A mikroalbuminuria jelentősége ésA mikroalbuminuria jelentősége ésbefolyásolása hypertoniában ésbefolyásolása hypertoniában éskrónikus veseelégtelenségbenkrónikus veseelégtelenségben

Dr. Szegedi JánosDr. Szegedi Jánosc. egyetemi docens, osztályvezető főorvosc. egyetemi docens, osztályvezető főorvos

Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató KórházSzabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató KórházI. sz. Belgyógyászati Osztály, NyíregyházaI. sz. Belgyógyászati Osztály, Nyíregyháza

A microalbuminuria jelentősége és kezelése A microalbuminuria jelentősége és kezelése hypertoniában és krónikus hypertoniában és krónikus

veseelégtelenségbenveseelégtelenségben

Dr. Szegedi JánosDr. Szegedi JánosB. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,

Jósa András Oktató Kórház I. Belgyógyászat, NyíregyházaJósa András Oktató Kórház I. Belgyógyászat, Nyíregyháza XIV. Debreceni Nephrológiai NapokXIV. Debreceni Nephrológiai Napok

Debrecen, 2009. június 06.Debrecen, 2009. június 06.

A microalbuminuria jelentőségeA microalbuminuria jelentősége

Összefügg aÖsszefügg a cardiovascularis és renalis események cardiovascularis és renalis események klasszikus rizikófaktoraival klasszikus rizikófaktoraival

azok jelzője (markere)azok jelzője (markere)

A fenti rizikófaktoroktól függetlenülA fenti rizikófaktoroktól függetlenül előre jelzi a előre jelzi a cardiovascularis és renalis eseményeket cardiovascularis és renalis eseményeket

önálló rizikófaktorönálló rizikófaktor

A krónikus vesekárosodás mellettA krónikus vesekárosodás mellett a vascularis károsodás a vascularis károsodás mértékét is jelzi,mértékét is jelzi, az endothel dysfunctio markereaz endothel dysfunctio markere,,

Az albuminuriát és cardiovascularis Az albuminuriát és cardiovascularis rizikót csökkentőrizikót csökkentő terápia célértéke. terápia célértéke.

Gerstein HC et al :JAMA 2001.286.421-426

RE Schniedet et al: DMW 2006 13 (47) 2665-71

A microalbuminuria (MAU) definíciójaA microalbuminuria (MAU) definíciója

24-h gyűjtött 24-h gyűjtött vizelet vizelet

albuminürítésalbuminürítés

(mg/nap)(mg/nap)

Gyűjtött Gyűjtött vizeletvizelet

((g/min)g/min)

Eseti vizeletmintaEseti vizeletminta

albumin/ kreatinin) albumin/ kreatinin) (mg/mmol (mg/mmol

NormálNormál < 30< 30 < 20< 20 < 2,5 (ffi) <3,5 (nő)< 2,5 (ffi) <3,5 (nő)

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria 30-30030-300 20-20020-200 2.5-25 (ffi) 2.5-25 (ffi)

3,5-35 (nő)3,5-35 (nő)

MacroalbuminuriaMacroalbuminuria > 300> 300 > 200> 200 > 25 (ffi) > 35 (nő)> 25 (ffi) > 35 (nő)

A microalbumiuriaA microalbumiuria okai I. okai I.

A kapillárisok A kapillárisok endotheljének endotheljének áteresztőképessége nő.áteresztőképessége nő.

A glomerulusok basálmembránjánakA glomerulusok basálmembránjának töltés-töltés-szelektivitás változik szelektivitás változik (töltése pozitívabbá válik ).(töltése pozitívabbá válik ).

Glomerulusokban a hemodinamikai változások Glomerulusokban a hemodinamikai változások szerepeszerepe kiemelkedő (megnő az intraglomeruláris kiemelkedő (megnő az intraglomeruláris nyomás , fokozódik az A II iránti érzékenység).nyomás , fokozódik az A II iránti érzékenység).

A microalbumiuriaA microalbumiuria okai II. okai II.

Glomeruláris hyperfiltrátio miatt Glomeruláris hyperfiltrátio miatt megnő a podocyták megnő a podocyták membránjának áteresztőképessége.membránjának áteresztőképessége.

A túlzott A túlzott albumin-visszaszívás vasoconstrictor, albumin-visszaszívás vasoconstrictor, profibroticus és proinflammatoricus mediátorokat profibroticus és proinflammatoricus mediátorokat szabadít fel a tubulus hámsejtjeibőlszabadít fel a tubulus hámsejtjeiből, így circulus vitiosus , így circulus vitiosus alakul ki.alakul ki.

Összefüggést találtak Összefüggést találtak az ACE genetikai változatai az ACE genetikai változatai (polimorfizmusa),(polimorfizmusa), a vesebetegségek progressziója, a a vesebetegségek progressziója, a cardiovascularis kockázat és a cardiovascularis kockázat és a microalbuminuria között.microalbuminuria között.

Egészséges populációban a MAU prevalenciája 5,1%, (nőknél 6,7 % férfiaknál 3,6 %).

A microalbuminuria gyakorisága essentialis hypertoniás populációban 6-12 %.

Középsúlyos hypertoniában a MAU gyakorisága >7,2 %.

Martinez M. et al.: Journal of Hypertension. 2001. 19. 319-326.

RE Schnieder et al: DMW 2006.13 ( 47) 2665-71J.

Redon et al.: European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2008. 36.

Microalbuminuria epidemiológiája (I.)

Az albumin/kreatinnin arány (ACR) alapján a MAU prevalenciája nőknél significansan nagyobb, mint férfiaknál (más vizsgálatok – HYDRA - a férfiaknál találtak nagyobb prevalenciát).

A diabetes felfedezésekor a betegek 30-40 %-a microalbuminuriás.

Diabetesben a MAU prevalenciája (NHANES III-HYDRA) 28,8 % - 30,2 % (nőknél 33 %, férfiaknál 23,9 %).

Martinez M. et al.: Journal of Hypertension. 2001. 19. 319-326.

CA Jones et al:Am J Kidney 2002 39(3) 445-59

J. Redon et al.: European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2008. 36.

Microalbuminuria epidemiológiája (II.)

20 év feletti populációban a MAU prevalenciája:

- egészségesekben 5,1 %-7%

- cardiovascularis betegeknél 15,9 %

- hypertoniában 16,8 %

- diabeteseknél 29 %-30,2 %

- diabeteses-hypertoniás betegeknél 37,8 %Martinez M. et al.: Journal of Hypertension. 2001. 19. 319-326.

CA Jones et al:Am J Kidney 2002 39(3) 445-59

RE Schnieder et al : DMW 2006. 13 ( 47) 2665-71J.

Redon et al.: European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2008. 36.

Microalbuminuria epidemiológiája (III.)

A célszerv-károsodások markareinek elérhetősége, A célszerv-károsodások markareinek elérhetősége, prognosztikus értéke és költségeprognosztikus értéke és költsége

++++++++Microalbuminuria

++++++++GFR vagy creatinin clearence

++++++?Lacunaris infarktusok

++++++Endothel dysfunctio

+++?Keringő kollagén markerek

++++++Coronaria calcium tartalom

+++++Boka / kar index

++++++Arterial stiffness (Pulse wave velocity)

++++++++A. carotis intima-media vastagság

++++++++Echocardiographia

+++++++EKG

KöltségElérhetőségCV prediktív értékMarker

Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87.

Vég-stádium

Progresszió

Betegség kezdete

„Fokozott kockázat”

Cardiovascularis betegségek

Cardiovascularis betegségek

Krónikus szívelégtelenségKrónikus szívelégtelenség

Arterioscleroticus cardiovascularis megbetegedések

Arterioscleroticus cardiovascularis megbetegedések

Szívkoszorúér betegségekBalkamra-hypertrophiaSzívkoszorúér betegségekBalkamra-hypertrophia

DM, BPDM, BP

Krónikus vesebetegség

Krónikus vesebetegség

Végstádiumú vesebetegség

(ESRD)

Végstádiumú vesebetegség

(ESRD)

Krónikus veseelégtelenség ( GFR)

Krónikus veseelégtelenség ( GFR)

Albuminuria Proteinuria

Albuminuria Proteinuria

DM, BPDM, BP

Adapted from Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31Adapted from Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31..

A cardiovascularis-, és vesebetegségek kontinuuma

MAU jelenlétében bizonyítottMAU jelenlétében bizonyított

ÖSSZ-MORTALITÁS NŐ ÖSSZ-MORTALITÁS NŐ CV ( az AMI egyéves mortalitásának legjobb előrejelzője ) CV ( az AMI egyéves mortalitásának legjobb előrejelzője ) nem-CV is.nem-CV is.

VASCULARIS MORBIDITÁS NŐ VASCULARIS MORBIDITÁS NŐ CardiovascularisCardiovascularis : coronaria betegség, myocardialis : coronaria betegség, myocardialis

infarctus, LVH infarctus, LVH CerebrovascularisCerebrovascularis : >carotis IMT vastagság, stroke : >carotis IMT vastagság, strokePerifériás érbetegségPerifériás érbetegség okozta morbiditás nő (PAD) okozta morbiditás nő (PAD)

- teljes populációban - különösen diabetes és hypertonia esetén

MAU az általános vascularis dysfunctio markere

Az albuminuria prediktív értékeAz albuminuria prediktív értéke

A vizelet albumintartalma a normáltartományban A vizelet albumintartalma a normáltartományban is a is a cardiovascularis halálozás független cardiovascularis halálozás független előrejelzőjeelőrejelzője a diabetesben nem szenvedő, a diabetesben nem szenvedő, kezdetben kezeletlen hypertoniások esetében.kezdetben kezeletlen hypertoniások esetében.

Egyes vizsgálatok szerint Egyes vizsgálatok szerint az albuminuria az albuminuria prediktív értéke jobb, mint a systolés vérnyomásé, prediktív értéke jobb, mint a systolés vérnyomásé, vagy a szerum cholesteriné.vagy a szerum cholesteriné.

*

Gerstein HC et al :JAMA 2001.286.421-426

RE Schnieder et al : DMW 2006. 13 ( 47) 2665-71

Mortalitás és a microalbuminuria kapcsolata

A cardiovascularis események, a mortalitás és a MAU kapcsolata

Microalbuminuria a HOPE vizsgálatban Microalbuminuria a HOPE vizsgálatban (9000 beteg)(9000 beteg)

Microalbuminuria

VAN (%)Microalbuminuria

NINCS (%)Összes-beteg

MI/stroke/CV halál23.1 13.8

Összes-beteg

Összhalál18.2 9.4

Diabetes

MI/stroke/CV halál25 13.9

Diabetes

Összhalál18.6 9.3

Diabetes nélkül

MI/stroke/CV halál20.4 13.8

Diabetes nélkül

Összhalál17.4 9.4

Individuals with history of cardiovascular disease or diabetes mellitus and at least one cardiovascular risk factor

A mA microalbuminuria icroalbuminuria független független kardiovaszkuláris rizikótényezőkardiovaszkuláris rizikótényező

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Major cardiovascularevents

All-cause death Hospitalisation forCHF

Rel

ativ

e ri

sikó

Gerstein et al. JAMA 2001;286:421–426

*

*P<0.05 vs normalbuminuria

**

A klasszikus rizikófaktorok és cardiovascularis betegségek A klasszikus rizikófaktorok és cardiovascularis betegségek előfordulásaelőfordulása a proteinuria mértékének függvényében: a proteinuria mértékének függvényében:

LIFE vizsgálatLIFE vizsgálat

n=8029, Wachtell K et al. J Hypertens 2002;20:405

9 7 5

12

20

9 7

15

53

36

139

21

45

50

0

10

20

30

40

50

60

Férfi Diabetes Stroke PVD CVD

Pre

vale

nci

a (

%) Normo

MicroMacro

Valamennyi összehasonlítás P < 0,0001

Albuminuria = minden mAlbuminuria = minden mááststóól fl füüggetlenggetlen CV CV rizikófaktorrizikófaktor

N=8206N=8206 LIFE LIFE populációpopuláció

Nem-diabeteses Nem-diabeteses betegekbetegek

Diabeteses Diabeteses betegekbetegek

AMI/strokeAMI/stroke +55%+55% +57%+57% +39%+39%

CV mortalitásCV mortalitás +85%+85% +98%+98% +47%+47%

ÖsszmortalitásÖsszmortalitás +66%+66% +75%+75% +38%+38%

StrokeStroke +49%+49% +51%+51% +37%+37%

AMIAMI +41%+41% +45%+45% +20%**+20%**Minden kockázatfokozódás esetén p0,005, kivéve: **p=0,025

*UACR (urinary albumin/creatinine ratio): vizelet albumin/kreatinin arány

10-szeres UACR*-emelkedés hatása a CV események kockázatára

Wachtell K., et al. Ann. Intern. Med. 2003, 139: 901-906.

A MAU összefüggése az ISZB kialakulásával nem diabeteses, A MAU összefüggése az ISZB kialakulásával nem diabeteses, hypertoniás betegek közötthypertoniás betegek között( globális túlélési mutató)( globális túlélési mutató)

Jensen et al. MONICA-project, n=204 nem DM, Hypertension 2000;35:898

normoalbuminuria n=184

aRR=4,5 (1,4-14,2)

microalbuminuria n=20

HYPERTONIA ÉS MICROALBUMINURIAHYPERTONIA ÉS MICROALBUMINURIA

0

5

10

15

20

25

30

35

CAD LVH PAD MI STROKE

A MAU prevalenciája: 11-40 %. Az életkorral és a hypertonia fennállásának idejével nő.

Több mint 10.000 nem-diabeteses, hypertonias beteg adatai

p<0,01

Agrawal B et al. J Hypertens 14: 223-228; 1996.

%

microalbumniuria

normalbumniuria

- Bal kamra hypertrophia- Bal kamra hypertrophiaEKG: EKG: Sokolow-Lyon >38 mm; Cornell >2440 mm*msSokolow-Lyon >38 mm; Cornell >2440 mm*msEchocardiographiEchocardiographia: a: LVMI LVMI FF≥ 125g/m≥ 125g/m², ², NN ≥110 g/m²) ≥110 g/m²)

- - CarotiCarotiss fal vastagságfal vastagság (IMT >0 (IMT >0,,9 mm) 9 mm) vagy vagy plaplaqqueue

- - CarotiCarotiss-femoral-femoralisis pul pulzus hullám terjedési sebesség zus hullám terjedési sebesség >12 m/sec>12 m/sec

- A plazma kreatinin enyhe emelkedése- A plazma kreatinin enyhe emelkedése FF: 115-133 : 115-133 μμmol/lmol/l, N, N 107-124 107-124 μμmol/lmol/l

- Glomerulus filtrációs ráta vagy creatinin clearance csökkenése- Glomerulus filtrációs ráta vagy creatinin clearance csökkenése<60 ml/min/1<60 ml/min/1,,73 m ²73 m ² ill. ill. <60 ml/min<60 ml/min

- Boka / kar index - Boka / kar index <0<0,,99

- - MiMiccroalbuminuria 30-300 mg/24h roalbuminuria 30-300 mg/24h vagy vagy albumin-creatinine albumin-creatinine hányados: hányados: ≥≥2222 ( (FF), ), vagy vagy ≥≥3131 ( (NN) mg/g) mg/g

A prognózist befolyásoló tényezők

SUBKLINIKUS CÉLSZERV-KÁROSODÁSOK

Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87.

Essentialis hypertoniás betegek vesekárosodásának korai jele a microalbuminuria és a béta 2-microglobulin megjelenése a vizeletben.

A GFR csökkenése már előrehaladott állapotot jelent.

A proteinuria az ESRD nagyobb kockázatát jelenti, mint a A proteinuria az ESRD nagyobb kockázatát jelenti, mint a csökkent GFR !csökkent GFR !

MRFIT JASN 2006;17:1444-52.MRFIT JASN 2006;17:1444-52.(n=12.866, 25 éves követés)(n=12.866, 25 éves követés)

0

5

10

15

20

25

30

35

>75 60-75 <60

GFR (ml/p)k

orr

.rr

neg/trace 1+ >=2+

Paul E. de Jong and Ron T. Gansevoort: Nephrol Dial Transplant 2008.23.1092-95.

Jafar TH et al: Ann Intern Med, 139: 244-252; 2003.

A vesebetegség progressziójának relatív rizikója proteinuria esetén

A VÉRNYOMÁS ÉS A PROTEINURIA CSÖKKENTÉSE LASSÍTJA A KVE PROGRESSZIÓJÁT.

Systolés vérnyomás (Hgmm)

Rel

atív

riz

ikó

Proteinuria < 1g/nap

Proteinuria > 1 g/nap

International Society of Nephrology 2004 International Society of Nephrology 2004 Consensus WorkshopConsensus Workshop

1.1. Életmódbeli változásokÉletmódbeli változások2.2. Vérnyomás-beállításVérnyomás-beállítás3.3. Vércukor-beállításVércukor-beállítás4.4. Proteinuria csökkentéseProteinuria csökkentése5.5. Fehérje-megszorításFehérje-megszorítás6.6. LipidkontrollLipidkontroll7.7. Nephrotoxicus anyagok elkerüléseNephrotoxicus anyagok elkerülése8.8. Korai beutalás nephrológushozKorai beutalás nephrológushoz9.9. Egyéb (pl. anaemia rendezése)Egyéb (pl. anaemia rendezése)

A krónikus vesebetegség progressziójának megelőzése

Kidney International, Vol. 67, Suppl. 94 (2005), pp. S2–S7

A célvérnyomás krónikus vesebetegségben

130/80 Hgmm130/80 Hgmm

Kidney International, Vol. 67, Suppl. 94 (2005), pp. S2–S7

„A vérnyomáscsökkentők közül az ACEI vagy ARB részesítendő előnyben, különösen a

proteinuriás betegeknél.”

A microalbuminuria terápiája

Gross JL et al. Diabetes Care 28:176-188, 2005

Intervenció Diabetes és MA MA diabetes nélkül

ACE-gátló és/vagy ARB +++ ++

Vérnyomás < 130/80 Hgmm < 130/80 Hgmm

Szoros glikémiás kontroll HbA1c -< 6,5 % -

Statin LDL < 1,8 mmol/l <2.6mmol/l

Szalicilsav 40 éves kor felett megfontolandó

Dohányzás elhagyása Minden betegnek Minden betegnek

A speciális vérnyomáscsökkentő kezelésre különösen ajánlott szerek

• Szubklinikus szervkárosodás – bal kamra hypertrophia ACE-gátló, CaA,

ARB– panaszmentes atherosclerosis CaA, ACE-gátló– mikroalbuminuria ACE-gátló, ARB– renális funkciózavar ACE-gátló, ARB

HOPE, IRMA2, IDNT, RENAAL, LIFE, PREVEND, MARPLE,

DIABHYCAR, DETAIL

Parving HH et al:N Engl J Med 2001.345 ( 12) 870-878Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87.

Terápiás stratégiaTerápiás stratégia•Nincs albuminuria Albuminuria •Proteinuria ESRD

•Primer prevenció •Secunder prevenció •Tercier prevenció

•Terápia•Intraglomeruláris hypertensió

•Systemás hypertensió

•Albuminuria

•Hyperlipidaemia,glycaemiás controll

•Oxidatív stress, inflamatio , fibrosis

•Krónikus veseelégtelenség progressziójának

•Cardiovascularis morbiditás, mortalitás

Köszönöm megtisztelő figyelmüket !