyenletrendszer felírását a

dimenziómentes koncentrációkból készített oszlopvektor (Π) használatával:

dc_255_11


ΠkkdtΠd T= (E5.19)

A felső indexbe tett T itt transzponálást jelent. Magát a megoldást a mátrixexponenciális

függvény (expm) használatával igen tömören meg lehet adni:

)0()expm()( ΠtkktΠ T= (E5.20)

A Π (0) vektor a kezdeti feltételeket jelenti itt, vagyis a dimenziómentes koncentrációk

értékét t = 0 időpontban. Az egyedi Πi függvényeket a kk mátrix sajátértékeinek

felhasználásával lehet megadni. Legyen m a kk mátrix különböző sajátértékeinek száma,

λ1, λ2,..., λm maguk a sajátértékek, l1, l2,..., lm pedig a sajátértékek multiplicitása

ugyanabban a sorrendben megadva. Így a multiplicitásokra a következő egyenlet

érvényes:

∑=

=m

iiln

1 (E5.21)

A kk mátrix minden sorösszege nulla, így a mátrix szinguláris, vagyis legalább egy

sajátértéke nulla. Az E5.20. egyenletben is megadott megoldást egyedi Πi

függvényekként a következőképpen lehet felírni:

∑∑= =

λ−=m

i

l

j

tjjii

iietCtΠ

1 1

1,)( (E5.22)

A sajátértékek között lehetnek komplex számok is. A kk mátrix minden eleme valós,

ezért a komplex sajátértékek csakis komplex konjugáltjukkal párban fordulhatnak elő.

Ilyen esetekben mindig lehetséges a megoldások megadása olyan formában, amely csak

valós szinusz- és koszinuszfüggvényeket használ, vagyis nincs szükség komplex

függvénytanra. A Ci,j állandók értékét a kezdeti feltételek ismeretében lehet kiszámolni.

Az E5.14. reakcióhálózat CDS megközelítésű leírásában először az állapotok

számát kell tisztázni. Egy adott állapotban ai jelentse az Ai részecskék számát, N pedig a

molekulák teljes számát (ez a megadott sztöchiometria mellett időtől független állandó).

Az anyagmegmaradás miatt az ai értékek összege éppen N lesz bármely állapotban:

dc_255_11


∑=

=n

iiaN

1 (E5.23)

Az állapotok számát (M) kombinatorikai gondolatmenettel lehet megadni: ez

valójában az E5.23. diofantoszi egyenlet nemnegatív egész számokból álló

megoldásainak száma. Ilyen típusú problémák megoldása a matematikai

szakirodalomból ismert,228 M-et egyetlen binomiális együtthatóval meg lehet adni:

!)!1()!1(

11

NnnN

nnNM

−−+=⎟

⎠⎞⎜

⎝⎛

−−+= (E5.24)

Ahogy már korábban is szó volt róla, a CDS módszer használatánál gyakran szükséges

rendezőfüggvényt keresni. Az E5.14. reakcióhálózathoz a következő rendezőfüggvény

adható meg:

∑∑ ∑= =

+= ⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

−

−−+−+=n

i

a

j

n

ihh

n

i

i

aijNaaaf2 1

121

2

11),,,( K (E5.25)

A reakciórendszer CDS megközelítésű alapegyenlete a következőképp írható fel:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−+++

+⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−=

∑∑

∑∑

= =

= =

n

j

n

injijii

n

n

j

n

ijii

n

aaaaaPka

aaaPkadt

aaadP

1 121

211 1

21

),,1,,1,,,()1(

),,,(),,,(

KKK

KK

(E5.26)

Ez az egyenlet − hasonlóan az E5.17. egyenlethez − homogén, elsőrendű, lineáris,

közönséges differenciálegyenlet-rendszer. A rendezőfüggvény felhasználásával

mátrixformában is meg lehet adni a 2.3. fejezetben elmondottak szerint az Ω mátrix

definiálásával. Ha csak egyetlen molekula van a rendszerben (N = 1), az E5.26. egyenlet

lényegében azonos lesz E5.17. egyenlettel, csak az ismeretlenként dimenziómentes

koncentrációk helyett állapotvalószínűségek szerepelnek. Így a determinisztikus és a

sztochasztikus megközelítés közötti kapcsolat nyilvánvalóan látható.

A CDS-módszernél a P(a1,a2,...,an) időfüggő állapotvalószínűségek a rendszerről

minden információt megadnak. Ennek ellenére gyakran nagyon hasznos olyan időfüggő

mennyiségeket definiálni, amelyek a kémiai tapasztalatokkal sokkal szemléletesebben

dc_255_11


összevethetők. Egy ilyen mennyiség az Ai molekulák számának várható értéke,

amelynek definíciója:

∑=állapotMazd

nii aaaPaamin

21 ),,,( K (E5.27)

Az Ai molekulák számának négyzetére vonatkozó várható érték is lényeges mennyiség:

∑=állapotMazd

niii aaaPasmin

212

, ),,,( K (E5.28)

Az Ai molekulák számának szórása pedig így definiálható:

2, iiii asσ −= (E5.29)

Annak a valószínűsége, hogy a rendszerben adott időpontban pontosan egy előre

megadott számú (L) Ai molekula van, úgy adható meg, hogy az összes olyan állapot

valószínűségét összegezzük, amelyben ai = L teljesül:

∑=

==állapotNaden

niii

aLaaaPLPmin

21 ),,,,,()( KK (E5.30)

Sok gyakorlati esetben elegendő a felsorolt mennyiségek némelyikének

meghatározása, s nincs szükség a P(a1,a2,...,an) függvények teljes készletéből álló

megoldásra. A molekulaszámokra vonatkozó várható értékek a determinisztikus

megoldás segítségével könnyen megadhatók:

NΠa ii = (E5.31)

A szórás meghatározásához még egy mennyiséget kell definiálni, amely egy

molekulapáros molekulaszámainak szorzatához rendelhető várható értékkel azonos:

∑==állapotMazd

njiijji aaaPaassmin

21,, ),,,( K (E5.32)

Az E5.26. egyenletből a következő differenciálegyenletek következnek:

( ) ∑∑==

+++−=n

jjijji

n

jijiii

ii kΠskNΠsdt

ds

1,

1,

, )2(2 (E5.33)

dc_255_11


( )∑≠≠=

−−++

+++−−−−=

n

ihjhhihihjhjhhihihjhj

jijjijiijijijiijijjijiji

ksksksks

kskskΠkΠksksdt

ds

,,1,,,,

,,,,,

(E5.34)

Az E5.33. és E5.34. differenciálegyenletek segítségével si,i és si,j időfüggése megadható

az egyedi állapotvalószínűségek meghatározása nélkül, vagyis ⟨ai⟩ és szórása is

kiszámolható.

Elsőrendű reakcióhálózatban használható az általam ’függetlenmolekula-

megközelítésnek’ nevezett módszer, amely azon alapul, hogy az ilyen rendszerekben

soha nem kell két molekula egymással való kölcsönhatásával számolni. Ennek a

módszernek a lényege, hogy egyetlen kiszemelt molekula történetét leírhatjuk úgy,

hogy a többi molekulát figyelmen kívül hagyjuk. Az egyes molekulafajták egymásba

alakulásai valószínűségi értelemben egymástól független események, ezért a végső

valószínűségeket az egyedi molekulákra kapott függvények szorzataként adhatjuk meg.

Különösen kedvező ez az eljárás abban a gyakorlatban nem is ritka esetben, amikor a

kezdeti állapotban csak egyetlen molekulaféleség volt jelen. Ilyen körülmények között a

P(a1,a2,...,an) függvényt könnyen meg lehet adni a Πi függvényekből:

∏∏ =

=

=n

i

ain

ii

niΠ

a

NaaaP1

1

21

!

!),,,( K (E5.35)

A Pi(L) valószínűség is igen egyszerű formában adható meg ebben az esetben:

( ) LNi

Lii ΠΠL

NLP −−⎟⎠⎞⎜

⎝⎛= 1)( (E5.36)

Az Ai molekulafajtára definiálható valószínűségi eloszlás tehát binomiális eloszlás. Ez

⟨ai⟩ szórásának megadását leegyszerűsíti:

NΠΠσ iii )1( −= (E5.37)

A gyakorlatban végzett mérések során az egyes komponensekre történő analízisnél

ritkán lehetséges, hogy a módszer minden egyes molekulát detektáljon. A mérési

módszert ezért általában valamiféle detektálási hatékonysággal (p) lehet jellemezni,

dc_255_11


amely lényegében annak a valószínűsége, hogy egy kiszemelt molekula hatással van a

mért jelre. Ha a mérési eljárás során mintavétel történik (tehát a teljes térfogatnak csak

egy részét analizáljuk), ennek a hatása is beépíthető p értékébe. Ilyen körülmények

között annak a valószínűsége, hogy pontosan L darab Ai molekulát detektálunk:

∑=

−−⎟⎠⎞

⎜⎝⎛=

N

Lji

LjLi LPppL

jLD )()1()( (E5.38)

Abban az esetben, ha kezdetben csak egyetlen molekulaféleség van jelen, az előbbi

képlet jelentősen leegyszerűsödik, lényegében binomiális eloszlást ír le:

LNi

Li

Li pΠΠpL

NLD −−⎟⎠⎞⎜

⎝⎛= )1()( (E5.39)

A Di várható értéke és szórása az E5.31. és E5.37. egyenletekkel számolható Πi helyére

pΠi-t írva. A fejezet további részében lévő bekezdések konkrét elsőrendű

reakcióhálózatok sztochasztikus térképeit ismertetik.

A meg nem fordítható elsőrendű bomlás az általános sémának az a konkrét esete,

amelyben n = 2, k21 > 0 és k12 = 0 teljesül. Ez az egyszerű elsőrendű reakció klasszikus

példája, amelyet a bevezető reakciókinetika-tankönyvek tárgyalnak. Sok esetben

bonyolultabb reakciók leírása is egyszerűsíthető erre az esetre a reagáló anyagokat egy

kivételével nagy feleslegben használva a meghatározó reaktánshoz képest. A radioaktív

bomlást is elsőrendű kinetika írja le, ebben az esetben a folyamat sztochasztikus jellegét

tankönyvek is gyakran megemlítik. Maga a leírás jól ismert, és gyakran irodalmi

hivatkozások megadása nélkül is használják a szakcikkek.229

A sztochasztikus térképezés a paramétertér azon részét azonosítja, amelyben a

sztochasztikus kinetikai megfontolások használata elkerülhetetlen. Ez nemcsak a

paraméterek értékétől függ, hanem a vizsgált tulajdonságtól is. Az általam követett

konvenció szerint a determinisztikus megközelítés már nem használható, ha egy

mennyiség sztochasztikus kinetikai leírásából következő szórása meghaladja értékének

1%-át (tehát a relatív szórás 0,01-nél nagyobb). Természetesen az 1%-os küszöb

választása önkényes, leginkább a kinetikában gyakran használatos koncentráció-

meghatározási módszerek sajátságaihoz igazodik.

Meg nem fordítható, elsőrendű reakció esetében a termékmolekulák (A2) száma

által meghatározott sztochasztikus tartomány a következő egyenlőtlenséggel adható

meg:

dc_255_11


A5.1. ábra. A meg nem fordítható elsőrendű reakció sztochasztikus térképe a

keletkezett molekulák száma alapján. Csillag: a 209Bi felezési idejének

meghatározásánál használt körülmények.229

Nee, tk

tk

)1(010

12

12

−

−

−≥ (E5.40)

A térképet az A5.1. ábra mutatja be. A térkép készítéséhez érdemes

paraméterkombinációt használni (k12t) és nem külön-külön a két paramétert, mert maga

a térkép csak ettől a mennyiségtől függ, így a grafikus ábrázolás egyszerűbb. A térkép

egy olyan pontot is megjelöl, amelyre közvetlenül mért adat van abból a kísérletsorból,

amelyben a bizmut 209-es tömegszámú izotópjának radioaktivitását kimutatták és

felezési idejét meghatározták.229

Az elsőrendű folyamatokkal kapcsolatos gyakori probléma k12t érték

meghatározása ismert L és N értékekből (tehát a bomlási állandó meghatározása ismert

idejű kísérlet után, vagy a minta korának meghatározása ismert bomlási állandó

esetében). Ennek várható értékét a következő képlet adja meg:

11ln12 +

+=LNtk (E5.41)

dc_255_11


A5.2. ábra. A meg nem fordítható elsőrendű reakció sztochasztikus térképe a felezési

idő meghatározása alapján. Csillag: a 209Bi felezési idejének meghatározásánál használt

körülmények.229

A szórást a következőképpen lehet számolni:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛++

−+=)2)(1(

1ln12 NL

LNσ tk (E5.42)

Az 5.41. és 5.42. összefüggések által meghatározott sztochasztikus térképet az A5.2.

ábra mutatja be. A ’meghatározatlan’ megjelölésű tartományban nem lehet megbecsülni

az adatokból k12t értékét, mert vagy nem alakult még át molekula a folyamat kezdetén,

vagy az összes molekula átalakult a reakció végére.

A következő elemzésre érdemes eset a megfordítható, elsőrendű reakció. Itt már

két sebességi állandó szerepel a paraméterek között. Az elsőrendű racemizáció kinetikai

leírására kiemelten fontos, ezért csak azzal az esettel foglalkozom, ahol a két molekula

termodinamikai stabilitása azonos. Az általános modellben ez n = 2 és k12 = k21 > 0

paramétereknek felel meg. A végállapot leírását az 5.1. fejezetben szereplő E5.1.−E5.6.

egyenletek adják meg. A termék (A2) molekulaszámára vonatkozó sztochasztikus térkép

a következő egyenlőtlenségre építhető:

dc_255_11


A5.3. ábra. A megfordítható elsőrendű reakció sztochasztikus térképe a

termékmolekulák száma alapján k12 = k21 esetében. Szaggatott vonal: az aminosav-

racemizációs módszer helye a térképen Kalaháriból származó strucctojások publikált

kormeghatározásánál.230

Nee

tk

tk

)1(101,0

12

12

2

2

−

−

−+≥ (E5.43)

Az egyenlőtlenség alapján szerkesztett sztochasztikus térképet mutatja be az

A5.3. ábra. A korábbi két térképhez hasonlóan kísérleti adat ebben is szerepel, ez

aminosav-racemizációs vizsgálatokból származik.230 Ennél a módszernél a természetben

gyakorlatilag csak L-enantiomerként jelen lévő aminosavak lassú természetes

racemizációját használják fel biológiai eredetű minták korának meghatározására. Az

ábrán is bejelölt konkrét esetben a Kalaháriban talált strucctojások elemzésénél két

különböző radiokarbon-alapú mérés közötti ellentmondás feloldására használták ezt az

eljárást az izoleucin racemizációjával.230 Sajnos a mintaméretről nem publikáltak

világos adatot, ezért az ábrán nem pont, hanem vonal jelzi a kísérlet lehetséges

elhelyezkedését. Hasonló elven selyem kormeghatározása is lehetséges.231

A következő eset a két egymást követő, nem megfordítható elsőrendű reakció,

amely az általános modellben a következő paraméterértékekkel jellemezhető: n = 3,

dc_255_11


k12 > 0, k23 > 0 és k21 = k31 = k32 = k13 = 0. Ennek szokásos példája a radioaktív bomlási

sorok esete. A sztochasztikus térkép megalkotásához itt a köztitermék, vagyis A2

molekulaszámának használata célszerű. Ez alapján a következő egyenlőtlenség

határozza meg a térkép sztochasztikus tartományát:

Nekekekekkk

tktk

tktk

)(01,0

2312

2312

1212

21121223−−

−−

−+−−

≥ (E5.44)

A térkép az A5.4. ábrán látható. Az x tengelyen továbbra is k12t szerepel, az y

tengelyen pedig N. A térkép itt azonban már egy újabb paramétertől is függ, ez a k23 és

k12 sebességi állandók aránya. Az A5.4. ábrán 10−8 és 1012 között hat különböző arányra

vonatkoztatva látható a determinisztikus és sztochasztikus terület közötti határvonal.

Radioaktív bomlási sorokból (például 238U → 234Th → 234Pa az urán-238 bomlási

sorából, k23k12−1 = 6,7⋅1010) ezen a térképen is lehetne kísérleti példákat bemutatni, de

így az eleve is kissé bonyolultabb ábra még összetettebbé válna.

A5.4. ábra. Két egymást követő, nem megfordítható elsőrendű reakció sztochasztikus

térképe a köztitermék-molekulák száma alapján. A vonalakra írt számok k23 és k12

sebességi állandók arányát jelentik, a csíkokkal kitöltött tartományban a térkép

használatánál ezt is figyelembe kell venni.

dc_255_11


Végül az egyirányú háromszög-reakciót vizsgálom olyan esetre, amikor minden

sebességi állandó értéke azonos. Ez az A4.9. ábrán (47. oldal) már bemutatott

mechanizmussal azonos, amelynek paraméterértékei: n = 3, k12 = k23 = k31 (= k) > 0 és

k21 = k32 = k13 = 0. Ahogy a 4.3. fejezetben kimutattam, ez a séma nem sérti meg a

termodinamika második főtételét. Ilyen körülmények között a Π függvényekben

koszinuszos és szinuszos tagok is megjelennek:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+=

−kteΠ

kt

23cos

32

31 2

3

1 (E5.45)

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−=

−−ktekteΠ

ktkt

23sin

33

23cos

31

31 2

323

2 (E5.46)

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−=

−−ktekteΠ

ktkt

23sin

33

23cos

31

31 2

323

3 (E5.47)

Az A5.5. ábra az A3 részecskék száma alapján meghatározott sztochasztikus

térképet mutat be. A térkép meglepően hasonlít a megfordítható, elsőrendű reakcióéra

(A5.3. ábra).

A5.5. ábra. Az egyirányú háromszög-reakció sztochasztikus térképe az A3 molekulák

száma alapján k12 = k23 = k31 = k esetében.

dc_255_11


5.2.2. A Michaelis−Menten-mechanizmus210

A Michaelis−Menten-mechanizmus az enzimkinetikában igen hasznos reakciósémának

bizonyult, nagyon sok enzim működését értelmezni lehet vele.232-236 Legegyszerűbb

formájában egy enzim (E) és egy szubsztrát (S) megfordítható reakcióban adduktumot

képez (ES), amelyből aztán meg nem fordítható reakcióban keletkezik a termék (P), s

közben az enzim kezdeti formája alakul vissza:

(E5.48)

A szokásos kísérleti körülmények között a szubsztrátot az enzimnél jóval

nagyobb koncentrációban használják, s az is gyakori, hogy az enzim-szubsztrát

adduktum nagyságrendekkel gyorsabban keletkezik, mint ahogy a P termék képződése

észlelhetővé válik. Ennek következményeként az E5.48. rendszerben csak két paraméter

értékét lehet meghatározni: a k2 elsőrendű sebességi állandót és egy

paraméterkombinációt, amely a KM = (k2 + k−1)k1−1 képlettel adható meg, s szokásos

neve Michaelis-állandó. A Michaelis−Menten-egyenlet olyan differenciálegyenlet,

amely a két meghatározható paramétert felhasználva megadja a termék képződésének

sebességét:

]S[]S[]E[]P[

M

02

+=

Kk

dtd (E5.49)

Az enzimreakciók sokszor az E5.48. egyenletben bemutatottnál lényegesen

bonyolultabb mechanizmust követnek, de a Michaelis−Menten-egyenlet gyakran ilyen

körülmények között is hasznos.

A kísérleti tapasztalat szerint a Michaelis−Menten-mechanizmus egyetlen

enzimmolekula aktivitásának leírására is használható.80,83,84,191,236 Ilyen esetekben az

irodalomban szinte kizárólagos a következő termékmolekula keletkezésének idejét (τ)

felhasználó módszer használata a kiértékelésre, amely analóg az E5.49. egyenlettel:

]S[]S[1

M

2

+=

Kk

τ (E5.50)

Az E5.50 egyenletet gyakran egymolekulás Michaelis−Menten-egyenlet néven

említik.85,186

dc_255_11


A következőkben a Michaelis−Menten-mechanizmus teljes CDS megközelítésű

leírását adom meg, ez alapján sztochasztikus térképek szerkeszthetők és értelmezhetők.

A CDS megközelítésben használt állapotok a szabad enzimmolekulák (e) és az

adduktumban nem kötött szubsztrátmolekulák (s) számának megadásával egyértelműen

azonosíthatók, mert az anyagmegmaradás törvényéből következően az enzim-szubsztrát

adduktummolekulák száma ekkor es = e0 – e, a képződött termékmolekulák száma

pedig p = s0 − s − e0 + e. A lehetséges állapotok száma (M) a következő:

)1)(15,0( 000 ++−= eesM (E5.51)

Ez a képletet a szokásos s0 ≥ e0 feltételekre érvényes. Ha s0 < e0, hasonló képlet

használható az s0 és e0 értékeinek felcserélésével. Ugyanez igaz az elkövetkezőkben

szereplő minden megfontolásra. A mechanizmus alapegyenlete a következő formában

írható fel:

)()1()()1(

)()1)(1(

)())(()(

1021101

11A

1

021A

1

tPeektPeek

tPseVN

k

tPeekkesVN

kdt

tdP

,se,se

,se

e,se,s

−−−−

++

−

+−++−+

++++

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−++−=

(E5.52)

Ez az egyenlet a hagyományos determinisztikus sebességi állandókat használja

(tehát k1 szokásos mértékegysége M−1s−1), ezért jelenik meg benne a térfogat (V) és az

Avogadro-állandó (NA). Az egyenlet mátrixmódszerrel való megoldásához szükséges

rendezőfüggvényt a következőképpen lehet megadni:

⎩⎨⎧

>−−−−−+++−−≤−+++−−= seeseseeeess

seeeeesssef ha))(1(5,0)1)(1(ha)1)(1(),(

000

000 (E5.53)

Viszonylag kis állapotszámokra a mátrixexponenciális függvényt használó

megoldási módszer jól alkalmazható. Az ES és P molekulák számának várható értéke és

szórása fontos mennyiségek a kísérletekkel való összehasonlítás szempontjából,

definíciójukat a következő egyenletek adják meg:

dc_255_11


∑ −=állapot az mind

,0 )()()(ESM

se tPeet (E5.54)

2

állapot az mind,

20ES )](ES[)]()[()( ttPeet

Mse −−=σ ∑ (E5.55)

∑ +−−=állapot az mind

,00 )()()(PM

se tPeesst (E5.56)

2

állapot az mind,

200 )](P[)]()[()( ttPeesstσ

MseP −+−−= ∑ (E5.57)

Közvetlen módszerrel az E5.52. alapegyenlet csak viszonylag kis

részecskeszámok esetén oldható meg, ezért célszerű olyan módszert keresni, amely

kémiailag indokolható egyszerűsítés árán ugyan, de nagyobb molekulaszámra is

használható. Hasonló célra a determinisztikus kinetikában elterjedten alkalmazzák a

steady-state és az előegyensúlyi közelítés módszerét. Ez igaz a Michaelis−Menten-

egyenlet szokásos levezetésére is, amely ES-re tesz steady-state feltételezést.

Matematikai szempontból mindkét eljárás lényege az, hogy egy részecske

koncentrációját (vagyis a determinisztikus differenciálegyenlet-rendszer egy változóját)

kifejezi a többi függvényeként, így csökkenti a differenciálegyenletek számát. Ez az

eljárás akkor hasznos, ha a kísérleti adatok időfelbontása vagy koncentrációbeli

érzékenysége nem elegendő ahhoz, hogy a teljes és a közelítéses modell között

különbséget tegyen. Az eljárás sztochasztikus megfelelőjének kidolgozása szükségessé

vált a Michaelis−Menten-mechanizmus kezelésében. Ehhez hasonlót Rao és Arkin már

közölt a szakirodalomban, de ők a determinisztikus Michaelis−Menten-egyenletet

használták egyszerűsítés céljaira.184 Mivel az E5.48. séma másodrendű reakciót is

tartalmaz, a sztochasztikus várható értékek nem azonosak a determinisztikus

koncentrációkkal, így ez nem tekinthető kifogástalan eljárásnak. Egy másik, kvázi-

steady-state modellredukciót tanulmányozó munkában szintén használtak hasonló

közelítést, s a Michaelis−Menten-mechanizmus az alkalmazási példák között

szerepelt.237 Egyik korábbi munkában184,237 sincs nyoma viszont annak, hogy az ES

adduktum molekulaszámának kifejezésére sztochasztikus részecskeeloszlást használtak

dc_255_11


volna. Ezért az itt ismertetett módszert ezeknél jobban megalapozottnak gondolom

elméleti szempontból.

Ahogy már volt róla szó, a determinisztikus steady-sate közelítés csökkenti azon

koncentrációk számát, amelyeknek az időfüggését számolni kell. A sztochasztikus

megfelelő az állapotok számának csökkentésén keresztül egyszerűsíti a feladatot, tehát

kevesebb valószínűség időfüggéséről kell információt szerezni. A közelítés bevezetése

azon a feltételezésen alapul, hogy a Pe,s(t) függvény megadható egy időtől függő R

függvény és egy az állapotra jellemző, de időfüggetlen S mennyiség szorzataként:

00000 ,, )()( eesseeeessse StRtP −+−−−+−= (E5.58)

Az E5.58. egyenlet lényegében azt állítja, hogy a megadott számú ES adduktum

keletkezési valószínűsége a kezdeti enzimmolekulák számából és a még át nem alakult

szubsztrátmolekulák számából meghatározható. Lényegében ugyanezt a feltételezést

teszik a Michaelis−Menten-egyenlet determinisztikus eszközökkel történő levezetése

során is.

Az E5.58. egyenlet figyelembe vételével az E5.52 egyenlet lényegesen

egyszerűbb alakra hozható:

)(ES)(ES)(

2112 tRktRkdt

tdRpppp

p −= −− (E5.59)

Az egyenletben szereplő új, ⟨ES⟩p-vel jelölt mennyiség az ES molekulák számára

vonatkozó steady-state várható érték, amelyet a következőképpen lehet definiálni:

),min(a 000

, pseαholiSESi

pip−==∑

α

=

(E5.60)

Az E5.59. differenciálegyenlet-rendszer szerkezete lényegesen egyszerűbb, mint a

kiindulási E5.52. alapegyenleté. Az ⟨ES⟩p értékek és a k2 sebességi állandó ismeretében

az E5.59. egyenletekben szereplő Rp függvények akár egymás után számolva, rekurziós

eljárással is meghatározhatók.

A statisztikus termodinamikában definiált állapotösszeg felhasználásával Si,p

viszonylag könnyen megadható:

dc_255_11


∑=

−

−

−−−

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

−−−

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

= α

i

i

i

pi

KVNips

psi

e

KVNips

psi

e

S

0MA

0

00

MA0

00

,

)()!(

)!(

)()!(

)!(

(E5.61)

Az ⟨ES⟩p várható érték és szórása ebből kiszámolható:

),1,(F),1,1(F

)()!(

)!(

)()!(

)!(

AM0011

AM0011

0MA

0

00

1MA

0

00

VNKpseαVNKpseα

α

KVNips

psi

e

KVNips

psi

eiES α

i

i

α

i

i

p

−++−−−++−+−

=

=

−−−

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

−−−

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

=∑

∑

=

−

=

−

(E5.62)

)ES)(ES(ES

00A

M,ES pp

pp pse

VN

Kσ −−−−= (E5.63)

Az E5.62. egyenlet az 1F1 módon jelölt konfluens hipergeometrikus függvényt

használja. Az E5.62. egyenlet lényegében az E + S ES egyensúly sztochasztikus

leírását adják 1/KM érékű egyensúlyi állandóval. Ezt a megoldás (noha sajnálatosan

zavaró sajtóhibákkal) megtalálható a korábbi sztochasztikus szakirodalomban is, de

nem a Michaelis−Menten-mechanizmushoz kapcsolódva.146

Ahogy már szó volt róla, E5.59. egyenlet megoldása számítástechnikai

szempontból jóval kevésbé időigényes, mint az E5.53. egyenleté, s így sokkal nagyobb

részecskeszámoknál is lehetséges. A termékmolekulák számának várható értéke és

szórása a következőképpen adható meg:

∑=

=0

0

)(ES)(ESs

iii

tRt (E5.64)

[ ] 2

0

22,ES )](ES[)()]ES[()(

0

ttRts

iiiiES −+σ=σ ∑

=

(E5.65)

dc_255_11


∑=

=0

0

)()(s

ii tiRtP (E5.66)

2

00

2P

00

)()()( ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−= ∑∑

==

s

ii

s

ii tiRtRitσ (E5.67)

A sztochasztikus seady-state közelítés a Michaelis−Menten-mechanizmusban

nagyszerűen működik, erről tanúskodik az A5.6. ábra, ahol a közelítést alkalmazó

(különálló pontok), illetve a közelítésektől mentes alapegyenlet megoldásaiból

(folytonos vonalak) következő várható értékek és szórások összehasonlítása látható

olyan kis molekulaszám esetében, ahol még mindkét számításra lehetőség van ésszerű

eljárásidő mellett. A steady-state módszer használata természetesen

információveszteséget jelent, ami ebben az esetben azt jelenti, hogy a közelítéssel a

reakció kezdeti szakaszában nem lehet helyesen megadni az ES adduktum molekuláinak

a számát, ahogy az az A5.6. ábrán is látható. A kezdeti időszakasz hosszát a következő

képlettel lehet megbecsülni:

1A

0001

01A

01A 220ln1

−ΨΨ

Ψ

Ψ

+−+

=+

+= k

VNESse

kkESkVNk

ESkVNkk

td (E5.68)

Az ebben a kezdeti szakaszban történő események nagyon gyakran kísérleti

szempontból elérhetetlenek a követési módszer időfelbontásának korlátai miatt. Ez a

jelenség párhuzamba állítható a gyors változók kiküszöbölésének sztochasztikus

kinetikai módszerével.

Ezen kezdeti időszakasz jellemzésének kivételével azonban a steady-state

közelítéssel elért megoldás igen jól visszaadja a teljes alapegyenlet megoldását. Ezt a

jelenséget a paraméterek több más értéke mellett is teszteltem. Ahhoz, hogy a két

megoldási mód között észrevehető különbség legyen, általában arra volt szükség, hogy

k2 értéke meghaladja a k−1 sebességi állandót. Ez érthető, hiszen ilyen körülmények

között a P végtermék gyorsabban keletkezik az ES adukktumból, mint ahogy a

szubsztrát változás nélkül disszociálna belőle, így az ES adduktum képződési

egyensúlya már nem gyors a második reakcióhoz képest.

dc_255_11


A5.6. ábra. A sztochasztikus Michaelis−Menten-mechanizmus teljes és közelítő

megoldásának összehasonlítása. Paraméterek: k1NA−1V−1 = k−1 = 100 s−1, k2 = 100 s−1,

e0 = 10, s0 = 50. Pontok: steady-state közelítés; folytonos vonalak: teljes megoldás.

A fejezet hátralévő részében a Michaelis−Menten-mechanizmus sztochasztikus

térképeit ismertetem. Ezek szerkesztéséhez a már korábban is használt definíciót

használom, vagyis a sztochasztikus megközelítés használatát abban a tartományban

tekintem elkerülhetetlennek, ahol a meghatározni kívánt változó várható értékének

szórása meghaladja az érték 1 %-át.

dc_255_11


A Michaelis-Menten−mechanizmusban a keletkező termékmolekulák száma

gyakran fontos mennyiség, ennek várható értéke és szórása jól meghatározható a

steady-state közelítést használó módszerrel. Az A5.7. ábra a keletkezett

termékmolekulák számára vonatkozó sztochasztikus térképet mutatja be e0 különböző

értékeire, vagyis nemcsak az egymolekulás esetet alapul véve. A térkép mindkét

tengelyén összetett mennyiségek szerepelnek. Az x tengely k2t értékét mutatja, vagy

más megfogalmazásban az időt k2−1 egységekben. Ahogy már az elsőrendű folyamatok

sztochasztikus térképein is láthattuk, ezek a mennyiségek csakis a szorzatukon keresztül

befolyásolják az eredményt. Az y tengely a kiindulási szubsztrátkoncentrációt mutatja

be KM egységekben. A térképet két további paraméter is befolyásolja: ez az

enzimmolekulák teljes száma (e0) és a rendszer teljes térfogata (V). Az A5.7. ábra ezen

paraméterek hatásáról is ad felvilágosítást. A számítások egyértelműen igazolták, hogy

létezik kis térfogatú (a térképen: kis V) és nagy térfogatú határérték (a térképen: nagy

V). Első ránézésre ez talán meglepő lehet. A térfogatfüggés jelensége, ahogy azt már

említettem, jól ismert a sztochasztikus kinetika szakirodalmából. Az A5.7. ábrán

bemutatott térképen a nagy és kis térfogatú határok megadása azért szükséges, mert a

leírás a szubsztrátmolekulák teljes számától is függ, és nemcsak a koncentrációjuktól

(ami az y tengelyen egyébként is megtalálható).

A5.7. ábra. A Michaelis−Menten-mechanizmus sztochasztikus térképe a keletkező

termékmolekulák számára vonatkoztatva. Az A,84 B,83 C80 pontok az irodalomban

fellelhető kísérleti eredmények helyzetét jelzik.

dc_255_11


Ha az y tengelyen a molekulák számát választanánk változóként, az a térfogatfüggést

még nem szüntetné meg, de elveszne a térkép egy értékes vonása: az y tengely

dimenziómentes jellege. Meg kell még jegyezni, hogy az A5.7. ábrán s0 = 1 (vagyis

egyetlen szubsztrátmolekula jelenléte) a legkisebb értelmes térfogatot szabja meg,

amelynek értéke Vmin = ([S]0NA)−1.

A térképen − a korábbi példákhoz hasonlóan − az irodalomban fellelhető

kísérleti adatok is szerepelnek.80,83,84 Ezeket az adatokat kivétel nélkül a nagy térfogat

határesetének körülményei között mérték, vagyis a jelen lévő szubsztrátmolekulák

száma igen nagy volt. A három különböző forrásból származó kísérleti pontok jól

láthatóan a sztochasztikus tartományba esnek, vagyis ezen adatokat nem lehet

értelmesen determinisztikus módszerrel feldolgozni. Igen sajnálatos, hogy a mérések

részletesebb elemzése az itt levezetett módszerekkel nem lehetséges. Ennek elsődleges

oka az, hogy a publikációk80,83,84 igen szűken csak azon kísérleti adatok ismertetésére

korlátozódnak, amelyet értelmezni is tudtak a szerzők az egymolekulás

Michaelis−Menten-egyenlettel Minden jel szerint már a kísérletek tervezése is úgy

történt, hogy a generált adatok a korlátozott teljesítőképességű kiértékelési módszer

sajátságainak megfeleljenek.

Az enzimaktivitás mennyiségének is gyakran nagy jelentősége van orvosi

alkalmazásokban, várható értékét az itt bemutatott mechanizmusban az enzim-

szubsztrát adduktummolekulák számának várható értékéből és a k2 sebességi állandóból

lehet meghatározni:

02 ESkv = (E5.69)

Az A5.8. ábra az enzimaktivitások segítségével szerkesztett sztochasztikus térképet

mutatja, míg az A5.9. ábra ugyanezen térképet ábrázolja más változókkal. Az első

térképen a változók NAV/KM és s0 (= [S]0NAV). A sztochasztikus és determinisztikus

tartományt elválasztó vonal elhelyezkedése függ az e0 érétkétől, ezért az A5.8. ábra több

lehetséges kezdeti enzimmolekula-számot is figyelembe vesz. A másik ábrázolásmód a

tengelyeken KM és [S]0 értékét mutatja, s talán szemléletesebbnek tűnhet, de ebben az

esetben a legkisebb értelmes térfogat jelenségéről nem szabad megfeledkezni. A

korábbi térképen bemutatott kísérleti pontok80,83,84 ezen az ábrán is szerepelnek, jól

láthatóan mind a sztochasztikus tartományban vannak.

dc_255_11


A5.8. ábra. A Michaelis−Menten-mechanizmus sztochasztikus térképe az

enzimaktivitásra vonatkoztatva. A piros vonal egy enzimmolekula esetére vonatkozik, a

többi határvonalhoz tartozó e0 értéket az ábrán feltüntettem.

A5.9. ábra. A Michaelis−Menten-mechanizmus sztochasztikus térképe az

enzimaktivitásra vonatkoztatva. Az A,84 B83 és C80 pontok az irodalomban fellelhető

kísérleti eredmények helyzetét jelzik.

dc_255_11


A térképekből le lehet vonni azt a következtetést, hogy még egyetlen

enzimmolekula működésének kinetikai leírásában is vannak olyan mennyiségek,

amelyeket a determinisztikus modellel sikeresen meg lehet adni. Ugyanakkor néhány

más tulajdonság még sok enzimmolekula jelenlétében is csak a sztochasztikus

módszerrel értelmezhető.

Ahogy már említettem, az irodalomban közölt egymolekulás, kísérleti

enzimkinetikai tanulmányok nagy része a τ várakozási időt használja a kvantitatív

kiértékeléshez. Egyetlen enzimmolekula esetében ez a mennyiség az E5.50. egyenlet

szerint egyszerűen megadható. A képlet közvetlen analógiája az E5.49. determinisztikus

egyenlet azt sugallhatja, hogy több enzimmolekula esetében az E5.50. egyenlet a jobb

oldalt e0-lal megszorozva általánosítható. A bemutatott sztochasztikus számítások

alapján azonban kijelenthető, hogy az analógián alapuló feltevés nem állja meg a helyét.

A pontos összefüggés alakja több enzimmolekula esetében:

02

1ESk

τ = (E5.70)

A várakozásnak megfelelően ez a képlet az E5.50. egyenletté egyszerűsödik e0 = 1

esetében, mert ⟨ES⟩0 = s0(NAVKM)−1[1 + s0 (NAVKM)−1]−1 és [S]0 = s0(NAV)−1 teljesülnek.

Ha e0 > 1, akkor viszont hasonló egyszerűsítés nem végezhető.

5.3. Autokatalízis sztochasztikus megközelítésben198,199,206

Az egyik legegyszerűbb enantioszelektív autokatalízist tartalmazó mechanizmusban egy

akirális A kiindulási molekula B királis termékké alakul, esetleg reagensek és

katalizátorok hatására. A B molekula enantiomerjeit BR és BS jelöli. Az abszolút

aszimmetrikus szintézis értelmezéséhez legalább két, egymástól független reakcióútra

van szükség: az egyik közvetlen és katalizátort nem igényel, ennek sebessége csak az A

molekula koncentrációjától függ. A sztochasztikus sebességi egyenletet megadó

függvényt g(a) jelöli. A másik reakcióút szelektív autokatalízist mutat a termékre nézve,

így sebessége az A molekula és a képződő enantiomer mennyiségétől is függ. A

sztochasztikus sebességi egyenletet megadó függvényt ebben az esetben h(a,r) és h(a,s)

jelöli, ez azonnal mutatja a szükséges szimmetriatulajdonságot is. Az 5.1. fejezetben

bemutatott binomiális eloszláshoz hasonlóan a közvetlen reakcióút sebességében itt is

figyelembe lehet venni egy csekély aszimmetriát, amelyet az ε paraméter jellemez.

dc_255_11


Kémiai reakciókkal és sztochasztikus sebességi egyenletekkel felírva a teljes modell a

következő:

A → BR v1 = (0.5 + ε)g(a) + h(a,r) (E5.71)

A → BS v2 = (0.5 − ε)g(a) + h(a,r) (E5.72)

A levezetésben a az A molekulák számát, r a BR molekulák számát, s pedig a BS

molekulák számát jelöli. A kezdeti időpontban (t = 0) az A molekulák száma N, B pedig

nincs jelen, tehát nincsen királis anyag. Az anyagmegmaradás biztosítja, hogy egy

állapot megadásához elegendő a BR és BS molekulák számát megadni: (r,s) azt az

állapotot jelenti, amelyben a BR molekulák száma éppen r, a BS molekuláké pedig

éppen s, ebből következően a jelen lévő A molekulák száma a = N − r − s. A lehetséges

állapotok száma (M) egyszerűen felírható:

2)2)(1( ++= NNM (E5.73)

A mátrixmódszert használó CDS megközelítésű sztochasztikus megoldáshoz szükséges

rendezőfüggvény egy lehetséges alakja:

12

)1)((),( +++++= rsrsrsrf (E5.74)

A folyamatot leíró alapegyenlet:

[ ]

[ ][ ])1,1()1()5,0(),1,(

)1,1()1()5,0(),,1(

),(),()()(),,(

−+++−−+

+−++++−+

+++−=

sahagεtsrP

rahagεtsrP

sahrahagr,s,tPdt

tsrdP

(E5.75)

Esetenként a B molekulák teljes száma (b = r + s = N − a) is hasznos változó lehet a

rendszerben végzett számításoknál. A (0,0) kezdeti állapot t = 0 esetében biztosan

fennáll, így P(0,0,0) = 1 érvényes és P(r,s,0) = 0 teljesül bármely más állapotra. Ha csak

a végállapot enantiomer-eloszlását kívánjuk meghatározni, akkor az időfüggés

megadására, és így a P függvények meghatározására nincsen szükség. Ilyen esetben

általában is hasznos módszert jelent az állapotokra jellemző időfüggetlen változók

dc_255_11


bevezetése: Q(r,s) annak a valószínűsége, hogy a rendszer átmegy az (r,s) állapoton

bármikor a reakció során. Nyilván Q(0,0) = 1 érvényes, mert a (0,0) állapot a biztosan

ismert kezdeti állapot.

A Q függvények használata elvileg minden rendszerben célravezető lehet, ahol

nincsen megfordítható lépés. Erre a későbbi fejezetekben vissza is térünk majd.

Általánosságban, a 2.3. fejezetben megadott, infinitézimális átmeneti valószínűségeket

tartalmazó Ω mátrix elemeit felhasználva a Q vektor és a P függvények kapcsolatát a

következőképpen lehet megadni:

∫ ∑∞

=∞→⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+=

0 1

),(),(),(lim)( dttiPjitiPiQM

jtΩ (E5.76)

Az enantiomerfelesleg értéke helyett gyakran célszerű az egyik enantiomer

móltörtjét használni a számolásokban, mert ennél nincsen szükség a feleslegben lévő

enantiomer külön megjelölésére. Ebben az esetben BR-t választom erre a célra, magát a

móltörtet pedig xR-rel jelölöm. Az xR változó várható értékét és szórását a következő

egyenletekkel lehet felírni:

∑=

−=b

iR ibiQ

bix

0

),( (E5.77)

∑=

−⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−=

b

iRx bxibiQ

biσ

R0

22

2

)(),( (E5.78)

A Q(r,s) értékeket rekurzióval lehet megadni Q(0,0)-ból kiindulva. A végső

eloszlás csak a h és g függvények hányadosától függ, amelyet ζ(a,r) = h(a,r)/g(a) jelöl.

A rekurzióra alkalmas egyenlet alakja:

[ ]

[ ] )1,()1,1()1,1(1

)1,1()5,0(

),1()1,1()1,1(1

)1,1()5,0(),(

−−++−++

−++−+

+−−++−++

−+++=

srQsaζraζ

saζε

srQsaζraζ

raζεsrQ

(E5.79)

Az autokatalízist elsőrendűnek nevezzük, ha az autokatalitikus és nem

katalitikus reakciósebességek aránya egyenesen arányos a BR molekulák számával,

dc_255_11


vagyis ζ(a,r) = h(a,r)/g(a) = αr függetlenül az a értékétől. Ilyen esetekben teljes

indukcióval bizonyítható, hogy a Q értékek a következő képlettel számolhatók ki:

∏

∏∏−+

=

−

=

−

=

α+

α+−α++⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ += 1

0

1

0

1

0

)1(

)5.0()5.0(),( sr

j

s

j

r

j

j

jεjε

rsrsrQ (E5.80)

Az xR móltört várható értéke és szórása is megadható, az előbbi állandó, az

utóbbi pedig csak b értékétől függ:

εx += 5,0R (E5.81)

α+α+−+=

−

1)5,0)(5,0(

1

R

bεεσ x (E5.82)

Végezetül azt is bizonyítani lehet, hogy az eloszlás b nagy értékeire a

statisztikában bétaeloszlás néven ismert folytonos eloszláshoz tart. A bétaeloszlás

paraméterei (0,5 + ε)α−1 és (0,5 − ε)α−1, alakja pedig a következő:

( )( ) ( )

1)5,0(R

1)5,0(R11

1

R

11

)1()5,0()5,0(

)( −α−−α+−−

−−−

−α−α+

α= εε xxεΓεΓ

ΓxP (E5.83)

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ −+

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ −+

=

αε,

αεB

αε,

αε,xB

xD5,05,0

5,05,0

)(R

R (E5.84)

Ezekben a képletekben P(xR) eloszlási sűrűségfüggvényt, D(xR) pedig eloszlásfüggvényt

jelöl. A további jelölések közül Γ(q) a gammafüggvényt, B(x,p,q) a nem teljes

bétafüggvényt, B(p,q) pedig a bétafüggvényt jelenti.

Ha ε = 0 (vagyis nincsen kedvezményezett enantiomer), az eloszlás

szimmetrikus bétaeloszlásra egyszerűsödik. Az A5.10. ábra erre mutat be néhány példát

az α paraméter különböző értékei esetében.

dc_255_11


A5.10. ábra. Az elsőrendű enantioszelektív autokatalízisből az egyik enantiomerre

következő bétaeloszlás sűrűségfüggvénye az α paraméter néhány értékére.

Hasonlóan a binomiális eloszlás vizsgálatánál követett eljáráshoz, ebben az esetben is

definiálhatjuk a W mennyiséget, amely annak a valószínűségét mutatja meg, hogy BR

(vagyis a kedvezményezett) enantiomer keletkezik feleslegben BS-hez képest. Ennek a

mennyiségnek a definíciója és egy lehetséges egyszerűsített kiszámolási módja:

( ) ∑∑== −ζ+

=−−−=l

i

l

i i,iNiiQεiNiQiiNQW

00 )2(21),(2),(),( (E5.85)

Az E5.85. egyenletben l jelentése megegyezik az E5.5. egyenletben már definiálttal. Az

enantiomerfelesleg várható értékére a következő egyenlet teljesül:

( )

( )∑

∑

=

=

−+−−=

−+−−=

l

i

l

i

iNiQiiNQNi

iNiQiiNQN

iNee

0

0

),(),(21

),(),(2

(E5.86)

A szakirodalomban egy kutatócsoport később ebben a rendszerben ε = 0, g(a) =

κua, h(a,s) = κcas esetében megadta a megoldást olyan körülmények között is, amikor a

BR és BS molekulák kezdeti száma nem nulla:

dc_255_11


∏

∏∏

−+

+=

−

=

−

=

α+

α+α+

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

−+−= 1

11

000

00

00

)1(

)5.0()5.0(),( sr

srj

s

sj

r

rj

j

jj

rrsrNsrQ (E5.87)

Az enantiomerfelesleg várható értéke és szórása a végállapotban a következő

képlettel írható le:

)())((1

100

001

−

−

α++−α+

=srN

srNee (E5.88)

1)5,0)(5,0)()((

)(2

100

10

1000

1

100 +α++

α+α+−−α+α++

=σ −

−−−

− srsrsrNN

srNee (E5.89)

A magasabb rendű autokatalízis lehetőségei közül a ζ(a,j) = h(a,j)/g(a) = αjξ

esetet kell kiemelni, amelynél ξ az autokatalízisre vonatkozó rendűség. Az E5.79.

egyenletben adott rekurzív definíciót ilyen esetben nem sikerült explicit képletté

alakítani. A csak egy enantiomert tartalmazó állapotok Q értéke, tehát Q(r,0) vagy

Q(0,s) viszont könnyen megadható:

∏

∏−

=

ξ

−

=

ξ

α+

α+= 1

0

1

0

)1(

)5.0()0,( r

j

r

j

j

jrQ (E5.90)

Megmutatható, hogy ξ > 1 esetében a következő összefüggés érvényes:

∞====∞→∞→

),0(lim)0,(lim)1()0( kkQkkQffkk

(E5.91)

Ebből következően magasabb rendű autokatalízisnél kellően nagy kiindulási

molekulaszám esetén a végállapotban mindenképpen az egyik enantiomer halmozódik

fel nagy feleslegben a másikhoz képest. Viszont az ehhez az állapothoz való

konvergencia nagyon lassú is lehet, így numerikus számításokra van szükség a

tényleges modellek végállapotának meghatározásához. Erre a célra a determinisztikus

folytatás módszerét dolgoztam ki, amely lényegében a sztochasztikus és

determinisztikus megközelítésmód célszerű kombinálása: kis molekulaszámok esetében

dc_255_11


sztochasztikus egyenletek, nagyobb molekulaszámoknál pedig determinisztikus

differenciálegyenletek használatán alapul.

A módszer lényege, hogy először egy még kezelhetően kicsi b0 (pl. 1000 vagy

10000) értékre a CDS megközelítésből következő Q(r,s) értékeket kiszámoljuk a

rekurzív képlet segítségével. Így egy diszkrét eloszlásfüggvény kapható:

∑=

−=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ r

iibiQ

brD

00

0

),( (E5.92)

Ezek után az R enantiomer móltörtjét a következő, determinisztikus

differenciálegyenlet numerikus integrálásával számoljuk ki b reálisan nagy végértékére:

[ ] 1)1(),(),(1),(5,0 RR

+−

+−−ζ+−ζ+−ζ++=

bx

brbbnrbnrbnε

dbdx (E5.93)

Az E5.93 egyenlettel xR,i minden lehetséges értékére kiszámoljuk az R enantiomer

móltörtjének végső értékét, amit xxR,i jelöl. A végállapotban érvényes eloszlást így

D(xxR,i) adja majd meg.

A W függvény értékeire explicit képletet találni magasabb rendű autokatalízisnél

nem sikerült, de lehetségesnek bizonyult néhány felső korlátot megadása:

∫ +ξα+π+<

l

iidiεεW

05,05,0 2

22 (E5.94)

Ezen kívül azt is meg lehet mutatni, hogy Q(b,0) és Q(0,b) hányadosára érvényes a

következő egyenlőtlenség:

11 )1(2)5.0(4

)(0,)0,( −− α−+−< εξεεe

bQbQ (E5.95)

A végtermék enantiomerfeleslegének eloszlásán kívül a CDS megközelítés

természetesen bármely más sajátság értelmezésére alkalmas. Habár közvetlen kinetikai

adatokat a Soai- vagy az Asakura-reakcióban mindeddig nem publikáltak abszolút

aszimmetrikus körülmények között, mégis célszerűnek tűnik az időfüggés jellemzésére,

vagyis a P(r,s,t) függvények számolására is erőfeszítéseket tenni. Először feltételezzük,

hogy ez a függvény felírható a P(r,s,t) = Q(r,s)R(a,t) formában. Így a

differenciálegyenlet-rendszer a következőképpen alakul át ε = 0 esetén:

dc_255_11


[ ]

[ ][ ])1,1()1(5,0t)1,(a)1,(

)1,1()1(5,0t)1,(a),1(

),(),()()(a),(),(a),(

−++++−+

+−++++−+

++−=

sahagRsrQ

rahagRsrQ

sahrahag,tRsrQdt

tdRsrQ

(E5.96)

Elsőrendű autokatalízis esetében h(a,r) = αrg(a) és h(a,s) = αsg(a). Ezeket az

összefüggéseket az E5.96. egyenletbe behelyettesítve a következő összefüggés adódik:

[ ] [ ] )1()1(1)1()()(1)(),( ,taRanaga,tRanagdt

tadR +−−+++−+−= αα (E5.97)

Az E5.97 egyenlet éppen az A → B autokatalitikus reakció CDS megközelítésű

alapegyenlete a B enantiomerjeinek megkülönböztetése nélkül. Így aztán elsőrendű

autokatalízis esetében a modell királis és autokatalitikus része elválasztható. Ugyanez

nem tehető meg magasabb rendű autokatalízisnél.

Már volt róla szó, hogy az abszolút aszimmetrikus reakciókban nem publikáltak

közvetlen kinetikai adatokat, azonban a királis és az autokatalitikus rész imént említett

elválaszthatósága arra utal, hogy királis anyagot nem tartalmazó autokatalitikus

rendszer leírása is érdekes lehet. Ilyen két rendszer esetében is ismeretes,77,78 ezeket a

irodalmi összefoglaló 2.1.4. alfejezete mutatta be (12. oldal). Ezekben az órareakció

jellegű folyamatokban a reakcióidő véletlen ingadozásokat mutat, amelyek eloszlását

számos paraméter függvényében tanulmányozták. Az E5.97. egyenletben megadott

CDS megközelítést használó alapegyenletek alkalmasak a fluktuációkat tartalmazó

kísérleti adatok értelmezésére. Ezt az A5.11. ábra mutatja be, amely a kísérletileg a

klorition és jodidion közötti reakcióban meghatározott Landolt-idők

eloszlásfüggvényét78 és az E5.95 alapegyenletből következő, legjobban illeszkedő

elméleti görbét hasonlítja össze. Érdemes külön is kiemelni, hogy ehhez a számításhoz

nem szükséges térbeli inhomogenitások feltételezése. Az ábra elméleti görbéjének

rajzolásához a lehető legegyszerűbb, g(a) = κua sebességi egyenlet és elsőrendű

autokatalízis feltételezése elegendő volt. Noha a reakció mechanizmusa valójában

sokkal bonyolultabb, az E5.95. ábrán bemutatott egyszerű értelmezés szerint a CDS

megközelítés alapján a legszembetűnőbb sztochasztikus sajátság, azaz a reakcióidő

véletlen ingadozása akár a legegyszerűbb modellel is értelmezhető.

dc_255_11


A5.11. ábra. A klorition és jodidion közötti reakcióban78 a Landolt-idő fluktuációja és

ennek értelmezése CDS megközelítésű sztochasztikus kinetikai modellel.

5.4. Sztochasztikus jelleg vagy reprodukálhatatlanság?199

A véletlenszerű ingadozások értelmezése során szükségszerű választ keresni egy

nagyon lényeges kérdésre. A kísérleti kémiában az ilyen jellegzetességeket többnyire

reprodukálhatósági problémaként értelmezik. A reprodukálhatósági problémák oka az,

hogy a kísérletek során egy lényeges, de fel nem ismert külső tényezőnek nagy hatása

van a reakcióra, s ezt nem szabályozzák kellő mértékben. Tehát a reprodukálhatatlanság

lényege az, hogy a külső körülmények a kísérletező számára ugyan azonosnak látszanak

a megismételt kísérletekben, de valójában mégsem azok. Ezzel szemben a

sztochasztikus jelleg azt jelenti, hogy teljesen azonos külső körülmények között végzett

kísérletek is különböző eredményre vezetnek a rendszer megkerülhetetlen belső

sajátságai miatt. Ezért módszert dolgoztam ki a két jelenség kísérleti alapú

megkülönböztetésére. A módszer azon alapszik, hogy a sztochasztikus jelleget mutató

kísérletekben a látszat ellenére az ingadozások olyan értelemben nem teljesen

véletlenszerűek, hogy tulajdonságaik egyes elemei megjósolhatók. A kiralitással

kapcsolatos, abszolút aszimmetrikus reakciók esetében négy általános kritériumot

javasoltam a két jelenség közötti különbség kimutatására:

dc_255_11


1. Egy reakció királis autokatalitikus jellegét bizonyítani kell az enantiomertiszta

termék reakció előtti hozzáadásával. Egy ilyen kísérletben az indukcióhoz használt

enantiomernek kell feleslegben keletkeznie.

2. A királis induktor nélküli (vagyis abszolút aszimmetrikus) kísérleteket

legalább ötvenszer meg kell ismételni. A termékelegyben mért enantiomer-eloszlásnak

szimmetrikusnak kell lennie olyan értelemben, hogy a különböző enantiomerek azonos

enantiomerfeleselegének azonos valószínűséggel kell keletkeznie. Másképp

megfogalmazva: az xR értékek eloszlásának meg kell egyeznie az 1 − xR (= xS) értékek

eloszlásával. Ilyen kérdés eldöntésére alkalmas például a Wilcoxon-teszt néven ismert

statisztikai eljárás.

3. Abszolút aszimmetrikus reakciók kinetikájában is sztochasztikus

ingadozásoknak kell fellépnie, ezt kísérletileg is ki kell mutatni.

4. A kísérleti eredményekben kapott eloszlásnak térfogatfüggőnek kell lennie

akkor is, ha egyébként minden egyéb körülmény azonos (beleértve a kezdeti

koncentrációkat is).

Az 1. és 2. pontban javasolt tesztekhez szükséges adatok már megtalálhatók a

szakirodalomban, ezek elemzésével a 6. fejezet foglalkozik majd. A 3. és 4. pontban

leírt jelenségeket abszolút aszimmetrikus reakciókban még nem tesztelték, de az 5.3.

fejezet végén említett autokatalitikus reakciók77,78 (például a klorition−jodidion)

esetében igazoltnak tekinthetők.

5.5. A paritássértés-energia hatásának elemzése200,201

A biológiai kiralitás eredetével kapcsolatos egyik lényeges kérdés a de facto vagy de

lege eredet eldöntése.12 A tudomány jelenlegi állása inkább a de facto nézetet támasztja

alá, mert nem ismert olyan ok, ami az L-aminosavakat vagy D-szénhidrátokat kitüntetné

tükörképi párjukkal szemben. A paritássértés-energia felfedezése valamelyest

változtatott a helyzeten, mert ennek következménye az, hogy egy királis molekula két

enantiomerjének teljes energiája mégsem egészen pontosan azonos. Ezt az

energiakülönbséget azonban kísérletileg még nem sikerült kimutatni, s a jelek szerint

nem is következetesen a természetben előforduló enantiomereket részesíti előnyben.

12,135,136,143 Az eddigi gondolatmenetek ezért gyakran figyelembe vették az enantiomerek

közötti csekély aszimmetria lehetőséget az ε paraméter értékén keresztül, amely az

E5.8. egyenletnek megfelelően kapcsolatba hozható a paritássértés-energiával. A ∆EPV-

dc_255_11


re szokásosan megadott 10−13 J mol−1 körüli nagyságrend alapján ε értékét 10−17-nek

lehet becsülni szobahőmérsékleten.12 Hasonló eredményre jutottak abban a munkában

is, amelyben a Soai-reakció királis termékének paritássértés-energiáját becsülték meg

kvantummechanikai számolásokkal.57

A paritássértés-energia termodinamikai következményeinek elemzéséhez a

korábbi E5.12. egyenletben bevezetett W mennyiséget célszerű használni, s ennek teljes

részecskeszámtól (N) való függését mutatja be az A5.12. ábra. Az ábrán mindkét

mennyiség logaritmikus skálán szerepel, s a hosszú szakaszon ½ meredekségű lineáris

kapcsolat hátterében a következő, korábban már részben említett közelítő egyenlet áll:

πε

24)( NNR ≅ (E5.98)

Az A5.12. ábráról és az E5.98. egyenletből egyaránt látható, hogy a stabilabb R

enantiomer keletkezésének valószínűsége egyensúlyban a paritássértés-energia becsült

értékei mellett alig nagyobb 50 %-nál. A teljes valószínűség 50,6 % (vagyis W = 0,012)

értéket 1 Mmol (= 106 mol) teljes anyagmennyiség esetében ér csak el. 1 Mmol a

legkisebb moláris tömegű királis aminosavból, az alaninból 8,9 × 104 kg tömegű lenne.

A5.12. ábra. A stabilabb enantiomer keletkezésének binomiális eloszlásból következő

többletvalószínűsége ε = 10−17 esetében.

dc_255_11


Ahhoz, hogy a stabilabb enantiomer nagy valószínűséggel (pl. 75 %) legyen

feleslegben, már 1,8 Gmol molekula szükséges. Ezen számolások eredménye arra mutat

rá, hogy a természetes fluktuációk nagysága szokásos anyagmennyiségek esetén

jelentősen meghaladja a paritássértés-energiáét. Erre a tényre később más közlemények

is rámutattak,120,121 s következménye az, hogy a ∆EPV nem lehet a de lege

mechanizmusok lényegi oka.

Az előző bekezdésben bemutatott gondolatmenettel szemben ellenérvként azt

szokás felhozni, hogy a de lege módon kialakuló biológiai kiralitás meghatározó eleme

kinetikai és nem termodinamikai jellegű volt. Ez az érv viszont figyelmen kívül hagy

egy megfigyelt jelenséget: a természetes aminosavak ismert spontán racemizációs

reakcióját.238 Ez a reakció a természetben igazoltan előfordul, szokásos időskálája

néhány tízezer év, vagyis a geológiai és evolúciós időskálán gyorsnak számít. Ahogy az

5.2.1. fejezetben már megemlítettem, ezt a jelenséget megfelelő körülmények között

kormeghatározásra is fel lehet használni.230,231,239

Már az eddigi eredményekből is következne az, hogy a paritássértés-energiának

még királis erősítéses mechanizmusokban sem lehetne hatása 1 Gmol-t meg nem haladó

anyagmennyiségek esetében, hiszen ha egy folyamat kezdetén a kedvezményezett

enantiomer csak 50 %-os valószínűséggel keletkezik feleslegben, akkor ez a

valószínűség az erősítés végére sem változhat. Ennek ellenére a királis erősítést

tartalmazó mechanizmusok ilyen jellegű elemzésének elvégzése is szükségesnek

bizonyult.

A paritássértés-energia eddigi elemzései termodinamikai célokat szolgáltak. A

királis erősítés modelljeiben viszont a kinetikai következményekkel is számolni kell.

Ennek legegyszerűbb útja az átmeneti állapotok elméletének használata és egy reakció

energiaprofilján a tükörképi utak közötti különbségek keresése. Egy lehetséges

értelmezést mutat be az A5.13. ábra, amely az energiakülönbségeket aránytalanul

felnagyítja a teljes energiához képest. A végállapotban a két enantiomer közötti

energiakülönbség a szokásos paritássértés-energia (∆EPV). Az R enantiomer energiája a

kisebb, az ehhez vezető energiaprofilt a jelöli. Ehhez a görbéhez viszonyítva háromféle

lehetőség van a másik enantiomer keletkezésének energiaprofiljára. Előfordulhat, hogy

az átmeneti állapot nem királis (b görbe), így a két átmeneti állapot energiája azonos.

Ha az átmeneti állapot királis, akkor energiája valószínűleg eltér az a reakcióúton

tapasztalttól, jelölje ezt az energiakülönbséget ∆E‡PV.

dc_255_11


A5.13. ábra. A paritássértés-energia lehetséges hatása egy királis termék kialakulásával

járó reakció energiaprofiljára.

Azonban ∆E‡PV értéke nem feltétlenül azonos ∆EPV-vel. Az S enantiomer

kialakulásához vezető út átmeneti állapotának energiája lehet nagyobb (c görbe) vagy

kisebb is (d görbe), mint az a görbén. Erősítés csak akkor képzelhető el, ha a reakció

gyakorlatilag megfordíthatatlan, hiszen megfordítható folyamat esetében mindig a

termodinamikai egyensúly állapota állna be, vagyis a két enantiomer mennyisége közti

különbség igen csekély lenne.

Az A5.13. ábrán látható b esetben a királis reakciópár sebességi állandója azonos

annak ellenére, hogy termékük energiája különbözik valamelyest. Erősítési szempontból

nézve tehát ez nem aszimmetrikus eset. A c görbe esetében az R enantiomer

keletkezésének sebességi állandója nagyobb, míg a d esetben az S enantiomeré.

Kvantitatívabb kezelésmódban feltételezhető, hogy a kisebb energiájú átmeneti

állapothoz tartozó sebességi állandó értéke (0,5 + ε)k, míg a másiké (0,5 − ε)k.

Megmutatható, hogy a termodinamikai esettel analóg módon ε és ∆E‡PV között a

következő kapcsolat van:

RTE PV

4

‡∆=ε (E5.99)

dc_255_11


Nem ésszerűtlen az a feltételezés, hogy ∆E‡PV hasonló nagyságrendű, mint ∆EPV, tehát

értéke 10−13 J mol−1 körül van, amiből ε ≈ 10−17 következik, vagyis ε értéke kinetikai és

egyensúlyi célokra ugyanaz.

Ilyen nagyságú ε erősítési mechanizmusokra gyakorolt hatásának szemléltetése

sztochasztikus térképeken lehetséges. Ezek szerkesztéséhez felhasználhatók az 5.3.

alfejezetben már levezetett összefüggések. Az elsőrendű autokatalízis esetében a

végállapotra vonatkozó sztochasztikus térképet az A5.14. ábra mutatja be. A ’nagy ee’

tartomány azt a részt jelenti, ahol az enantiomerfelesleg várható értéke a végállapotban

meghaladja a 0,9-et, vagyis homokirálishoz közeli elegy képződése valószínű (mindegy,

melyik enantiomer van feleslegben). Az ábra a sztochasztikus tartományt már korábban

is használt értelemben mutatja, vagyis itt az xR móltört relatív szórása 1 %-nál nagyobb.

Végül a ’de lege’ tartomány a paramétertér azon része, ahol a kedvezményezett (vagyis

R) enantiomer 0,9-nél nagyobb valószínűséggel van feleslegben. A térképen szintén

szerepel az a terület, ahol az R enantiomerfeleslege szignifikáns, vagyis a móltörtjének

várható értéke és a 0,5 közötti különbség meghaladja a móltört szórását. Ez a tartomány

gyakorlatilag azonosnak bizonyult a de lege tartománnyal, ezért a későbbi térképeken

nem szerepel majd.

A5.14. ábra. Elsőrendű enantioszelektív autokatalízist tartalmazó mechanizmus

végállapotra vonatkozó sztochasztikus térképe a paritássértés-energia figyelembe

vételével.

dc_255_11


Az A5.14. ábrán a de lege résznek és a nagy ee résznek nincsen metszete. Ez

annyit jelent, hogy amikor nagy enantiomerfelesleg keletkezik a reakcióban (nagy α-

értékek esetén), akkor a BR és BS enantiomerek közül ez egyik véletlenszerűen kerül

feleslegbe, s ∆E‡PV-nek gyakorlatilag nincsen hatás a folyamatra.

A másodrendű autokatalízist (ξ = 2) tartalmazó mechanizmus sztochasztikus

térképét az A5.15. ábra mutatja be. Az ábra elkészítéséhez az A5.14. ábrával

összehasonlítva sokkal időigényesebb numerikus számolásokra volt szükség, s maga az

A5.15. ábra is összetettebb. Itt a de lege és a nagy ee területeknek van közös része, de

csak 1050-nál nagyobb kezdeti molekulaszám (N) esetében. Ez az anyagmennyiség a

földi élet kiralitásának keletkezése szempontjából túlságosan nagy: 1050 molekula alanin

tömege nagyjából a Föld teljes tömegével lenne egyenlő. Az ábrán az is látható, hogy a

sztochasztikus tartomány − ellentétben a korábbi esettel − nem foglalja magában a teljes

nagy ee tartományt. A jobb alsó sarokban α < 2⋅10−67 estén nem várhatók jelentős

ingadozások a végállapotban, akármilyen nagy legyen a kiindulási molekulák száma.

Ennél nagyobb α értékekhez mindig található elég nagy N ahhoz, hogy a pont a

sztochasztikus tartományba essen.

A5.15. ábra. Másodrendű enantioszelektív autokatalízist tartalmazó mechanizmus

végállapotra vonatkozó sztochasztikus térképe a paritássértés-energia figyelembe

vételével.

dc_255_11


Az A5.15. ábra alapján elképzelhetőnek tűnik, hogy 2-nél is magasabb rendű

(ξ > 2) autokatalízis esetében előfordulhatna, hogy a de lege és a nagy ee tartományok

közös része már jóval kisebb N értéknél kezdődne. Az 5.16. ábrán látható sztochasztikus

térkép ezért az α paraméter határértékeit mutatja be az autokatalízis rendűségének (ξ)

függvényében. Ez az ábra természetesen N értékétől is függ. A de lege tartomány

esetében az a legnagyobb α érték látható, amelyhez még található a tartományba eső N

érték. A nagy ee tartomány esetében a határértékek jelentősen függnek N-től, ezért az

5.16. ábra elég nagy N = 1040 értéket használ elsődlegesen. Ezen N esetében a de lege és

a nagy ee tartományoknak nincs metszete még negyedrendű autokatalízis esetében sem.

A tendenciák érzékeltetéséhez az ábra egy nagyobb N-hez (1046) tartozó határvonalat is

mutatja. Ekkor ξ > 2,5 esetében már van a de lege és a nagy ee részeknek metszete.

Azonban 1046 alaninmolekula tömege még mindig a teljes földi bioszféráéval lenne

egyenlő.

Az E5.85. egyenlet szerint W-re α = 0 esetében várhatók a legnagyobb értékek.

Ez az autokatalízis teljes hiányát jelenti. Ilyen esetben a többletvalószínűség számítására

a binomiális eloszlásból következő E5.12. egyenlet használható, amely szerint W értéke

NW = 6,6⋅1033 esetében éri el a 0,9-et.

A5.16. ábra. A nagy ee és a de lege tartományok az (α,ξ) paramétertérben két

különböző N érték esetén.

dc_255_11


A gondolatmenet befejezéséhez hasznos elképzelni egy olyan szélsőesetet,

amelyben az NW érték eléréséig nincs jelentős autokatalízis, majd hirtelen dominánssá

válik, és csak BR keletkezik. Ebben a hipotetikus példában még 6⋅1034 BR molekula

képződésére van szükség ahhoz, hogy az ee 0,9-et érjen el. Ez az anyagmennyiség még

mindig 100 Gmol. Következésképp ξ és α értékeitől függetlenül a de lege és a nagy ee

tartományoknak nem lehet közös része akkor, ha a kezdeti molekulák száma 100 Gmol-

nál kisebb. Összességében tehát levonható a következtetés, hogy földi körülmények

között a paritássértés-energia semmiképpen nem lehet a biológiai kiralitást de lege

módon meghatározó ok.

5.6. A Frank-mechanizmus sztochasztikus leírása203

A Frank-modell általam tanulmányozott alakját a következő egyenletek írják le:

A → BR v1 = κua (E5.100)

A → BS v2 = κua (E5.101)

A + BR → 2BR v3 = κcar (E5.102)

A + BS → 2BS v4 = κcas (E5.103)

BR + BS → 2C v5 = κdrs (E5.104)

Az E5.100. és E5.101., valamint az E5.102. és E5.103. egyenletek szimmetrikus

reakciópárok, ezért sebességi állandójuk azonos. Az E5.100. és E5.101. lépésekben a

királis B molekula keletkezik a nem királis A kiindulási anyagból. Az E5.102. és

E5.103. lépések sztöchiometriája ugyanilyen, de sebességi egyenletük elsőrendű

enantioszelektív autokatalízist mutat. Az E5.104. lépésben a B molekula két különböző

enantiomerje reagál egymással és a nem királis C termék képződik, ezt nevezik

kölcsönös antagonizmusnak. Frank eredeti javaslatában csak az E5.102.−E5.104.

lépések szerepeltek.87 Pusztán ezen a három reakción alapulva azonban csak akkor lehet

bármiféle reakciót értelmezni, ha BR és BS már a kezdeti állapotban jelen van. Az itt

kitűzött célokra az ilyen kezdeti feltételek nem alkalmasak, hiszen az abszolút

dc_255_11


aszimmetrikus szintézis lényege éppen az, hogy kezdetben nincs jelen királis anyag.

Ennek az elvi problémának az elkerülésére a modellt az E5.100. és E5.101. lépésekkel

(királis molekulák képződése autokatalízis nélkül) bővítettem, erre más példa is volt

már a szakirodalomban.90

Egy kisebb módosítást is végrehajtottam Frank eredeti javaslatához87 képest: az

E5.104. lépés termékeként az itt tárgyalt modellben két akirális C molekula keletkezik,

míg az eredeti Frank-modellben csak egyetlen molekula volt a termék. Ez a modell

lényegén semmit nem változtat, de a sztochasztikus megközelítés kombinatorikus

megfontolásait jelentősen leegyszerűsíti, hiszen így egyetlen reakció sem változtatja

meg a molekulák teljes számát, s ezzel az anyagmegmaradás törvényének figyelembe

vétele könnyebbé válik.

Habár ismeretes irodalmi példa nyílt rendszerű sztochasztikus kinetikai

számolásokra, a CDS módszer ilyen jellegű használatára nem sikerült előzményt

találnom. A CSTR reaktor sztochasztikus leírása meglehetősen egyszerűnek bizonyult.

Az áramlás hatása lényegében azonos egy olyan, elsőrendű kémiai reakció hatásával,

amelyben a reaktorban lévő anyagféleségek a betáplált elegyben lévő anyagféleségekre

cserélődnek. Egyetlen kisebb, megoldást igénylő probléma marad: a reaktor térfogatát

változatlanul kell tartani. Determinisztikus számolásokban ezt a be- és kiáramlás

sebességének egyenlővé választásával lehet megtenni. A CDS megközelítésben az

áramlással egyenértékű kémiai reakció sztöchiometriájának célszerű megválasztásával

lehet ugyanezt elérni. Az anyagmegmaradás törvénye garantálja, hogy a reaktorban

jelen lévő molekulák számának egy meghatározott lineáris kombinációja nem változik a

folyamat során. A vizsgált konkrét modellben az E5.104. egyenlet éppen azért

feltételezi két molekula C keletkezését, hogy ez a számolás leegyszerűsödjön. Ilyen

körülmények között az áramlás hatása pontosan olyan, mintha a B → A és C → A

elsőrendű folyamatok zajlanának κf (κf = rflow/V) sebességi állandóval. Az A → A

lehetséges „áramlásreakciót” figyelmen kívül lehet hagyni, mert nem eredményez

változást.

Az eddigi szokásokat megtartva a CDS megközelítésű leírásban P(a,r,s,t) jelöli

annak a valószínűségét, hogy egy adott t időpontban a reaktorban pontosan a molekula

A, r molekula BR és s molekula BS van jelen. Kezdetben csak N darab A molekula van

jelen, így P(N,0,0,0) = 1. A C molekulák számát nem kell megadni az állapot

dc_255_11


azonosításához, mert az anyagmegmaradásból következően c = N − a − r − s mindig

teljesül. Az állapotok száma:

6)1)(2)(3(

33 +++=⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ += NNNNM (E5.105)

Rendezőfüggvényként a következő használható:

123)(

2

6112

2)(

6),,(

2

23

+++−++

+++−++=

sraNrr

aaNaNaaNasraf (E5.106)

A CDS megközelítésű leírás alapegyenlete a következő alakot ölti:

),,,1()1(),1,,1()1(

),,1,1()1(),1,1,()1)(1(

),1,,1()1)(1()1(

),,1,1()1)(1()1(

),,,()(2),,,(

ff

f

cu

cu

fdccu

tsraPκsraNtsraPκs

tsraPκrtsraPκsr

tsraPκsaκa

tsraPκraκa

tsraPκaNrsκasκarκaκdt

tsradP

d

−+−−−++−++

++−+++++++

+−+−++++

+−+−++++

+−++++−=

(E5.107)

Megmutatható, hogy az E5.107. egyenlet megoldása az r és s változók felcserélésére

szimmetrikus:

),,,(),,,( trsaPtsraP = (E5.108)

Ez a szimmetriatulajdonság korántsem annyira megától értetődő, amennyire első

ránézésére látszik, és eltérő kezdeti feltételek esetében nem is teljesül. A

szimmetriatulajdonság felhasználásával az állapotok száma egy közel 2-es faktorral

csökkenthető, egy ilyen trükk jelentősen gyorsítja a numerikus számításokat. A legtöbb

bemutatott eredmény a zárt rendszer végállapotára vagy a nyílt, betáplálást és elvezetést

is tartalmazó rendszer stacionárius (időtől már nem függő) állapotára vonatkozik.

A reaktor néhány kémiailag jelentős tulajdonságát fontos külön is kiemelni. A

legfontosabb ezek közül az enantiomerfelesleg, amelyet egy adott állapotra a követező

egyenlet definiál:

dc_255_11


srsr

s,r,aee+−

=)( (E5.109)

Adott időpillanatban az enantiomerfelesleg várható értéke a következő képlettel

számolható ki:

∑=állapotazmind

),,,(),,()(M

tsraPsraeetee (E5.110)

Ezen hagyományos enantiomerfelesleg használata félrevezető lehet, ezért

célszerű definiálni a hozammal korrigált enantiomerfelesleget (E) is, amely lényegében

a már definiált ee és a királis termék hozamának szorzata:

Nsr

sraE−

=),,( (E5.111)

∑=állapotazmind

),,,(),,()(M

tsraPsraEtE (E5.112)

Végül ezen mennyiségek stacionárius értéke (vagy zárt rendszerben végső értéke) a

következőképpen határozható meg:

)(lim teeeet ∞→

= (E5.113)

)(lim tEEt ∞→

= (E5.114)

5.6.1. Zárt rendszer

A Frank-modell zárt rendszerű és kölcsönös antagonizmust nem tartalmazó változata

(κd = 0, κf = 0) azonos az 5.3. fejezetben már ismertetett egyszerű autokatalitikus

modellel, ezért a továbbiakban csak a κd > 0 esettel érdemes foglalkozni. Zárt

rendszerben korlátozott számú végállapot lehetséges, amelyekben további változás már

nem történhet. A rendszer reakciói nem fordíthatók meg, így a reakció során egy állapot

nem fordulhat elő kétszer. Ilyen körülmények között a BR és BS molekulák végállapoti

eloszlása a legfontosabb tulajdonság, amely a korábban már bemutatott Q függvények

dc_255_11


módszerével megadható (5.3. fejezet, 78. oldal) az egyedi P(a,r,s,t) függvények

meghatározása nélkül is. A két függvény közötti kapcsolatot ebben az esetben a

következő egyenlet adja meg:

∫∞

∞→++++=

0 dccu ),,,()2(),,,(lim),,( dttsraPrsκasκarκaκtsraPsraQt

(E5.115)

A leírásban Q(n,0,0) = 1 teljesül, mert (n,0,0) a biztosan ismert kezdeti állapot.

A végállapotban nem lehet A molekula, és a BR és BS molekulák sem lehetnek

egyszerre jelen a rendszerben. Ezért zárt rendszerben ee = 1 − Q(0,0,0) ≅ 1 teljesül. A

hozammal korrigált enantiomerfelesleg értékét a következő képlettel lehet kiszámolni:

∑=

=N

iiQN

E1i

)0,,0(21 (E5.116)

Az E5.107. és E5.115. egyenletekből Q(a,r,s) kiszámolásához a szokásos

rekurziós elven adható képlet:

dcu

d

dcu

cu

dcu

cu

)1)(1()2(2)1,1,()1)(1(

)1()1)(1()1(2)1,,1()1)(1()1(

)1()1)(1()1(2),,1,1()1)(1()1(

),,(

κsrκsraaκsraQκsr

κsrκsraκasraQκsaκa

sκrκsraκatsraQκraκa

sraQ

++++++++++

+

−+−++++−+−+++

+

+−+−++++−+−+++

=

(E5.117)

A számolási sorrend megfelelő megválasztásával Q(a,r,s) értékei néhány ezer

molekulára számolhatók. Az E5.107. egyenlet a sztochasztikus sebességi állandókban

homogén, így a paraméterek az egyik κ értékével skálázhatók. Erre a célra κu-t érdemes

használni. A kezdeti feltételek ismeretében belátható, hogy κu = 0 esetében semmilyen

reakció nem zajlana le, tehát a reaktor mindig csak az A molekulát tartalmazná, így csak

κu > 0 számít érdekesnek. Az A5.19. ábra valószínűségi eloszlásokat mutat be N = 200

kiindulási molekulára több különböző κd/κu érték esetén, és a κc/κu = 0,01 értéket

állandónak tartva. A κd/κu arány kicsi értékeinél (≤ 10−2) a kapott eloszlások a

kölcsönös antagonizmus nélküli (A5.10. ábra, 80. oldal) esetre emlékeztetnek. Ilyen

körülmények között gyakorlatilag az összes A elfogy mielőtt C keletkezne, és a

kölcsönös antagonizmus szerepe a BR vagy BS egyikének teljesen elfogyasztása az

dc_255_11


A5.17. ábra. Az enantiomerek eloszlása a Frank-modell zárt változatában κc/κu = 0,01

értékére.

autokatalitikus reakció lezajlása után, az r − s különbség megváltoztatása nélkül. Ilyen

esetekben a két enantiomer hosszabb ideig van egyszerre jelen a reaktorban. Nagyobb

κd/κu értékeknél a teljes eloszláson eredetileg r = 0-nál jelentkező maximum egy

szimmetrikus párra hasad, ezek helyzete és magassága 101-nél nagyobb κd/κu értékeknél

már nem változik. Ilyen paraméterértékeknél BR és BS csak nagyon rövid ideig lehetnek

egyszerre jelen a teljes reakció időskálájához képest.

Az A5.18. ábrán a hozammal korrigált enantiomerfelesleg várható értéke látható

a κd/κu és κc/κu arányok függvényében háromdimenziós ábrán. Az ábráról leolvasható,

hogy E értékét mindenek előtt a κc/κu arány határozza meg, míg a κd/κu arány szerepe

csak másodlagos: a κc/κu arány egy szűk tartományában κd/κu növekedése az E

értékének növekedését okozza. Az A5.18. ábrából az is nyilvánvaló, hogy a

hagyományos enantiomerfelesleg (ee) kizárólagos használata igen félrevezető lehet

ebben a rendszerben. Az ee értéke gyakorlatilag mindig 1, mert a végállapotok nem

tartalmazhatják a BR és BS molekulákat együtt. Az ee 1-hez nagyon közeli értékei

ellenére az E értékeket meglehetősen kicsik a paramétertér nagy részében. Ezekben az

esetekben a reaktorban igen csekély mennyiségű királis anyag keletkezik.

dc_255_11


A5.18. ábra. A hozammal korrigált enantiomerfeleseg a Frank-modell zárt változatában

N = 200 molekulára.

Az A5.19. ábra a hozammal korrigált enantiomerfelesleg várható értékének

változását mutatja be a molekulák kezdeti számának növelésével. A molekulaszám-

növelés két különböző módon képzelhető el. Az egyik állandó koncentrációk mellett a

térfogat növelése (az A5.19. ábrán az a görbe). Ebben az esetben a másodrendű

sztochasztikus sebességi állandók értéke is változik a molekulaszám növekedése mellett

(E2.12. egyenlet, 22. oldal). A hozammal korrigált enantiomerfelesleg várható értéke a

részecskeszám ilyen típusú növelésével csökken. Ez nem meglepő, mert a folyamat

determinisztikus leírása nulla enantiomerfelesleget jósol a végállapotban, s Kurtz tétele

szerint165 a CDS megközelítésű sztochasztikus modellből számolt mennyiségek a

térfogat növelésével a determinisztikus leíráshoz tartanak. A molekulaszám-növelés

másik módja a térfogat állandó értéken tartása, s így a koncentrációk növelése (az

A5.19. ábrán a b görbe). Ebben az esetben E értéke kissé növekszik N növelésével, ami

úgy értelmezhető, hogy a másodrendű reakciók, mindenek előtt az E5.102. és E5.103.

autokatalitikus lépések relatív jelentősége nagyobb koncentrációk estén nagyobb lesz az

elsőrendű lépéshez képest.

dc_255_11


A5.19. ábra. A hozammal korrigált enantiomerfelesleg a Frank-modell zárt

változatában a kezdeti molekulaszám függvényeként. Paraméterértékek: κc/κu = 1 (a),

100N−1 (b); κd/κu = 1 (a), 100N−1 (b).

5.6.2. CSTR számítások

A Frank-modell nyílt és zárt rendszerű CDS megközelítésű leírása jelentősen

különbözik. CSTR-ben nincsenek végállapotok, mert bármelyik állapotból lehetséges

valamilyen változás, ha kémiai reakciók révén esetleg nem is, akkor az áramlás miatt

feltétlenül. CSTR-ben a stacionárius állapotoknak hasonló szerepe van, mint a

végállapotoknak zárt rendszerben. Így az S(a,r,s) stacionárius valószínűségek a

következőképp definiálhatók:

),,,(lim),,( tsraPsraSt ∞→

= (E5.118)

A stacionárius valószínűségeket egyszerűen ki lehet számolni: az E5.107.

differenciálegyenlet-rendszerben a bal oldalra, vagyis a differenciálhányadosok helyére

mindenhol nullát kell írni:

dc_255_11


),,1()1()1,,1()1(

),1,1()1(),1,1,()1)(1(

)1,,1()1)(1()1(

),1,1()1)(1()1(

),,()(20

ff

fd

cu

cu

fdccu

sraSκaransraSκs

sraSκrtsraSκsr

sraSκsaκa

sraSκraκa

sraSκanrsκasκarκaκ

−+−−−++−++

++−+++++++

+−+−++++

+−+−++++

+−++++−=

(E5.119)

Így az eredeti, M egyenletből álló lineáris differenciálegyenlet-rendszer M

egyenletből álló homogén, lineáris egyenletrendszerré alakul. Ezen egyenletrendszer

bármelyik egyenlete megkapható a maradék M − 1 egyenlet összeadásával, tehát

egyértelmű megoldást nem lehet adni. Egy további egyenlet írható fel azonban pusztán

annak következményeként, hogy minden lehetséges állapotot felsoroltam. Ez az

egyenlet azt mondja ki, hogy az összes stacionárius valószínűséget összeadva

eredményül egyet kapunk:

1),,(állapotazmind

=∑M

sraS (E5.120)

Az E5.119. és E5.120. egyenletrendszernek már egyértelmű megoldása van,

ebből következően a stacionárius valószínűségek függetlenek a kezdeti feltételektől.

Ennek mélyebb jelentése, hogy az áramlás kellően hosszú idő elteltével minden, a

kezdeti feltételekből származó információt eltöröl. Habár az E5.119.−E5.120.

egyenletrendszer már csak egy egyszerű lineáris egyenletrendszer (még nem is

differenciálegyenletek vannak benne), a megoldás már mérsékelten nagy

részecskeszámok esetében is igen számításigényes. Itt is rendezőfüggvényre van

szükség, majd a kapott egyenletrendszer megoldására. Eliminációs megoldási

módszerrel egy szokásos személyi számítógépen az N = 20 (M = 1771) eset még éppen

kezelhető volt. Nagyobb molekulaszámok esetére kidolgoztam egy iterációs eljárást,

amely N = 100 (M = 176851) esetében még használható volt. Az eliminációs módszer

numerikus pontosságát lényegében a számítógépes számábrázolás határozta meg (kb. ±

10−15 %). Az iterációs módszernél viszont a számítási idő határozta meg a megoldás

pontosságot, amely végeredményben nagyjából ± 1 % volt.

Az A5.20. ábra többdimenziós eloszlást mutat be n = 20 esetében. Az ábra elején

jobbra található háromszögben a valószínűségek értéke 0, mert r + s > 20 lehetetlen.

dc_255_11


A5.20. ábra. Az enantiomerek eloszlása a Frank-modell CSTR-ben megvalósított

változatában. Paraméterértékek: κu/κf = 10; κc/κf = 0,1; κd/κf = 0,1; N = 20.

A szimmetriasajátságok olyan módon jelennek meg az A5.20 ábrán, hogy az r = s sík

az eloszlás tükörsíkja. Az eloszlás maximuma a racém állapotok körül van, ez alapján

csekély enantiomerfelesleg keletkezése várható ilyen paraméterértékeknél.

Az A5.21. ábra E és ee értékeit mutatja be a κu/κf és κc/κf arányok függvényében

a κd/κf és N paraméterek rögzítése mellett. Ellentétben az zárt rendszerrel, CSTR-ben a

sebességi állandók skálázására κf felel meg leginkább. Ennek értéke nem lehet nulla,

mert az a zárt rendszert jelentené. Az A5.22. ábra hasonló függéseket mutat be, de itt a

κd/κf és κc/κf a független változók és κu/κf értéke állandó. Mindkét ábra jobb oldali,

előtérben lévő része újabb bizonyítékát adja annak, hogy mennyire félrevezető csupán

az ee mennyiségre koncentrálni a Frank-modell elemzésekor, mert ezeken a részeken

kicsi hozammal korrigált enantiomerfeleslegek mellett nagyok a hagyományos

enantiomerfelesleg értékei. Ahogy az várható, viszonylag nagy κc értékek (vagyis

hatékony autokatalízis) szükséges ahhoz, hogy stacionárius állapotban E vagy ee nagy

legyen. A kölcsönös antagonizmus szerepe már jóval ellentmondásosabb. A κd

paraméter kicsi értékei esetén − eltérően a zárt rendszertől − az E5.104. reakció

egyáltalán nincs hatással a reaktorra, akár el is lehetne hagyni a modellből.

dc_255_11


A5.21. ábra. A hagyományos és a hozammal korrigált enantiomerfelesleg várható

értéke a Frank-modell CSTR-ben megvalósított változatában. Paraméterértékek:

κd/κf = 1; N = 100.

Az A5.22. ábra legmeglepőbb sajátsága a κd/κf = 10−4 és κc/κf > 1 körül kialakuló

„szakadék”. Ebben a tartományban tanulságos a κd/κf arány változtatásának hatását

megvizsgálni állandó κc/κf érték (pl. 106) mellett. A κd/κf arány kicsi értékei esetében az

E5.104. reakció hatása elhanyagolható, közepes értékeknél azonban ez a folyamat képes

elfogyasztani a BR és BS molekulák egy részét, aminek végeredményben negatív

dc_255_11



értéke a Frank-modell CSTR-ben megvalósított változatában. Paraméterértékek:

κu/κf = 1; N = 100.

hatása van E és ee értéke szempontjából, mert az autokatalizátort kivonjuk a

rendszerből, de a κd/κf arány még nem elég nagy ahhoz, hogy a BR és BS molekulák ne

lehessenek egyszerre jelen. Még nagyobb κd/κf értékeknél viszont a BR és BS jelenléte

kölcsönösen kizárja a másikét, ami ismét nagyobb ee értékeknek kedvez és valamivel

dc_255_11


kisebb, de még mindig növekvő E értékeknek. A két enantiomerfelesleg (ee és E)

különböző, mert a reaktor valamennyi C molekulát is tartalmaz.

Az A5.23. ábra E és ee értékét mutatja be N függvényében állandó

koncentrációjú és térfogatú részecskenövelés esetében. Az állandó térfogatú növelés

esetében E és ee is 1-hez tart, mert az enantioszelektív autokatalízis másodrendű

reakciójának jelentősége növekszik. Az állandó koncentrációjú részecskenövelés

hatására viszont az E és ee érték N = 30 fölött közel állandóvá válik. Az A5.19. ábrával

való összehasonlítás azt is bebizonyítja, hogy a CDS modellre nyílt rendszerben már

nem alkalmazható Kurtz tétele.165 Az értékek közel állandóvá válása más szempontból

is érdekes: kicsi N értékeknél megállapított jelenségek így ésszerűen extrapolálhatók

akár nagyon nagy molekulaszámra is. Az A5.23. ábrán N = 20 és N = 21 között látható

törésszerű jellemző valószínűleg abból származik, hogy N = 20-ra még eliminációs

módszert, N = 21-re pedig iterációs módszert használtam a lineáris egyenletrendszer

megoldása során. Ahogy korábban már rámutattam, a két módszer pontossága

különböző.


értéke a Frank-modell CSTR-ben megvalósított változatában a kezdeti molekulaszám

függvényeként. Paraméterértékek: κu/κf = 1; κc/κf = 1 (a, b), 10N−1 (c, d); κd/κf = 1 (a,

b), 10N−1 (c, d)

dc_255_11


Az A5.24. ábra a betáplálási sebesség hatását mutatja be az E és ee mennyiségek

értékére. Mindkettő csökken κf növelésével. Ez a jelenség azzal lehet kapcsolatban,

hogy az áramlás lényegében eltávolítja a reaktorból a királis molekulákat (BR-t és BS-t)

és helyükre nem királisakat (A-t) juttat. Így aztán az aszimmetrikus állapotok

szempontjából az áramlás fenntartása kedvezőtlen. Az A5.24. ábra azt a következtetést

sugallja, hogy a Frank-modellben a legnagyobb enantiomerfeleslegeket zárt rendszerben

lehet elérni.

A Frank-modellel kapcsolatos vizsgálatok a CSTR reaktorok CDS

megközelítésű leírásán túlmenően két fontos következtetéshez vezettek. Az egyik az,

hogy az erősítési modellekben a kölcsönös antagonizmus szerep megkérdőjelezhető. Ez

talán érthető is, hiszen egy ilyen típusú lépés eltávolítja a királis anyagot a rendszerből.

A második fontos következtetés az enantiomerfelesleg kizárólagos használatának

veszélyeire mutat rá. Ennek a hátterében az van, hogy a paraméter értéke akkor is

kiszámolható és nagy valószínséggel lesz egyhez közeli, ha igen kevés királis anyagot

termel egy reakció.


értéke a Frank-modell CSTR-ben megvalósított változatában a sztochasztikus áramlási

paraméter függvényeként. Paraméterértékek: κu = 1; κc = 1; κd = 1; N = 100.

dc_255_11

dc_255_11

107

6. Abszolút aszimmetrikus reakciók kísérleti tapasztalatainak

értelmezése

A tudományos elméletek felállításának célja leggyakrabban valamiféle kísérleti

tapasztalat vagy megfigyelt jelenség értelmezése. Ezért az előző fejezetben részletesen

bemutatott modellek és a Soai- illetve az Asakura-reakciókban tett megfigyelések

összehasonlítását igen lényeges elemnek tartom.

6.1. Az Asakura-reakció199,206

Az Asakura-reakcióban kísérletileg mért enantiomerfelesleg-eloszlás értelmezésére az

5.3. fejezetben bemutatott egyszerű autokatalitikus modellt használtam. Az

eredményeket az A6.1. ábra mutatja be, amelyen a pontok jelentik a mért értékeket, a

folytonos görbék pedig az elméletileg számolt eloszlásokat. A kísérleti adatsorban a

molekulák száma N = 6,0⋅1020 volt, az ismétléseké pedig 20. A Wilcoxon-teszt azt

mutatta, hogy az adatsorban nincsen szignifikáns aszimmetria, tehát az 5.4. fejezetben

javasolt kritériumok szerint a jelenséget okozhatja a sztochasztikus jelleg. A legjobban

illeszkedő, elsőrendű (α = 0,0060) és másodrendű (α = 5,5⋅10−24) autokatalízist

feltételező eloszlás igen jól illeszkedik a mért adatokra. A kísérleti eredményeket az

ábrába is berajzolt normális eloszlás (σ = 0,037) is jól értelmezi, amelynek sűrűség- és

eloszlásfüggvénye a következő:

2

2

2)(

R 21)( σ

−−

πσ=

µxR

exP (E6.1)

τπσ

= ∫∞−

σ−τ

−dexD

Rx µ2

2

2)(

R 21)( (E6.2)

Az, hogy az adatokat az elsőrendű, a másodrendű autokatalízis és a normális eloszlás is

jól értelmezi, könnyen meg is érthető, mert az enantiomerfeleslegek értéke

meglehetősen kicsi. Kicsi fluktuációk általában normálishoz közeli eloszlást adnak,

bármilyen reakciósorozat is okozza őket. Így a kísérletileg mért eloszlásból a reakció

kémiai mechanizmusára nem vonható le megalapozott következtetés.

dc_255_11


A6.1. ábra. Az Asakura-reakcióban kísérletileg mért60 (pontok) és elméletileg jósolható

(vonalak) enantiomer-eloszlások összehasonlítása.

Az A6.1. ábrán a kísérleti és elméleti adatok összehasonlítását az eloszlásfüggvény

segítségével mutatja be. Ez lényegesen szerencsésebb, mint például az A2.1. ábrán (8.

oldal) szereplő hisztogramok használata ugyanerre a célra, mert így a statisztikai

szempontból még mindig nem túlságosan nagy számú kísérlet önkényes kategóriákba

sorolására nincsen szükség. Ezt a sajátságot a kísérleti adatok további elemzésénél is

szem előtt tartom.

6.2. A Soai-reakció

A Soai-reakcióban több adatsort is közöltek az enantiomerfelesleg eloszlására,34,35 s

ezek lényegesen több pontot is tartalmaznak, a tapasztalt enantiomerfeleslegek pedig

lényegesen nagyobbak, mint az Asakura-reakció esetében, így sokkal részletesebb

statisztikai elemzésre van lehetőség. Az A2.1. ábrán (8. oldal) látható Gridnev20 jelű

adatsor összesen 20 kísérleti pontra támaszkodik,54 s az enantiomerfeleslegek

viszonylag csekélyek, ezért az értelmezési kísérletek elsősorban a másik két, Soai3734 és

Soai8435 jelzésű adatsorra koncentrálódtak. Ezeket kissé eltérő kísérleti körülmények

között mérték, ezért egyetlen nagyobb eloszlássá való egyesítésük nem indokolt.

dc_255_11

Abszolút aszimmetrikus reakciók kísérleti tapasztalatainak értelmezése 109

6.2.1. Modell nélküli megállapítások199

Az 5.4. fejezetben kimondott általános kritériumoknak megfelelően mind a Soai37,

mind a Soai84 eloszlás szimmetriája tesztelhető a Wilcoxon-teszttel. A Soai37

eloszlásban nincsen szignifikáns aszimmetria, ugyanez viszont nem mondható el a

Soai84 eloszlásról. Ezeket a következtetéseket Pályi Gyula munkatársaival más

statisztikai módszerek használatával is megerősítette.122 Az idézett munkában azt is

kimutatták, hogy a Soai37 és Soai84 eloszlások nem különböznek szignifikánsan.122 Ez

első megközelítésben ugyancsak meglepő, ellentmondani látszik annak, hogy az egyik

eloszlás szimmetrikus, a másik pedig nem. A probléma feloldása a kísérletek jelentősen

különböző számában rejlik: lényegében arról lehet szó, hogy kis hatásokat csak több

mért pont segítségével lehet megbízhatóan kimutatni. Pályi és munkatársai lényegi

kémiai mechanizmus háttere nélküli elméleti eloszlási függvényt is javasoltak a kísérleti

adatok leírására: ez egy két bétaeloszlásból összetett képlet, amelynek sűrűség- és

eloszlásfüggvénye a következőképpen adható meg:126

1111 )1()()(

)()1()1()()(

)()( −−−− −+−+−+= cR

dR

aR

bRR xx

dcdcwxx

babawxP

ΓΓΓ

ΓΓΓ (E6.3)

),(),,(

)1(),(

),,()(

dcBdcxB

wbaB

baxBwxD RR

R −+= (E6.4)

Az eloszlásnak elég sok paramétere van, a publikált közlemény szerint a = 2, b = 10, c =

5, d = 1 és w = 0,382 választása jól értelmezi a kísérleti adatokat.126 Ezt az eloszlást a

következő fejezetekben összehasonlítási célokra használom majd.

6.2.2. Egyszerűsített autokatalitikus modellek198-199,206,208

A Soai-reakcióban tapasztalt enantiomerfelesleg-eloszlás értelmezéséhez első

közelítésben a már ismertetett, egyszerű autokatalitikus modellt használtam:

A → BR v1 = 0,5ku[A] + kc[A][BR]ξ (E6.5)

A → BS v1 = 0,5ku[A] + kc[A][BS]ξ (E6.6)

Királis molekulát nem tartalmazó kezdeti állapotból a modellből következő eloszlásokat

az 5.3 fejezet ismertette. Az ott megadott képletek és eljárások segítségével a Soai37

dc_255_11


eloszlás közvetlenül elemezhető. Az A2.2. ábra mutatja be a kísérleti pontokra

legjobban illeszkedő elméleti eloszlásokat elsőrendű és másodrendű autokatalízis

feltételezésével (az utóbbi esetben a kezdeti molekulaszám azonos a kísérleti értékkel, N

= 3,0⋅1020). Az ábrán a pontok a kísérleti eloszlást mutatják be, míg a folytonos vonalak

a másodrendű (α = 3,8⋅10−22), illetve elsőrendű autokatalízis esetében a legjobb

illeszkedést (α = 1,16) adó elméleti görbét. Ránézésre az másodrendű autokatalízis kissé

jobban illeszkedő eloszlást ad. Az illeszkedés jóságát statisztikai tesztekkel is vizsgálni

lehet. A Kolmogorov-Szmirnov teszt240 szerint mind az elsőrendű, mind a másodrendű

illeszkedés elfogadható 95%-os konfidenciaszinten. A χ2-teszt240 már kicsit

informatívabbnak bizonyult. A problémában diszkrét kísérleti pontokat és folytonos

elméleti eloszlást kell összehasonlítani. A szokásos statisztikai eljárásnál ehhez a

kísérleti pontokból olyan kategóriákat kell létrehozni, amelyek mindegyike legalább tíz

pontot tartalmaz. Az összesen 37 mért pontból legfeljebb három ilyen kategória

alkotható, de ezek megalkotása – hasonlóan a hisztogramok szerkesztéséhez – eléggé

önkényes. Ennek elkerüléséhez a tesztet sok különböző csoportba sorolással is

végrehajtottam. Minden esetben csak két csoportot hoztam létre, az elsőben a kapott xR

érték kisebb volt egy előre megadott xlim-nél, a másodikban pedig a maradék pontok

szerepeltek.

A6.2. ábra. A Soai-reakcióban a Soai37 kísérletben mért34 (pontok) és elméletileg

jósolható (vonalak) enantiomer-eloszlások összehasonlítása.

dc_255_11


A6.3. ábra. A Soai-reakcióban a Soai37 kísérletben mért34 és az elméletileg jósolható

enantiomer-eloszlások illeszkedésnek vizsgálata χ2-próbával.

A χ2 statisztika értékeit ezután az xlim értékek teljes tartományára meghatároztam. Az

A6.3. ábra ezen tesztek eredményét mutatja be az elsőrendű és a másodrendű katalízis

esetére. A kritikus χ2 értékek 2,71 (90 %), 3,84 (95 %) és 5,02 (97,5 %). Az elsőrendű

autokatalízis illeszkedése nem felel meg a 90 és 95 % konfidenciaszinten, ha az xlim

értéke 0,22 közelében van. A másodrendű autokatalízis minden konfidenciaszint és xlim

esetében elfogadható. Ez ismét arra utal, hogy a másodrendű autokatalízis jobban

értelmezi a kísérleti tapasztalatokat.

A Soai84 adatsor35 értelmezése már csak úgy lehetséges, ha külső

aszimmetriaforrást feltételezünk. Ennek egy kézenfekvő módja az 5.3. fejezetben

ismertetett ε paraméter használata. A korábbiakban a képletek azt feltételezik, hogy az

R enantiomer keletkezése valószínűbb. Ezzel szemben a Soai84 adatsorban az S

enantiomer tűnik valamelyest kedvezményezettebbnek, ezért az összehasonlításnál vagy

a korábban levezetett képletekben R-t és S-t fel kell cserélni, vagy ε értékére negatív

számokat is megengedni. Az A6.4. ábrán látható, hogy másodrendű autokatalízis α =

3,6⋅10−22 és ε = −6,6⋅10−11 paraméterekkel az aszimmetrikus eloszlás viszonylag jó

értelmezését adja. Az ábra feltünteti az E6.3. és E6.4. egyenletekben bemutatott, Pályi

Gyula és munkatársai által javasolt kombinált bétaeloszlást is.126

dc_255_11



jósolható (vonalak) enantiomer-eloszlások összehasonlítása.

Az A6.4. ábrán látható jó illeszkedés eléréshez szükséges ε érték a paritássértés-

energiára vonatkozó elméleti becslésekből következőnél több nagyságrenddel nagyobb.

Ilyen számításokat a Soai-reakció termékére is végeztek, s ezek tanúsága szerint ∆EPV

ebben az esetben nem lehet 10−14 J mol−1-nél nagyobb.57

A Soai84 eloszlás35 más lehetséges értelmezése királis induktorként működő

molekulák kezdeti jelenlétének feltételezésén alapul. Ezek az induktormolekulák a

környezetből származhatnak, amely biológiai okokból közel homokirális, tehát a

szennyezések csak az egyik enantiomer keletkezésének kedveznek majd. A következő,

hosszabb gondolatmenetben az induktormolekulákra azt a feltételezést teszem, hogy

számuk kísérletről kísérletre véletlen ingadozásokat mutat, de jelenlétük mindig az S

enantiomer képződésének kedvez. Ez az elképzelés kvalitatívan szemlélve

megalapozottnak tűnik, mert a gyakorlatban igen nehéz molekuláris mennyiségekben is

kizárni a királis szennyezőket. A Soai-reakcióról egyébként jól ismert kísérleti

információ, hogy királis szennyezők jelenlétére nagyon érzékeny: ez nemcsak a

molekuláris kiralitást55-56 jelenti, hanem az izotópkiralitás45-46 vagy cirkulárisan poláros

fény43 hatását is.

Az ilyen külső hatások leírására több paramétert is használni kellene, ami ebben

az egyszerű modellben indokolatlan bonyolításnak tűnik. Ezért a királis külső hatások

dc_255_11


létét tovább érdemes modellezni azzal, hogy ezek a termék néhány S enantiomerjének

kezdeti megjelenését okozzák. Az elemzés valamennyire általánossá tehető a BS

molekulák kezdeti számának diszkrét kezdeti eloszlással való megadása révén. Ebben a

leírásban T(s) jelöli majd annak a valószínűségét, hogy kezdetben s darab BS molekula

van jelen. Az elemzésben kétféle eloszlást vizsgálok meg. Az első a geometriai eloszlás,

amelyet a következő egyenlet ír le:

T(s) = p(1 − p)s (E6.7)

A második a széles körben használt Poisson-eloszlás:

ps

espsT −=!

)( (E6.8)

Az így létrejövő rendszer CDS megközelítésű alapegyenlete:

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−++−+

+⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−++−+

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡++−=

ξξ

ξξ

ξξξ

saVN

kaktsrP

raVN

kaktsrP

sraVN

kakr,s,tP

dttsrdP

)1()(

)1(5,0),1,(

)1()(

)1(5,0),,1(

)()(

)(),,(

A

cu

A

cu

A

cu

(E6.9)

Az E6.9. egyenlet a már tárgyalt E5.75. egyenletrendszer egyszerűsített változata ε = 0

esetre. Csak a végső eloszlásra van szükség, ezért a Q függvények használata logikus

stratégia. Ebben az esetben a kezdeti feltétel Q(0,0) = T(0). A korábbiakhoz hasonlóan a

végeloszlást a két sebességi állandó nem befolyásolja külön-külön, csak az arányukon

keresztül, amelyet a szokásokat megőrizve α-val jelölök:

ξVNkk

)( Au

c=α (E6.10)

A Q(r,s)-re s = 0 esetén vonatkozó rekurzív képlet a következő:

)0,1()1(1

)1(0,5)0,( −+−+

−+= rQsr

rrQ ξξ

ξ

ααα (E6.11)

dc_255_11


Az r ≠ 0 és s ≠ 0 esetében két korábban kiszámolt Q értékre van szükség:

)1,()1(1

)1(0.5),1()1(1

)1(0.5),( −−α+α+

−α++−α+−α+

−α+= srQsr

ssrQsr

rsrQ ξξ

ξ

ξξ

ξ

(E6.12)

Végül r = 0 esetében az eloszlás számolásakor a kezdeti eloszlásból származó

valószínűséget is figyelembe kell venni:

)()1,()1(1

)1(0.5),0( sTsrQsr

ssQ ξξ

ξ

+−−α+α+

−α+= (E6.13)

A rekurzív módszerrel a Q függvények értékei néhány ezerig gond nélkül számolhatók,

azonban kémiailag is értelmes részecskeszámokig (pl. 1018 molekula) már nem. Ezért a

determinisztikus folytatás módszerét használtam úgy, hogy a sztochasztikus Q

függvények értékét 10000 molekuláig vettem figyelembe. A determinisztikus folytatást

elég volt a B molekulák teljes számának (b) segítségével megfogalmazni. Az

enantiomerfeleslegre vonatkozó differenciálegyenlet a következő alakra írható:

)(

2-ξξ

ξξ

srbbb

srrsee

dbdee

++

−+=

α

α (E6.14)

Itt is az eddig szokásos két esetét különböztetem meg, ezek az elsőrendű (ξ = 1)

és a másodrendű (ξ = 2) autokatalízis. Elsőrendű autokatalízis esetében az E6.14.

differenciálegyenlet igen egyszerű alakot vesz fel:

2bbee

dbdee

α+−= (E6.15)

Ez egy szeparábilis, közönséges differenciálegyenlet, amely analitikusan megoldható, s

így az enantiomerfelesleg végértéke a sztochasztikus számolásokból következő ee0 és b0

kezdeti értékek függvényében a következő képlettel adható meg:

1lim

0

00

+==

∞→ beeb

eeeebfinal α

α (E6.16)

Másodrendű autokatalízis (ξ = 2) esetében már jóval bonyolultabb a helyzet.

Ekkor az E6.14. egyenlet a következőképpen írható át:

dc_255_11


bee

eebeeb

dbdee ×

++−−=

)1(5,011)1(5,0

22

22

αα (E6.17)

Ezt a differenciálegyenletet negyedrendű Runge-Kutta módszerrel numerikusan

oldottam meg. A végső eloszlást mindkét esetben a determinisztikus folytatás első

említésénél már ismertetett módszerrel határoztam meg (5.3. fejezet, 82. oldal).

A kísérleti adatokra legjobban illeszkedő elméleti eloszlás megtalálásához a

Soai84 eloszlás35 84 kísérleti pontjából álló, A(eei)-vel jelölt függvényt képeztem úgy,

hogy a kísérleti ee értékeket sorba állítottam (első a legnagyobb S ee érték, utolsó a

legnagyobb R ee érték) és az eloszlásfüggvény értékeit A(eei) = i/84-ben határoztam

meg. Egy elméleti eloszlással való összehasonlításhoz ortogonális módszerrel

definiáltam a reziduumösszeget (sq):

[ ]∑= −=

−=84

1

2

10))()((min

iiee

eeDeeAsq (E6.18)

A p és α paraméterek optimalizálásához az sq értékét minimalizáltam szimplex

módszerrel.

Az eredményeket a T6.1. táblázat tünteti fel. Itt az összevethetőség kedvéért

megtalálhatók a legjobb szimmetrikus illeszkedés adatai is (ez például geometrikus

eloszlásnál p = 1 rögzítésével kapható).

T6.1. táblázat. Optimalizált paraméterértékek (p, α) és reziduumösszegek (sq) a

bemutatott modellekben.

Modell p α sq

Elsőrendű geometrikus 0,75 ± 0,02 1,04 ± 0,05 0,2105

Elsőrendű Poisson 0,30 ± 0,03 1,05 ± 0,05 0,2121

Elsőrendű szimmetrikus − 1,04 ± 0,08 0,4615

Másodrendű geometrikus 0,044 ± 0,003 (4,1 ± 0,1)⋅10−21 0,0754

Másodrendű Poisson 21 ± 1 (4,2 ± 0,1 )⋅10−21 0,0766

Másodrendű szimmetrikus − (4,2 ± 0,2)⋅10−21 0,3201

dc_255_11


A legjobb illeszkedésű szimmetrikus eloszlás nem teljesen azonos az A6.2. ábrán már

bemutatottal, mert korábban a 37 pontból álló, nem szignifikánsan aszimmetrikus

kísérleti pontsorra történt az illesztés.

Az illeszkedések jóságát az A6.5. és A6.6. ábra mutatja be. A A6.5. ábrán a

kísérletileg mért eloszlás tükörképe is megtalálható, hogy a görbe aszimmetriáját

látványossá tegye. A két feltételezett kezdeti eloszlás elég különböző. A geometrikus

eloszlásnál a legvalószínűbb állapot az, hogy nem kerül be a folyamat kezdetén királis

molekula, a királis molekulákat már tartalmazó állapotok valószínűsége pedig monoton

módon, de viszonylag lassan csökken. A Poisson-eloszlásban a valószínűségek ezzel

szemben egy bizonyos királis induktormolekula-szám értékénél maximumot mutatnak.

Az A6.5. ábra elsőrendű autokatalízisnél mutatja be a legjobb illeszkedéseket.

Ahogy várható, a szimmetrikus eset ránézésre sem ad jó illeszkedést. A Poisson- és a

geometrikus eloszlású kezdeti feltételekből nyert végső eloszlásgörbék viszont

gyakorlatilag megkülönböztethetetlenek. Ez a T6.1. táblázatban lévő nagyon hasonló sq

értékkel is összhangban van. Ugyanez a hatás érvényes a másodrendű autokatalízis

esetére is, vagyis a legjobban illeszkedő Poisson- és geometrikus eloszlású kiindulási

állapot gyakorlatilag ugyanazt a végállapotot eredményezi.


jósolható (vonalak) enantiomer-eloszlások összehasonlítása elsőrendű autokatalízis

esetében. Paraméterértékek a T6.1. táblázatban.

dc_255_11



jósolható (vonalak) enantiomer-eloszlások összehasonlítása másodrendű autokatalízis

esetében. Paraméterértékek a T6.1. táblázatban.

Az A6.6. ábrán a másodrendű autokatalízist feltételezve számolt görbék

illeszkedése viszont lényegesen jobb az elsőrendű autokatalízis esetében tapasztaltnál.

Ennek megítélését az ábrán az is segíti, hogy az A6.5. ábrán szereplő legjobb elsőrendű

görbe is szerepel rajta. A T2.1. táblázatból látható, hogy a reziduumösszegek (sq

értékek) is kisebbek a másodrendű autokatalízisnél. Ez összhangban van a szimmetrikus

Soai37 adatsor34 elemzésénél a rendűségre levont következtetéssel.

A induktormolekulák illesztésből következő szükséges kezdeti számát érdemes

külön is megvizsgálni. A kezdeti állapotokat eloszlások definiálják, így e kezdeti

induktormolekula-számot az eloszlás várható értékével célszerű jellemezni (s0 = p a

Poisson-eloszlásra és s0 = p−1 − 1 a geometrikus eloszlásra). Ez a várható érték

elsőrendű autokatalízis esetében a Poisson-modellre 0,30, a geometrikus modellre pedig

0,33. Ez nagyjából azt jelenti, hogy a tapasztalt aszimmetriát már az is okozhatja, ha

minden harmadik kísérletben egy induktormolekula kerül a rendszerbe. Másodrendű

autokatalízis esetében ugyanez a várható érték a Poisson-modellben 21, a geometrikus

modellben 22, tehát az induktormolekulák kezdeti száma itt sem haladja meg a néhány

tízet. Első ránézésre talán meglepő lehet, hogy az elsőrendű esetben jóval kisebb a

szükséges induktormolekulák száma, hiszen az elsőrendű autokatalízis kevésbé erősíti

dc_255_11


az enantiomerfelesleg értékét. Ez azonban hibás logika: az illesztés adott végállapotra

történt, s az autokatalízis hatékonysága nemcsak a rendűségtől (ξ), hanem a közvetlen

és az autokatalitikus út sebességi állandójának arányát megadó paramétertől (α) is függ.

A legjobb illeszkedést adó másodrendű autokatalitikus esetekben ezen α értéke sokkal

kisebb, mint az elsőrendűben, így a másodrendű autokatalízist tartalmazó modellben a

királis erősítés gyengébb.

6.2.3. Kémiai mechanizmuson alapuló modellek207,213

A Soai-reakcióban kísérletileg megfigyelt enantiomer-eloszlás értelmezésére adott

eddigi modellek mind meglehetősen egyszerűek voltak kémiai szempontból. Egy ilyen

folyamat mechanizmusa szinte bizonyosan jóval bonyolultabb, és elemi lépések

sorozatát tartalmazza. Ezért arra is tettem kísérletet, hogy nagyobb, kémiai szempontból

elfogadhatóbb mechanizmusok CDS megközelítésű sztochasztikus kezelésére

dolgozzak ki módszert.

A továbbiakban a Buhse által 2003-ban javasolt kémiai mechanizmus97 alapján

kísérelem meg értelmezni a Soai-reakcióban tapasztalt enantiomer-eloszlást. Eredetileg

ezt a szerző előzetes modellnek szánta, egy későbbi cikkben továbbfejlesztett változatot

is publikált.102 A mostani értelmezés céljaira az eredeti mechanizmus alkalmasabb, mert

a reakciók és a részecskék száma még viszonylag csekély és a kezelhetőség határain

belül van annak ellenére is, hogy a dimer és trimer részecskék megjelenése egyfajta

komplexitást kölcsönöz a modellnek. Valószínűleg ugyanezen okból használták ezt a

mechanizmust egy korábbi munkában, ahol oszcillációs szimmetriasértést tapasztaltak a

Soai-reakció modelljében.92

Az említet Buhse-modellt97 csekély mértékben módosítani kellett az értelmezni

kívánt kísérletek körülményeinek figyelembe vételére. Az elemi reakciókat a T6.2.

táblázat mutatja be. A mechanizmusban négy különböző típusú lépés található. Az első

(κ1) a termék cink-alkoxid irreverzibilis képződése a kiindulási dialkil-cink vegyületből

és az aldehidből. Az eredeti modellben97 a szabad alkoholt is figyelembe vették, mert a

cél a királis erősítés értelmezése volt, ahol a termék már kezdetben is jelen van. A jelen

munkában erre nincs szükség, mert az abszolút aszimmetrikus szintézis körülményei

között a termék kezdetben nincs jelen: csak a lényegi reakció lejátszódása után, a savas

feldolgozáskor keletkezik a cink-alkoxidból. A második reakció (κ2 és κ2b) a cink-

alkoxid megfordítható dimerizációja.

dc_255_11


T6.2. táblázat. A Soai-reakció Buhse által javasolt modellje az abszolút aszimmetrikus

szintézis körülményeire módosítva.

Reakció Sebességi egyenlet

1 c + z → czr v = κ1⋅c⋅z

2 c + z → czs v = κ1⋅c⋅z

3 czr + czr → dr2 v = κ2⋅czr⋅ (czr − 1)

4 dr2 → 2 czr v = κ2b⋅dr2

5 czs + czs → ds2 v = κ2⋅ czs⋅ (czs − 1)

6 ds2 → 2 czs v = κ2b⋅ds2

7 czr + czs → drs v = α⋅κ2⋅czs⋅czr

8 drs → czr + czs v = κ2b⋅drs

9 dr2 + c → tr2 v = κ3⋅dr2⋅c

10 tr2 → dr2 + c v = κ3b⋅tr2

11 ds2 + c → ts2 v = κ3⋅ds2⋅c

12 ts2 → ds2 + c v = κ3b⋅ts2

13 drs + c → trs v = κ3⋅drs⋅c

14 trs → drs + c v = κ3b⋅trs

15 tr2 + z → dr2 + czr v = κ4⋅tr2⋅z

16 ts2 + z → ds2 + czs v = κ4⋅ts2⋅z

17 trs + z → drs + czr v = κ4⋅trs⋅z

18 trs + z → drs + czs v = κ4⋅trs⋅z

Használt rövidítések (zárójelben a Buhse által használt rövidítések):

c: aldehid (CHO); z: cink-dialkil (Zn); czr és czs: a termék cink-alkoxid enantiomerjei

(COZn); dr2, ds2: a cink-alkoxid homokirális dimerjei ((COZn)2) ; drs: a cink-alkoxid

heterokirális dimerje ((COZn)2); tr2, ts2: a homokirális dimerek és az aldehid által

képzett adduktum enantiomerjei ((COZn)2 – CHO); trs: a heterokirális dimer és az

aldehid által képzett adduktum ((COZn)2 – CHO)

dc_255_11


A harmadik folyamat (κ3 és κ3b) szintén megfordítható, ebben a cink-alkoxid dimerje

az aldehiddel reagál. Az utolsó, negyedik folyamat (κ4) nem megfordítható: lényegében

ez az enantioszelektív autokatalízist mutató lépés, amelyben a cink-alkoxid keletkezik.

Az eredeti modellben97 egy mellékreakciót szintén figyelembe vett a szerző, amely a

szabad alkohol és az aldehid között játszódik le. Abszolút aszimmetrikus körülmények

között szabad alkohol csak a feldolgozás után keletkezik, ezért ezt a lépést nem kell

figyelembe venni.

A T6.2. táblázatban bemutatott modell a sztereoizomerek megkülönböztetése

után 10 kémiai részecskét és 18 reakciót tartalmaz, a paraméterek száma viszont

szimmetriaokokból csak hét. Ezek egy kivételével sebességi állandók, a hetedik (α)

pedig Buhse eredeti javaslatát követve két sebességi állandó hányadosa, amely az

enantioszelektív autokatalízis hatékonyságát jellemzi. A kezdeti részecskeszámot jelölő

N nem paraméter, hanem a kísérleti leírásokból kiolvasható kezdeti feltétel.

A paraméterek értékét a T6.3. táblázat három különböző készletben adja meg.

Az első olyan tesztkörülményekre vonatkozik, ahol a számolási eljárást könnyen ki

lehetett próbálni és fejleszteni. A második a Buhse által eredetileg javasolt értékek97

reakciókörülményekre, a harmadik pedig a kísérletileg kapott eloszlást jól értelmező,

általam megállapított készlet.

T6.3. táblázat. A módosított Buhse-modellben felhasznált paraméterértékek.

Tesztkörülmények Reakciókörülményeka Optimált értékek

N 6 6,0⋅1019 6,0⋅1019

α 0,45 0,45 1⋅10−5

κ1 (s−1) 1,0⋅10−5 1,9⋅10−26 1,3⋅10−38

κ2 (s−1) 800 1,5⋅10−18 1,5⋅10−18

κ2b (s−1) 110 110 110

κ3 (s−1) 100 1,9⋅10−19 1,9⋅10−19

κ3b (s−1) 100 100 100

κ4 (s−1) 8,0⋅103 1,5⋅10−17 1,5⋅10−15 a A részecskeszámok és a térfogat (V = 0,90 cm3) a Soai-csoport által alkalmazott

kísérleti körülményekkel azonosak.

dc_255_11


A T6.2. táblázatban megadott mechanizmus esetében a lehetséges állapotok számának

kiszámolása sem könnyű feladat. A mechanizmus vizsgálata alapján két anyag-

megmaradási egyenlet írható fel: az egyik lényegében a cinkatomokra, a másik a

folyamatban részt vevő szerves molekulákra:

c0 = c + czr + czs + 2(dr2 + ds2 + drs) + 3(tr2 + ts2 + trs) (E6.19)

z0 = z + czr + czs + 2(dr2 + ds2 + drs + tr2 + ts2 + trs) (E6.20)

A következőkben különbséget teszek majd az egyes részecskék álló szedésű

betűtípussal jelzett neve és ugyanezen részecske dőlt betűtípussal megadott

molekulaszáma között, tehát a czr molekulák darabszámát czr jelöli majd. Az állapotok

teljes száma lényegében az E6.19.−E6.20. diofantoszi egyenletrendszer megoldásainak

a száma. A T6.4. táblázat egy számítógépes programmal generált értékkészletet mutat

be. Az egyszerű tárgyalhatóság kedvéért csak arra az esetre szorítkoztam, amikor a c és

z molekulák kezdeti száma egyenlő, vagyis c0 = z0 (= N), noha maga a kidolgozott

számítógépes eljárás tetszőleges kiindulás feltételek mellett alkalmazható.

T6.4. táblázat. A Buhse-mechanizmusban lehetséges állapotok száma a kiindulási

molekulaszám függvényében.

N = c0 = z0 M N = c0 = z0 M

0 1 11 2268

1 3 12 3439

2 9 13 5097

3 22 14 7413

4 48 15 10592

5 96 20 50967

6 182 25 188082

7 324 50 16388559

8 555 100 2269076292

9 915 200 ~ 4,17⋅1011

10 1461 1000 ~ 1,23⋅1017

dc_255_11


A viszonylag kicsi N értékekből is levonható az a következtetés, hogy az

állapotok száma rohamosan növekszik a kiindulási molekulaszám növekedésével. Az

ismeretlenek száma 10, a megmaradási egyenleteké pedig kettő; így sejthető, hogy az

állapotok száma a kiindulási molekulaszám nyolcadfokú polinomával adható meg.

Numerikus számolásaim szerint ez valóban igaz, például ha N osztható hattal, akkor az

állapotok számát a következő polinom adja meg:

1!8

53328!83

91220!83

27454

!82742868

!82329

!81081085

!831

!82161)(

23

45678

++⋅

+⋅

+

+⋅

+⋅

+⋅

+⋅

+⋅

=

NNN

NNNnNnM (E6.21)

Az E6.19.−E6.20. egyenletekben lévő együtthatók miatt a polinom tényleges

alakja az N hattal való osztásánál kapott maradéktól függően hatféle lehet (az

egyenletekben 2 és 3 fordul elő egész számok együtthatójaként, ezek legkisebb közös

többszöröse 6). Ilyen típusú következtetések a diofantoszi egyenletek matematikai

szakirodalmából is ismeretesek.228 Az idézett munkában228 szereplő 2.1. tételt (Theorem

2.1) közvetlenül is alkalmazhatjuk a jelen problémában, mert c0 = z0 (= n) esetében az

E6.19.−E6.20. egyenletrendszer megoldásainak száma megegyezik az E6.19. egyenlet

megoldásainak számával, hiszen az E6.20. egyenlet átrendezése z-re egyetlen

meghatározott, nemnegatív egész számot ad a többi változó minden olyan értékére,

amely kielégíti az E6.19. egyenletet. Ugyanezen gondolatmenettel az is belátható, hogy

N ugyanezen nyolcadfokú polinomjai adják majd az állapotok számát c0 ≤ z0 esetében is

(itt N = c0 felhasználásával). Ezek a körülmények a Soai-reakcióban szokásosnak

számítanak, mert mindig a cink-dialkilt használták feleslegben a kísérleti

tanulmányokban. A c0 > z0 körülmények jóval összetettebbek, itt nem is foglalkozom

velük. Az E6.21. egyenlet alapján végzett számítás azt mutatja, hogy a publikált

kísérleti információk körülményei között N = 6,0⋅1019, így az állapotok száma M =

1,93⋅10151. E szám nagyságának érzékeltetéséhez alkalmas az a gondolatmenet, hogy ha

a teljes ismert univerzum térfogatában (kb. 1080 m3) akarnánk az állapotokra vonatkozó

információt elhelyezni, mintegy 1071 bit/m3 információsűrűségre lenne szükség, míg a

manapság ismert legjobb számítógépes információtárolás esetében sem haladja meg ez

az érték a 1020 bit/m3-t. Így a CDS megközelítés alapegyenletének közvetlen megoldása

lehetetlen. Azonban jóval kisebb molekulaszámok tanulmányozásának is lehet értelme.

A későbbiekben a nagyobb rendszerek kezelési lehetőségeivel is foglalkozom, de a

dc_255_11


most következő néhány bekezdésben a rendszert 6 kiindulási molekulára vizsgálom.

Ilyen esetben az állapotok száma M = 182, amely még egy szokásos személyi

számítógép teljesítménye számára is megvalósítható mátrixműveleteket jelent.

A mátrixműveletekhez természetesen szükség van rendezőfüggvényre is. Ezt

ebben ez esetben nyers számítástechnikai erővel adtam meg, vagyis a 182 állapot teljes

felsorolásával, és mindegyikhez egy egész szám rendelésével. Az ehhez kidolgozott

számítógépes eljárás általános, vagyis bármely N értékre működik, azonban N

növelésével igen hamar a számítógépek számítási kapacitása és véges memóriája

korlátozza az eljárás használatát.

A megoldást a 2.3. fejezetben ismertetetteknek megfelelően az Ω mátrix

generálásával, majd mátrixexponenciális függvények használatával végezte a

kifejlesztett eljárás. A kód elvileg ugyancsak tetszőlegesen nagy N értékre használható,

de a gyakorlatban a memóriaméret súlyos korlátozó tényezőt jelent. A megoldások

bemutatásához a korábbi esetekhez hasonlóan elsősorban nem az

állapotvalószínűségeket, hanem az ezekből származtatott, közvetlenebb kémiai tartalmú

mennyiségeket használtam. Az egyes molekulák számának várható értéke lényegében

ugyanazt a szerepet játssza, mint determinisztikus számításokban a koncentráció.

Példáként az A6.7. ábra a c molekulák számának várható értékét adja meg az idő

függvényében. Ez a változás monoton csökkenés, ami aligha váratlan, hiszen a

kiindulási anyagról van szó. Ezen kívül definiáltam egy een jelű, transzformált

enantiomerfelesleget. A hagyományos enantiomerfelesleg (ee) az R és S enantiomerek

számának különbsége a molekulák számának összegével osztva. A jelenlegi

rendszerben figyelembe kell venni, hogy az asszociáció miatt egy adott konfigurációjú

királis molekula többféle részecskében is jelen van, így a definíció a következő alakot

ölti:

trstsdsdrstrdrczsczrtsdsczstrdrczr

ee2222222222

22222222+++++++

−−−++= (E6.22)

Mint arra a Frank-modell elemzésénél már rámutattam (5.6. fejezet, 95. oldal), néhány

esetben hasznosabb módosított enantiomerfelesleg-értékeket használni. Ebben a

rendszerben ezért a nem teljes konverzió figyelembe vételére, illetve az ee-skála

molekulaszámokkal való összevethetőségének megteremtésére a következő definíciót

használtam (een):

dc_255_11


A6.7. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében a kiindulási aldehid (c) és a módosított

enantiomerfelesleg várható értéke tesztkörülmények között. Paraméterértékek a T6.3.

táblázatban.

22222222 tsdsczstrdrczreen −−−++= (E6.23)

Az A6.7. ábra a tesztkörülmények között c várható értékével együtt een várható

értékének (<een>) időfüggését is bemutatja. Az adatok szerint a Soai-reakció Buhse-

modelljében az een értékek növekednek. A maximális lehetséges érték 6, így a

tesztkörülmények között a folyamat végére elért 4-hez közeli érték nagy

enantiomerfeleslegek kialakulását valószínűsíti. Azt is érdemes megfigyelni, hogy

tesztkörülmények között a reakcióidő nagyjából 4 óra. Az A6.7. ábrán bemutatott

görbék lefutásában nincsen az autokatalitikus folyamatokra jellemző indukciós

periódus. Ezt minden bizonnyal az okozza, hogy a tesztkörülmények között igen kicsi a

kezdeti molekulaszám, s maga a jelenség feltehetően nagyobb molekulaszámok

esetében más lesz.

A változók várható értékén kívül azok statisztikai eloszlása is lényeges

információ, ezt mutatja be az idő függvényében az A6.8. ábra. A 20000 s-os görbével

megadott végső eloszlásban a legvalószínűbb végállapot homokirális, azonban kisebb

enantiomerfelesleget képviselő állapotok kialakulási valószínűsége sem sokkal kisebb.

dc_255_11


A6.8. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében a módosított enantiomerfelesleg

eloszlása az idő függvényében tesztkörülmények között. Paraméterértékek a T6.3.

táblázatban.

A végső eloszlás nem azonos a racemizációnál várt binomiális eloszlással, így az A6.8.

ábra adatai a királis erősítés jelenségét bizonyítják az adott rendszerben.

Sztochasztikus számításoknál természetesen lehetőség van egyedi

állapotvalószínűségek megadására is. Noha ezek sokszor kémiailag nem különösebben

hasznosak, néhány összetettebb valószínűség figyelemmel kísérése azonban érdekes

lehet. Az A6.9. ábra három ilyen összetett állapotvalószínűség időfüggését mutatja be. P

(ee = 0) a racém állapotok valószínűségének összegét ábrázolja, P (c = 0) a rendszer

végállapotba kerülésének valószínűsége, míg P (0 < c < 6) annak a valószínűségét adja

meg, hogy a rendszerben a reaktánsmolekulák száma kisebb a kiindulásinál, de nagyobb

a végállapotokban tapasztalhatóknál.

Az A6.9. ábrán bemutatott görbék jól egyeznek az intuitívan várhatókkal. A 0

enantiomerfelesleg kezdeti valószínűsége nagy, hiszen a kezdeti állapotban éppen ee =

0 teljesül. Ez a mennyiség aztán folyamatosan csökken, de nem éri el a nulla értéket,

hiszen a racém végállapot kialakulásának valószínűsége nem nulla (ez az A6.8 ábrából

is látható). A végállapot kialakulásának valószínűsége kezdetben nulla, és a reakció

végére 1 lesz; ez a determinisztikus számításokban a termék koncentrációjára jellemző

tulajdonság.

dc_255_11


A6.9. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében egyes összetett valószínűségek

időfüggése tesztkörülmények között. P (ee = 0): racém állapotok valószínűsége; P (c =

0): végállapotok valószínűsége; P (0 < c < 6): köztes állapotok valószínűsége.

Paraméterértékek: T6.3. táblázat.

A P (0 < c < 6) valószínűségre is hasonló analógia teljesül, csak ez a

determinisztikus köztitermék-koncentrációkkal mutat párhuzamot. Azt azonban

érdemes megfigyelni, hogy ez a valószínűség soha nem haladja meg az 50 %-ot.

Eszerint minden időpillanatban 50 %-nál nagyobb a valószínűsége annak, hogy a

rendszer vagy kiindulási, vagy végállapotában van: ez minden bizonnyal a folyamat

autokatalitikus jellegének sztochasztikus tükröződése.

Ezek a megfigyelések tehát igazolják, hogy a Buhse-mechanizmus képes lehet

az abszolút aszimmetrikus jelleg értelmezésére. Nagyobb, a valósághoz közelebb álló

számolásokat viszont így nem lehet végezni, a számítógépes memória már ismertetett

korlátai miatt. Az egyetlen járható út a kémiai alapokon nyugvó egyszerűsítési eljárások

bevezetése a modellszámítások gyorsítása céljából. Ilyen egyszerűsítésre a

reakciókinetikában a steady-state közelítés néven ismert technika ad egy lehetőséget.

Ahogy azt a 5.2.2. fejezetben (68. oldal) is szerepelt, ennek segítségével egyszerűsített

sebességi egyenletet lehet levezetni, és így a változók, vagyis a CDS megközelítésben

elsősorban az állapotok számát csökkenteni. A T6.2. táblázatban bemutatott

mechanizmusban a tíz részecskéből hat köztitermék. Ezekre használható a steady-state

dc_255_11


feltételezés, amelynek lényege, hogy a részecskék koncentrációjának változási

sebességét nullának rögzítjük. Szó szerint véve ez persze képtelenség, mert így nem

játszódhatna le reakció, de abból a szempontból indokolt, hogy a köztitermékek

képződési vagy bomlási sebességére gyakran igaz, hogy nagyságrendekkel kisebb a

kiindulási anyagok vagy a termékek koncentrációváltozásának sebességétől (nem

szabad feledni, hogy a sebességek abszolút értékét kell összehasonlítani, és nem a

koncentrációra normalizált értéket!). Így néhány differenciálegyenletből lényegében

kihagyható az időfüggés, vagyis a bal oldalon néhány koncentráció megadható olyan

formában, amely csak a többi koncentrációtól függ expliciten, az időtől nem. Az ennek

megfelelő matematikai egyenletek a jelen rendszerben:

02222 ======dt

dtrsdt

dtsdt

dtrdt

ddrsdt

ddsdt

ddr (E6.24)

Egy ilyen feltételezés után csak a c, z, czr és czs változók időfüggésével kell

foglalkozni. Az A6.7. ábrán látható, hogy c várható értéke az idő monoton függvénye.

Ez a megfigyelés a Q-függvények módszerének használatára ad lehetőséget. Ahogy az

5.3. fejezetben (78. oldal) már ismertettem, a Q függvények azt a valószínűséget adják

meg, hogy egy adott állapoton a reakció során bármikor átmegy a rendszer. A steady-

state feltételezéseken alapulva definiálható a következő Λ aszimmetriafüggvény:

)()1(

)()1(

),,(

43b2b

4324321

43b2b

4324321

zczsczrαczsczs

zczsczrαczrczr

dtdczsdt

dczr

czsczrzΛ

κκκκκκκκκκ

κκκκκκκκκκ

+⋅+−

+

+⋅+−

+== (E6.25)

Az E6.25. egyenlet mutatja a várható alaptulajdonságokat, így a

szimmetriatulajdonságot is, vagyis Λ = 1 bármilyen olyan esetre, amikor czs = czr. A

talán kicsit meglepő czs(czs −1) tag a czs molekulára nézve másodrendű tagok helyére

kerül. Ez ismert sztochasztikus jelenség: a reakciósebesség szigorúan véve a molekulák

közötti ütközések gyakoriságával arányos, s ez kis molekulaszámok esetében nem

pontosan czs négyzetét jelenti. Nagyobb molekulaszámoknál természetesen czs2 is

használható lényegi hiba nélkül. Az E6.25. egyenletben definiált Λ függvény

segítségével a Q függvények módszerének rekurzív képlete a következő formába írható:

dc_255_11


)1(11)1(

)1(1)1(

)1()(

0

0

0

,czsczs,czrczrzΛczr,czsQ

,czsczs,czrczrzΛ,czsczs,czrczrzΛ

,czsczrQczr,czsQ

−−−+−+

−−−+−−−

−=

(E6.26)

A kezdeti állapotban nincsen királis molekula jelen (czr = 0, czs = 0), ezért

Q(0,0) = 1 teljesül. Ezen kezdeti értékből kiindulva Q további értékei számolhatók

egyre növekvő molekulaszámokra. Ezt az egyszerűsített számolásmódot először a

tesztkörülmények között végeztem el, hogy a részletes számolások eredményével való

összehasonlítás révén meggyőződhessek az egyszerűsített módszer használhatóságáról.

Az A6.10. ábrán a két különböző módszerrel kapott végső eloszlások láthatók. A két

módszer közti egyezés elfogadható, különösen ha azt is figyelembe vesszük, hogy a

tesztkörülmények a steady-state közelítés használatához kimondottan nem kedveznek,

ilyen szempontból a reakciókörülmények lényegesen jobbak. Az egyszerűsített

számolási módszer előnye, hogy nem szükséges a teljes modellből következő hatalmas

állapotszámmal dolgozni, s ennek megfelelően a rendezőfüggvényre sincs szükség.

A6.10. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében a teljes részletességű és az

egyszerűsített számítási módszerrel kapott végső enantiomer-eloszlások

összehasonlítása tesztkörülmények között. Paraméterértékek a T6.3. táblázatban.

dc_255_11


A6.11. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében az egyszerűsített számítási módszerrel

kapott enantiomfeleslegek a keletkezett termékmolekulák számának függvényében

reakciókörülmények között. Paraméterértékek a T6.3. táblázatban.

Az A.6.11. ábra mutatja be az 1000 molekuláig végzett számítások eredményét

reakciókörülmények között. A pontok a sztochasztikus számítások végeredményét adják

meg, míg a folytonos vonal azt az enantiomerfelesleg-értéket, ami az adott

termékmolekula-számnál a jól ismert binomiális eloszlásból következne (E5.1. egyenlet

az 51. oldalon). A sztochasztikus számolások eredménye elsőre talán meglepő módon

pontosan illeszkedik a binomiális eloszlásból következőre. Mindebből az a

következtetés vonható le, hogy a reakciókörülmények között a mechanizmus egyáltalán

nem jósol abszolút aszimmetrikus reakciót a folyamat kezdetén. Ugyanezt megerősíti az

1000 termékmolekula kialakulására kiszámolható enantiomer-eloszlás összevetése egy

ugyanennyi molekulára vonatkozó binomiális eloszlással, amit az A6.12. ábra mutat be.

Itt a pontok az egyszerűsített eljárás eredményét, a vonal pedig a binomiális eloszlást

jelenti. Tehát a Buhse-modellben reakciókörülmények között számolható

termékeloszlás megkülönböztethetetlen a binomiális eloszlástól. Habár

tesztkörülmények között a mechanizmus alkalmas a királis erősítés jelenségének

kifejlődésére, a reakciókörülmények paraméterkészleténél ez nem történik meg.

dc_255_11


A6.12. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében az egyszerűsített számítási módszerrel

1000 molekula keletkezése után kapott enantiomer-eloszlások reakciókörülmények

között. Paraméterértékek a T6.3. táblázatban.

A paraméterek ilyen értéke mellett a mechanizmus alapján nem értelmezhető az

abszolút aszimmetrikus szintézis jelensége. Ez a következtetés akkor sem változik, ha

egy-egy paraméterértéket néhány nagyságrenddel változtatni próbálunk. A Buhse-

modellel csak igen jelentősen más paraméterkészlet segítségével lehet a megfigyelt

jelenségeket értelmezni.

A paraméterek optimalizálásához a végső állapotra ismert eloszlással kell

összevetni a modellből következő elméleti görbéket. Ilyen számítások elvégzéséhez

egészen más módszert kellett keresni. E módszer kidolgozásához négy alapgondolat is

szükséges volt: a Monte Carlo szimulációk használata, a szimulációk gyorsítása a

steady-state közelítés CDS megfelelőjével, a determinisztikus folytatás technikájának

használata, illetve a végeloszlás szimmetrizálása.

A CDS megközelítésű sztochasztikus kinetikai modellekben a fő

számítástechnikai probléma az állapotok hatalmas nagy száma. Ugyanakkor a valós

folyamatokban az óriási állapottér csak igen csekély része valósul meg ténylegesen is,

noha egyetlen állapot előfordulási valószínűsége sem nulla. Ilyen jellegű feladatokat a

tudományban már meglehetősen régen oldanak meg Monte Carlo szimulációk

segítségével. A reakciókinetikában mindeddig ritka vendég volt ez a módszer, pedig

dc_255_11


alkalmazása nem különösebben bonyolult.193-196 Lényege az, hogy egy véletlenszám-

generátor segítségével az ismert mechanizmus alapján egyes kísérletet lefolyására

szimulációkat végez: egy állapotból a sajátságainak megfelelő véletlen döntéssel csupán

egyetlen további állapotba lép tovább. A végállapotok valószínűségéről úgy lehet

tájékozódni, ha a szimulációkat meglehetősen sokszor megismétlik, s az így

eredményként kapott gyakoriságból következtetnek a valószínűségekre. Ilyen

tekintetben tehát a Monte Carlo technika igen számolásigényes, de a jelenlegi

feladatban az egyébként kezelhetetlen memóriaproblémákat megoldja, hiszen az összes

lehetséges állapot jellemzőinek egyidejű tárolása helyett mindig elég csak egyetlen

állapot jellemzőivel foglalkozni. Más megközelítésben azt lehet mondani, hogy a Monte

Carlo szimuláció az állapottér nagy részére semmiféle információt nem ad, viszont

éppen azokra az állapotokra ad hasznos eredményeket, amelyek a legnagyobb

valószínűséggel fordulnak elő.

A Buhse-mechanizmus kezelésére először írt, általános Monte Carlo szimulációs

algoritmus nagyon lassan működött és legfeljebb néhány tíz termékmolekula

keletkezéséig volt használható. Ennek oka az volt, hogy a szimuláció által tett lépések

óriási hányada (legalább 99 %-a) a dimerizációs egyensúly odafelé és visszafelé

irányuló lépései voltak. A jelenség kémiai héttere az, hogy a dimerizációs egyensúly a

többi lépésnél lényegesen gyorsabb, így a szimuláció a számolási idő 99 %-ban két

állapot között mozog oda-vissza, vagyis lényegi előrelépés nélkül működik. A probléma

enyhítéséhez a Michaelis−Menten-mechanizmusban már kipróbált technika (5.2.2.

alfejezet, 69. oldal), a steady-state közelítés CDS megközelítésű megfelelőjének

használata alkalmasnak bizonyult. Ebben az esetben a czr és dr2 molekulák számának

külön használata helyett egyetlen változóvá egyesítjük a kettőt:

m = czr + 2dr2 (E6.27)

Az m új változó tehát a czr és dr2 molekulák számának cinkatomokra súlyozott összege.

Ha egy állapotban egy lépés valószínűségének megállapításához a czr vagy dr2

molekulák egyedi számára van szükség, akkor ez a korábbiakhoz hasonlóan, a kettő

közötti egyensúly feltételezésével számítható ki a következő képlet segítségével:

dc_255_11


⎣ ⎦

⎣ ⎦dr2mczr

VNkk

iimm

VNkk

iimmi

drm

i

i

Ai

m

i

i

Ai

2

2!)!2(!

2!)!2(!

22/

0 2

2

2/

0 2

2

−=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−

=

∑

∑

= −

= − (E6.28)

Ebben a képletben ! a faktoriálist, ⎣m/2⎦ pedig az egészrészfüggvényt jelenti, NA

az Avogadro-állandó, V pedig a rendszer teljes térfogata. Lényegében ugyanez a képlet

megtalálható a szakirodalomban a 2A B egyensúly sztochasztikus tárgyalásánál.146

Ezzel a gyorsítási eljárással a Monte Carlo szimulációkat kb. 10000 termékmolekula

keletkezéséig ésszerű számolási idő alatt el lehetett végezni.

Ennél lényegesen több, 1019 termékmolekula (0,1 mmol) számolásáig még így

sem alkalmas a Monte Carlo módszer. Lehetőség nyílt viszont így a determinisztikus

folytatás módszerének használatára, hiszen 10000 fölötti molekulaszámoknál a

folytonos koncentráció-idő függvények használata már meglehetősen jó közelítés. A

10000 molekula nem elvi határ ebben az esetben, pusztán azért alkalmaztam, mert ennél

egy nagyságrenddel nagyobb érték már a hozzáférhető számítástechnikai körülmények

között elviselhetetlenül hosszú számolási időt jelentett volna. A determinisztikus

folyatatás módszerénél a teljes reakciómechanizmus differenciálegyenlet-rendszerének

integrálása nem adott megbízható eredményeket. Ennek oka minden bizonnyal az, hogy

az eljárásidő szempontjából lehetetlenül kicsi lépésközt kellett volna alkalmazni a

numerikus számolásokban (ezt a jelenséget a szakirodalom Stiff típusú

differenciálegyenlet-rendszerek néven jól ismerni). Ezért a már korábban sztochasztikus

környezetben bemutatott aszimmetriafüggvény módszerét használtam, amelyben csak a

kiindulási anyagok és végtermékek koncentrációja jelenik meg, így lehetővé teszi

egyszerűsített determinisztikus differenciálegyenlet-rendszer megadását. Mivel az

időfüggés lényegtelen, ezért érdemes független változóként az egyik reaktáns

koncentrációját választani:

ΛΛ

dcdczr

+−=

1 (E6.29)

Λdcdczs

+−=

11 (E6.30)

dc_255_11


1z

=dcd

(E6.31)

Ezt az egyszerűsített differenciálegyenlet-rendszert oldotta meg numerikusan

negyedrendű Runge-Kutta módszerrel a kidolgozott eljárás, amely kezdeti feltételeknek

a Monte Carlo szimuláció eredményeit használta.

A módszerrel már lehetőség volt az eljárást sok különböző paraméterkészlettel

megismételve olyan körülmények keresésére, amelyeknél a modell által jósolt

végeloszlás közel van a kísérletileg mérthez. A folyamat gyorsítására még egy technikát

használtunk, ez a végeloszlás szimmetrizálása. A modell által jósolt végeloszlásnak

ugyanis szimmetrikusnak kell lennie, vagyis ugyanaz az enantiomerfelesleg az R és S

enantiomerből ugyanakkora valószínűséggel kell hogy keletkezzen. A Monte Carlo

szimulációk eredménye ugyan tart ehhez az állapothoz kellően nagy ismétlésszám

esetén, maga a tulajdonság mégsincs garantálva. Ezért jó ötletnek tűnt a függetlenül

ismert szimmetriatulajdonságok rákényszerítése a végső eloszlásra, amit egyszerűen

meg lehet valósítani: egy szimuláció végén a kapott enantiomerfelesleg értékét két

külön szimulációként kell figyelembe venni, amelyek közül az egyik az R, a másik az S

enantiomert képezte feleslegben.

A paraméterértékek változtatása lényegében próbálgatásos módszerrel történt. A

T6.3. táblázatban bemutatott „optimált” paraméterkészlet szerencsésnek bizonyult,

meglehetősen jól értelmezte a publikált kísérleti adatokat, ahogy az A6.13. ábrán is

látható. Az egyes pontokhoz tartozó átlagos eltérés az illesztett értéktől 4,3 %, a

korrelációs együttható pedig R2 = 0,9692. A κ1 sebességi állandó értékét igen kicsire

kellett választani, a κ4 értékét pedig nagyra, így aztán az autokatalitikus reakcióút

hozzájárulása termékképződéshez a folyamat kezdetén is jelentős lehet. Az α paraméter

kicsi értéke igen hatékony enantioszelektív autokatalízist jelent. A hat paraméter teljes

valódi optimalizálása nem volt lehetséges, mert a kísérleti adatokhoz képest a

paraméterek száma túl nagy volt: több különböző paraméterkészlet is nagyon hasonló

eredményt adott, vagyis az optimalizálási feladat ilyen szempontból erősen

alulhatározott. A modell további fejlesztéséhez feltétlenül jelentős új adatkészletre van

szükség: ez nemcsak több ismétlést jelent, hanem új típusú, például időfüggő

mennyiségek mérését is.

dc_255_11


A6.13. ábra. A Soai-reakció Buhse-modelljében számolt elméleti enantiomer-eloszlás

összehasonlítása a kísérleti adatokkal.34 Paraméterértékek a T6.3. táblázatban.

dc_255_11

135

7. Összefoglalás és kitekintés

Az értekezésben bemutatott eredményeim két nagy területen vezettek lényegi

következtetésekre. A determinisztikus számolások megmutatták, hogy a kinetikai

modellek esetében a termodinamikai törvényekkel való összeférhetőség vizsgálata

feltétlenül szükséges, emellett stratégiát nyújt nyílt rendszerű modellek szisztematikus

felépítéséhez. További eredményeim egyértelműen igazolják, hogy a biológiai kiralitás

eredetének értelmezésénél megkerülhetetlen a sztochasztikus megközelítésű kinetika

használata. Már meglepően egyszerű modellekkel is lehetséges összetettnek tűnő

jelenségek értelmezése, s a számítások során fellépő nehézségek matematikai

tájékozottsággal és találékonysággal leküzdhetők.

Az eredményektől azt remélem, hogy az eddig kizárólagosnak mondható, ilyen

jelenségek értelmezésére elvileg alkalmatlan determinisztikus kinetikai megközelítés

helyett más kutatók, illetve kutatócsoportok is meg fogják fontolni a sztochasztikus

megközelítésmód használatát, esetleg eltérő, nem kiralitással kapcsolatos, de

véletlenszerű elemeket is tartalmazó rendszerekben is. Különösen igaz lehet ez az

enzimkatalízis területén, hiszen nem ritka dolog, hogy egy önálló kémiai reaktornak

tekinthető sejtben egyes enzimekből csak néhány darab fordul elő. Elméleti

megfontolásaim útmutatást adnak a reprodukálhatatlanság és a sztochasztikus jelleg

kísérleti megkülönböztetésére, így elképzelhető, hogy a jövőben az abszolút

aszimmetrikus szintézisre jelenleg ismert két kísérleti példához továbbiakat is sikerül

hozzátenni.

dc_255_11

dc_255_11

137

8. Köszönetnyilvánítás

Mindenek előtt feleségemnek, Dr. Ősz Katalinnak tartozom köszönettel. Amellett, hogy

már több mint egy évtizede türelmes és szerető társam az életben, az értekezés területén

végzett munkám kezdetén olyan bátorítást kaptam tőle, amely nélkül az első sikeres

számolási eredmények publikációjával soha nem próbálkoztam volna meg.

Köszönöm Dr. Fábián Istvánnak, hogy hallgató koromban témavezetőm volt, s

elsajátíthattam tőle a tudományos gondolkodás alapjait. Azóta is folyamatosan támogat,

legyen akár publikációkról, akár tanulmányutakról, akár szerkesztői munkáról, akár a

kutatómunkához szükséges műszeres háttér megteremtéséről szó.

Dóka Éva és Ditrói Tamás egyetemi, illetve középiskolás diákként közvetlenül

is részt vállaltak az elméleti kutatásokban. Mindkettőjüknek köszönöm a szorgalmat és

a kitartást, amellyel az eredmények létrejöttéhez hozzájárultak.

Dr. Tóth János, Zékány László és Dr. Póta György számos konzultáció során

volt nagy segítségemre elsősorban akkor, amikor matematikai ismereteim korlátai

akadályozták kutatásaim továbbhaladását. Dr. Bányai Istvánnak köszönöm, hogy

tudományos, tudománypolitikai és publikációs stratégiai kérdésekben mindig kész

tanácsot adni. Végül, de nem utolsósorban, köszönöm Dr. Pályi Gyulának, hogy a Soai-

reakció fontosságára felhívta figyelmemet.

dc_255_11

dc_255_11

139

9. Irodalomjegyzék

1. D. Kennedy, C. Norman Science 2005, 309, 86-86.

2. Progress in Biological Chirality. G. Pályi, C. Zucchi, L. Caglioti Eds.; Elsevier:

Oxford, UK, 2004.

3. J. V. Höltje Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998, 62, 181-203.

4. H. Lam, D. C. Oh, F. Cava, C. N. Takacs, J. Clardy, M. A. de Pedro, M. K. Waldor

Science 2009, 325, 1552-1555.

5. I. Kolodkin-Gal, D. Romero, S. Cao, J. Clardy, R. Kolter, R. Losick Science 2010,

328, 627-629.

6. J. E. Hein, D. G. Blackmond Acc. Chem. Res. 2012, DOI: 10.1021/ar200316n

(elektronikus publikálás: 2012. február 22.)

7. K. Soai, T. Shibata, H. Morioka Nature 1995, 378, 767-768.

8. H. Nishino, A. Kosaka, G. A. Hembury, F. Aoki, K. Miyauchi, H. Shitomi, H. Onuki,

Y. Inoue J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11618-11627.

9. M. Sakamoto, S. Kobaru, T. Mino, T. Fujita Chem. Commun. 2004, 1002-1003.

10. G. Bredig, P. Mangold, T. G. Williams Z. Angew. Chem. 1923, 36, 456-458.

11. K. Mislow Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 849-864.

12. M. Quack Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4619-4630.

13. Amplification of Chirality. K. Soai Ed. Topics in Current Chemistry Ser. Springer-

Verlag: Berlin-Heidelberg, 2010.

14. Physical origin of homochirality in life. Proceedings. D. B. Cline Ed. AIP

Conference Proceedings Ser. No. 379, American Institute of Physics: New York, NY,

USA, 1997.

15. On Chirality and the Universal Asymmetry: Reflections on Image and Mirror

Image. G. H. Wagnière. Velag Hevletica Acta: Zürich, Switrzerland and Wiley-VCH:

Weinheim, Germany, 2007.

16. Amino Acids and the Asymmetry of Life: Caught in the Act of Formation. U.

Meierhenrich. Advances in Astrobiology and Biogeophysics Ser. Springer-Verlag:

Berlin-Heidelberg, Germany, 2008.

17. The Origin of Chirality in the Molecules of Life: A Revision from Awareness to the

Current Theories and Perspectives of this Unsolved Problem. A. Guijarro, M. Yus.

Royal Society of Chemistry: Cambridge, UK, 2009.

dc_255_11


18. Mirror-Image Asymmetry: An Introduction to the Origin and Consequences of

Chirality. J. P. Riehl. John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, USA, 2010.

19. L. Keszthelyi Magyar tudomány 1977, 22(84), 782-783.


21. K. Kovács, J. Soós Természet világa 1977, 108, 298-301.

22. L. Keszthelyi Fizikai szemle 1986, 36, 73-77.

23. A. Benkő Korunk 1987, 46, 415-419.

24. L. Keszthelyi Természet világa 1994, 125, 342-347.


26. L. Markó Természet világa 1999, 130, 2-6.

27. L. Markó Természet világa 1999, 130, 54-59.

28. A. Szabó-Nagy, L. Keszthelyi Fizikai szemle 2000, 50, 73-76.

29. G. Pályi, K. Pál, C. Zucchi Magyar Kémikusok Lapja 2002, 57, 20-26.

30. G. Pályi, K. Micskei, L. Bencze, C. Zucchi Magyar Kémikusok Lapja 2003, 58,

218-223.

31. G. Pályi, K. Micskei, L. Zékány, C. Zucchi, L. Caglioti Magyar Kémikusok Lapja

2005, 60, 17-24.

32. F. Roncaglia Magyar Kémikusok Lapja 2010, 65, 368-369.

33. K. Soai, T. Shibata, Y. Kowata Production of Optically Active Pyrimidylalkyl

Alcohol by Spontaneous Asymmetric Synthesis. Japan Kokai Tokkyo Koho JP 1997 9-

268179. Application date: February 1 and April 18, 1996.

34. K. Soai, I. Sato, T. Shibata, S. Komiya, M. Hayashi, Y. Matsueda, H. Imamura, T.

Hayase, H. Morioka, H. Tabira, J. Yamamoto, Y. Kowata Tetrahedron: Asymm. 2003,

14, 185-188.

35. T. Kawasaki, K. Suzuki, M. Shimizu, K. Ishikawa, K. Soai Chirality 2006, 18, 479-

482.

36. I. D. Gridnev, J. M. Serafimov, J. M. Brown Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,

4884-4887.

37. T. Kawasaki, M. Shimizu, K. Suzuki, I. Sato, K. Soai Tetrahedron: Asymm. 2004,

15, 3699-3701.

38. F. Lutz, T. Kawasaki, K. Soai Tetrahedron: Asymm. 2006, 17, 486-490.

39. T. Kawasaki, K. Suzuki, E. Licandro, A. Bossi, S. Maiorana, K. Soai Tetrahedron:

Asymm. 2006, 17, 2050-2053.

dc_255_11

Irodalomjegyzék 141

40. T. Kawasaki, T. Omine, K. Suzuki, H. Sato, A. Yamagishi, K. Soai Org. Biomol.

Chem. 2009, 7, 1073-1075.

41. M. Busch, M. Schlageter, D. Weingand, T. Gehring Chem. Eur. J. 2009, 15,

8251-8258.

42. T. Kawasaki, T. Sasagawa, K. Shiozawa, M. Uchida, K. Suzuki, K. Soai Org. Lett.

2011, 13, 2361-2363.

43. T. Kawasaki, M. Sato, S. Ishiguro, T. Saito, Y. Morishita, I. Sato, H. Nishino, Y.

Inoue, K. Soai J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3274-3275.

44. B. Barabás, L. Caglioti, K. Micskei, C. Zucchi, G. Pályi Orig. Life Evol. Biosph.

2008, 38, 317-327.

45. T. Kawasaki, M. Shimizu, D. Nashiyama; M. Ito, H. Ozawa, K. Soai Chem.

Commun. 2009, 4396-4398.

46. T. Kawasaki, Y. Matsamura, T. Tsutsumi, K. Suzuki, M. Ito, K. Soai Science 2009,

324, 492-495.

47. F. Lutz, T. Igarashi, T. Kawasaki, K. Soai J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12206-

12207.

48. M. Quaranta, T. Gehring, B. Odell, J. M. Brown, D. G. Blackmond J. Am. Chem.

Soc. 2010, 132, 15104-15107.

49. I. Sato, D. Omiya, H. Igarashi, K. Kato, Y. Ogi, K. Tsukiyama, K. Soai

Tetrahedron: Asymm. 2003, 14, 975-979.

50. T. Shibata, K. Iwahashi, T. Kawasaki, K. Soai Tetrahedron: Asymm. 2007, 14,

1759-1762.

51. K. Soai, T. Kawasaki Chem. Today 2009, 27(6, Suppl.), 3-7.

52. K. Suzuki, K. Hatase, D. Nishiyama, T. Kawasaki, K. Soai J. Syst. Chem. 2010, 1,

5.

53. T. Gehring, M. Busch, M. Schlageter, D. Weingand Chirality 2010, 22, E173-

E182.

54. I. D. Gridnev, J. M. Serafimov, H. Quiney, J. M. Brown Org. Biomol. Chem. 2003,

1, 3811-3819.

55. D. A. Singleton, L. K. Vo J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10010-10011.

56. D. A. Singleton, L. K. Vo Org. Lett. 2003, 5, 4337-4339.

57. F. Faglioni, P. Lazzeretti, G. Pályi Chem. Phys. Lett. 2007, 435, 346-349.

58. G. Ercolani, L. Schiaffino Chem. Eur. J. 2010, 16, 3147-3156.

59. G. Ercolani, L. Schiaffino Org. Chem. 2011, 76, 2619-2626.

dc_255_11


60. K. Asakura, A. Ikumo, K. Kurihara, S. Osanai, D. K. Kondepudi J. Phys. Chem. A

2000, 104, 2689-2694.

61. K. Asakura, S. Osanai, D. K. Kondepudi Chirality 1998, 10, 343-348.

62. K. Asakura, K. Inoue, S. Osanai, D. K. Kondepudi J. Coord. Chem. 1998, 46, 159-

164.

63. K. Asakura, S. Osanai, D. K. Kondepudi Chirality 2001, 13, 435-440.

64. M. Mauksch, S. B. Tsogoeva, S. Wei, I. M. Martynova Chirality 2007, 19, 816-

825.

65. L. Pasteur Ann. Chem. Phys. (3rd Ser.) 1848, 24, 442-459.

66. J. Gal Chirality 2008, 20, 5-19.

67. D. K. Kondepudi, R. J. Kaufman, N. Singh Science 1990, 250, 975-976.

68. D. K. Kondepudi, M. Culha Chirality 1998, 10, 238-245.

69. D. K. Kondepudi, K. Asakura Acc. Chem. Res. 2001, 34, 946-954.

70. T. Matsuura, H. Koshima J. Photochem. Photobiol. C: Photochem. Rev. 2005, 6, 7-

24.

71. C. Viedma Phys. Rev. Lett. 2005, 94, 065504.

72. I. D. Gridnev Chem. Lett. 2006, 35, 148-153.

73. L. Pérez-García, B. David, D. B. Amabilino Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 941-967.

74. J. M. McBride, J. C. Tully Nature 2008, 452, 161-162.

75. D. G. Blackmond, M. Klussmann Chem. Commun., 2007, 3990-3996.

76. R. Tamura, S. Iwama, H. Takahashi Symmetry 2010, 2, 112-135.

77. I. Nagypál, I. R. Epstein J. Phys. Chem. 1986, 90, 6285-6292.

78. I. Nagypál, I. R. Epstein J. Chem. Phys. 1988, 89, 6925-6928.

79. K. Svoboda, P. P. Mitra, S. M. Block Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994, 91,

11782-11786.

80. H. P. Lu, L. Xun, X. S. Xie Science 1998, 282, 1877-1882.

81. A. M. van Oijen, P. C. Blainey, D. J. Crampton, C. C. Richardson, T. Ellenberger,

X. S. Xie Science 2003, 301, 1235-1239.

82. N. M. Antikainen, R. D. Smiley, S. J. Benkovic, G. G. Hammes Biochem. 2005, 44,

16835-16843.

83 K. Velonia, O. Flomenbom, D. Loos, S. Masuo, M. Cotlet, Y. Engelborghs, J.

Hofkens, A. E. Rowan, J. Klafter, R. J. M. Nolte, F. C. de Schryver Angew. Chem., Int.

Ed. 2005, 44, 560-564.

dc_255_11


84. B. P. English, W. Min, A. M. van Oijen, K. T. Lee, G. Luo, H. Sun, B. Cherayil, S.

C. Kou, X. S. Xie Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 87-94.

85. D. M. Rissin, H. H. Gorris, D. R. Walt J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5349-5353.

86. N. K. Lee, H. R. Koh, K. Y. Han, J. Lee, S. K. Kim Chem. Commun. 2010, 46,

4683-4685.

87. F. C. Frank Biochim. Biophys. Acta 1953, 11, 459-463.

88. I. Országh, M. T. Beck Magyar Kémiai Folyóirat 1980, 86, 248-252.

89. I. Gutman, G. Peintler, I. Nagypál React. Kinet. Catal. Lett. 1994, 53, 353-361.

90. J. M. Cruz, P. Parmananda, T. Buhse J. Phys. Chem. A 2008, 112, 1673-1676.

91. J. Rivera Islas, D. Lavabre, J. M. Grevy, R. Hernández Lamoneda, H. Rojas

Cabrera, J. C. Micheau, T. Buhse Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 101, 5732-5736.

92. K. Micskei, G. Rábai, E. Gál, L. Caglioti, G. Pályi J. Phys. Chem. B 2008, 112,

9196-9200.

93. D. Hochberg, M. P. Zorzano Chem Phys. Lett. 2006, 431, 185-189.

94. D. Hochberg, M. P. Zorzano Phys. Rev. E 2007, 76, 021109.

95. D. Hochberg Phys. Rev. Lett. 2009, 102, 248101.

96. D. Hochberg Phys. Rev. E 2010, 81, 016106.

97. T. Buhse Tetrahedron: Asymm. 2003, 14, 1055-1061.

98. D. G. Blackmond Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5732-5736.

99. K. Micskei, G. Póta, L. Caglioti, G. Pályi J. Phys. Chem. A 2006, 110, 5982-5984.

100. D. G. Blackmond Tetrahedron: Asymm. 2006, 17, 584-589.

101. H. W. Hatch, F. H. Stillinger, P. G. Debenedetti J. Chem. Phys. 2010, 133,

224502.

102. J. C. Micheau, J. M. Cruz, C. Coudret, T. Buhse ChemPhysChem 2010, 11, 3417-

3419.

103. Y. Saito, H. Hyuga J. Phys. Soc. Japan 2004, 73, 33-35.

104. R. Plasson, H. Bersini, A. Commeyras Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101,

16733-16738.

105. D. G. Blackmond, O. K. Matar J. Phys. Chem. B 2008,112, 5098-5104.

106. D. G. Blackmond Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2648-2654.

107. D. G. Blackmond Chirality 2009, 21, 359-362.

108. R. Plasson J. Phys. Chem. B 2008, 112, 9550-9552.

109. D. G. Blackmond J. Phys. Chem. B 2008, 112, 9553-9555.

110. R. C. Tolman Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1925, 11, 436-439.

dc_255_11


111. L. Onsager Phys. Rev. 1931, 37, 405-426.

112. D. Colquhoun, K. A. Dowsland, M. Beato, A. J. R. Plested Biophys. J. 2004, 86,

3510-3518.

113. W. Mills Chem. Ind. (London) 1932, 51, 750-759.

114. A. J. F. Siegert Phys. Rev. 1949, 76, 1708-1714.

115. L. Caglioti, C. Zucchi, G. Pályi Chemistry Today 2005, 23(5), 38-43.

116. L. Caglioti, C. Hajdu, O. Holczknecht, L. Zékány, C. Zucchi, K. Micskei, G. Pályi

Viva Origino 2006, 34, 62-80.

117. B. Barabás, L. Caglioti, F. Faglioni, N. Florini, P. Lazzaretti, M. Maioli, K.

Micskei, G. Rábai, F. Taddei, C. Zucchi, G. Pályi AIP Conference Proceedings 2008,

963B, 1150-1152.

118. L. Caglioti, G. Pályi Chemistry Today 2008, 26(3), 41-42.

119. L. Caglioti, B. Barabás, F. Faglioni, N. Florini, P. Lazzeretti, M. Maioli, K.

Micskei, G. Rábai, F. Taddei, C. Zucchi, G. Pályi Chemistry Today 2008, 26(5), 30-32.

120. W. Fuß Chirality 2009, 21, 299-304.

121. W. Fuß Coll. Surf. B: Biointerf. 2009, 74, 498-503.

122. B. Barabás, L. Caglioti, C. Zucchi, M. Maioli, E. Gál, K. Micskei, G. Pályi J.

Phys. Chem. B 2007, 111, 11506-11510.

123. J. Shao, L. Liu J. Phys. Chem. A 2007, 111, 9570-9572.

124. Y. Saito, T. Sugimori, H. Hyuga J. Phys. Soc. Japan 2007, 76, 044802.

125. T. Sugimori, H. Hyuga, Y. Saito J. Phys. Soc. Japan 2008, 77, 064606.

126. B. Barabás, L. Caglioti, K. Micskei, G. Pályi Bull. Chem. Soc. Japan 2009, 82,

1372-1376.

127. Y. Yamagata J. Theor. Biol. 1966, 11, 495-498.

128. S. F. Mason, G. E. Tranter J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 117-119.

129. G. E. Tranter Nature 1985, 318, 172-173.

130. G. E. Tranter Chem. Phys. Lett. 1985, 120, 93-96.

131. G. E. Tranter Chem. Phys. Lett. 1985, 115, 286-290.

132. D. K. Kondepudi, G. W. Nelson Nature 1985, 314, 438-441.

133. A. Szabó-Nagy, L. Keszthelyi Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 4252-4255.

134. W. A. Bonner Chirality 2000, 12, 114-126.

135. R. Berger, M. Quack ChemPhysChem 2000, 1, 57-60.

136. J. K. Laerdahl, R. Wesendrup, P. Schwerdtfeger ChemPhysChem, 2000, 1, 60-62.

dc_255_11


137. J. K. Laerdahl, P. Schwerdtfeger, H. M. Quiney Phys. Rev. Lett. 2000, 84, 3811-

3814.

138. R. Wesendrup, J. K. Laerdahl, R. N. Compton, P. Schwerdtfeger J. Phys. Chem. A

2003, 107, 6668-6673.

139. J. Crassous, C. Chardonnet, T. Saue, P. Schwerdtfeger Org. Biomol. Chem. 2005,

3, 2218–2224.

140. A. J. MacDermott, G. O. Hyde, A. J. Cohen Orig. Life Evol. Biosph. 2009, 39,

439-457.

141. S. Chandrasekhar Chirality 2008, 20, 84-95.

142. M. Quack, J. Stohner, M. Willeke Annu. Rev. Phys. Chem. 2008, 59, 741-769.

143. A. J. MacDermott, T. Fu , G. O. Hyde, R. Nakatsuka, A. P. Coleman Orig. Life

Evol. Biosph. 2009, 39, 407-437.

144. R. Bast, A. Koers, A. S. Gomes, M. Iliaš, L. Visscher, P. Schwerdtfeger, T. Saue

Phys. Chem. Chem. Phys. 2011 13, 864-876.

145. M. Delbrück J. Chem. Phys. 1940, 8, 120-124.

146. D. A. McQuarrie J. Appl. Prob. 1967, 4, 413-478.

147. P. Érdi, J. Tóth React. Kinet. Catal. Lett. 1976, 4, 81-85.

148. Mathematical Models of Chemical Reactions, pp. 91-161. P. Érdi, J. Tóth.

Manchester University Press: Manchester, U.K., 1989.

149. P. Érdi, L. Ropolyi Biol. Cyber. 1979, 32, 41-45.

150. Q. Zheng, J. Ross J. Chem. Phys. 1991, 94, 3644-3648.

151. D. T. Gillespie Annu. Rev. Phys. Chem. 2007, 58, 35-55.

152. P. Érdi, T. Sipos, J. Tóth Magyar Kémiai Folyóirat 1973, 79, 97-108.

153. A kémiai reakciók termodinamikájának sztochasztikus formulázásáról. P. Érdi, J.

Tóth. A kémia újabb eredményei Ser. No. 31, pp. 177-298, Akadémiai Kiadó:

Budapest, 1976.

154. J. Tóth, P. Érdi Magyar Kémiai Folyóirat 1977, 83, 47-49.

155. P. Érdi, J. Tóth Magyar Kémiai Folyóirat 1977, 83, 50-51.

156. P. Érdi, L. Ropolyi Magyar Kémiai Folyóirat 1978, 84, 272-274.

157. A formális reakciókinetika modelljei, problémái és alkalmazásai. J Tóth, P. Érdi. A

kémia újabb eredményei Ser. No. 41, pp. 226-352, Akadémiai Kiadó: Budapest, 1978.

158. A sztochasztikus kinetikai modellek nélkülözhetetlensége. J. Tóth, P. Érdi.

Nemlineáris dinamika és egzotikus kinetikai jelenségek kémiai rendszerekben. G. Bazsa

Ed. pp. 117-143. Egyetemi Jegyzet: Debrecen-Budapest-Gödöllő, 1992.

dc_255_11


159. A. Rényi MTA Alkalmazott Matematikai Intézet Közleményei 1953, 2, 83-101. (A

158-as irodalmi hivatkozásból átvéve.)

160. A sztochasztikus reakciókinetika néhány kérdéséről. V. Hárs. Eötvös Loránd

Tudományegyetem, szakdolgozat: Budapest, 1976. (A 158-as irodalmi hivatkozásból

átvéve.)

161. Az összetett kémiai reakció sztochasztikus modelljei és azok alkalmazásai. P. Érdi.

MTA kandidátusi értekezés: Budapest, 1979. (A 158-As irodalmi hivatkozásból

átvéve.)

162. J. Tóth MTA SZTAKI Tanulmányok 1981, 129, 1-163. (A 158-as irodalmi

hivatkozásból átvéve.)

163. J. Tóth, P. Érdi, L. T. Török Alkalmazott Matematikai Lapok 1983, 9, 175-195. (A

158-as irodalmi hivatkozásból átvéve.)

164. Sztochasztikus reakciókinetika alkalmazásokkal. Á. Busai. Budapesti Műszaki és

Gazdaságtudományi Egyetem, szakdolgozat: Budapest, 2011.

165. T. G. Kurtz J. Chem. Phys. 1972, 57, 2976-2978.

166. M. A. Leontovich J. Experim. Theor. Phys. 1935, 5, 211-231.

167. I. M. Krieger, P. J. Gans J. Chem. Phys. 1960, 32, 247-250.

168. P. J. Gans J. Chem. Phys. 1960, 33, 691-694.

169. I. G. Darvey, P. J. Staff J. Chem. Phys. 1966, 44, 990-997.

170. K. Ishida J. Phys. Chem. 1966, 70, 3806-3811.

171. K. Ishida J. Phys. Chem. 1968, 72, 92-96.

172. M. Solc Z. Phys. Chem. 1972, 79, 278-287.

173. M. Solc Acta Chim. Hung. Mod. Chem. 1999, 136, 647-661.

174. M. Solc Acta Chim. Hung. Mod. Chem. 2000, 137, 547-560.

175. M. Solc Z. Phys. Chem. 2002, 216, 869-893.

176. C. Gadgil, C. H. Lee, H. G. Othmer Bull. Math. Biol. 2005, 67, 901-946.

177. B. Barabás, J. Tóth, G. Pályi J. Math Chem. 2010, 48, 457-489.

178. P. J. Staff J. Theor. Biol. 1970, 27, 221-232.

179. P. Arányi, J. Tóth Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 1977, 12, 375-388.

180. L. Edman, Z. Foldes-Papp, S. Wennmalm, R. Rigler Chem. Phys. 1999, 247, 11-

22.

181. X. S. Xie Single Molecules 2011, 2, 229–236.

182. A. Ishijima, T. Yanagida Trends Biochem. Sci. 2001, 26, 438-444.

183. H. Qian, E. L. Elson Biophys. Chem. 2002, 101-102, 565-576.

dc_255_11


184. C. V. Rao, A. P. Arkin J. Chem. Phys. 2003, 118, 4999-5010.

185. T. E. Turner, S. Schnell, K. Burrage Comput. Biol. Chem. 2004, 28, 165-178.

186. S. C. Kou, B. J. Cherayil, W. Min, B. P. English, X. S. Xie J. Phys. Chem. B 109,

19068-19081.

187. M. Basu, P. K. Mohanty 2009, arXiv:0901.2844.

188. J. R. Moffitt, Y. R. Chemla, C. Bustamante Meth. Enzymol. 2010, 475, 221-257.

189. P. Z. Shi, H. Qian Front. Comp. Sys. Biol. Comp. Biol. 2010, 15, 175-201.

190. M. Yi, Q. Liu Physica A 2010, 389, 3791-3803.

191. K. R. Sanft, D. T. Gillespie, L. R. Petzold IET Syst. Biol. 2011, 5, 58-69.

192. D. T. Gillespie J. Phys. Chem. 1977, 81, 2340-2362.

193. T. Sipos, J. Tóth, P. Érdi React. Kinet. Catal. Lett. 1974, 1, 113-117.

194. T. Sipos, J. Tóth, P. Érdi React. Kinet. Catal. Lett. 1974, 1, 209-211.

195. L. Botár, T. Vidóczy React. Kinet. Catal. Lett. 1979, 12, 485-489.

196. M. Frankowicz, M. Moreau, P. P. Szczesny, J. Tóth, L. Vicente J. Phys. Chem.

1993, 97, 1891-1895.

197. Statisztikus mechanika vegyészeknek. A. Baranyai, R. Schiller. Akadémiai Kiadó:

Budapest, 2003.

198. G. Lente J. Phys. Chem. A 2004, 108, 9475-9478.



201. G. Lente Phys. Chem. Chem. Phys. 2007, 9, 6134-6141.

202. G. Lente React. Kinet. Catal. Lett. 2008, 95, 13-19.

203. G. Lente, T. Ditrói J. Phys. Chem. B 2009, 113, 7237-7242.

204. G. Lente J. Math. Chem. 2010, 47, 1106-1111.

205. G. Lente Chirality 2010, 22, 907-913.

206. G. Lente Symmetry 2010, 2, 767-798.

207. É. Dóka, G. Lente J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17878-17881.

208. G. Lente Tetrahedron: Assym. 2011, 22, 1595-1599.

209. G. Lente Magyar Kémikusok Lapja, 2011, 66, 41-42.

210. É. Dóka, G. Lente J. Chem. Phys. 2012, 136, 054111.

211. G. Lente közlésre összeállítva.

212. Absolute asymmetric reactions and the origin of biological chirality. G. Lente.

Origins: Genesis, Evolution and Diversity of Life. J. Seckbach, R. Gordon Eds.

Dordrecht, Springer: nyomdában.

dc_255_11


213. Stochastic modelling of the Soai reaction. G. Lente. The Soai Reaction and Related

Topic. G. Pályi, C. Zucchi, L. Caglioti Eds.. (Italian) National Academy of Sciences,

Literature and Arts: közlésre elfogadva.

214. L’Affinite. De Donder T. Gauthier-Villars: Paris, 1927.

215. Chemical Thermodynamics. I. Prigogine, R. Defay R. (translated by D.H. Everett.)

Longmans, Green & Co.: 1957.

216. Thermodynamics of Irreversible Processes. 3rd ed. I. Prigogine. John Wiley &

Sons: 1967.

217. W. L. Holstein, M. Boudart J. Phys. Chem. B 1997, 101, 9991–9994.

218. J. W. Verhoeven Pure Appl. Chem. 1996, 68, 2223-2286.

219. American Society for Testing and Materials (ASTM) Terrestrial Reference Spectra

at http://rredc.nrel.gov/solar/spectra/am1.5/ (utolsó elérés: 2012. február 13.)

220. F. R. Stephenson Astron. Geophys. 2003, 44, 2.22-2.27.

221. R. L. Burwell Jr., R. G. Pearson J. Phys. Chem. 1996, 70, 300-302.

222. J. L. Lebowitz Phys. Today September 1993, 32-38.

223. N. M. Donahue Chem. Rev. 2003, 103, 4593-4604.

224. E. A. Mader, A. S. Larsen, J. M. Mayer J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8066-8067.

225. P. R. Schreiner, H. P. Reisenauer, D. Ley, D. Gerbig, C. H. Wu, W. D. Allen

Science 2011, 332, 1300-1303.

226. B. K. Carpenter Science 2011, 332, 1269-1270.

227. Matematikai statisztika. 2nd Ed. O. Lukács. Bolyai-könyvek Ser. Műszaki

Könyvkiadó: Budapest, 1996.

228. W. Dahmen, C. A. Micchelli Trans. Am. Math. Soc. 1988, 308, 509-532.

229. P. de Marcillac, N. Coron, G. Dambier, J. Leblanc, J. P. Moalic Nature 2003, 422,

876-878.

230. A. S. Brooks, P. E. Hare, J. E. Kokis, G. H. Miller, R. D. Ernst, F. Wendorf

Science 1990, 248, 60-64.

231. M. Moini, K. Klauenberg, M. Ballard Anal. Chem. 2011, 83, 7577-7581.

232. L. Michaelis, M. L. Menten Biochem. Z. 1913, 49, 333-369.

233. G. E. Briggs, J. B. Haldane Biochem. J. 1925, 19, 338-339.

234. S. J. Benkovic, S. Hammes-Schiffer Science 2003, 301, 1196-1202.

235. N. G. Walter Nature Chem. Biol. 2006, 2, 66-67.

236. A. M. van Oijen Nature Chem. Biol. 2008, 4, 440-443.

237. E. A. Mastny, E. L. Haseltine, J. B. Rawlings J. Chem. Phys. 2007, 127.

dc_255_11


238. J. L. Bada, S. L. Miller Biosys. 1987, 20, 21-26.

239. G. H. Miller, J. T. Hollin, J. T. Andrews Nature 1979, 281, 539-543.

240. Mathematical Statistics - An Introduction. W. R. Pestman. pp. 165-171, 233-237,

284-288. Walter de Gruyter: Berlin, Germany, 1998.

dc_255_11

Documents

A biológiai kiralitás eredetét értelmező kémiai reakciók ...real-d.mtak.hu/529/4/dc_255_11_doktori_mu.pdf · 5 1. Bevezetés A biológiában fontos szerepet játszó vegyületek