2018.11.22.

1

A kardiovaszkuláris rendszer élettana IV.46. A helyi véráramlás szabályozása47. A keringési perctérfogatot meghatározó tényezők, Guyton diagram

Domoki Ferenc, November 22 2018.

Keringésszabályozás

Szisztémás szabályozás Helyi szabályozás

Fő cél: konstans nyomás-grádiens (∆P) fenntartása főként az artériás középnyomás szabályozása által (MABP)

Fő cél: megfelelő szintű véráramlás kialakítása, ami lokálisan biztosítja a szöveti anyagcsere és funkció igényeit. A hemosztázis és az immunfolyamatok ugyancsak befolyásolják a helyi véráramlást.

∆P= PTF↑↓ x TPR↓↑ Qhelyi= ∆P / LVR

2018.11.22.

2

A helyi véráramlás-szabályozás alapjelenségei

1. Autoreguláció (változó nyomásgrádiens ellenére fennmaradó konstans véráramlás)

2. Aktív hiperémia (fokozódó véráramlás a növekvő anyagcsere/funkcionális vérigény kielégítésére)

3. Reaktív hiperémia (a vérellátás átmeneti zavarát (iszkémiát) követő fokozott véráramlás)

4. Érsérülést követő, a hemosztázishoz kapcsolódó áramláscsökkenés

5. Gyulladásos hiperémia (az immunfolyamatokat kísérő véráramlás-fokozódás)

A VÉRÁRAMLÁS HELYI SZABÁLYOZÁSA

1. Autoreguláció

60 180 Hgmm

Ára

mlá

s Vese

14020 Hgmm

Ára

mlá

s Vázizom

Széles nyomástartomány-ban viszonylag konstansáramlás. (Figyelem: az áramlás már 0 Hgmm felettmegszűnik: kritikus záródásinyomás.)

2. Aktív hiperémia

Fokozott szöveti anyag-csere fokozott perfúzó-val jár: a szövet képessaját vérátáramlásátszabályozni.

Normálérték

Metabolikus ráta (x normál)

Vér

áram

lás

(x n

orm

ál)

3. Reaktív hiperémia

Hipoxia vazodilatációt okoz.

Ára

mlá

s

Idő

Okklúzió

Hiperémia

Az okklúziót fokozott áramlás követi.

Vér

áram

lás

(x n

orm

ál)

Artériás oxigénszaturáció (%)

2018.11.22.

3

A lokális véráramlás szabályozása

• A lokális véráramlást a regionális vaszkuláris ellenállás szabályozza, amelyet döntő mértékben és egyedül szabályozható módon a prekapilláris rezisztenciaerek tónusa határoz meg.

• Minden helyi szabályzó-mechanizmus tehát a fenti erek simaizmainak összehúzó/ellazító hatásán alapszik.

A nyugalmi értónus LOKÁLIS komponensei

NYUGALMI TÓNUS = BAZÁLIS TÓNUS + NEUROGÉN TÓNUS

Szimpatikus vazokonstriktor tónusMiogén tónus

Hormonok

Lokális vaszkuláris (endotheliális) faktorok

Lokális szöveti humorális faktorok

+ AUTONÓM VAZODILATÁTOR BEIDEGZÉS IS FOKOZHATJA A HELYI VÉRÁRAMLÁST (ezek az idegek SOHA nem tónusosan aktívak)

2018.11.22.

4

Az arteriolák simaizomzatának miogén tónusa

• Az arteriolák simaizomzata spontán kontrakciót tart fenn – ez a miogén tónus

• Bayliss effektus: egyes arteriola simaizmok érzékenyek a megfeszítésre, amelyre kontrakcióval válaszolnak:vérnyomás↑- falfeszülés nő↑ - vazokonstrikció –arteriola ellenállása ↑

• Ez az egyszerű válasz a véráramlás autoregulációját segíti a MABP változásakor

• A Bayliss effektus szöges ellentéte a vénák simaizomzatában megfigyelhető stressz-relaxáció jelenségének.

Az arteriolák simaizom-tónusát szabályozó endoteliális faktorok

Értágítók• Nitrogén (mon)oxid

(NO)• Prosztaciklin (PGI2)• EDHF (endothelium-

derived hyperpolarizing factor)

Érszűkítő:• endothelin

Az állatfajtól, egyedfejlődés szintjétől, és a szervrendszertől függően a fenti faktorok hozzájárulása az arteriolák simaizomtónusának kialakításához nagymértékben különbözhet!

2018.11.22.

5

Robert W.Furchgott

Louis J.Ignarro

FeridMurad

THE NOBEL PRIZE IN PHYSIOLOGY OR MEDICINE, 1998

„for their discoveries concerningnitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascularsystem”

Az arteriolák simaizom-tónusát szabályozó endoteliális faktorok

Acetilkolin Acetilkolin

Érfal-simaizom(endothel hiányzik)

Kontrakció

Teljes érfal(endothel ép)

Relaxáció

Az NO felfedezése, mint ENDOTHELIUM EREDETŰ RELAXÁLÓ FAKTOR (EDRF)

2018.11.22.

6

GqαPLC

IP3

Ca2+Kalmodulin

Arg Citrullin + NONOS

GTP cGMP

Guanil-cikláz

PKG

Ca2+-csökkenés

RELAXÁCIÓ

InaktivációGMP

Foszfo-diészteráz

NOReceptor Viagra

Endothelsejt Simaizomsejt

A NITROGÉN MONOXID (NO) BIOSZINTÉZISE ÉS HATÁSA

NONOS:

NOS-1 (nNOS): neurális, vazodilatátor idegek tartalmazzákNOS-2 (iNOS): phagocyták (nem Ca2+ szabályozott, cytokin-

indukált NOS, baktericid hatású)NOS-3 (eNOS): endothelsejt

NO-t aktiválnak:acetilkolinhisztamin (H1)bradykininVIP (vazoaktív intesztinális peptid)SP (substance P = P anyag)NA (csökkenti az NA-okozta vazokonstrikciót)nyírófeszültség

2018.11.22.

7

ProstacyclinPGI2

ProstaglandinokPGD2 PGE2 PGF2α

Thromboxan A2TXA2

vazodilatáció vazokonstrikció

EICOSANOIDOK

MembránFoszfolipidek

Arachidonsav

PLA2

PGH2

CiklooxigenázCOX-1, COX-2

Cortisol

Aspirin

Lipoxinok

Leukotrienek

CytochromP450 termékek

Gyulladás,Allergiás reakció

EDHF?

?

EICOSANOIDOK A KERINGÉSBEN

Az eicosanoidok általános inter- és intracelluláris szignálmolekulák,melyeket minden sejt képes termelni.Keringés:

1. Endotheliális PGI2: folyamatos vazodilátor tónus arteriolákban.Gátolja a thrombocyta-aggregációt. (Receptor → cAMP)

2. PGE2: anyagcserehatásra bekövetkező vazodiláció egyik fel-tételezett mediátora. (Receptor → cAMP)

3. TXA2: thrombocytából felszabaduló vazokonstriktor.(Receptor → IP3/Ca)ASPIRIN alkalmas koaguláció/thrombosis prevenciójára:

COX COX

TXA2 PGI2 PGI2

Kb. 4 óraASPIRIN

COX COX

TXA2 PGI2 PGI2

2018.11.22.

8

EDHF: nem azonosított endotheliális vazodilatátor

• Sok érben az NO és a prosztaciklin termelődésének teljes gátlása mellett is jelen van egy EDRF

• Kémiai identitása még ismeretlen, eicosanoidok, reaktív oxigén fajták, myoendotheliális réskapcsolatok a gyanúsítottak

• Az EDHF a simaizmokon káliumcsatornák nyitását hozza létre, amely hiperpolarizáción keresztül vezet a relaxációhoz

ENDOTHELIN

• Endothelsejtek által termelt paracrin vazokonstriktor.• ET1, ET2, ET3 peptidek. Keringés: ET1.• Az ET1 a jelenleg ismert legpotensebb vazokonstriktor.• Receptor: ET-A (IP3/Ca2+). • Inger: angiotenzin, katekolamin, hipoxia, thrombin, nyírófeszültség

A véráramlás lokális szabályzói tehát egyrészt direkt hatást fejthetnek ki az arteriolák simaizomzatára, vagy indirekt módon a vaszkuláris endotheliumból szabadíthatnak fel dilatátor vagy éppen konstriktor hatású anyagokat. A valóságban sok mediátor mindkét mechanizmuson keresztül hat az erekre.

2018.11.22.

9

A nyugalmi értónus LOKÁLIS komponensei

NYUGALMI TÓNUS = BAZÁLIS TÓNUS + NEUROGÉN TÓNUS

Miogén tónus

Lokális vaszkuláris (endotheliális) faktorok

Lokális szöveti humorális faktorok

+ AUTONÓM VAZODILATÁTOR BEIDEGZÉS IS FOKOZHATJA A HELYI VÉRÁRAMLÁST (ezek az idegek SOHA nem tónusosan aktívak)

Lokális vazodilatátor szöveti metabolitok !!!

• Aktív vagy energiazavarban szenvedő sejtekből fokozódik a felszabadulásuk

• Hipoxia, szén-dioxid, tejsav, acidózis, káliumionok

• NO• PGE2

• adenozin

2018.11.22.

10

InozinS-adenozil-

homocisztein

Koffein

ANa+

A

ATP

A A

cAMP↑

A2

Adenozin

Vazodilatáció

simaizomsejt

Szöveti sejt (pl. izomrost)

Aktív/Reaktív hiperémia

Szöveti metabolizmus ↑

Vazodilatátor anyagcseretermékek

felszabadulása ↑

Arteriolák dilatációja ↑

Szöveti vaszkuláris ellenállás ↓véráramlás↑

AKTÍV HIPERÉMIA REAKTÍV HIPERÉMIA

Oxigén és tápanyagellátás mindaddig fokozott marad, amíg

a szöveti metabolizmus emelkedett↑

Érokklúzió, Szöveti véráramlás ↓

Vazodilatátor anyagcseretermékek

felszabadulása ↑

Arteriolák dilatációja ↑, Q≈0

Érokklúzió megszűnése

Szöveti vaszkuláris ellenállás ↓véráramlás↑

A vazodilatátorok kimosásával koncentrációjuk csökken, így az

áramlás visszatér a kezdeti értékreQhelyi ↑ ↓= ∆P / LVR↓↑

2018.11.22.

11

A helyi véráramlás hosszú távú szabályozása: Angiogenezis

• A metabolikus aktivitás tartós/rendszeres megemelkedése, ill. a hipoxia angiogenezist indukál

• A HIPOXIA humorális faktorok elválasztását indukálja (vascular endothelial growth factor -VEGF, fibroblast growth factor FGF, angiopoietinek)

• Lépések: BM felbomlása – endotélsejt proliferáció –kanalizáció – stabilizáció. Általában a VENULA irányából kezdődik

• A kapilláris denzitást a MAXIMÁLIS áramlási igény, és nem az átlagos alakítja ki (vázizomban fontos)

• Ellenkező előjelű jelenség: „arteriolar/ capillary rarefaction” – mikrovaszkuláris degeneráció

The cellular steps involved in angiogenesis.

Clapp C et al. Physiol Rev 2009;89:1177-1215

©2009 by American Physiological Society

2018.11.22.

12

Autoreguláció• Lényegében minden szervben jelen van

(tüdő kivételével), azonban leginkább kifejezett az agyi, a koszorúsér, és a vese keringésében.

• A jelenség a nyomásfővel párhuzamosan, egyenesen arányosan változó HELYI vaszkuláris rezisztenciával magyarázható

• Mechanizmusok: 1. miogén (Bayliss effektus)2. metabolikus: a vazodilatátor szöveti anyagcseretermékek felhalmozódása/kimosódása3. funkcionális (a vesében az áramlási autoreguláció mintegy a glomeruláris filtráció szabályozásának „mellékterméke”)

• Hosszú távú autoreguláció (hetek-hónapok): angiogenesis – mikrovaszkuláris degeneráció (arteriolar and capillary rarefaction)

Artériás vérnyomás

vérá

ram

lás

Qhelyi= ∆P ↓↑ / LVR↓↑

A Hemosztázis során kialakuló vazokonstrikció

• Endotél sérülés: csökkent NO, prosztaciklin és EDHF felszabadulás

• Az endotélium-függő vazodilatátorok hatása megszűnik, vagy akár meg is fordul (pl- Ach)

• A thrombin vazokonstriktor endothelin felszabadulást hozhat létre

• Az aktiválódó vérlemezkékből felszabaduló konstriktor hatású anyagok: szerotonin, katekolaminok, tromboxán (TxA2)

2018.11.22.

13

Gyulladásos hiperémia mediátorai

1. Hisztamin2. Bradikinin and Lizil-bradikinin (kallidin)3. PGE2

4. Neurogén gyulladás: P-anyag (Substance P, SP), Neurokinin A, Kalcitonin-génhez rendelt peptid (calcitonin-gene related peptide, CGRP))

GYULLADÁS:

VazodilatációFokozott permeábilitásViszketés/fájdalom

SzövetkárosodásImmunreakció

Hisztamin

H1-R(IP3/Ca)

H2-R(cAMP)

HISZTAMINHISZTAMIN ALEGFONTOSABBGYULLADÁSOSMEDIÁTOR.

2018.11.22.

14

KININEK

Szövetikallikrein

Plazma-kallikrein

Inaktívpeptidek

Kinináz I

Kinináz II = ACE

XII XIIa Alvadás

Prekallikrein

HMW kininogen

LMW kininogen

Bradykinin

Lysil-bradykinin

A bradykinin és a lysil-bradykinin (kallidin) egyaránt hatékony.

A Lewis féle hármas válasz (1924)

• Helyi bőrpír• Vörös udvar (flare)• Helyi ödéma

Sub. P: substance P (P-anyag), mast cell: hízósejt Thomas Lewis 1881-1945

2018.11.22.

15

FÁJDALOM

Gerincvelőhöz

Sérülés

Histamin

Helyiér-reakció

Kemoszen-zitív fájda-lomrost

KIR:FÁJDALOM

Axon-kolla-terális: VÖRÖSUDVAR

Vazodilatáció +Helyi ödémaCGRP/SP

HELYI ÖDÉMAERYTHEMA

Kemoszenzitívfájdalomreceptorok(C-rost) peptideketszabadítanak fel: •Calcitonin gén-relációs peptid

(CGRP)•P-anyag (SP)

A vörös udvar kialakulása a szenzoros innervációhoz kötött: NEUROGÉN GYULLADÁS!

HÁRMAS VÁLASZ: lokális erythema + lokális ödéma + vörös udvar

Mastocyta:Histamin

SÉRÜLÉS

vazodilatációvazodilatáció

VÖRÖSUDVAR

VÖRÖSUDVAR

AXON-REFLEX

A nyugalmi értónus LOKÁLIS komponensei

NYUGALMI TÓNUS = BAZÁLIS TÓNUS + NEUROGÉN TÓNUS

Miogén tónus

Lokális vaszkuláris (endotheliális) faktorok

Lokális szöveti humorális faktorok

+ AUTONÓM VAZODILATÁTOR BEIDEGZÉS IS FOKOZHATJA A HELYI VÉRÁRAMLÁST (ezek az idegek SOHA nem tónusosan aktívak)

2018.11.22.

16

LOKÁLISAN fontos VAZODILATÁTOR vegetatív érbeidegzés

• Paraszimpatikus beidegzés (Ach, VIP, NO) nyálmirigyekben, erektilis szövetek, pia mater erei

• Vázizom arteriolák szimpatikus kolinerg beidegzése (emberben jelenléte kérdéses)

• Enterális idegrendszer szekretomotoros neuronjainak beidegzése a GI traktus mirigyek arterioláin (Ach, VIP, NO)

IP3/

Ca

NO

IP3/Ca

cAMP↓

cAMP↑NO

ENDOTHELIZOM

Kontrakció

Relaxáció

Kontrakció

cGMP↑

AdenozinA2

A1

LOKÁLISAN HATÓ VAZOAKTÍV ANYAGOK

CGRP? VIP

?

??

Endothelin-1ET-A

Szerotonin 5HT2a

5HT2aTXA2

TP

Bradikinin B1

B1

Neurokinin A NK2

NK2

Acetilkolin M1

M1

H2

Hisztamin H1

H1

PGE2

PGI2IP

EP1-4

P anyag NK1

NK1

Noradrenalinα2 α1

α1

β2

2018.11.22.

17

A PERCTÉRFOGAT „SZABÁLYOZÁSA”

A PTF-t meghatározó faktorok:1. A Szív 2. A keringő vértérfogat3. A vénás compliance4. Teljes perifériás ellenállás

A perctérfogat nem olyan szigorúan szabályozott (fiziológiásan tág határok között változik), mint az artériás vérnyomás, hanem a fenti faktorok komplex kölcsönhatása alakítja azt ki.

Guyton model: a perctérfogatot meghatározó tényezők grafikus reprezentációja

• Kardiális funkciós görbe: a perctérfogat változása a pitvari nyomás (preload) függvényében (Frank-Starling)

• Szisztémás vaszkuláris funkciós görbe: a vénás visszaáramlás változása a pitvari nyomás függvényében (amelyet a vértérfogat, a vénás compliance és a teljes perifériás ellenállás is befolyásol)

2018.11.22.

18

Kardiális funkciós görbe (Frank-Starling mechanizmus)

Jobb pitvari nyomás

PTF

Szisztémás vaszkuláris funkciós görbe : a pitvari nyomás hatása a vénás

visszaáramlásra

Jobb pitvari nyomás

VR

2018.11.22.

19

Átlagos keringési töltőnyomás (MFP)

PTF (CO)

Compliancevénás: Complianceartériás= 19:1

TPR= 20 Hgmm/L/min

PTF lépcsőszerű emelésének hatása az artériás és vénás nyomásra

Art

ériá

s ny

omás

Vén

ás n

yom

ás ∆P=0 mmHg ∆P=100 mmHg∆P=20 mmHg

A PTF/ vénás visszaáramlás növekedése a centrális vénás nyomás csökkenésével jár

MFP

Jobb

pit

vari

nyo

más

PTF

2018.11.22.

20

A tengelyek felcserélésével kapjuk a szisztémás vaszkuláris funkciós görbét

MFPJobb pitvari nyomás

PTF

A két görbe egymásra fektetésének eredményeként megkapjuk a rendszer által

kialakított perctérfogatot

Jobb pitvari nyomás

VR= PTF

2018.11.22.

21

A szimpatikus tónus hatása a kardiális funkciósgörbére

Szimpatikus tónus növelése

Szimpatikus tónus csökkenése

Jobb pitvari nyomás

PTF

A vértérfogat és/vagy a vénás compliance változásának hatása a szisztémás vaszkuláris

funkciós görbére

Csökkent vértérfogatemelkedett compliance

(venodilatáció)

Emelkedett vértérfogatcsökkent compliance

(venokonstrikció)

Jobb pitvari nyomás

PTF

MFP

2018.11.22.

22

A teljes perifériás ellenállás változásának hatása a szisztémás vaszkuláris funkciós

görbére

MFP

emelkedett TPR

csökkent TPR

Jobb pitvari nyomás

PTF

Guyton diagram használata: PTF változás okai fizikai munkavégzéskor

A szív fokozott szimpatikus ingerlése

Szimpatikus venokonstrikció

Csökkent TPR (vazodilatáció az izomban)

Jobb pitvari nyomás

PT

F és

vén

ás v

issz

aára

mlá

s (L

/min

)

2018.11.22.

23

Akut elégt.

Akut szívelégtelenség:csökkent perctérfogat

0

5

10

15

20

4 8 12

Per

ctér

foga

t (L

/min

)

Centrális vénás nyomás

A GUYTON-MODELL ALKALMAZÁSA:SZÍVELÉGTELENSÉG

Normál

Csökkent vizelet-mennyiségKrónikus elégt.

Hipervolémia:perctérfogatfokozódik