Upload
rea
View
26
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA. PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA. A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja. - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA
PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM
I.SZ.GYERMEKKLINIKA
A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja
- 1-es típusú diabetes
- immun-mediált
- idiopáthiás
- 2-es típusú diabetes
- speciális típusok
Az 1-es típusú DM incidenciája( 100,000 gyermek/év)
Magyarország=9,5
05
101520
253035
40
Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000
Epidemiológia: 2-es tipus
• A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban:
• Pima indiánok: 54% serdülőknél• mexikói-amerikaiak: 21 % • afro-amerikaiak : 69 % (!)• japánok : 20-30 %• fehér amerikaiak : 34,5 %
• Pediatrics in Review 22:147,2001
Kor (év)Kor (év)
Örökölt hajlamÖrökölt hajlam
ManifesztManifesztimmunológiaiimmunológiaieltérésekeltérések
Normál inzulinNormál inzulinelváltozáselváltozás
ProgresszívProgresszívinzulininzulinelválasztáselválasztáscsökkenéscsökkenés
NormálNormálvércukorvércukor
ManifesztManifesztdiabetesdiabetes
C-peptidC-peptidvanvan
C-peptidC-peptidnincsnincs
(? Kiváltó esemény)(? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása
-sejt
töm
eg
-sejt
töm
eg
LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE
TIMETIME
Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 Diabetes B
ET
A C
EL
L M
AS
SB
ET
A C
EL
L M
AS
S
DIABETES
“PRE”-DIABETES
GENETICPREDISPOSITION
INSULITISBETA CELL INJURY
NEWLY DIAGNOSED DIABETES
MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE
GENETICALLY AT RISK
J. Skyler
Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása
1. Genetikai tényezők
2. Környezeti tényezők
3. Humorális immun-markerek
4. Celluláris immun-mechanizmus
GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója
II osztályII osztály III osztályIII osztály I osztályI osztály
B2B2A2A2B1B1A1A1 AA BB B2B2A2A2 BB B1B1A1A1 B1B1B2B2B3/4B3/4
AA BB BB AA AA 22 11 aa bb
2121 C4C42121C4C4 BfBf C2C2 BB CC EE AA FF GGDPDP DNDN DODO DQDQDVDV DQDQ DRDR HSP70HSP70 TNFTNF
1 millió bázis pár1 millió bázis pár
CentromerCentromer
DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben
(egészséges kontrollokkal összevetve)
33
3
19 20
41
21
7
57
0
20
40
60
80
100
3/4 3/x 4/x x/x
1-es típusú diabetes mellitus Kontroll
szá
zalé
kszá
zalé
k
1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ
molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal)(Európai,afrikai és japán népességben)
DRDR
3344
3344
779944
4488
99
DQA1DQA1
0501050103010301
03010301
030103010301030103010301
03010301
03010301
DQB1DQB1
0201020103020302
02010201
020102010201020104010401
04020402
03030303
57 pozíció57 pozíció
non-Aspnon-Aspnon-Aspnon-Asp
non-Aspnon-Asp
non-Aspnon-Aspnon-Aspnon-Asp
AspAsp
AspAsp
AspAsp
HeterodimerHeterodimer
ciscisciscis
transtrans
ciscisciscisciscis
transtrans
ciscis
FajFaj
európaieurópaieurópaieurópai
európaieurópai
afrikaiafrikaiafrikaiafrikaijapánjapán
európaieurópai
japánjapán
0.3%0.3%
3%3%
Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban1-es típusú diabetes mellitusban
szenvedő betegek rokonaiban
Átlag populációbanÁtlag populációban
10 új 1-es típusú diabetes mellitusban10 új 1-es típusú diabetes mellitusbanszenvedő betegszenvedő beteg
1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten
Monozigóta ikrekTestvérekHLA-azonos testvérekDiabeteses apa utódaiDiabeteses anya utódaiSzülõkÁtlag populáció
36%~7%10-16%*6%*1%*3%*0.7-1.5%
* * Rizikó 25 éves korigHLA=human leukocyte antigen..
Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában
Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján:
rubeola (cong.) 20%-os prevalencia
b.) közvetlen szigetsejt destructió útján:
mumps-
Coxsackie B4-
cytomegalo-
rubeola vírus
Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás)
magas nitrát tartalmú ivóvíz
rodenticidek
Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék)
Psychés stressz
Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus
Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000-ről évi 7/100000-re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.
Történelmi előzmény:
Állatkísérletes adatok
spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntej-fehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent;diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók;ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejt-proteint.
Humán adatok
- diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok)
- az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)
A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok
Éretlen bél-barrier
Keringés BSA fragmentumok
T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4)
Öröklött hajlam Öröklött védettségICA69 expresszió a -sejtfelszínen nincs expresszióInsulitis-sejt pusztulás nincs insulitis1-es típusú DM
/Akerblom HK 1996/
Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban
ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek– IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan
diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig)
IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben
Anti-GAD Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;(glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff “stiff man” syndrómában, praediabetesbenman” syndrómában, praediabetesben
IA-2 (ICA 512)IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban
Antitest összehasonlítások
Elsõ publikáció idejeElsõ publikáció idejeAntigénAntigén
Vizsgáló módszerVizsgáló módszer
Újonnan diagnosztizáltÚjonnan diagnosztizált1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-banmellitusban szenvedõk %-ban
Egy antitest pozitív rokonságEgy antitest pozitív rokonságrizikójarizikója
Perzisztálás a diagnozistPerzisztálás a diagnozistkövetõenkövetõen
19741974Még ismeretlen, való-Még ismeretlen, való-színûleg több antigéntszínûleg több antigént
tartalmaz (GAD, GM2-1)tartalmaz (GAD, GM2-1)
Indirekt immunfluor-Indirekt immunfluor-eszcenciaeszcencia
~80%~80%
Közepesen magasKözepesen magas
RitkaRitka
19831983InzulinInzulin
RIARIA
~60%~60%
Nagyon alacsonyNagyon alacsony
N/AN/A
19821982GADGAD
(publikáció: 1990), (publikáció: 1990),esetleg egyebekesetleg egyebek
ImmunprecipitációImmunprecipitáció
~80%~80%
IsmeretlenIsmeretlen
IgenIgen
ICAICA IAAIAA 64-kd64-kd
A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai
• 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik.
• egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul
• T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását
• a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus kialakulását
• a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)
Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet
játszó cytokinek
Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány)Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány)
Gátolja az inzulin elválasztást és Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a károsítja a sejtet in vitro sejtet in vitroInsulitises elváltozás esetén jelen vanInsulitises elváltozás esetén jelen vanCytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókbanCytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókbanA cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájáraA cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájáraA cytokin effektus blokkolásának hatása a A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájáradiabetes incidenciájára
IL-1IL-1
IgenIgen
IgenIgen
vagy 0vagy 0??
IL-2IL-2
NemNem
IgenIgen
IL-4IL-4
NemNem
IgenIgen
??
IL-6IL-6
NemNem
IgenIgen????
IL-10IL-10
NemNem
IgenIgen??
??
TNFTNF//
IgenIgen
IgenIgen
IFNIFN
IgenIgen
IgenIgen??
IFNIFN
IgenIgen
IgenIgen
??
Örökölt hajlam MHC Más gének
Környezeti tényezõk Bakteriológiai Kémiai
ImmunválaszImmunválasz ProtektívPathogén
FogékonyságFogékonyságEllenállóképességEllenállóképesség FogékonyságFogékonyságEllenállóképességEllenállóképesség
““Reguláló“Reguláló“T-lymphocytákT-lymphocyták
Rabinovitch 2OOORabinovitch 2OOO
-sejtek autoantigénjeire-sejtek autoantigénjeirereagáló T-sejtekreagáló T-sejtek
InsulitisInsulitis
-sejt károsodás-sejt károsodás
IDDMIDDM
-
A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV)
diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998)
• Vércukorszintek KÉV IGT DM
• Éhomi szint (mmol/l) 6,1 - 7,0 - > 7,0
•
• 2 órás postprand. szint - >7,8 >11,1
Tünetek
1-es típus
I.9
• polyuria• polydipsia• polyphagia• súlycsökkenés• enuresis nocturna
Tünetek
• Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka)
•Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori )
2-es típus
I.10
Serum inzulin szintek
0
10
20
30
40
50
60
70
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Insu
lin (
mU
/l)
Normál inzulin-szint átlag
Intenziv inzulin th. átlag
Étkezések
Polonsky et al. 1988
Időpontok
Vacsora PótvacsoraReggeli Ebéd
Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben
• 1. (initialis) stádium
• - kis dózisú inzulin infusio i.v. (ketoacidosis esetén)
• - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c.
• 2. (remissziós) stádium
• - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c.
• - fix inzulin keverék naponta 2x s.c.
• 3. (totális diabetes) stádium
• - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt
• - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin
Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben
• 1. stádium, mint A/1. pont• 2. stádium, mint A/2. pont• 3. stádium• - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és
vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt• - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin
naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor)
A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai
- öröklött hajlam
- elhízás, obezitás
- mozgáshiány
A 2-es típusú diabetes pathogenezise A 2-es típusú diabetes pathogenezise (I.)(I.)
A normoglikaemia fenntartásának akadályai:
- a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége
- csökkent inzulin szintézis és elválasztás
- csökkent inzulin receptor aktivitás
(izom és zsírszövet)
- csökkent perifériás glukóz felvétel
A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.)
Fontosabb következmények:
• perifériás inzulin rezisztencia
• csökkent insulin szekréció
• fokozott hepatikus glukóz produkció
A gyermekkori DM diagnózisa• Diabeteses tünetek + random vércukorszint: 11,1 mmol/l (az
étkezési idöponttól függetlenül)
vagy
• éhomi vércukorszint 7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után)
vagy
• 2-órás vércukorszint 11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd
• autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás
Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban
1-es típus 2-es típus
Életkor bármikor gyermekkorban serdülőkorban
Kezdet akut, súlyos enyhe vagy súlyos
Inzulinelválasztás minimális változó
Inzulin szenzitivitás normális csökkent
Inzulin függőség permanens nincs
Öröklés poligén poligén
Gyakoriság 80-90 % 10-20 %
(etnikumtól függő)
Társulás
Elhízással nem igen
Acanthosis nigr.-al nem igen
Autoimmunitással igen nem
A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY)
Jellemzői:
• hyperglykaemia már gyermekkorban,
• autosom, domináns öröklés (2-3 generáció)
• az első 5 évben nem inzulin-függő
• csökkent inzulin elválasztás
• nincs súlyos ketosis
Egyéb speciális típusok
• cystás fibrosishoz társuló diabetes
• thalassaemiához társuló diabetes
(magas Fe-szint)
• malnutritiohoz társuló diabetes
• WOLFRAM syndroma (diab.insip.,opticus atrophia, surditás és diab. mell.)
• Prader-Willi syndroma
A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája
- diéta
- mozgás, sport, életmódváltás
- glucosidase inhibitor (Glucobay)
- sz.e. metformin
- sz.e. inzulin
• Pediatrics in Review 22: 147, 2001
Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben
• 1. Napi energia szükséglet számítása:• 0-12 éves korban• 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal • 12 éves kor felett• lányok:1600-1800 kcal/nap; fiúk: 1800-2200
kcal/nap
Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.)
• 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) :• • Szénhidrát 50-55%• Fehérje 10-15% (albuminuria esetén < 10%)• Zsír 0-35% (telített-telítetlen zsírsavak
aránya (1:1)
Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.)
• 3. További fontos szempontok
•
• - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás
• - koleszterin max. 300 mg/nap
• - fokozott rostbevitel
• - gyakori étkezés (5-6 x naponta)
• - az étkezési időpontok betartása
• - a családi étkezési szokások figyelembevétele
Akut szövődmények:Diabeteses ketoacidosis
• Okai:
• abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio
• Jellemzői:
• hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos
metabolikus acidosis
Ketoacidosis : tünetek
nausea,
hányás, hasfájás
száraz bőr és szájnyálkahártya,
kipirult arc,
hypotensio,
tudatzavarI.13
Akut szövődmények:
Tünetei:• idegesség, remegés, gyengeség, izzadás• fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet• eszméletvesztés
Hypoglykaemia
I.12
Diabetes szövődmények
• Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia
• Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség
Késői, krónikus szövőd-mények
I.11
A gyermekkori DM gondozása
• Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súly-gyarapodás)
• Otthoni önkontroll (glukométer)• Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria,
ABPM, szemészet )• Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia,
pajzsmirigy betegségek)• EDUKÁCIÓ (folyamatos)
„A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.”
Hetényi Géza, 1958