A Bogdanovic Mijeloproliferacije.ppt

Hronične mijeloproliferativne bolesti


Hronične klonske bolesti krvotvornih organa

Nastaju malignom transformacijom na nivou matične ćelije hematopoeze ili ćelija progenitora (CFU-S ili CFU-GEMM)

Poremećaj diferencijacije i sazrevanja uz očuvanost sazrevanja u najvećoj meri, i posledično povećano nakupljanje jednog tipa krvnih ćelija u kostnoj srži i/ili ektramedularnim mestima hematopoeze

Povećano stvaranje zrelih ćelija(mijeloproliferativne bolesti)

Hronična mijeloidna leukemija Primarna mijelofibroza (uz mijeloidnu metaplaziju) Policitemija rubra vera Esencijalna trombocitemija

Druga srodna stanja (atipične mijeloproliferativne bolesti) Hronična neutrofilna leukemija Hronična eozinofilna leukemija i hipereozinofilni sindrom Hronična bazofilna leukemija i sistemska mastocitoza Hronična mijelomonocitna leukemija?

Bolesti matične ćelije hematopoeze

W. Dameshek 1951

PV klonalna bolest sa povećanim stvaranjem eritrocita, granulocita i trombocita

ET klonalna bolest sa povećanim stvaranjem trombocita i ponekad neutrofila

CML klonalna bolest sa povećanim stvaranjem granulocita i ponekad trombocita

PMF klonalna bolest sa povećanim stvaranjem granulocita i trombocita

Procenat blasta nije povećan pri dijagnozi


kod heterozigota za G6PDH u svim ćelijama periferne krvi samo jedan izoenzim

citogenetske analize:Philadelphia hromozom u CML citogenetske aberacije u ostalim MPD (20q-, del 5, del 12, del 13, -7, +8, +9, +21...)

mutacije gena n-ras, c-kit, c-mpl, PRV-1, PDGFR A/B kao i mutacije JAK2 kinaze (V61F i druge...)

Hronične mijeloproliferativne bolestiDokazi klonalnosti

STAT5

JAK2

receptorza citokine

IL-3R

Src TK

Ras/Raf

MEK

ERK

ekspresija gena

PI3K

Act, PKB

IL-3

negativna:Cis, Soc

inhibicija rasta

pozitivna:

rast

X

ekspresija gena

antiapoptotski

inhibicijaapoptoze

cAMP PKA

NFB

bcl-2bad

bcl-2bax

bcl-2bcl-2

JAK-2 mutacija

STAT5

JAK2

receptorza citokine

IL-3R

Src TK

Ras/Raf

MEK

ERK

ekspresija gena

PI3K

Act, PKB

IL-3

negativna:Cis, Soc

inhibicija rasta

pozitivna:

rast

X

ekspresija gena

antiapoptotski

inhibicijaapoptoze

cAMP PKA

NFB

bcl-2bad

bcl-2bax

bcl-2bcl-2

PV 65-97% >75%

ET 23-57% 40%

PMF 35-95% 50%

atipične MPD <15%CML

retko

Učestalost V61F mutacija JAK2 kinaze

Tefferi 2008Kralovics 2005


malo kliničkih odlika i dosta kriterijumaza dijagnozu bolesti

Bolest Recidiv. Ulkusna bolest Transformacija krvarenja Tromboza Splenomegalija u AL (%)

CML + +/- +++ (95%) 100

PRV ++ ++ + (7%) ++ (90%) 1.5 –15ET +++ ++ +/- +/- (30-60%) < 5PMF ++ +++ (100%) 10 - 25

Hronične mijeloproliferativne bolestiKlinički sindromi

Periferna krvBolest Ex109/L Lx109/L Trx109/L LAF Kostna srz Citogenetika

CML N/ do 800 N/ /0 pomak ulevo Ph+ 90% L:E > 20:1 bcr-abl+ 100%mikroMk

PRV 6-1010-25 (75%) (80%) hiperplazija del(20q) 14% sve 3 loze

ET N () 10 –30 > 800 N hiperplazija del(21q) 5%sve 3 loze +8, +9

Mk-klasteriPMF N (50%) N/ (75%) hipocelularna del(13q) 35%

fibroza del(20q) +8, +7

Hronične mijeloproliferativne bolestiLaboratorija


Policitemija rubra vera(Vaquez 1892, Osler 1903)

retko oboljenje: 2-3/100000 prosečna starost pri Dg: 60 godina povećanje mase Er, Hb i HCT postepen početak; 3 faze bolesti: simptomi uslovljeni povećanom zapreminom i viskoznošću

krvi (mozak, oko, KVS) posle >10 g: spent faza (postpolicitemična mijeloidna

metaplazija): pancitopenija, mijelofibroza klinička slika: pletora i cijanoza, organomegalija, svrab kože,

art. hiperetenzija, poremećaji cirkulacije zbog viskoznosti krvi i pogoršanje postojećih problema

uzrok krvarenja: slabija agregacija trombocita abnormalnost multimera vWF (50%)...

Policitemija rubra vera (PRV)

prol

ifera

tivn

a

“spent”

plato faza AL

AL

Policitemija rubra vera (PRV)

Kriterijumi za postavljanje dijagnoze PRVKategorija A1. Eritrocitna masa

muskarci >36 ml/kgzene >32 ml/kg

2. Saturacija arterijske krvi kiseonikom SaO2>92%3. Splenomegalija

Kategorija B1. Trombocitoza >400x109/L2. Leukocitoza >12x109/L (bez infekcije i T0)3. Alkalna fosfataza neutrofila >100 (bez infekcije i To)4. vit. B12 u plazmi (> 900 pg/ml) Polycythaemia Rubra Vera Study Group (PRVSG)

Dg: 3 A kriterijuma iliA1+A2+ 2 B

Kriterijumi za postavljanje dijagnoze PRV po Hoffmanu:

1. Eritrocitna masa : muskarci >36 ml/kgzene >32 ml/kg

2. Normalna saturacija arterijske krvi kiseonikom SaO2>92%u prisustvu eritrocitoze

3. Splenomegalija4. Trombocitoza >400x109/L ili Leukocitoza >12x109/L5. hipercelularna srz sa hiperplazijom Mk i odsustvom

depoa Fe6. nizak nivo Epo (<30 mU/mL) u pisustvu povecane mase

Er7. spontane eritroidne kolonije bez dodavanja Epo u

kulturama celija kostne srzi ili periferne krviZa dijagnozu je potrebno 4/7 kriterijuma

Diferencijalnadijagnoza PRV:

Ostale mijeloproliferativne bolesti Sekundarna eritrocitoza Relativna eritrocitoza

A1. Eritrocitna masa : >25% normale ili 185 g/l (165 g/l)A2. Isključenje sekundarne eritrocitoze

Normalna saturacija arterijske krvi kiseonikom SaO2>92%odsutno povišenje Epo, odsutan Epo sekretujući tumorodustvo familijalne eritrocitoze, patološkog hemoglobina

A3. SplenomegalijaA4. Druge klonske anomalije (citogenetika, molekularna genetika)A5. spontane eritroidne kolonije in vitro

B1. Trombocitoza >400x109/L B2. Leukocitoza >12x109/LB3. Hipercelularna srž sa hiperplazijom Mk i E lozeB4. nizak nivo Epo

Dg A1+A2 i još jedan iz A ili 2 iz B grupe

WHO kriterijumi za dijagnozu PRV

Algoritam za ispitivanje povisenog Hb i HctHb i HCT

Er masa Er masa Nrelativna eritrocitoza:akutna: dehidratacijahronicna: stresna eritrocitoza

Zasicenje art. krviSaO2 >92%

Zasicenje art. krviSaO2 <92%

EPO N/

PRV

neadekvatno EPO

Sekundarna eritrocitoza necelishodna:

hepatom,cerebel. hemangioblastom,tumori pluca, ovarija, timusa,materice i bubrega, hidronefroza,ciste bubrega, stenoza a. renalis

adekvatno EPOSekundarna eritrocitoza anoksicna

hronicna plucna bolest,velika nadmorska visinahipoventilacija (Pickwick Sy)srcane mane sa D-L santom

Vrsta lecenja / Dejstvo Doza Odrzavanje Posebnosti

Flebotomijamasa i viskoz. krvi 500 ml/ na II dan 500 ml/ ned. pocinje lecenje

Busulfan stariji: 250 ml/na II dan osnov lecenjamijelosupresivno 4-6 mg/d/2-6n mijelotoksicnost

Hidroksiureamijelosupresivno 2-2.5g: 7d/ 1-1.5g: 3 n 0.5g AL nije cesca

Interferon-aantiproliferativno 3 x 10 MIU s.c./3x ned. 0.5g skup, flu-like Sy

Anagrelidtrombocitoza 4 mg p.o. 3-4 mg skup(inhib. maturaciju Mk)

Antiagregaciona terapija ne trombozuvaskularni sindrom krvarenje

Triciklicni antidepresivi H1 i H2 antagonisti / Alopurinol

svrab/urikosupresor

Policitemija rubra veraCilj lecenja: ukloniti znake bolesti i spreciti komplikacije

Opsoletna terapija:Radioaktivni fosfor P32 i Hlorambucil

AL - 10%, Ca GIT-a, Ca koze, non Hodgkin limfom


Esencijalna trombocitemija(esencijalna trombocitoza, ET)

(Epstein & Goedel 1934)

retko mijeloproliferativno oboljenje: 2-3/100000, žene 1.6/1 prosečna starost pri Dg: 60 godina (ali 20% bolesnika <40g) postepen početak Odlike su:

Tr > 600 x109/l izražena proliferacija Mk u k.srži odsustvo Ph+ hromozomaodsustvo povećane mase Er odsustvo drugog uzroka trombocitoze

Esencijalna trombocitemija (ET)

20% bolesnika asimptomatsko (mladji)

spontano krvarenje (digestivno; koža, epistaksa) krvarenje posle operacije

tromboembolijske komplikacije (splanhnikus, v. lienalis; vv hepaticae; art. i vv. mesentericae; art. i v. axilares; priapizam, autosplenektomija...)

eritromelalgija, pogoršanje postojeće vaskularne bolesti

Esencijalna trombocitemija (ET)Klinička slika

80%

2/3

1/3


eritromelalgijai tromboza abdominalne aorte

Esencijalna trombocitemija (ET)Laboratorijska dijagnostika

Dijagnoza ET se postavljaisključivanjem: Simptomatskih trombocitoza

(neoplazme, infektivne i zapaljenske bolesti; splenektomija, stanje posle krvarenja i hroničan gubitak Fe)

Mijeloproliferativnih bolesti (početni stadijum PRV i OMF; trombocitemični oblik CML)

Razmaz periferne krvi:agregati džinovskih trombocitadelovi citoplazme megakariocita

Vreme krvarenja Funkcija trombocita: poremećena Fe u kostnoj srži: N/ Pseudohiperkalijemija

Esencijalna trombocitemija (ET)Diferencijalna dijagnostika trombocitoze

Hronična inflamacija (SBVT) Akutna i hronična infеkcija (TBC...) Maligniteti (pluća, bubreg, jajnik, prostata...) Nekroza tkiva (pankreatitis, AMI, opekotine, trauma..) Deficit gvožđa Krvarenje Splenektomija (i funkcionalna asplenija) Hemolizna anemija Lekovi: vinkristin, adrenalin Alkohol, oporavak nakon deficita B12 i folne kiseline Oboljenja bubrega (HBI, nefrotski sindrom)

Kriterijumi za dijagnozu ET (Hoffman i Silverstein, 1991)1. Tr >600 x 109/l (2x u 1 mesecu)2. Odsustvo stanja udruženog sa sekundarnom trombocitozom3. Normalna masa Er (muškarci <36 ml/kg; žene <32 ml/kg4. Odsustvo značajne fibroze u kostnoj srži (<1/3 histološkog preseka)5. Odsustvo Ph+ hromozoma ili fuzije bcr/abl gena

6. Splenomegalija7. Hipercelularnost kostne srži + hiperplazija Mk + Mk agregati na histološkim

presecima8. Odsustvo sideropenije (dokazano prisustvom Fe u kostnoj srži i ili/i normalan

feritrin)9. Kod žena dokaz klonske hematopoeze (RFLP gen na X hromozomu)10. Prisustvo abnormalnih prethodnika Mk-poeze i Er-poeze dokazanih putem

stvaranja endogenih CFU-Mk i/ili CFU-E 11. Nenormalna trombocitna agregacija na indukciju adrenalinom ili ADP

Dg ET: Kriterijumi 1-5 + najmanje 3 kriterijuma 6-11


Esencijalna trombocitemija (ET)Tok i prognoza bolesti

Učestalost tromboza zavisi od:kontrole trombocitoze, drugih rizika za trombozu; ranijih tromboza

na osnovu broja Tr i testova funkcije Tr ne može se predvideti rizik od tromboza, moguće donekle rizik krvarenja

krvarenje češće ako Tr >2000 x109/l

ETAL

<5% ?AMMF

<5%

Preživljavanje u ET blago skraćeno u odnosu na opštu populaciju

Glavni uzrok morbiditeta su trombohemoragijske komplikacije i komorbiditet

Lek Pocetna doza Doza odrzavanjaNez. dejstvaHidroksiurea

1 g podesiti dozu leukopenijaTr 200-300Le normalni

Anagrelid0.5 mg uz povecanje 2.0-2.5 mg digestivne tegobeza 0.5 mg /nedeljno glavobolja, palpitacije

Interferon-3 x 10 MIU s.c./3x ned. skup, flu-like Sy

Esencijalna trombocitemija (ET)Principi lečenja

Obustava pušenja; obazrivo aspirin i antireumatici; antikoagulantna terapija u zavisnosti od toga da li postoji ranija tromboza/embolija

Lečenje samo ako je Dg sigurno postavljena<40g ne lečiti ako su Tr. <1000x109/L (osim rizika od tromboembolija)>40g lečiti ako su Tr. >600x109/Ltrudnice: trombocitofereza + aspirin ili u slučaju ranijeg pobačaja IFN

Hronične mijeloproliferativne bolestiAgnogena mijeloidna metaplazija

OsteomijelofibrozaPrimarna mijelofibroza

(PMF)(Heuck 1879, Assmann1907)

retko oboljenje: 1.3/100000 prosečna starost pri Dg: 60 godina progresivna fibroza kostne srži postepen početak; bar 2 faze bolesti simptomi uslovljeni ekstramedularnom hematopoezom

kao i (hepato) splenomegalijom delom je deo slike PRV u spent fazi (postpolicitemična

mijeloidna metaplazija): pancitopenija, mijelofibroza klinička slika: organomegalija, insuficijencija kostne srži krvarenje ili tromboze (posebno Budd Chiari sindrom)

Primarna mijelofibroza (PMF)

prol

ifera

tivn

a

stabilna faza AL

ALAL

terminalnistadijum

Kolagen I i III

Patogeneza PMF

Mk

PDGF EGF TGF ECGF

Fibroblast

Kolagen IV

Mono

Makrofag

PF4Col

30% bolesnika asimptomatsko u vreme dg (3-5 g) simptomi u vezi sa anemijom i splenomegalijom,

krvarenje, bolovi u kostima sekundarni giht (13%) znaci hipermetabolizma : TT, noćno znojenje, To

jak bol pod LRL: znak infarkta slezine ili subkapsu-larnog hematoma (EHO, CT, hirurg)

Fizikalni nalaz: anemija, trombocitoza/trombocitopenijamasivna splenomegalija ne Lekrvarenjeekstramedularna hematopoeza

Klinička slika PMF

Periferna Kostna srz Kostna srz Hemostaza Biohemijakrv punktat bioptat

Pocetak bolestianemija suva punkcija/ hipercelularnost trombociti N; Vit B12 normohromna, hipocelularnost trombocitopatija folati normocitnadiluciona, vek ErAIHA - retkaleukociti normo/ fibroza I-III steceni deficit APL(10-20 x109/l) hipercelularnost (15%) (retikulin, FV, vWFblasti kolagen)eritroblasti osteoskleroza DIK (hronicni) LDHdakriociti urati trombociti N/ Mk

Uznapredovala bolestanemija suva punkcija hipocelularnost trombociti leukociti osteosklerozagranulociti trombociti

Laboratorijski nalazi u OMF

Ekstramed. hematopoeza: Citoloski i hist. pregled jetre i slezine; Kinetika Fe2+

Agnogena mijeloidna metaplazija (OMF)

lošija od svih drugih Philadelphia negativnih hroničnih mijeloproliferativnih bolesti (medijana preživljavanja: 5 g)

uzrok smrti: krvarenje i infekcije Loši prognostički faktori pri dg: Hb<100g/l;

citogenetske anomalije Le <4x109/l ili >30x109/l>10% blasta u krvi; Trombocitopenija <100 hepatomegalija

10–25% prelazi u akutnu leukemiju

Prognoza PMF

Nemaligna stanja/bolesti• Infekcije: TBC i histoplazmoza• Renalna osteodistrofija• Deficit vitamina D• Hipoparatireoidizam• Hiperparatireoidizam• Sindrom sivih trombocita

(Gray platelet syndrome)• Gaucherova bolest• Sistemski lupus eritematodes• Skleroderma• Izloženost radijaciji• Izloženost benzenu• Osteopetroza• Pagetova bolest

Bolesti u kojima se javlja fibroza kostne srži(Hoffman, 2000) Maligne bolesti:

• Mijeloproliferativne bolesti(OMF, HGL, ET, PRV)

• Akutne mijelofibroza• Akutna mijeloidna leukemija• Mijelodisplazni sindrom sa

fibrozom• Akutna limfoblastna leukemija• Leukemija vlasastih ćelija• M. Hodgkin• Non-Hodgkin limfomi• Multipli mijelom• sistemska mastocitoza• karcinomi dojke, pluća, prostate

Vrsta terapije Indikacija Doza Nuzefekti OprezAndrogeni

oksimetolon anemija (40%) 50 mg x1-3 virilizacija Ca prostatetrombocitopenija zena

Kortikosteroidianemija 30 mg Kusingov Sy. DM

Transfuzije Er i Tr.Transfuzije SSP anemija, krvavljenje alosenzibilizacija

krvavljenje zbog def. FVSplenektomija

bolna splenomegal. smrtnost proc. funkc. refr. trombocitopenija (med. prez. 4.5g) vit. organa refr. hemoliticka anemija hepatomegalija DIK = KI

Zracenje slezine ako je splenektomija KI 200-300 cGy recidiv >4-6 m

Hidroksiureaorganomegalija, Le, Tr 1-2g/d

rh-EPO anemija art. hipertenzija

Lecenje OMF (Simptomatsko)

Nijedan vid lecenja nije produzio vek bolesnika

Morfološki izmenjeni Mk i trombociti luče PDGF i TGF- + kalmodulin i FGF koji dovode do proliferacije fibroblasta

Neefektivna Mk-poeza: intramedularna razgradnja Mk i oslobadjanje PDGF i TGF- + kalmodulina i FGF

Monociti i makrofazi luče IL1, IL-6 i TGF- PDGF i TGF- stimulišu fibroblaste koji luče fibronektin i

prokolagen od koga odvajanjem N i C-terminalnih propeptida nastaju kolagen I i III (N-terminalni propeptidi u krvi su u korelaciji sa aktivnošću bolesti)

PDGF i TGF- inhibišu kolagenaze i PAI

Patogeneza OMF

Kriterijumi za dijagnozu i podelu na stadijume OMF (Keln)

A. Ne prethodi i Ne prati drugi tip mijeloproli-ferativne bolesti ili

MDSB. Splenomegalija (palpabilna; UZ>11 cm)C. Trombocitemija

(Tr.>500 x 109/l)D. Anemija (Hb < 120 g/L)E. Leukoeritroblastoza

F. HistopatologijaGr. i Mk proliferacija; Mk sa velikim multilobuliranim jedrimaMk sa defektima u sazrevanjuMk se abnormalno grupisu i1. odsustvo retikulinske fibroze2. blaga retikulinska fibroza3. znacajn porast retikulinskih

vlakana ili kolagena fibroza4. osteoskleroza

Stadijum 1. A+B+C+F1 (prefibroticki IMF)Stadijum 2. A+B+C+F2 (rani stadijum IMF)Stadijum 3. A+B+D+F3 (manifestna IMF)Stadijum 4. A+B+D+E+F3+4 (odmakla IMF)

Oboljenje Spleno Le Dakriociti Kostna sr`megalija fibroza MDS

% BlastaMDS +fibroza - , N , - + <30 +

Ak. mijelofibroza - , N , - + 30 +

HGL hr. faza + - - <30

HGL akut. faza + - - <30 - +

OMFpost PRV + , N , + + <30 metaplaz

OMF akceler. + , N , + + <30 - +

Dif. dg OMF: Mijelodni maligniteti sa fibrozom kostne sr`i

Morfologija eritrocita: anizocitoza (Er nejednake veličine) pojkilocitoza (Er nejednakog oblika) anizopojkilocitoza mikrocitoza (mali Er) makrocitoza (veliki Er) sferocitoza (sferni Er) anulocitoza (prstenasti Er) drepanocitoza (srpasti Er) kodociti (“target” Er) shizociti ( “fragmenti”, “helmet cells” ) ...

MDS

AML

Aplastičnaanemija

Mijeloproliferativnisindromi

Documents

A Bogdanovic Mijeloproliferacije.ppt