รกาศานกงานกรรมการอาหารลยา Documents/Law04... · 2018-12-12 · จ าพวกนี้อาจพบไดทั้งการใช

ประกาศส านกงานคณะกรรมการอาหารและยา เรอง แนวทางการขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑการแพทยขนสง ชนดผลตภณฑเซลลบ าบด

ดวยในปจจบน “ผลตภณฑการแพทยขนสง (Advanced Therapy Medicinal Products; ATMPs)” ซงเปนผลตภณฑทมการน าเทคโนโลยการแพทยขนสงมาใชกบยน เซลล หรอเนอเยอ ของสงมชวตเพอใชในการบ าบด บรรเทา ฟนฟ หรอรกษาความเจบปวยของมนษย ซงมความจ าเพาะ ตอโรค หรอตวผปวยมากขนและมรปแบบทหลากหลาย รวมทงสวนใหญยงอยในระหวางการศกษาวจยเพอน ามาใชในมนษย

ดงนน เพอใหแนวทางการควบคม ก ากบดแล และการพจารณาขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑการแพทยขนสงในประเทศไทยเปนไปตามมาตรฐานสากล และมความเหมาะสมตอบรบท ในสถานการณปจจบน อาศยอ านาจตามความในขอ ๓ แหงกฎกระทรวงวาดวยการขนทะเบยนต ารบยา พ.ศ. ๒๕๕๕ และประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง ก าหนดแบบค าขอและใบส าคญการขนทะเบยนต ารบยา ลงวนท ๑๔ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๕๕๖ ส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาจงออกประกาศไว ดงตอไปน

ขอ ๑ ประกาศนใหใชบงคบตงแตวนถดจากวนประกาศในราชกจจานเบกษาเปนตนไป ขอ ๒ ในประกาศน “ผลตภณฑเซลลบ าบด” หมายความวา ผลตภณฑเซลล หรอเนอเยอทมการดดแปลง

อยางมนยส าคญ หรอไมไดคงไวซงคณสมบตส าคญเดมของเซลล หรอเนอเยอดงกลาว และมวตถประสงคเพอน ามาใชในการรกษา ปองกน วนจฉยโรคในมนษย ผานกระบวนการทางเภสชวทยา ภมคมกนวทยา หรอกระบวนการเมตาบอลกของผลตภณฑ

ขอ ๓ ผรบอนญาตทประสงคจะขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑการแพทยขนสง ชนดผลตภณฑเซลลบ าบด ใหยนค าขอขนทะเบยนต ารบยา พรอมดวยเอกสารและหลกฐานทสอดคลองตามแนวทางทายประกาศน

ประกาศ ณ วนท ๑๐ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๕๖๑

วนชย สตยาวฒพงศ เลขาธการคณะกรรมการอาหารและยา

หนา ๒๐

เลม ๑๓๕ ตอนพเศษ ๓๐๒ ง ราชกจจานเบกษา ๒๘ พฤศจกายน ๒๕๖๑

เอกสารทายประกาศส านกงานคณะกรรมการอาหารและยา เรอง แนวทางการขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑการแพทยขนสง ชนดผลตภณฑเซลลบ าบด หนา 1

แนวทางการขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑการแพทยขนสง ชนดผลตภณฑเซลลบ าบด (Guideline on Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP): Cell Therapy Medicinal Product)

หลกการและเหตผล

คมอหลกเกณฑนมจดมงหมายเพอเปนแนวทางส าหรบผรบอนญาต นกวจย บคลากรทางการแพทย และผทเกยวของ ในเรองของการก ากบดแลผลตภณฑทางการแพทยชนสง (Advanced therapy medicinal product) ในสวนของผลตภณฑเซลลบ าบด (Cell therapy medicinal product) และอาจรวมไปถงผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ (Tissue engineered product) ในบางประเดน โดยผรบอนญาตสามารถน าวธการวเคราะหความเสยง (Risk analysis approach) มาใชเปนแนวทางในการพฒนาผลตภณฑ รวมไปถงการพฒนาแผนการศกษาผลตภณฑใหมความเหมาะสมทงดานคณภาพ การศกษาทไมใชทางคลนก และการศกษาทางคลนก ตามล าดบ โดยสามารถน าขอมลทไดมาใชเปนพนฐานในการเตรยมแผนการจดการความเสยง (Risk Management Plan) ไดตอไป

ในหวขอดานการควบคมคณภาพและการผลต คมอนจดท าจากหลกเกณฑและการทดสอบของวตถดบเรมตนทกชนด (starting material) ตามหลกการออกแบบและการควบคมคณภาพผลตภณฑระหวางการกระบวนการผลต คณลกษณะของผลตภณฑทพฒนาจากเซลล ตลอดจนหลกการควบคมดานคณภาพและกระบวนการพฒนาทางเภสชกรรมของผลตภณฑ รวมไปถงหลกการทดสอบความเปรยบเทยบกนได (comparability studies) เมอมการเปลยนแปลงเกดขนกบผลตภณฑ และการตรวจสอบยอนกลบของผลตภณฑ (traceability) ซงหลกการทงหลายนยงอาจประยกตใชไดกบผลตภณฑเซลลบ าบดหรอผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอทมการใชควบคกบสวนประกอบทเขาขายเปนเครองมอแพทย เชน เมทรกซ (matrix) เครองมอ (device) โครงเลยงเซลล (scaffold)

ส าหรบการศกษาทไมใชทางคลนก คมอหลกเกณฑฉบบนชใหเหนวาการศกษาทางเภสชวทยาและพษวทยาแบบดงเดมอาจไมเหมาะสมกบผลตภณฑเซลลบ าบด แตถงกระนนการศกษาทไมใชทางคลนกนนกยงมสวนส าคญในการพสจนหลกการการออกฤทธของผลตภณฑกอนทจะมการน าไปใชทางคลนกตอไป รวมทงยงตองน ามาใชใชการคาดการณผลทางเภสชวทยาและพษวทยาจากการตอบสนองของมนษย จงเปนสงทผรบอนญาตตองพฒนาและวางแผนในการศกษาทไมใชทางคลนกอยางเหมาะสม

การพฒนาการศกษาทางคลนกของผลตภณฑเซลลบ าบดอาจมการด าเนนการตามแนวทางตางๆ คลายคลงกบการศกษาทางคลนกของผลตภณฑยาโดยทวไป อยางไรกตามคมอฉบบนไดเพมประเดนทเกยวของกบผลตภณฑเซลลบ าบดและผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ รวมทงแนวทางการตรวจสอบยอนกลบและการตดตามความปลอดภยจากการใช (vigilance) เพอน ามาใชในการพจารณาด าเนนการศกษาวจยทางคลนกอยางเหมาะสมตอไป


สารบญ

หนา หลกการและเหตผล 1 1. บทน า 3 2. ขอบเขต 3 3. นยามศพท 4 4. ประเดนส าคญส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด 5 4.1 การวเคราะหความเสยง 5 4.2 เกณฑดานการควบคมคณภาพและการผลต (Quality and manufacturing aspects)

6

4.2.1 วสดตงตนและวตถดบ (Starting and raw material) 6 4.2.2 กระบวนการผลต (Manufacturing process) 10 4.2.3 คณลกษณะของผลตภณฑ (Characterization) 13 4.2.4 การควบคมดานคณภาพ (Quality control) 19 4.2.5 การทดสอบกระบวนการผลต (Validation of the manufacturing process) 21 4.2.6 การพฒนาทางเภสชกรรม (Development pharmaceutics) 22 4.2.7 การสอบทวน (Traceability) 25 4.2.8 การศกษาเปรยบเทยบ (Comparability) 25 4.3 การพฒนาการศกษาทไมใชทางคลนก (Non-Clinical development) 26 4.3.1 เภสชวทยา (Pharmacology) 27 4.3.2 พษวทยา (Toxicology) 29 4.4 การพฒนาการศกษาทางคลนก (Clinical development) 30 4.4.1 ขอก าหนดทวไป (General aspects) 30 4.4.2 เภสชพลศาสตร (Pharmacodynamics) 31 4.4.3 เภสชจลศาสตร (Pharmacokinetics) 32 4.4.4 การศกษาเพอหาขนาดยา (Dose finding studies) 32 4.4.5 ประสทธผลทางคลนก (Clinical efficacy) 32 4.4.6 ความปลอดภยทางคลนก (Clinical safety) 33 4.4.7 การตดตามความปลอดภยและแผนการจดการความเสยง (Pharmacovigilance and risk management plan)

34


1. บทน า การพฒนาอยางรวดเรวในดานชววทยา เทคโนโลยชวภาพ และทางการแพทย น าไปสการพฒนาวธการรกษาใหมและผลตภณฑทางการแพทยขนสง รวมถงผลตภณฑทางการแพทยทประกอบดวยเซลลทมชวต ผลตภณฑทางการแพทยทมเซลลเปนสวนประกอบชนดใหม ทมประสทธภาพในการรกษาหลายโรคทยงไมมการคนพบวธการรกษามากอน ผลตภณฑทางการแพทยขนสง เชน ผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลมนษยนน แตกตางกนไดตามตนก าเนดของเซลล ชนดของเซลล และความซบซอนของผลตภณฑ ซงอาจเปนเซลลตนก าเนดทเพมจ านวนไดเอง (self-renewing stem cell) เซลลทพฒนามาจากเซลลตนก าเนด (more committed progenitor cell) หรอเซลลทพฒนาหนาทจนยตแลวจนมหนาทเฉพาะ (terminally differentiated cell) ทงนเซลลอาจมตนก าเนดเดยวกนหรอตางกนกได โดยในทอาจรวมไปถงเซลลทมการดดแปลงพนธกรรมดวย โดยการใชผลตภณฑจ าพวกนอาจพบไดทงการใชเซลลเพยงอยางเดยว หรอใชรวมกบสารชวโมเลกล (biomolecule) หรอสารเคมชนดอนๆ หรออาจมการใชรวมกบวสดโครงสราง (structural material) ทปกตจดเปนเครองมอแพทยแตมการน ามาใชรวมกบผลตภณฑการแพทยชนสงเหลาน 2. ขอบขาย

หลกเกณฑนก าหนดแนวทางเกยวกบผลตภณฑการแพทยขนสงในสวนของผลตภณฑทจดอยในประเภทผลตภณฑเซลลบ าบด โดยกลาวถงการพฒนาผลตภณฑ (product development) การผลต (manufacturing) และการควบคมคณภาพ (quality control) รวมทงการพฒนาการศกษาทไมใชทางคลนก และและการศกษาทางคลนกของผลตภณฑเซลลบ าบดลอาจเกยวของกบผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอในบางประเดน โดยมจดมงหมายเพอเปนแนวทางเกยวกบกระบวนการขนทะเบยนต ารบยาส าหรบผลตภณฑทกลาวถงในหลกเกณฑฉบบน อยางไรกตามหลกการทระบไวในหลกเกณฑฉบบนควรไดรบการผรบอนญาตหรอผทเกยวของทกอด าเนนการศกษาทางคลนกของผลตภณฑ

ผลตภณฑเซลลบ าบดตามทระบในหลกเกณฑฉบบน ควรมลกษณะดงน - เปนผลตภณฑยาทมสวนผสมของเซลลมนษยทยงมชวตอยและน ามาใชในกระบวนการผลต ทงท

ไดมาจากผอน (allogenic) หรอไดมาจากตนเอง (autologous)

- เปนผลตภณฑทอาจมการใชรวมกบสวนประกอบอนทไมปรากฏในเซลลหรอวสดโครงสรางทสงเคราะหขน (ผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ) - เปนผลตภณฑเซลลทมการดดแปลงพนธกรรม (ผลตภณฑ ยนบ าบด) แตจะกลาวเฉพาะ

องคประกอบของเซลลเทานน

- หรอตามทส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศก าหนด

ทงนหลกเกณฑนไมครอบคลมถงสวนประกอบของเซลลทไมมชวต (non-viable cell) และชนสวนเซลล (cellular fragments) ทมตนก าเนดจากเซลลมนษย แมวาหลกการบางประการสามารถประยกตใชกบขอมล


ในสวนนได นอกจากนหลกเกณฑฉบบนยงไมครอบคลมไปถงผลตภณฑเซลลบ าบดทไดจากเซลลสตวหรอเซลลพชดวย

3. นยามศพท

"ผลตภณฑการแพทยขนสง" (Advanced Therapy Medicinal Product) หมายถง ผลตภณฑทางการแพทยส าหรบมนษยทมสวนผสมของ ยน เซลล หรอเนอเยอของสงมชวต ทมงหมายส าหรบใชในการวนจฉย บ าบด บรรเทา รกษา หรอปองกนโรคหรอความเจบปวยของมนษย หรอมงหมายส าหรบใหเกดผลแกสขภาพ โครงสราง หรอกระท าหนาทใดๆ ของรางกายของมนษย "ผลตภณฑเซลลบ าบด" (Cell Therapy Medicinal Product) หมายถง ผลตภณฑเซลลหรอเนอเยอทมการดดแปลงอยางมนยส าคญ หรอไมไดคงไวซงคณสมบตส าคญเดมของเซลลหรอเนอเยอดงกลาว และมวตถประสงคเพอน ามาใชในการรกษา ปองกน วนจฉยโรคในมนษย ผานกระบวนการทางเภสชวทยา ภมคมกนวทยา หรอกระบวนการเมตาบอลกของผลตภณฑ "ผลตภณฑยนบ าบด" (Gene Therapy Medicinal Product) หมายถง ผลตภณฑทประกอบดวยกรดนวคลอกลกผสม (recombinant nucleic acid) ทมจดประสงค ในการใชเพอควบคม ซอมแซม ทดแทน เพมเตม หรอก าจดล าดบของสายพนธกรรม (Genetic sequence) หรอผลตภณฑทมผลทางการรกษา ปองกน หรอวนจฉยโรคทเกยวของโดยตรงกบสายกรดนวคลอกลกผสมหรอผลผลตจากการแสดงออก ทางพนธกรรมของสายกรดนวคลอกดงกลาว ซงผลตภณฑในความจ ากดความดงกลาวนไมไดกลาวรวมถงวคซนทใชส าหรบโรคตดเชอ "ผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ" (Tissue Engineered Product) หมายถง เซลลหรอเนอเยอทไดผานกระบวนการทางวศวกรรมโดยมวตถประสงคในการใชเพอฟนฟ ซอมแซม หรอทดแทนเนอเยอดงกลาวในมนษย "ผลตภณฑทางการแพทยขนสงแบบผสม" (Combined ATMP) หมายถง ผลตภณฑเซลลหรอเนอเยอตามทไดใหค านยามขางตนทประกอบกบอปกณทไดรบการวนจฉยใหเปนเครองมอแพทย


4. ประเดนส าคญส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด

4.1 การวเคราะหความเสยง

ความเสยงทเกดจากการใชผลตภณฑทางเซลลบ าบดนน ขนอยกบแหลงทมาของเซลล กระบวนการผลต สวนประกอบอนทใช และขอบงใชของผลตภณฑ ความหลากหลายของผลตภณฑเซลลบ าบดน าไปสระดบความเสยงทแตกตางกนทงทเกดขนกบผปวย บคลากรทางการแพทย และประชาชนทวไป ดงนนขอก าหนดเรองแนวทางการพฒนาและการประเมนความเสยงจงตองมการปรบปรงตามแตละกรณไปขนอยกบความเสยงแบบหลายปจจย (multifactorial risk)

ในระยะเรมตนของการพฒนาผลตภณฑ การวเคราะหความเสยงของผลตภณฑเบองตนควรเรมจากพนฐานความรทมอยของชนดผลตภณฑและการน าผลตภณฑไปใช และควรมการปรบปรงขอมลดงกลาวนอยางตอเนองตลอดวงจรชวตของผลตภณฑ (product life cycle) เมอมการไดรบขอมลความเสยงของผลตภณฑ เพอใหขอมลมความเปนปจจบนมากทสด

การวเคราะหความเสยงแบบครอบคลม (Comprehensive risk analysis) ใชแสดงใหเหนถงแนวทางการพฒนาผลตภณฑ ทงยงใชเปนขอมลพนฐานส าหรบการเตรยมแผนการจดการความเสยงดวย โดยเฉพาะอยางยงผลการวเคราะหความเสยงแบบครอบคลมควรมลกษณะดงน

- วนจฉยปจจยเสยงทสมพนธกบคณภาพและความปลอดภยของผลตภณฑ

- มการก าหนดขอบเขตและก าหนดขอมลส าคญทตองการระหวางการพฒนาการศกษาทดลองทไมใชทางคลนกและการศกษาทางคลนก

- เพอก าหนดความจ าเปนส าหรบการด าเนนการลดความเสยง (risk minimization activities)

- เพอก าหนดกจกรรมการจดการความเสยงหลงผลตภณฑออกสตลาด โดยเฉพาะแผนการตดตามความปลอดภยหลงการใชยา (pharmacovigilance plan)

นอกจากนหลกเกณฑทวไปดงตอไปน ยงสามารถน ามาใชในการคาดการณความเสยงของผลตภณฑในภาพรวมไดอกดวย

- แหลงก าเนดเซลล ซงไดมาจากตนเองหรอผอน (autologous-allogenic)

- ความสามารถในการเพมจ านวนเซลลแบบแบงตว (proliferate) และ/หรอการพฒนาหนาทของเซลล (differentiation)

- ความสามารถในการชกน าการตอบสนองภมคมกนของเปาหมาย (target) หรอต าแหนงทออกฤทธ (effector)

- ร ะด บ ขอ ง ก ร ะบ วน กา รด ด แ ปล ง เ ซลล ( in vitro/ ex vivo expansion/ activation/ differentiation/ genetic manipulation/ cryo-conservation)

- วธการบรหารยา เชน ex vivo perfusion, local or systemic surgery


- ระยะเวลาการสมผส หรอการเพาะเลยง (ระยะสน จนถง ถาวร) หรอ วงจรชวตของเซลล

- ผลตภณฑผสม (เชน เซลลชนดอนๆ สารโมเลกลชวภาพ หรอวสดโครงสราง)

- ขอมลทมอยในปจจบนจากการศกษาทางคลนกหรอประสบการณจากผลตภณฑใกลเคยง

4.2 เกณฑดานการควบคมคณภาพและการผลต (Quality and manufacturing aspects)

หลกเกณฑสวนนอธบายถงกจกรรมของผผลตในการด าเนนการกบเซลลและเนอเยอทไดมา โดยผผลตผลตภณฑทางการแพทยขนสงจ าเปนตองปฏบตตามหลกเกณฑและวธปฏบตในการผลตทด (Good Manufacturing Practice; GMP) ส าหรบสารออกฤทธส าคญของผลตภณฑเซลลบ าบดประกอบดวยเซลลหรอเนอเยอทมการปรบปรง/ดดแปลงแลว สารแตงเตมอนๆ เชน โครงเลยงเซลล, แมทรกซ (matrices), อปกรณน าสง (delivery devices), ชววสด (biomaterials), สารชวโมเลกล (biomolecules) และ/หรอสารอนๆ เมอประกอบเปนสวนหนงกบเซลลทผานกระบวนการดดแปลงแลวนน ใหพจารณาเปนสวนหนงของสารออกฤทธส าคญและวสดตงตน แมวาสงเหลานจะไมไดมแหลงก าเนดทางชววทยากตาม

ผลตภณฑเซลลบ าบดมกประกอบดวยตวอยางเซลลในปรมาณทจ ากด และหลายชนดมเปาหมายเพอใชในผปวยเฉพาะราย ประเดนดงกลาวจงท าใหมการก าหนดหวขอเฉพาะส าหรบการออกแบบการควบคมคณภาพของผลตภณฑแตละชนด อยางไรกตามหลกเกณฑฉบบนไมไดมจดมงหมายทจะกลาวถงหรอครอบคลมความหลากหลายของผลตภณฑเซลลบ าบด ตลอดจนผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ เนองจากกระบวนการตางๆ ทใชในการผลตผลตภณฑมความหลากหลายตงแตวธการขนพนฐาน ไปจนถงกระบวนการทมความซบซอนสง ทงนผลตภณฑเซลลบ าบดบางชนด วสดตงตน สารออกฤทธส าคญ และผลตภณฑส าเรจรป อาจมความใกลเคยงหรอเสมอนกนอยางมาก แตส าหรบบางผลตภณฑ ขอก าหนดทก าหนดไวอาจไมเพยงพอ และในกรณเชนนควรมการระบถงประเดนและรายการทเกยวของดวย

4.2.1 วสดตงตนและวตถดบ (Starting and raw material)

กระบวนการผลตผลตภณฑเซลลบ าบดโดยทวไปไมรวมถงขนตอนการท าใหปราศจากเชอ (sterilisation) การท าใหบรสทธ (purification) การก าจดไวรส (viral removal) และ/หรอการท าใหไมออกฤทธ (inactivation) ดงนนจงตองมการจ ากดแหลงทมาของวสดตงตนและวตถดบอยางเขมงวด ประกอบกบการมเกณฑการยอมรบ (acceptance criteria) ส าหรบวตถดบทกชนดทงจากมนษยหรอสตวคามความเหมาะสมและจดมงหมายในการใชงาน

4.2.1.1 เซลล (Cell)

วตถดบเซลลทไดรบบรจาคจากผบรจาคคนเดยวหรอจากการรวบรวมของผบรจาคหลายคน (ด 4.2.2.1) ควรมลกษณะดงน


- เปนการแยกเซลลปฐมภมเดยว (single primary cell isolate) ทใชโดยตรงส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด

- เปนเซลลปฐมภม (Primary cell) ทเพาะเลยง 2-3 พาสเสจ (passage) กอนน าไปใชส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด

- เซลลจากระบบธนาคารเซลลทมขอก าหนดและมาตรฐานด (well-defined cell bank) ทประกอบดวย ธนาคารเซลลตนแบบ (master cell bank) และธนาคารเซลลใชงาน (working cell bank)

ผรบอนญาตตองมการด าเนนการระบบการจดเกบเซลลทมการควบคมอยางเหมาะสม เพอใหการเกบรกษาเซลลเปนไปอยางเหมาะสม ปราศจากการเปลยนแปลงคณลกษณะเฉพาะของเซลล นอกจากนสถาวะการเกบรกษาเซลลตองมความเหมาะสมเพอใหมนใจวาคณลกษณะทส าคญของเซลลยงครบถวนอย อาท การมชวตของเซลล (viability) ความหนาแนนของเซลล (density) ความบรสทธ (purity) ปราศจากเชอ (sterility) และหนาทของเซลล (function) การจ าแนกเซลลจ าเปนตองพสจนโดยใชตวชวดทางจโนไทปและฟโนไทป (genotypic and phenotypic marker) ประกอบกบสดสวนของเซลลทแสดงออกถงลกษณะทตองการ ซงน ามาใชถงการประเมนตวชวดของกลมประชากรของเซลลเปาหมาย

4.2.1.1.1 เซลลจากแหลงก าเนดปฐมภม (Cell of primary origin)

ขอก าหนดเฉพาะของการบรจาคเซล (donation) การไดมาซงเซลล (procurement) และการทดสอบเซลล (testing) ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ

กระบวนการและมาตรฐานส าหรบการเลอกผบรจาคทเหมาะสม รวมไปถงการคดออกในกรณทผบรจาคมความเสยงสงหรอไมเหมาะสม ควรมการอธบายและชแจงเหตผลอยางชดเจน ในกรณทจ าเปนตองรวมรวมเซลลจากผบรจาคหลายคน การวเคราะหความเสยงควรมการระบถงความเปนไปไดวา การรวบรวมของเซลลทมาจากผบรจาคหลายคนและมลกษณะพนธกรรมแตกตางกนเพมความเสยงของผลตอบสนองตอภมคมกนทไมพงประสงคในแกผปวยซงเปนผรบและสอดคลองกบฤทธในการรกษาหรอไม นอกจากนการน าเซลลมารวมกนอาจเพมความเสยงในการแพรกระจายโรคดวย ทงนประเดนดงกลาวขนอยกบธรรมชาตของแหลงก าเนดเซลลและเนอเยอนนๆ ตลอดจนปจจยเสยงอนๆ เชน ประวตการสมผสหรอไดรบรงสมากอน ซงเปนสงทตองพจารณาและค านงถง

ในการน าสงเซลลเพอน ามาใชในการผลตผลตภณฑจ าเปนตองมแผนงานการคดกรองจลชพเฉพาะ (specific microbiological screening program) ทมปรบใชตามชนดเซลล ประกอบกบการการทดสอบทมความแมนย าในการวเคราะหและตรวจสอบสารตดเชอในมนษยไดดวยความไว (sensitivity) ทเหมาะสม ตลอดจนสามารถพจารณาถงสวนประกอบของอาหารเลยงเซลล (medium) ทอาจรบกวนการวเคราะห (เชน ยาปฏชวนะ) นอกจากนส าหรบเซลลทไดจากเนอเยอทมสภาพไมด (non-healthy tissues) เกณฑการยอมรบเฉพาะผลตภณฑควรมการก าหนดขนเพอใหเหมาะสมตอจดมงหมายในการน าไปใชตอไป


เปาหมายของตวแปรดานคณภาพ (quality parameters) ตามเกณฑการยอมรบส าหรบอวยวะหรอเนอเยอทไดรบบรจาคนนควรมความเฉพาะเจาะจง โดยใชการพจารณาเกณฑทวไป เชน วธการขนสง และเงอนไขการเกบรกษาวตถดบเซลล ในกรณของการบรจาคเซลลของตนเอง (autologous donation) รายละเอยดหลกเกณฑการทดสอบของวตถดบตงตนทใชจ าเปนจะตองแสดงรายละเอยดไดอยางสมเหตผล ทงนใหรวมไปถงการพจารณาถงการใชเซลลทไดมาจากตวเองดวย ส าหรบเซลลปฐมภมทมลกษณะพนธกรรมแตกตางกน (allogenic primary cell) ถกเกบและเพมจ านวนส าหรบใชในผปวยหลายราย เซลลทน ามาใชในการผลตตองมคณลกษณะตามทก าหนดอยางเหมาะสม และใชรายละเอยดการควบคมคณลกษณะของเซลลใหเหมอนกนกบทกรนของเซลลทผลตไดใหม 4.2.1.1.2 ระบบของธนาคารเซลลส าหรบเซลลไลนทมการสรางขนใหม (Banking system for established cell line) ธนาคารเซลลตนแบบและธนาคารเซลลใชงานทมการตรวจคณลกษณะแลวอยางเหมาะสมควรมการก าหนดขนเมอมการใชงานเซลลไลน โดยระบบการจดเกบเซลลในธนาคารเซลล และการวเคราะหคณลกษณะของเซลล และการทดสอบของสถานทเกบเซลลควรเปนไปตามแนวทางของ ICH Q5D

4.2.1.2 วตถดบ สารเคม และสวนประกอบอน (Other materials, reagents and excipients)

วตถดบหลายชนดมการน ามาใชเพอการเกบรกษา การคดเลอก การเพาะเลยง หรอการดดแปลงทางพนธกรรมหรอฟโนไทปของเซลล เชน เซลลชนดตางๆ เอนไซม แอนตบอด (antibodies) ไซโตไคน (cytokines) เซรา (sera) และยาปฏชวนะ การสมผสหรอไดรบผลกระทบจากวสดเหลานอาจมผลตอคณภาพ ความปลอดภย และประสทธภาพของผลตภณฑทใชในการรกษาได ดงนนวสดแตละชนดทใชในกระบวนการตางๆ ควรมขอก าหนดและการประเมนทชดเจนและเหมาะสมตามงานทใช และสามารถยนยนไดถงความปราศจากเชอจลชพและระดบเอนโดทอกซนทต าของวสดทน ามาใช

วตถดบทน ามาใชรวมถงเซลลทมหนาทสนบสนนการเจรญเตบโตและการยดเกาะของเซลล เชน เซลลพเลยง (feeder cell) ตองไดรบการประเมนและ/หรอการทดสอบความถกตองส าหรบการน าไปใชตามวตถประสงค

คณภาพของสารเตมแตงทออกฤทธทางชวภาพ (biologically active additives) ทน ามาใชในอาหารเลยงเซลล เชน โกรทแฟกเตอร (growth factor) ไซโตโคน และแอนตบอด ตองมเอกสารแสดงถงการจ าแนกชนด ความบรสทธ ความปราศจากเชอ ฤทธทางชวภาพ และการปราศจากสารปนเปอนตางๆ อยางชดเจน โดยวตถดบเหลานควรใชอยางจ ากดและควบคมปรมาณการใชใหนอยทสด และระวงการใชสารเคมทมความไวสง เชน ยาปฏชวนะกลมเบตาแลคแตม (B-lactam)


ส าหรบประเดนเรองความปลอดภยตอไวรสทปนเปอนเขามานน ผรบอนญาตควรด าเนนการกบวตถดบทมทมาจากมนษยและสตวและตองมการน ามาใชในกระบวนการผลตผลตภณฑ โดยใหเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ หรออาจพจารณาด าเนนการตามต ารายาทรฐมนตรประกาศในสวนของความปลอดภยจากไวรส หากยงไมมกฎหมายหรอหลกเกณฑใดๆ ประกาศใช

การวดหาคาหรอตรวจวเคราะหควรมการน ามาใชเพอลดความเสยงของโรคสมองอกเสบแบบตดตอ (transmissible spongiform encephalopathy) ซงใหมการด าเนนการอยางเหมาะสมตามกฎหมายทเกยวของ

หากวตถดบ สารเคม หรอสวนประกอบอนใด ทเคยไดรบการขนทะเบยนต ารบยาเพอจ าหนายหรอระบอยในต ารายาแลว ผรบอนญาตควรมการอางองอยางเหมาะสม

ขอมลดงตอไปนตองระบเมอมการใชวตถดบทมมนษยหรอสตวเปนแหลงก าเนด

4.2.1.2.1 วตถดบทไดจากมนษย (Human derived material) สารเคมทไดจากมนษย เชน อลบมน อมมโนโกลบลน ควรไดรบการประเมนถงความเหมาะสมในลกษณะเดยวกบการใชผลตภณฑทไดจากพลาสมาตามทปรากฏในขอกฏหมายทเกยวของ การใชสารเคมทไดจากการสงเคราะหชนดอนควรมการตรวจสอบและตดตาม ในกรณทมการใชเซรมในอาหารเลยงเซลล ควรใชเซรมทแยกไดจากผบรจาคเซลลคนเดยวกนหากเปนไปไดเพอลดการใชเซรมทมทมาจากตางแหลงกน 4.2.1.2.2 วตถดบทไดจากสตว (Animal derived material)

เมอมการน าเซลลหรอเนอเยอจากสตวมาใช เชน เพอสนบสนนเซลลทเพาะเลยง ใหพจารณาจากหลกเกณฑทเกยวของมาปรบใชในประเดนดงกลาว

สารเคมทไดจากสตวอาจมสารกอโรคตดเชอแฝงมา ซงอาจเพมผลการตอบสนองตอภมคมกนทไมพงประสงคในผปวยหรอผทไดรบผลตภณฑดงกลาว ดงนนจงควรหลกเลยงการใชสารเคมทไดจากสตวหรออาจแทนทดวยสารเคมอนทไมไดมาจากสตวแทน

ในกรณทมการใชเซรมจากวว ใหผรบอนญาตปฏบตตามขอแนะน าหรอหลกเกณฑตามกฏหมายทเกยวของ ทงนสนบสนนการใชเซราทผานการฉายรงส (irradiated sera) และ/หรอ อาหารเลยงเซลล (media) ทสงเคราะหไดชนดอน และตองถกพจารณา

ส าหรบการทดสอบความปลอดภยดานไวรสของวสดจากสายพนธสตวชนดอนๆ ตองปฏบตตามหลกเกณฑหรอกฏหมายทเกยวของ

4.2.1.2.3 การพจารณาพเศษ (Special consideration) ขอแนะน าพเศษส าหรบวตถดบตงตนของผลตภณฑยนบ าบดในรปแบบเซลล


เมอเซลลทเปนสารออกฤทธส าคญไดจากการดดแปลงทางพนธกรรม ผลตภณฑดงกลาวควรปฏบตตามหลกเกณฑหรอกฎหมายทเกยวของของผลตภณฑยนบ าบดทใหรายละเอยดเกยวกบการควบคมคณภาพ คณลกษณะเฉพาะ และการศกษาทไมใชทางคลนกของตวน าถายยน (gene transfer vectors) ทงนยงตองมการตรวจหาปรมาณของเซลลทไดรบการดดแปลงอยางเหมาะสมและท าซ าไดในคณลกษณะทไดมาซงเซลลทดดแปลงแลวนน นอกจากนยงควรใหความสนใจเปนพเศษในเรองระดบการดดแปลง ระยะเวลาของการแสดงออกของเซลล และคณภาพของผลตภณฑยนทผลตโดยเซลลดวย ดงนนเซลลทมการดดแปลงจนไดรบคณลกษณะใหมนควรไดรบการตรวจสอบทสามารถกระท าไดจรงทงในแงของปรมาณและคณภาพ ขอแนะน าพเศษส าหรบองคประกอบทเปนแมทรกซ/ อปกรณน าสง/ โครงเลยงเซลล ของผลตภณฑการแพทยขนสงแบบผสม ผลตภณฑเซลลบ าบดอาจมการพฒนาขนใหใชรวมกบสวนประกอบทเปนโครงสรางทโดยปกตจดเปนเครองมอแพทยหรอเครองมอแพทยส าหรบฝงในรางกาย ซงองคประกอบทเปนเครองมอแพทยเหลานควรมการด าเนนการทเปนไปตามหลกเกณฑหรอกฎหมายทเกยวของ อยางไรกตามผลตภณฑเซลลบ าบดอาจมการใชรวมกบสวนประกอบทเปนโครงสรางทตามปกตไมไดมการใชตรงตามนยามของเครองมอแพทย ดงนนสวนประกอบโครงสรางทน ามาใชจงตองมการศกษาคณลกษณะทเหมาะสมและไดรบการประเมนถงความเหมาะสมตามวตถประสงคการใชงาน (ขอมลเพมเตมสามารถศกษาไดทหวขอ “คณลกษณะและการพฒนาทางเภสชกรรม”) แมทรกซ ไฟเบอร เมดบด (beads) หรอวสดอนทมการน ามาใชในการเพมหรอการผสมกบเซลล ควรไดรบการอธบายถงหนาทของวสดนนๆ อยางเหมาะสม ทงในแงทางเคม ทางชววทยา และทางกายภาพ (เชน โครงสราง การเสอมสลาย) และคณสมบตทางดานกลไกการท างาน และหากมการเพมเตมหรอผนวกรวมสารโมเลกลทออกฤทธทางชววทยาเขาไวดวยกนกควรมการอธบายและประเมนผลกระทบจากการน าวสดดงกลาวมาใชดวย

4.2.2 Manufacturing process (กระบวนการผลต)

กระบวนการผลตของผลตภณฑเซลลบ าบดควรไดรบการออกแบบอยางระมดระวงและมการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการผลตเพอใหมนใจวาสามารถผลตผลตภณฑทมคณภาพทสม าเสมอ ประกอบกบขอก าหนดของผลตภณฑทมการก าหนดและแสดงเหตผลในแตละขอก าหนดอยางชดเจน กระบวนการผลตทกขนตอนควรมการอธบายและชแจงถงรายละเอยดของการผลตสารออกฤทธส าคญและของผลตภณฑส าเรจรป ซงในทนรวมไปถงการชแจงรายละเอยดและชนดของกระบวนการดดแปลง (manipulation) ทน ามาใชกบเซลลและหนาททางกายภาพของเซลล โดยรายละเอยดดงกลาวนอาจเตรยมในรปของแผนภมทอธบายถงกระบวนการผลตตงแต ของเหลวทางชวภาพ/ เนอเยอ/ อวยวะ หรอวตถดบทน ามาจากธนาคารเซลล ทมการระบถงขนตอนส าคญและสารมธยนต ตลอดจนกบพารามเตอรทจ าเปนส าหรบกระบวนการผลต (operating parameters) กระบวนการควบคมระหวางการผลต (in-process control) และเกณฑการยอมรบส าหรบวธการทดสอบทน ามาใชในการตรวจสอบผลตภณฑ ผผลตผลตภณฑทาง


การแพทยขนสงทประกอบดวยเซลลและแมทรกซ อปกรณน าสง โครงเลยงเซลล ตองพจารณาเพมเตมถงปฏกรยาตอกนระหวางเซลลกบ วสดทน ามาใชและประเดนทางดานคณภาพทอาจเกดขน และนอกจากนควรค านงถงวสดทางชวภาพทเสอมสลายได (biodegradable material) เมอน ามาใช ซงอาจน าไปสการสรางผลกระทบตอสภาพแวดลอม (เชน ท าใหคาความเปนกรด-ดาง (pH) สงผดปกต) ระหวางกระบวนการผลตหรอภายหลงการบรหารยา ผรบอนญาตควรระบไดถงขอมลวธหรอกระบวนการทใชในการขนสงวตถดบระหวางกระบวนการผลตผลตภณฑ รวมถงการขนสง สภาวะการเกบรกษา และระยะเวลาในการจดเกบ

ส าหรบบรเวณทใชในการผลตควรมการแยกสวนอยางชดเจนจากบรเวณทใชเตรยมวตถดบ โดยเฉพาะอยางยงถาเปนเซลลหรอเนอเยอตางชนดกน เนองจากการเกบหรอผลตในบรเวณเดยวกนอาจกอใหเกดความเสยงของการปนเปอนขาม (cross contamination) ระหวางกระบวนการผลตในแตละขนตอนได ทงจากอปกรณหรอเครองมอทใชในการผลต หรอในภาชนะบรรจ เชน ถงไนโตรเจนเหลว ดงนนจงควรมมาตรการอยางเหมาะสมในการด าเนนการเพอปองกนการปนเปอนขามน

อปกรณและสถานทส าหรบกระบวนการผลตของผลตภณฑเซลลบ าบดควรมความเหมาะสม และผานการตรวจยนยนส าหรบกระบวนการผลตแบบปลอดเชอ โดยใชเครองมอหรออปกรณทมความจ าเพาะกบผลตภณฑหรออปกรณทใชครงเดยวในการผลตเมอเปนไปได 4.2.2.1 กระบวนการเตรยมเซลล (Cell preparation procedures)

กระบวนการเตรยมเซลลทกขนตอนควรแสดงถงวตถประสงคไดอยางแนชด และควรหลกเลยงวธการจดการทไมเหมาะสม ตลอดจนกระบวนการทน ามาใชกบเซลลและเนอเยอทไมเหมาะสมหรอถกตองทกอท าใหเกดความเสยหายหรอท าลายความสมบรณของเซลลและหนาทของเซลล สงผลใหการบ าบดรกษาลมเหลวเมอมการใชลผตภณฑ การควบคมดานจลชพเปนประเดนทส าคญส าหรบกระบวนควบคมการผลตและการประเมนคณภาพของการเตรยมเซลลทกชนด จงควรมการตรวจตดตามผลการเพาะเลยงเซลลในหลอดทดลอง (In vitro cell culturing) ในแตละขนตอนของกระบวนการผลตทก าหนดไว นอกจากนในการเพาะเลยงเซลลยงควรท าการทดสอบการปนเปอนเชอจลชพตามกระบวนการทใชในการเพาะเลยง ตลอดจนลกษณะในการเจรญเตบโตของเซลล

หากมการใชวธการควบคมทเหมาะสมเกยวกบ ของเหลวทางชวภาพ/ เนอเยอ/ อวยวะ แลว ตองสามารถปฏบตตามขนตอนดงตอไปนได

การแยกตวออกของอวยวะหรอเนอเยอ (Organ/ tissue dissociation)

กระบวนการทท าใหไดเซลลจากอวยวะหรอเนอเยอนนควรมการอธบายอยางเหมาะสม (ทงชนดของเอนไซม อาหารเลยงเซลลทใช เปนตน) โดยจะตองพจารณาระดบของการท าใหเกดความเสยหาย (degree of disruption) ทเกดแกเนอเยอในกรณทตองการรกษาความสมบรณของหนาทของเซลลตามทมงหมาย และเพอจ ากดปรมาณสงปนเปอนจากเซลลในผลตภณฑ อาท เศษเซลล การปนเปอนขามกบเซลลชนดอน


การแยกเอาเซลลทตองการ (Isolation of the cell population of interest)

กระบวนการใดๆ ทใชในการแยกเซลล และ/หรอท าใหไดเซลลทบรสทธควรมการอธบายอยในสวนน โดยมการระบถงประสทธผลของวธทน ามาใชประกอบกบความสมพนธตอจดมงหมายในการใช ซงจ าเปฯตองมการทดสอบใหถกตอง

การเพาะเลยงเซลล (Cell culture)

ระหวางการเพาะเลยงเซลลในหลอดทดลอง ( In vitro cell culture) ควรพจารณาในดานการเจรญเตบโตทเหมาะสมและกระบวนการดดแปลงของเซลลทคดแยก โดยกระบวนงานควรมการออกแบบในแตละขนตอนอยางเหมาะสมทจะรกษาความสมบรณและยงควบคมการท าหนาทของเซลลไดอยางครบถวน กระบวนการใดๆ กตามทน ามาใชและมผลตอเซลลควรมการตรวจสอบอยางใกลชดตามกระบวนการควบคมทก าหนดไว ระยะเวลาการเพาะเลยงเซลลและจ านวนพาสสาจสงสดของเซลลนนควรมการระบและการทดสอบอยางชดเจน และควรระบถงส าหรบคณลกษณะเฉพาะทางจโนไทปและฟโนไทปทสมพนธของการเพาะเลยงเซลลตงตนของเซลลไลนทสรางขน รวมไปถงเซลลทไดจากการลอกเลยนแบบขนมา (derived cell clone) ซงนอกจากการระบถงรายละเอยดดงกลาวแลว ควรมการระบถงความคงสภาพของเซลลทเพาะเลยงดวย กระบวนการเพาะเลยงเซลลควรแสดงไดถงความสม าเสมอหรอการกระท าซ าไดภายใตสภาวะการเพาะเลยง อาหารเลยงเซลล และระยะเวลาทมการศกษาอยางเหมาะสมแลว ทจะท าใหเซลลสามารถท าหนาทไดตามขอบงใชทางคลนกทก าหนดไว

ทงนควรพจารณาเปนพเศษส าหรบศกยภาพในการเตบโตของเซลลในการตอบสนองตอโกรทแฟคเตอร เนองจากกลมของเซลลบางกลมเทานนทอาจไดรบประโยชนในการเตบโตภายใตสภาวะการเพาะเลยงในหลอดทดลองทก าหนด

การปรบแตงเซลล (Cell modification)

วธการบ าบดรกษาหลายชนดทงทางภายภาพ เคม หรอทางพนธศาสตร สามารถประยกตใชไดกบเซลล ดงนนจงควรมการอธบายถงวธการปรบแตงเซลลทน ามาใชอยางละเอยด ซงในกรณทมการปรบแตงเซลลถงระดบพนธกรรมของเซลลนนจะตองด าเนนการใหเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ

การเพาะเลยงเซลลในหรอบนแมทรกซ อปกรณน าสง โครงเลยงเซลล (Cell cultured in or on a matrix/device/scaffold)

เมอมการเลยงใหเซลลเตบโตในหรอบนแมทรกซ อปกรณน าสง หรอโครงเลยงเซลล คณภาพของผลตภณฑทางการแพทยขนสงผสมเหลานขนอยกบกระบวนการควบคมคณภาพในกระบวนการผลตทเหมาะสม ส าหรบผลตภณฑดงกลาว กระบวนการเพาะเลยงเซลลจะตองมการทดสอบอยางแนชด รวมไปถงการทดสอบถงผลกระทบจากเครองมอทใชทมตอการเจรญเตบโต หนาท และความสมบรณของเซลล


นอกจากนผลของเซลลทมตอวสดของเครองมอ เชน อตราการเสอมสลาย อาจจะตองน ามาพจารณารวมดวย (ด 4.2.6 การพฒนาทางเภสชศาสตร)

4.2.2.2 กระบวนการควบคมระหวางการผลต (In-process control) กระบวนการผลตจ าเปนจะตองมกระบวนการควบคมระหวางกระบวนการผลตตางๆ ในขนตอนทส าคญหรอในกระบวนการทเกดสารมธยนต ผลตภณฑเซลลมธยนต (Intermediate cell products) คอผลตภณฑเซลลทสามารถแยกไดระหวางกระบวนการผลต ซงจ าเปนตองมขอก าหนดรายการวธวเคราะหของผลตภณฑเหลานเพอยนยนวากระบวนการผลตดงกลาวใหผลตภณฑทท าซ าได และใหความสม าเสมอของผลตภณฑส าเรจรป ทงนวธทดสอบและเกณฑการยอมรบจ าเปนจะตองมการระบไวอยางชดเจน และถามการเกบรกษาผลตภณฑ กจ าเปนตองมการทดสอบเรองสภาวะการเกบรกษาดวย เชน เวลา อณหภม เปนตน 4.2.2.3 การก าหนดรนการผลต (Batch definition)

วตถประสงคของการก าหนดรนการผลต คอ เพอใหมนใจในความสม าเสมอ และความสามารถในการตรวจสอบยอนกลบหรอสอบทวนได จงจ าเปนอยางยงทผรบอนญาตจะตองก าหนดนยามทชดเจนของรนการผลต (production batch) ตงแตขนตอนการจดหาเซลลจนถงการท าฉลากส าหรบภาชนะบรรจผลตภณฑ เชน ขนาดบรรจ จ านวนเซลลพาสสาจ (cell passages) การท าส าเนาเซลล (cell duplication) หลกการน าเซลลมาไวรวมกน (pooling strategies) ระบบการนบรนการผลต (batch numbering system) ส าหรบการใชเซลลทไดมาจากของตวเอง ผลตภณฑทผลตขนนนใหพจารณาเปนรนการผลตเชนเดยวกบผลตภณฑทกลาวไวขางตน 4.2.2.4 ระบบภาชนะบรรจปดสนท (Container and closure system) ผรบอนญาตควรชแจงรายละเอยดระบบภาชนะบรรจปดสนทใหครบถวน รวมทงแสดงขอมลความเขากนไดของภาชนะบรรจกบผลตภณฑและการท าใหปราศจากเชอของภาชนะบรรจปดสนท โดยขอก าหนดเกยวกบภาชนะบรรจใหด าเนนการตามตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ การเลอกวสดส าหรบภาชนะบรรจควรระบในสวนของการพฒนาดานเภสชกรรม และอาจต าเปนจะตองชแจงขอมลเพมเตมกรณทสวนประกอบของภาชนะบรรจนนเกยวของกบกระบวนการขนสงหรอการบรหารยา

4.2.3 คณลกษณะของผลตภณฑ (Characterization)

คณลกษณะของผลตภณฑเซลลบ าบดควรครอบคลมองคประกอบทจ าเปนส าหรบผลตภณฑส าหรบรป ซงคณลกษณะของผลตภณฑนจ าเปนอยางยงโดยเฉพาะผลตภณฑเซลลทมการใชควบคกบแมทรกซ โครงเลยงเซลล และอปกรณน าสง ขอมลการทดสอบคณลกษณะของผลตภณฑมความส าคญส าหรบสวนประกอบเดยวๆ และผลตภณฑส าเรจรปทมการผสมองคประกอบตางๆ เขาไวดวยกนแลว ขอมลการทดสอบคณลกษณะอาจครอบคลมขอมลทไดทงจากกระบวนการพฒนาและ/หรอกระบวนการผลต ทงนในกรณของ


ผลตภณฑผสมนน คณลกษณะของทงสวนประกอบทเปนเซลลและสวนประกอบทไมใชเซลลอาจมการผนแปรอนเนองมาจากกระบวนการผสมกนได

คณลกษณะเฉพาะในเชงลกของสวนประกอบทเปนเซลลอาจจ าเปนตองประกอบดวย ขอมลเอกลกษณ (identity) ความบรสทธ (purity) สมรรถภาพ (potency) ความมชวตของเซลล (viability) และความเหมาะสม (suitability) ของการใชตามขอบงใช เวนแตจะมเหตผลอนสมควร

เนองจากหนาททางชววทยาทมงหมายไวของผลตภณฑเซลลบ าบดนนเกยวของกบปฏกรยาทซบซอน ซงอาจเกดจากปฏกรยาทางชวเคม ระบบเมตาบอลก หรอการท างานของระบบภมคมกนในการแทนทโครงสรางของเนอเยอหรออวยวะทถกท าลาย ดงนนขอก าหนดของคณลกษณะทสมบรณของสารออกฤทธส าคญในแงของบทบาททางชววทยาอาจเปนสงทยาก ยงกวานนกลไกการออกฤทธเฉพาะของผลตภณฑนนอาจยากทจะชชดถงเอกลกษณทางโมเลกลทเกยวของเปนการเฉพาะ ทงการท างานขององคประกอบของเซลลทออกฤทธไปในทางทเหมอนกบเปนเนอเยอเสยมากกวา ดงนนเมอพจารณาถงคณลกษณะของผลตภณฑ จงตองพจารณาดงตอไปน

- เซลลทไดมาจากตวเอง หรอ เซลลทมลกษณะพนธกรรมแตกตางกน (autologous cell vs allogenic cell)

- วธการดดแปลงทใชทเปนการดดแปลงเพยงเลกนอยหรอมากกวาเลกนอย (Extensively or minimally manipulation)

- ฤทธในการกระตนภมคมกน (Immunologically active or neutral) - ความสามารถในการเพมจ านวนของเซลล (proliferative capacity of the cell)

- รปแบบโครงสรางทเสมอนเซลลหรอเสมอนเนอเยอ และปฏกรยาระหวางเซลลดวยกน และตอองคประกอบโครงสราง (Cell-like or tissue like organization and dynamic interactions amongst cell and with the structural components)

- การใชงานตามทมงหมาย

สวนประกอบทไมใชเซลลควรแสดงคณลกษณะในสวนของหนาทของสวนประกอบนนๆ ในผลตภณฑส าเรจรป ซงในทนรวมถงสวนประกอบทางโครงสรางทออกแบบเพอสนบสนนองคประกอบของเซลล เชน โครงเลยงเซลล (scaffold) หรอเยอหม (membranes) ทควรจ าแนกและแสดงไดถงคณลกษณะทางเคมและทางกายภาพ เชน ความเปนรพรน (porosity) ความหนาแนน (density) โครงสรางระดบจลทรรศน (microscopic structure) และขนาดทก าหนดตามประเภทของสารทน ามาใชและวตถประสงคในการใช

คณลกษณะนนควรไดรบการออกแบบใหสามารถด าเนนการควบคมแบบประจ าได โดยน ามาประยกตใชส าหรบการตรวจปลอยผานของสารออกฤทธส าคญและผลตภณฑส าเรจรปได เชนเดยวกบกระบวนการยนยนความสม าเสมอของรนการผลต


ส าหรบการใชโมเลกลทออกฤทธทางชวภาพ เชน โกรทแฟนเตอร ไซโตไคน เปนตน เปนสวนประกอบของผลตภณฑเซลลบ าบดจ าเปนตองมการอธบายอยางเหมาะสม ทงในเรองของปฏกรยาระหวางสารดงกลาวกบองคประกอบอนของผลตภณฑและเนอเยอโดยรอบหลงการบรหารยา ซงจ าเปนตองเปนมการตรวจสอบถงคณลกษณะทเกยวของเหลานดวย โดยในประเดนดงกลาวนเกยวของอาจพจารณาถงความเหมาะสมระหวางการใชวธการทดสอบในหลอดทดลองหรอในสตวทดลองเมอจ าเปนรวมดวย

4.2.3.1 เอกลกษณ (Identity) องคประกอบเซลล (Cellular components)

เอกลกษณขององคประกอบเซลลนน ขนอยกบจ านวนเซลล และแหลงก าเนด ทควรมการตรวจถงคณลกษณะเฉพาะทางฟโนไทปและ/หรอจโนไทป

เมอพจารณาถงคณลกษณะทางฟโนไทปของเซลล ควรมการพจารณาถงตวบงช (marker) ทเกยวของ โดยจะตองมการอธบายเหตผลการใชตวบงชดงกลาว ซงตวบงชเหลานอาจขนอยกบการแสดงออกของยน การน าเสนอของแอนตเจน ฤทธทางชวเคม การตอบสนองตอการกระตนจากภายนอก ความสามารถในการผลตโมเลกลทมฤทธทางชววทยาหรอโมเลกลชนดอนทสามารถตรวจสอบได เปนตน ส าหรบเซลลเกาะตด (adherent cell) การตรวจวเคราะหทางสณฐานวทยา (morphological analysis) เปนเครองมอทอาจชวยในการวเคราะหรวมกบการทดสอบอนๆ นอกจากนผรบอนญาตควรอธบายเกยวกบกระบวนการทน าไปสการปรบแตงคณลกษณะของผลตภณฑ รวมถงการเกาะตด (adherent) การดดซม (absorption) การเสอมสลาย (degradation) การแสดงสวนประกอบของอาหารเลยงเซลล ถาเปนไปได

ส าหรบองคประกอบของเซลลทมาจากแหลงก าเนดทมลกษณะพนธกรรมแตกตาง (allogenic origin) การพสจนเอกลกษณควรรวมถง การทดสอบตวบงชการเขากนไดของเนอเยอ (histocompatibility marker) และการพสจนเอกลกษณของความหลากหลายของลกษณะทางพนธกรรม (genetic polymorphism) ประกอบกบการอางองทมความจ าเพาะตอการใชตามวตถประสงคนนๆ ถาเปนไปได

สวนประกอบทไมใชเซลลของสารออกฤทธส าคญ (Non-cellular components of the active substance)

สวนประกอบทไมใชเซลลทกชนดควรไดรบการตรวจสอบคณลกษณะอยางเหมาะสมและตองมการก าหนดตวชวดทใชในการพสจนเอกลกษณอยางชดเจน

ทงนผลตภณฑส าเรจรปควรประกอบดวยสารออกฤทธส าคญนอกเหนอจากองคประกอบเซลล สารออกฤทธส าคญควรไดรบการตรวจคณลกษณะตามทก าหนดในหลกเกณฑหรอกฎหมายทเกยวของ โดยการทดสอบดงกลาวนควรขนอยกบธรรมชาตของสารออกฤทธส าคญ ไมวาสารดงกลาวจะมแหลงก าเนดทางเคมหรอทางชววทยา


สวนประกอบทางโครงสรางทถกออกแบบเพอสนบสนนองคประกอบเซลล เชน โครงเลยงเซลล (scaffold) หรอเยอหม (membrane) ควรไดรบการพสจนเอกลกษณและตรวจสอบคณลกษณะของสวนประกอบและคณลกษณะของโครงสรางเหลานน

ผลตภณฑการแพทยขนสงผสม (Combination products)

สารออกฤทธส าคญในผลตภณฑการแพทยขนสงผสม อาจไดมาจากการรวมกนของสวนประกอบทเปนเซลลและสวนประกอบทไมใชเซลลทรวมกนเสมอนสารส าคญเดยว ในกรณน เอกลกษณของทงสวนประกอบทเปนเซลลและสวนประกอบทไมใชเซลล อาจมการเปลยนแปลงไดจากผลของกระบวนการผสม ดงนนวธการพสจนเอกลกษณของผลตภณฑทมการรวมกนนจงควรก าหนดขน เวนแตกรณทมเหตผลอนสมควร

4.2.3.2 ความบรสทธของเซลล (Cell purity) กลมเซลลทสนใจนนอาจประกอบดวยเซลลอนๆ ทมชนดและลกษณะตางกน และ/หรอระยะการพฒนาทแตกตางกน หรออาจไมสมพนธกบกลมเซลลทมงหมาย เมอชนดของเซลลมการก าหนดไวเปนทเฉพาะส าหรบขอบงใชนน การจ าแนกเซลลทไมตองการหรอเซลลทปนเปอนประกอบกบกระบวนการควบคมจ านวนของเซลลเหลานในผลตภณฑส าเรจรปจ าเปนตองด าเนนการภายใตรายการวธวเคราะหและเกณฑการยอมรบทเหมาะสม

ในกรณทประสทธภาพและฤทธทางชววทยาของผลตภณฑนนเกดขนจากสวนผสมทซบซอนของเซลลตางๆ ปรมาณและสวนผสมของเซลลดงกลาวนนจ าเปนตองมการทดสอบถงคณลกษณะและสดสวนของเซลลอยางเหมาะสม โดยมการควบคมทดทงจากกระบวนการควบคมระหวางการผลตและการทดสอบเพอตรวจหรอปลอยผานผลตภณฑ

การไมจ าแนกหรอก าหนดชนดเซลลอาจกอใหเกดการปนเปอนของเซลลทตองการดวยเซลลทไมมชวตได เนองจากความสามารถในการด ารงชพของเซลลคอตวแปรส าคญส าหรบความสมบรณของผลตภณฑและมความสมพนธโดยตรงกบฤทธทางชววทยา ผรบอนญาตควรพจารณาอตราสวนระหวางเซลลไมมชวตและเซลลทมชวต ประกอบกบรายการวธวเคราะหทมความเหมาะสมรวมดวย 4.2.3.3 สงปนเปอน (Impurities)

ผลตภณฑ หรอกระบวนการทเกยวของ

ระหวางกระบวนการผลตผลตภณฑเซลลบ าบด ปรมาณสงปนเปอนทหลากหลาย ตลอดจนสงปนเปอนทมาจากผลตภณฑหรอกระบวนการผลตทใช อาจพบไดในผลตภณฑส าเรจรป สารเคมทเปนทเรยนงานอยางกวางขวางวามอนตรายตอมนษยควรไดรบการตรวจวเคราะหในผลตภณฑส าเรจรป (หรอในสวนประกอบแตละชนดถาไมสามารถกระท าวธอนได) และโดยเกณฑการยอมรบทเหมาะสม ขอจ ากดใน


รายการวธวเคราะหควรพจารณาจากระดบทและความสามารถในการตรวจสอบไดในแตละรนการผลตทใชส าหรบการศกษาทางพษวทยาและ/หรอการศกษาทางคลนก

หากมการใชวสดทอาจกอใหการเสอมสลายไดในผลตภณฑระหวางกระบวนการผลต เชน วสดทางชวภาพทสลายได นน ผรบอนญาตควรก าหนดใหมการตรวจสอบคณลกษณะในประเดนดงกลาวอยางครบถวน ตลอดจนการวเคราะหถงผลกระทบของผลตภณฑทเกดจากการเสอมสลายทมตอองคประกอบของเซลล

กรณทผลตภณฑมการใชเซลลทมการดดแปลงทางพนธกรรม โปรตนอนๆ ทไดจากการแสดงออกของตวพา (vector) เชน สารกอให เกดการด อย านจลชพ (antibiotic resistance factors) ต วบ งชท มความจ าเพาะ (selection markers) ควรไดรบการวเคราะหและแสดงรายละเอยดและเหตผลของสงทตรวจพบเหลานในผลตภณฑ

สงปนเปอน (Adventitious agents)

การพฒนาผลตภณฑเซลลบ าบดทปราศจากการปนเปอนจลชพ อนไดแก ไวรส ไมโครพลาสมา แบคทเรย รา เปนหลกเกณฑส าคญของผลตภณฑเหลาน การปนเปอนอาจเกดขนไดทงจากวตถดบหรอสารตงตน หรอระหวางกระบวนการผลต กได ผรบอนญาตควรท าการประเมนความเสยงเพอวเคราะหและประมาณการณถงความเปนไปไดของการกระตนสงปนเปอนแบบซอนเรน (reactivation of cryptic forms of adventitious agents) ซงการตรวจและทดสอบการปราศจากเชอแบคทเรย รา และไมโครพลาสมา ในผลตภณฑส าเรจรปนน การทดสอบควรเปนไปตามวธทก าหนดในหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ ในกรณทผลตภณฑเซลลบ าบดมอายสน ซงไมเหมาะแกการน ามาทดสอบการปราศจากเชอแบคทเรยตามทมการก าหนดไวในต ารายาหรอหลกเกณฑและขอกฏหมายทเกยวของ วธการทดสอบทางเลอกอนๆ ทมเหมาะสมควรน าเขามาปรบใชในประเดนดงกลาว

4.2.3.4 ความแรง (Potency) การพฒนาเพอหาวธวเคราะหความแรงของผลตภณฑทเหมาะสมควรด าเนนการตงแตตนและสมควรด าเนนการเปนอยางยง โดยเฉพาะอยางยงการวเคราะหความแรงของผลตภณฑทเหมาะสม ควรปรากฏเมอผลตภณฑส าหรบการศกษาทางคลนกครงแรกผลตขน และการวเคราะหดงกลาวควรมการทดสอบความถกตองใหครบถวนกอนทจะมการศกษาทางคลนกทางคลนกขนาดใหญหรอการศกษาทมความส าคญ ยกเวนมเหตผลอนอนสมควร รายการวธวเคราะหผลตภณฑยาบนชนวางยาและการตรวจปลอยผานเพอจ าหนายส าหรบความแรงของผลตภณฑนน ควรมการพจารณาและเตรยมขนตงแตขนตอนการวจยและพฒนาผลตภณฑแลว ตามทปรากฏในแนวทางของ ICH 6QB การวดความแรงของผลตภณฑเปนการทดสอบฤทธทางชววทยาเชงปรมาณทขนอยกบคณสมบตของผลตภณฑทมความสมพนธกบคณสมบตทางชววทยา วธการ


วเคราะหฤทธทางชววทยาควรพจารณาจากผลทางชววทยาทมงหมายไวและสามารถเชอมโยงตอผลการตอบสนองทางคลนกไดอกดวย ตามปกตแลว การวเคราะหความแรงของผลตภณฑแบงเปน 2 ประเภท ไดแก 1) การวเคราะหในหลอดทดลอง (In vitro assays) โดยใชระบบเซลล 2) การวเคราะหในสตวทดลอง (In vivo assays) โดยหนาทหลกของเซลล เชน การมชวต ความสามารถในการฟนฟตนเอง การตาย และมการเปลยนแปลงตนเอง เปนจดส าคญของดานคณภาพ หนาท และความมนคงของผลตภณฑเซลลบ าบด และจ าเปนส าหรบการตรวจตดตามทงระหวางกระบวนการผลตและการตรวจปลอยผานเพอจ าหนายโดยการใชตวชวดทเปนตวแทน (surrogate marker) ประกอบกบวธการทเหมาะสม เชน ขอมลการแสดงออกของยน โดยการวเคราะหดวย microarrays การวเคราะหดวย flow cytometric immunofluorescent, cell cloning, วธพซอาร (PCR) หรอวธอนๆ ทงนการวเคราะความแรงในสตวทดลอง (In vivo assay) ทเหมาะสมอาจเปนประโยชนอยางยงเมอมการน าเขามาใชในการวเคราะหความแรงของผลตภณฑ ตวชวดส าหรบการวเคราะหความบรสทธและตวชวดส าหรบการเคราะหความแรงของผลตภณฑไมควรใชรวมกนในการวเคราะหเดยวกน

การซอมแซมและการฟนฟเนอเยอ (Tissue repair and regenerative)

การทดสอบในสตวทดลอง (In vivo) สามารถกระท าไดในสตวทดลองโดยจ าลองการซอมแซมหรอฟนฟเนอเยอทางคลนกทเปนจดมงหมายการออกฤทธของผลตภณฑ หรอสามารถแสดงรปแบบการออกฤทธของผลตภณฑได ส าหรบการศกษาในหลอดทดลอง ( In vitro) นน สามารถองผลการศกษาไดจากการแสดงออกของตวบงชทแสดงออกทงโดยตรงและโดยออม (ตวชวดทเปนตวแทน (surrogate markers)) ทมความสมพนธกบฤทธทางชววทยาทมงหมาย เชน ตวบงชบนผวเซลล ตวบงชทเกดจากการกระตน การแสดงออกของยน นอกจากนการตอบสนองทางกายภาพภายใตเงอนไขทชดเจน เชน การเปลยนแปลงของเซลลเพอท าหนาททเฉพาะเจาะจง และ/หรอการหลงสารคดหลงหรอโปรตนทเฉพาะเจาะจงของเนอเยอ (เชน สารประกอบวสดภายนอกเซลล) สามารถใชเปนหลกการพนฐานส าหรบการทดสอบความแรงของผลตภณฑได อยางไรกตามผผลตตองมนใจวาวธการทดสอบคณลกษณะทน ามาใชนนเกยวของกบฤทธทางชววทยาทเกดขนในสงมชวตตามทมงหมายไดจรง

วธการวเคราะหความแรงของผลตภณฑควรด าเนนการโดยใชปรมาณเซลลตามทก าหนด และถาเปนไปไดจ านวนดงกลาวควรเปรยบเทยบกนไดกบปรมาณมาตรฐานของผลตภณฑทมคณสมบตเหมาะสม ความแรงของผลตภณฑททดสอบไดควรมการก าหนดระยะเวลาทตองการเพอรบผลการรกษาตามทก าหนดไวลวงหนา เชน การฟนฟหรอซอมแซมโครงสรางทางกายวภาค หรอความแรงอาจค านวณจากผลของผลตภณฑทวดไดในชวงเวลาทก าหนดไว

เมตาบอลกหรอฤทธทางเภสชวทยา (Metabolic or Pharmacological activity)


เซลลทบรรจอยในผลตภณฑเซลลบ าบดอาจไดมาจากการกระตนโดยใชสารเคมหรอการตดตอพนธกรรมในหลอดทดลองเพอใหไดโปรตนทตองการ เชน โกรทแฟคเตอร แอนตเจนบนผวเซลล (cell surface antigen) หรอโมเลกลอนๆ ทท าใหเกดผลการตอบสนองทางชววทยาทคงทนานเทาทตองการ ในสภาวะแวดลอมระดบไมโครชนดใหม (new microenvironment) ดงนนวธการวเคราะหความแรงทพฒนาขนจงควรใชในการประเมนฤทธทสมพนธกบฤทธของสารออกฤทธส าคญได โดยไมจ าเปนวาจะตองเปนองคประกอบของเซลลทมชวตทงหมด หากแตเปนสวนประกอบอนๆ ทเกยวของในผลตภณฑ

หนาททางชววทยาทมงหมายของผลตภณฑเซลลบ าบดขนอยกบความสามารถของเซลลในการหลงโมเลกลเฉพาะ เชน เพอการซอมแซมความผดปกตของเมตาบอลก เพอสนบสนนการเจรญเตบโต เพอปลดปลอยสารเมตาบอไลท ดงนนการทดสอบความแรงจงขนอยกบการตรวจสอบโมเลกลสารออกฤทธส าคญทผลตขนและการออกฤทธทางชววทยาทมงหมาย ซงในการตรวจสอบดงกลาวนสามารถด าเนนการไดโดยใชวธการวเคราะหเชงคณภาพและเชงปรมาณ (การวเคราะหโปรตน, การจ าแนกกรดนวคลอก, การวเคราะหโดยใช HPLC, การท าโครมาโตกราฟฟ เปนตน) โดยโมเลกลเดยวกนนนสามารถรบการประเมนหนาทจากการศกษาในสตวทดลองโดยสมมตวาสารออกฤทธส าคญนนถกหลงจากผลตภณฑเซลลบ าบดไปในของเหลวชวภาพ (พลาสมา, CSF , ปสสาวะ หรอของเหลวในล าไส)

ภมคมกนบ าบด (Immunotherapy)

วธการวเคราะหความแรงของผลตภณฑเซลลบ าบดทมจดมงหมายเพอใชในการบ าบดทางภมคมกนนนขนอยกบความซบซอนของกลไกในระบบภมคมกนทเกดขนจากการท างานรวมกนของแอนตเจนทหลากหลายและความหลากหลายของวตถดบตงตน

4.2.3.5 ฤทธกอเนองอก (Tumorigenicity)

ฤทธกอเนองอกของผลตภณฑเซลลบ าบดนนแตกตางจากผลตภณฑยาเคม เนองจากการเปลยนแปลงสามารถเกดขนไดกบองคประกอบของเซลลทอยในผลตภณฑ ซงประเดนดงกลาวนสามารถเกดขนไดโดยไมจ ากดอยแคการรกษาในแตละรายเทานน เมอความเสยงในการเปลยนแปลงของเซลล และศกยภาพในการกอใหเกดเนองอกในภายหลงสามารถคาดการณได องคประกอบของเซลลควรไดรบการประเมนศกยภาพในการกอเนองอกโดยวธการวเคราะหทเหมาะสม เชน ความสามารถในการแบงตวของเซลล การกระตนจากภายนอก การตอบสนองตอการกระตนใหเซลลตาย (apoptosis) หรอการปรบแตงทางพนธกรรม นอกจากนผรบอนญาตควรท าการทดสอบความสมบรณของโครโมโซม (Chromosomal integrity) และฤทธกอเนองอกของเซลลทไดจากการเพาะเลยงเซลลรวมถงระบบการธนาคารเกบเซลล (Cell banking system) โดยประเดนดงกลาวนผรบอนญาตสามารถอางองไดจากแนวทาง ICH Q5D

4.2.4 การควบคมดานคณภาพ (Quality control)


ส าหรบการควบคมดานคณภาพทเหมาะสม สารออกฤทธส าคญ และ/หรอผลตภณฑส าเรจรปควรมการก าหนดใหมการทดสอบเพอปลอยผาน โดยการทดสอบเพอปลอยผานทกชนดควรด าเนนการโดยใชวธทดสอบทมการตรวจสอบความถกตองและทนสมยจนถงกระบวนการขนทะเบยนต ารบยา 4.2.4.1 เกณฑการปลอยผาน (Release criteria) ขอก าหนดรายการวธวเคราะหเพอปลอยผานของสารออกฤทธส าคญ และผลตภณฑส าเรจรปควรมการก าหนดจากพารามเตอรพนฐานทไดระหวางการศกษาคณลกษณะ นอกจากนการคดเลอกวธการทดสอบควรเลอกวธทจ าเพาะกบผลตภณฑและสามารถอธบายถงความเหมาะสมได

รายการวธวเคราะหส าหรบการตรวจสอบเพอปลอยผานควรครอบคลมถง การพสจนเอกลกษณ ความบรสทธ ความปราศจากเชอ ความแรง สงปนเปอน ปรมาณเซลลทยงมชวต และจ านวนเซลลทงหมด เวนแตมเหตอนสมควร ถาโครงสรางเปนสวนส าคญของผลตภณฑ คณลกษณะของโครงสรางสารออกฤทธส าคญหรอผลตภณฑส าเรจรปควรไดรบการระบและชแจงเหตผลอยางเหมาะสม ในกรณทหนาทหลกของผลตภณฑเซลลบ าบดคอการหลงโปรตนทมความจ าเพาะ รายการวธวเคราะหทใชในการตรวจสอบปรมาณโปรตนทมการหลงออกมาจากเซลลนนควรไดรบการก าหนดในประเดนดงกลาวรววมดวย

ในกรณทวธการทดสอบเพอปลอยผานไมสามารถด าเนนการไดกบสารออกฤทธส าคญหรอผลตภณฑส าเรจรป แตสามารถท าไดบนสารมธยนตรทส าคญและ/หรอการทดสอบระหวางกระบวนการผลต ผรบอนญาตควรใหเหตผลในการด าเนนการกบประเดนดงกลาวอยางเหมาะสม ทงนในกรณทกลาวไวขางตนนการปรบเพมกระบวนการควบคมคณภาพใหมความเหมาะสมเพยงพอในกระบวนการผลตผลตภณฑ หรอการน าขอมลผลการศกษาทางคลนกสนบสนนอาจมความจ าเปนในการน ามาพจารณา แตทงนอาจมขอยกเวนในกรณดงตอไปน

- การทดสอบเพอปลอยผานบางครงอาจเปนไปไมไดส าหรบสวนประกอบทจ าเปนตองใชควบคกนของสารออกฤทธส าคญหรอผลตภณฑส าเรจรปเนองจากเหตผลทางเทคนค

- ความสมบรณของการทดสอบเพอปลอยผานไมสามารถกระท าไดกอนทผลตภณฑจะสงตอแกผรบยาอนเนองมาจากขอจ ากดทางดานเวลา เชนในกรณของผลตภณฑชนดท ไดจากตนเอง (autologous) ทตองใหแกผรบยาทนทหลงจากผลตภณฑเตรยมส าเรจและเปนเวลาเดยวกบเมอเรมการทดสอบ อยางไรกตาม ผรบอนญาตควรระบและอธบายถงวธการทดสอบทส าคญทยงตองมการด าเนนการในเวลาจ ากดกอนน าไปใชทางคลนกไดอยางสมเหตผล และนอกจากนหากเปนไปไดผรบอนญาตควรเกบรกษาตวอยางผลตภณฑไวส าหรบการการตรวจวเคราะหในอนาคตดวย

- ปรมาณของผลตภณฑทมจ ากดและมผลตอปรมาณการใชทางคลนก (เชน จ านวนเซลลทไดจากการเกบตวอยางมปรมาณทจ ากดหรอเซลลมอตราการเพมจ านวนทต า) การปลอยผานของผลตภณฑดงกลาวควรตดสนจากการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการดดแปลงของเซลลและกระบวนการควบคมคณภาพระหวางการผลต

4.2.4.2 การทดสอบความคงสภาพ (Stability testing)


อายของผลตภณฑเซลลภายใตสภาวะการเกบรกษาทเหมาะสมควรมาจากการพจารณาถงคณสมบตของวสด ดงตอไปน

- สภาวะการเกบรกษาสารมธยนต

- องคประกอบทผสมอยของผลตภณฑเซลลบ าบด

- สารออกฤทธส าคญ

- ผลตภณฑส าเรจรป

นอกจากน ผรบอนญาตควรพจารณาก าหนดอายการเกบรกษาผลตภณฑเซลลบ าบดหลงมการเปดภาชนะทใชส าหรบขนสง โดยสภาวะการเกบรกษาผลตภณฑทกอยางควรมการก าหนดชวงอณหภมทเหมาะสม ส าหรบการขนสงและสภาวะในการเกบรกษาระหวางการขนสงนนควรมขอมลสนบสนนจากการศกษาทเกยวของกบการบ ารงรกษาความสมบรณของเซลล และความคงตวของผลตภณฑในชวงเวลาทก าหนดไว และในกรณทเกยวของ ผรบอนญาตควรมการใหรายละเอยดวธการแชแขงและการคลายเยนทเหมาะสม

เนองจากธรรมชาตทซบซอนของสารออกฤทธส าคญของผลตภณฑเซลลบ าบด ขอก าหนดส าหรบความคงสภาพของผลตภณฑจงควรก าหนดไวดวยพนฐานของผลตภณฑแตละชนด และการทดสอบความคงสภาพนควรกระท าทงในองคประกอบเซลลและองคประกอบทไมใชเซลลกอนการผสมรวมเพอใหไดเปนผลตภณฑส าเรจรปทบรรจในภาชนะบรรจทก าหนดไวดวย

4.2.4.3 ขอก าหนดพเศษดานคณภาพส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบดทประกอบดวยเซลลทมการดดแปลงพนธกรรม (Special quality requirements for Advanced therapy medicinal products containing genetically modified cell) ในกรณเซลลทมการดดแปลงทางพนธกรรม กระบวนการควบคมคณภาพใหตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ โดยใหเนอหาจากหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของดงกลาวเปนขอมลเพมเตมส าหรบแนวทางฉบบนในการควบคมผลตภณฑเซลล 4.2.4.4 ขอก าหนดดานคณภาพส าหรบผลตภณฑผสม (Special quality requirements for combination products)

รายการวธการวเคราะหขององคประกอบทเปนโครงสรางของผลตภณฑควรมการอธบายอยางชดเจน ซงการวเคราะหนควรรวมไปถงการระบและก าหนดวธวเคราะหส าหรบสงปนเปอนและผลตภณฑทเกดจากการสลายของสวนประกอบทเปนโครงสราง (แมทรกซ, โครงเลยงเซลล, เครองมอ) การทดสอบคณสมบตทางโครงสรางและกลไก รวมถงฤทธทางชววทยาโดยอางองกบสภาวะทจะมการใชจรง และการศกษาถงการสลายตวของวสดเหลานอาจเปนไปไดยากในการก าหนดวธการทดสอบเพอปลอยผาน ดงนนจงอาจกลาวไดวาพารามเตอรในการทดสอบผลตภณฑเหลานอาจไดระหวางการทดสอบวตถดบและการศกษาคณลกษณะของผลตภณฑส าเรจรป ในสภาวะทจ ากด (เชน ผลตภณฑทไดมาจากตวเอง (autologous) และมปรมาณเซลลเพยงเลกนอย) การวเคราะหลกษณะทางโครงสราง/หนาทของผลตภณฑผสม อาจจ าเปนตองมการพฒนา


ตวอยางของผลตภณฑทประกอบดวยสวนประกอบทไมใชเซลลผสมกบสวนประกอบทเปนเซลลทมคณลกษณะเดยวกนในปรมาณทเทากนและอยในสภาพพรอมใชงานได

4.2.5 การทดสอบกระบวนการผลต (Validation of the manufacturing process)

ส าหรบกระบวนการผลตในภาพรวมทงหมด รวมทง การเกบเกยวเซลล (cell harvesting) กระบวนการดดแปลงเซลล (cell manipulation process) จ านวนพาสสาจสงสดของเซลล (maximum number of cell passages) การแบงบรรจ (filling) การบรรจ (packaging) การขนสง (transport) การเกบรกษา (storage) จ าเปนตองมการตรวจสอบความถกตอง การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการผลตของผลตภณฑผสมควรครอบคลมทกขนตอนตงแตสวนประกอบแตละชนดไปจนถงการผสมในขนสดทายเพอพจารณาถงความสม าเสมอของกระบวนการผลตทใช ผรบอนญาตควรแสดงใหเหนวาแตละขนตอนของกระบวนการผลตสารออกฤทธส าคญนน สวนประกอบทท าหนาทสนบสนน และผลตภณฑส าเรจรปนนมการควบคมทด การคดเลอกและเกณฑการยอมรบของพารามเตอรทใชระหวางด าเนนการและกระบวนการควบคมระหวางการผลตนนควรมการอธบายอยางสมเหตผล ซงการพจารณาดงกลาวจงเปนทจะตองพจารณาถงความแปรปรวนทเกยวของกบวสดเรมตนและกระบวนการทางชววทยาควรน ามาพจารณารวมกนดวยเมอมการตรวจสบความถกตองของกระบวนการผลต นอกจากนการพจารณาถงจดวกฤตของกระบวนการผลตเปนสงทจ าเปนอยางยงและควรมการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการอยางเหมาะสม โดยเฉพาะในกระบวนการท าใหปราศจากเชอ ผรบอนญาตควรท าการทดสอบผลตภณฑในขนตอนตางๆ ทงการเกบรกษา ระยะเวลาการครอบครอง และ/หรอระยะเวลาทใชในการขนสงสารออกฤทธส าคญ ผลตภณฑสดทาย โครงสรางสนบสนน หรอสารมธยนตรระหวางกระบวนการผลต

ในกรณทขนาดตวอยางผลตภณฑมจ ากด (เชน การเตรยมผลตภณฑทไดมาจากตวเอง (autologous) ส าหรบการใชเพยงครงเดยว) แนะน าใหท าการทดสอบเปรยบเทยบอยางครอบคลมและเหมาะสมกบผลตภณฑทมคณลกษณะทเปรยบเทยบกนไดในปรมาณทเพยงพอและเหมาะสมกบวตถประสงคของการทดสอบ ทงนการทดสอบความถกตองของกระบวนการผลตควรขนอยกบคณลกษณะของผลตภณฑทง สงปนเปอน การพสจนเอกลกษณ ความแรง การมชวตของเซลล ความบรสทธ และคณลกษณะอนๆ

4.2.6 การพฒนาทางเภสชกรรม (Development pharmaceutics)

หลกการทวไปส าหรบการพฒนาทางเภสชกรรมของผลตภณฑเซลลบ าบดใหเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ นอกจากนความซบซอนของสวนประกอบและคณสมบตทางพลวตร ของผลตภณฑทประกอบดวยเซลลทมชวตอาจยงผลใหผลตภณฑมลกษณะทางเภสชกรรมทพเศษและแตกตางกนออกไป ขอก าหนดทางชวเภสชศาสตรส าหรบแตละผลตภณฑจงมความเฉพาะเจาะจง ขนอยกบแผนการพฒนาผลตภณฑตงแตเซลลเดยวไปจนถงผลตภณฑส าเรจรป 4.2.6.1 สวนประกอบทเปนเซลล (Cellular components)


แผนการพฒนาผลตภณฑควรมการก าหนดตวเลอกของวตถดบและกระบวนการทใชในกระบวนการผลต โดยการก าหนดนอาจพจารณาจากหนาททางชววทยา ฤทธในการรกษา การเกบรกษา และการปองกนเซลล ความสมบรณของสวนประกอบเซลลเปนสงทส าคญอยางยงของผลตภณฑเซลลบ าบด ทจ าเปนตองมการประเมนถงสามารถของเซลลทรอดชวต และยงคงไวซงจโนไทปและฟโนไทปทตองการส าหรบการออกฤทธตามทมงหมาย อยางไรกตาม การตรวจหาการเปลยนแปลงทเกดขนจากธรรมชาตของเซลลทอาจมผลตอการท าหนาทของเซลลตามทมงหวงนนสามารถกระท าไดโดยการวเคราะหแอนตเจนบนผวเซลล การวเคราะห proteomics และการวเคราะหการท างานของยน (เชน การวเคราะหทางไมโคร (micro assay) ส าหรบการแสดงออกของยน, flow cytometry และอนๆ ) การมชวตอยของเซลลสามารถตรวจวเคราะหไดอยางงายดายเมอมการเพาะเลยงโดยใชวธวเคราะหทนยมใชกนอยางแพรหลาย นอกจากนส าหรบผลตภณฑผสม หากสวนประกอบทเปนโครงสรางเปนสวนหนงของสารออกฤทธส าคญ การวเคราะหดวยวธทดสอบตามปกตอาจยากเกนกวาทจ าด าเนนการได อยางไรกตามวธการอนๆ ทเปนทางเลอกอาจน ามาใชแทนได เชน การใชวธว เคราะหรวมกนอยางเหมาะสม (เชน การตรวจคาความเปนกรดดาง -pH และออกซ เจน หรอคารบอนไดออกไซด) คณสมบตของเซลลทสามารถผลตหรอแสดงออกซงผลตภณฑไดอยางตอเนองควรไดรบการประเมนเปนสวนหนงของการทดสอบความคงสภาพ ซงการศกษาความคงสภาพดงกลาวควรด าเนนการตลอดระยะเวลาทมการระบถงความสมเหตผลในการใชเซลลดงกลาว 4.2.6.2 สวนประกอบทไมใชเซลล (Non-cellular components) ผลตภณฑเซลลบ าบดอาจประกอบดวยสวนประกอบอนทไมใชเซลล เชน ชววสด สารโมเลกลชวภาพ โปรตน หรอสารเคม ซงสารเหลานท าหนาทสนบสนนโครงสราง ปรบสภาพแวดลอมใหเหมาะแกการเจรญเตบโตของเซลล การสงสญญาณทางชววทยาของเซลล (biological signaling) หรอหนาทอน ซงทงหมดอาจใชระหวางกระบวนการดดแปลงเซลลภายนอกสงมชวต (ex vivo) ได แมทรกซ, โครงเลยงเซลล, อปกรณน าสง, ชววสด, หรอสารชวโมเลกล อาจไมเปนสวนหนงของสารออกฤทธส าคญ ซงใหพจารณาเปนสารเตมแตงของผลตภณฑส าเรจรปแตอยางไรกตามส าหรบสวนประกอบดงกลาวหากมการน ามาใชเปนครงแรกเพอผสมกบเซลล และ/หรอเนอเยอ จ าเปนตองมการด าเนนการตามขอก าหนดหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของส าหรบสารเตมแตงชนดใหม (novel excipient) สวนประกอบอนทเปนมการใชอยเปนประจ าควรด าเนนการตรวจสอบคณลกษณะตามทมการใชผสมกบเซลล ผรบอนญาตควรใหขอมลการคดเลอกสารเตมแตง คณสมบต และคณลกษณะของสารเตมแตง ตลอดจนการออกแบบและการทดสอบของโครงเลยงเซลล (scaffold) /แมทรกซ (matrix) ในเอกสารสวนทกลาวถงการพฒนาทางเภสชกรรม (development pharmaceutics) ผลตภณฑส าเรจรปควรค านงถงองคประกอบทท าหนาทออกฤทธปรบเปลยนการน าสง หรอยนยนถงการคงอยของเซลลหลงการบรหารยา เหตผลทางวทยาศาสตรทใชควรมความเหมาะสมและสนบสนนโดยขอมลจากการพฒนาทเพยงพอ การประเมนสวนประกอบอนทไมใชเซลลแตละชนดนน จ าเปนตองกระท า ถงแมวาการประเมนดงกลาวจะรวมอยในการศกษาทออกแบบมาเพอการประเมนผลตภณฑในภาพรวมแลวก


ตาม และในกรณทเปนไปได เมอมการจดท าเอกสารดานความปลอดภยของสวนประกอบทไมใชเซลลมากอนหนานโดยเปนสวนหนงของการยนเอกสารค าขอขนทะเบยนต ารบยาหรอเครองมอแพทย เปนขอมลสนบสนนการอนญาตของวสดทใชส าหรบเครองมอแพทย หรอการยนค าขอขนทะเบยนผลตภณฑทางการแพทยอนๆ องคประกอบของการประเมนอาจน ามาปรบใชในการประเมนถงความปลอดภยและความเหมาะสมส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด ผรบอนญาตควรมการกลาวถงความเกยวของของคณลกษณะเฉพาะทางโครงสรางและหนาทของสวนประกอบทไมใชเซลลในผลตภณฑผสม และควรประเมนถงอนตรกรยาทเกดขนระหวางสวนประกอบทเปนเซลลและสวนประกอบอนทไมใชเซลลและอปกรณน าสง พรอมกบการแสดงขอมลการพฒนาและการก าหนดคณลกษณะของผลตภณฑผสมทงหมด กระบวนการเปลยนแปลงของเนอเยอ (tissue differentiation) ขนอยกบสภาวะแวดลอม และประกอบกบตวเลอกทน ามาใชทงชววสดและสารชวโมเลกลทท าหนาทสงสญญาณใหแกเซลล (เชน โกรทแฟคเตอร) ดงนนการศกษาทกระท าจงควรเปนการด าเนนการเพอตรวจสอบลกษณะส าคญและการท างานของชววสดและสวนประกอบทไมใชเซลลอนๆ ทน ามาใชในผลตภณฑเซลลบ าบดทาง เชน คาความเขากนไดทางชววทยา (biocompatibility) และ ความแรงเชงกล (mechanical strength) การยนยนคณสมบตของชววสดทน ามาใชส าหรบการเจรญเตบโตและการท าหนาทอยางเหมาะสมของเนอเยอ/เซลล ดวยขอมลทสนบสนนการท างานของผลตภณฑในภาพรวมจ าเปนทจะตองมการก าหนดการประกนคณภาพในกรณทเกยวของดงตอไปน

- การขาดสวนประกอบหรอสงทเลดลอดออกมาและน าไปสความเปนพษตอการเจรญเตบโตของเซลล และ/หรอตอการท าหนาททมงหมาย

- คณลกษณะทส าคญของวตถดบ (เชน ลกษณะทางกายภาพ, topography, คณสมบตทางเคมของพนผว, ความแรง) ตอการสนบสนนโครงสราง การเพมประสทธภาพของการมชวตและการเจรญเตบโตของเซลล ตลอดจนการท าหนาทอนๆ ของเซลล

- ความเขากนไดทางชววทยา (biocompatibility) ของวสดทใชเปนโครงสรางรวมกบเซลลหรอเนอเยอทไดรบการยนยนวาสามารถก ากบใหเซลลมการเปลยนแปลงไปตามทตองการ การท าหนาทของเซลล และจโนโนไทประหวางการผลตจนถงการน าไปใชทไมเปลยนแปลงไปจากทก าหนด

- กลไกการปลอดปลอย (release kinetic) และ/หรออตราการเสอมสลายของสารชวโมเลกลทสามารถน ามาใชยนยนไดวาวตถดบดงกลาวมความเหมาะสมส าหรบการน าไปใชตามฤทธทมงหมาย

ในการศกษาความเขากนไดทางชววทยา (biocompatibility) การชแจงถงลกษณะทางธรรมชาตในการตอบสนองทางชววทยาของชววสดทจ าเปนจะตองอาศยองคประกอบของเนอเยอหรอเซลลทอาศยอยใน


การด าเนนการเปนสงทส าคญ และจ าเปนจะแสดงหลกฐานของการตอบสนองในเนอเยอดงกลาวดวยตวอยางทเหมาะสม

ความคงตวของสวนประกอบทไมใชเซลลควรไดรบการถกประเมนทงขณะทมและไมมสวนประกอบทเปนเซลลอยดวย เพอตรวจสอบวาสวนประกอบทไมใชเซลลมการเสอมสลายหรอมการเปลยนแปลงทางเคมกายภาพ (เชน การเกาะตวกนเปนกอน (aggregation), ออกซเดชน) หรอไม ซงผลดงกลาวอาจสงผลตอคณภาพของผลตภณฑ โดยมผลตอพฤตกรรมและการด ารงอยของเซลลได ทงนผลกระทบของสวนประกอบทเปนเซลลหรอของเนอเยอรอบๆ ทไดรบผลจากการเสอมสลายหรอความคงตวของสวนประกอบทางโครงสราง จ าเปนตองมการวเคราะห โดยพจารณาถงผลกระทบของสวนประกอบทไมใชเซลลทมตออายการใชงานของผลตภณฑ หลกการทวไปส าหรบการประเมนทางชววทยาของผลตภณฑเครองมอแพทยสามารถน ามาประยกตใชในการประเมนชววสดทมงหมายเพอการใชในผลตภณฑเซลลบ าบดได ทงแผนการประเมนคณลกษณะ การทดสอบและการพจารณาขอมลผลการทดสอบเพอประเมนแนวโนมในการกอใหเกดอาการไมพงประสงคเมอสมผสหรอไดรบสารชววสดนน หลกการทก าหนดนควรเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ โดยอาจมหลกเกณฑอนๆ ทเกยวของกบการประเมนคณลกษณะเฉพาะของวสด ความปลอดภยทางชววทยา และการเสอมสลายของชววสดทใชในผลตภณฑทางการแพทยขนสง รวมดวย นอกจากนการศกษาเพมเตมอนๆ เชน การศกษาเกยวกบการยดตดของเซลล การศกษาเกยวกบการเจรญเตบโต อาจมความจ าเปนตอการแสดงใหเหนถงความเขากนไดทางชววทยาทมความจ าเพาะตอผลตภณฑจากเซลลนน

4.2.6.3 ผลตภณฑสดทาย (Final product) ในการพจารณาสตรต ารบ หรอระบบการน าสงของผลตภณฑผสมทผลตขน ควรมการก าหนดพารามเตอรทใชในการพจารณาหนาทของสวนประกอบแตละอยาง ตลอดจนความเหมาะสมของสวนผสมนนๆ โดยใหเหตผลประกอบทสมบรณ พารามเตอรทส าคญในการทดสอบการท างานของผลตภณฑทผลตจนแลวเสรจนนควรมการแสดงถงความสอดคลองกบขอมลทไดเมออยในขนวจยและพฒนาผลตภณฑและขอก าหนดทางดานคณภาพของผลตภณฑส าเรจรป ทงนการทดสอบในหลอดทดลองหรอการทดสอบในสตวทดลองอาจน ามาประยกตใชในการพฒนาสตรต ารบ ระบบการน าสงผลตภณฑ ผลตภณฑผสม ได 4.2.7 การสอบทวน (Traceability) ระบบการสอบทวนผปวย รวมทงผลตภณฑและวตถดบเรมตน เปนสงทส าคญในการตดตามขอมลความปลอดภยและประสทธผลของผลตภณฑเซลลบ าบด การจดท าและการบ ารงรกษาระบบนนตองท าใหมนใจไดวามความตอเนองและเขากนไดกบการสอบทวนและขอก าหนดในการตดตามความปลอดภยของผปวยจากการใชผลตภณฑ ขอก าหนดในการตดตามความปลอดภยหลงขนทะเบยนและการตดตามความปลอดภยจากการใชผลตภณฑใหด าเนนการใหด าเนนการตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ การบรจาคและการจดหาเซลลทจะน ามาใชในการผลตผลตภณฑตอไปนน ตองมการสอบทวนไดทงผผลตและผใช โดยใหเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ ในสถานททมการด าเนนการเกยวกบเนอ


เยอจ าเปนตองแสดงความเกยวของกนระหวางผบรจาคและการบรจาคทกระท าขน และผผลตควรแสดงความเกยวของระหวางการบรจาคและผลตภณฑ ในขณะทโรพยาบาลหรอแพทยผท าหนาทใชผลตภณฑควรแสดงความเกยวของกนระหวางผลตภณฑและผปวยทไดรบยา ซงระบบในการสอบทวนทน ามาใชเหลานควรมความสมบรณสามารถสอบทวนไดตงแตผใหจนถงผรบโดยมการก าหนดการเขาถงขอมลอยางเหมาะสมและใอยภายใตแนวทางหรอหลกการเดยวกนตงแตผผลต สถานทจดเกบเนอเยอ ไปจนถงโรงพยาบาล ซงระบบการยงครอบคลมไปถงระบบการแสดงฉลากผลตภณฑทเหมาะสมแกผปวยส าหรบการบรหารจดการยา 4.2.8 การศกษาเปรยบเทยบ (Comparability) การพฒนาผลตภณฑเซลลบ าบดอาจมการเปลยนแปลงกระบวนการผลตเกดขนได ซงการเปลยนแปลงดงกลาวอาจสงผลกระทบตอผลตภณฑส าเรจรปทพฒนาขน เนองมาจากความซบซอนและเปนพลวตของผลตภณฑเซลลบ าบด ดงนนจงมความส าคญอยางยงทจะตองมการประเมนอยางเและตดตามขอมลของผลตภณฑอยางครบถวนในทกขนตอนของการพฒนาผลตภณฑ โดยเฉพาะอยางยงเมอผลตภณฑเขาสการศกษาทางคลนก ขอมลพฤตกรรมและคณลกษณะของผลตภณฑตนแบบทพฒนาขนควรมการจดเกบไวอยางเหมาะสม เพอทจะน ามาใชเปนขอมลเบองหลงส าหรบการประเมนผลตภณฑส าเรจรป วตถดบทใชในการศกษาทางคลนกควรมการศกษาคณลกษณะทเพยงพอทจะแสดงใหเหนถงความสม าเสมอของกระบวนการผลต ผผลตควรพจารณาพารามเตอรทส าคญจากคณลกษณะของผลตภณฑเพอน ามาใชในการพฒนาเครองมอส าหรบการวเคราะห/ทดสอบทส าคญและจ าเปนตอการศกษาความเปรยบเทยบกนได (comparability) ระหวางการพฒนาผลตภณฑ ทงนการศกษาความเปรยบเทยบกนไดกบผลตภณฑทไดหลงจากมการเปลยนแปลงกระบวนการผลตควรแสดงถงความสมพนธดงกลาวกบผลตภณฑจากรนการผลตทใชส าหรบการศกษาทางคลนก โดยการศกษาดงกลาวอาจศกษาเพมเตมไดจากแนวทาง ICH Q5E อยางไรกตาม หากการศกษาเปรยบเทยบไมสามารถกระท าไดโดยวธวเคราะห และ/หรอการศกษาทไมใชทางคลนก ผรบอนญาตอาจตองพจารณาศกษาเพมเตมดวยการศกษาทางคลนกแทน

4.3 การพฒนาการศกษาทไมใชทางคลนก (Non-Clinical development)

ปญหาหรอขอเทจจรงทพบระหวางการศกษาทไมใชทางคลนกควรพจารณาถงธรรมชาตของผลตภณฑเซลลบ าบด และความเปนไปไดของความเสยงทคาดการณไวเมอน ามาใชทางคลนก

ทงนความหลากหลายทเกดขนของผลตภณฑเซลลบ าบดควรไดมาจากการศกษาทไมใชทางคลนก ซงตามปกตในขอก าหนดเดมส าหรบเอกสารค าขอขนทะเบยนต ารบยาระบใหมการแสดงผลการทดสอบทางเภสชวทยาและพษวทยาของผลตภณฑทางการแพทย แตอยางไรกตามหลกเกณฑดงกลาวอาจไมสามารถใชไดเสมอไปส าหรบผลตภณฑประเภทน ทงนเมอพบการเบยงเบนจากขอก าหนดในวธการทดสอบทก าหนดขน ผรบอนญาตควรชแจงถงสามารถของการเบยงเบนดงกลาวใหเหมาะสม และส าหรบกรณทผลตภณฑเซลลบ าบ ดไดมาจากกระบวนการดดแปลงทางพนธกรรม การด าเนนการดงกลาวควรปฏบตตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ


วตถประสงคของการศกษาทไมใชทางคลนกคอ การพสจนหลกการของผลตภณฑ เพอพจารณาถงผลทางเภสชวทยาและพษวทยาทมการคาดการณการตอบสนองในมนษย และยงเปนขอมลเบองตนกอนทจะท าการศกษทางคลนกเปนล าดบตอไปดวย เปาหมายของการศกษาทไมใชทางคลนกมหลากหลายดงน

- สามารถการศกษาถงขอมลเพอน าไปใชในการเลอกขนาดยาทปลอดภยส าหรบการศกษาทางคลนก

- เพอศกษาขอมลทสนบสนนวธการบรหารยาทเหมาะสม

- เพอศกษาขอมลสนบสนนระยะเวลาการใหยาและระยะเวลาในการตดตามอาการไมพงประสงค

- เพอก าหนดอวยวะเปาหมายส าหรบความเปนพษและพามเตอรทใชในการตรวจสอบหรอตดตามผปวยทไดรบการรกษาดวยวธดงกลาว

การศกษาทไมใชทางคลนกควรกระท าในสตวทดลองทเหมาะสม ถาไมสามารถเลอกสตวทดลองทเหมาะสมตอการศกษาได ผรบอนญาตอาจพจารณาใชการศกษาในหลอดทดลอง (in vitro) แทนได ทงนในการเลอกรปแบบหรอสตวทดลองใดมาใชในการศกษาทไมใชทางคลนก ผรบอนญาตจ าเปนตองแสดงเหตผลสนบสนนในการคดเลอกรปแบบของการพฒนาทไมใชทางคลนกและเกณฑทใชในการเลอกสตวทดลองท มความจ าเพาะ นอกจากนการศกษาถงระดบการแสดงออกของสารออกฤทธทางชววทยา ชองทางการบรหารยา และขนาดยาทใชในการทดลอง ควรสะทอนใหเหนถงการใชผลตภณฑตามทมงหมายทางคลนก ขอก าหนดและหลกเกณฑทระบไวในแนวทาง ICH S6 ควรน ามาพจารณารวมกนระหวางพฒนาการศกษาทไมใชทางคลนก โดย จ านวนสตวทดลอง เพศ ความถและระยะเวลาในการตรวจตดตาม ควรมความเหมาะสมพอทจะวดผลขางเคยงหรออาการไมพงประสงคทอาจเกดขนได ผรบอนญาตควรแสดงขอมลความปลอดภยและความเหมาะสมของสวนประกอบทางโครงสรางส าหรบหนาททก าหนดไวของผลตภณฑ และตองพจารณาถงขอมลทางกายภาพ กลไก คณสมบตทางเคมและชววทยา (ด 4.2.6 การพฒนาทางเภสชกรรม)

4.3.1 เภสชวทยา (Pharmacology)

4.3.1.1 การศกษาทางเภสชพลศาสตรปฐมภม (Primary pharmacodynamics)

การศกษาทไมใชทางคลนกควรมความเหมาะสมและเพยงพอแกการพสจนหลกการของผลตภณฑเซลลบ าบดได โดยหลกการทส าคญดงกลาวควรแสดงไดจากผลการศกษาทไมใชทางคลนกในรปแบบทเหมาะสมทงการทดสอบในหลอดทดลอง (in vitro) และการทดสอบในสตวทดลอง (in vivo) โดยตวบงชทใชในการแสดงถงฤทธทางชววทยานควรอธบายไดอยางสมเหตผลทจะใชเปนตวแทนในการแสดงผลทางเภสชพลศาสตรของผลตภณฑเซลลบ าบดในสงทดลอง

หากจดมงหมายในการใชผลตภณฑเซลลบ าบด คอ การฟนฟหนาทของเซลลหรอเนอเยอทบกพรอง การทดสอบถงหนาทดงกลาวควรด าเนนการเพอแสดงวาหนาทนนไดรบการฟนฟแลวเมอใชผลตภณฑ และหากจดมงหมายในการใชผลตภณฑ คอ การรกษาแบบภมคมกนบ าบด (immunotherapy) ในผปวยมะเรง


ฤทธทางชววทยาควรไดรบการสนบสนนจากขอมลทอธบายและแสดงถงฤทธทางภมคมกนของผลตภณฑเซลลบ าบด

สตวทดลองทเลอกมาใชในการศกษาทไมใชทางคลนกอาจรวมถง สตวทดลองทมการปรบปรงพนธกรรม (immunocompromised, knockout หรอ transgenic animals) กรณทมการใชเซลลหรอเนอเยอทมลกษณะคลายคลงกนกบชนดสตวทดลอง (homologous model) อาจมขอดตอการพจารณาถงพฤตกรรมทแสดงขนระหวางการทดลองในสตวทดลองได เนองจากของเซลลหรอเนอเยอทใชในสตวทดลองทไมสอดคลองกน (heterologous model) อาจมผลรบกวนผลการศกษาไดจากผลกระทบของสายพนธทไมตรงกน ดงนนส าหรบการศกษาการเปลยนแปลงของสเตมเซลลควรพจารณาใชสตวทดลองชนดเดยวกนจงจะเหมาะสมกวา นอกจากนในการศกษาในหลอดทดลอง (in vitro) การระบถงสณฐานวทยา (morphology) ของเซลลหรอเนอเยอ การเพมจ านวนโดยการแบงตว (proliferation) ฟโนไทป ความแตกตางของสายพนธ (heterogeneity) และระดบของการเปลยนแปลง อาจเปนสวนหนงของการทดสอบเภสชพลศาสตรปฐมภม ถาเปนไปได การศกษาดงกลาวควรมการควรด าเนนการถงการตรวจหาจ านวนหรอปรมาณการออกฤทธต าสดหรอทเหมาะสมของผลตภณฑเซลลบ าบดทใหผลสมฤทธตามทตองการ

4.3.1.2 การศกษาทางเภสชวทยาทตยภม (Secondary pharmacology)

แนวโนมผลทางสรรวทยาทไมพงประสงคของผลตภณฑเซลลบ าบดในมนษยและผลตภณฑทมฤทธทางชวภาพควรมการทดสอบในสตวทดลองทเหมาะสม เนองจากเซลลอาจมการเคลอนยายจากต าแหนงทเปนจดออกฤทธตามทมงหมายหลงจากไดรบยาไปยงอวยวะอนทอยขางเคยงบรเวณดงกลาว

4.3.1.3 การศกษาความปลอดภยทางเภสชวทยา (Safety pharmacology)

เนองจากเซลลรางกาย (somatic cell) อาจหลงสารทมฤทธทางเภสชวทยาทมผลท าให ระบบการท างานของประสาทสวนกลาง (CNS) ระบบการท างานของหวใจ ระบบทางเดนหายใจ ระบบไต หรอระบบทางเดนอาหารไมท างานหรอบกพรอง หรอเซลลอาจเหนยวน าใหเกดผลอนๆ ทไมพงประสงคทตามมา ดงนนการพจารณาศกษาขอมลความปลอดภยทางเภสชวทยาจงควรกระท าบนพนฐานของคณลกษณะของผลตภณฑเซลลบ าบดแตละชนด ซงอาจศกษาขอมลเพมเตมไดจากแนวทางของ ICH S7A

4.3.1.4 จลศาสตร การเคลอนยาย และการยดตด (Kinetics, migration and persistence)

การศกษาการดดซม การกระจายตว การเผาผลาญ และการขจดออก (ADME) ตามปกตนน ไมสอดคลองกบผลตภณฑเซลลบ าบด อยางไรกตามการศกษาควรแสดงใหเหนถงคณสมบตในการแพรกระจายของเนอเยอ (tissue distribution) การมชวต (viability) การเคลอนท (trafficking) การเจรญเตบโต (growth) ฟโนไทป และการรบกวนฟโนไทปอนๆ อนเนองมาจากปจจยจากสภาวะแวดลอมใหม


เซลลอาจมการเคลอนยายภายในรางกายของผทเซลลนนอาศยอย ดงนนผลทางคลนกจงควรค านงถงอาการไมพงประสงคทอาจเกดขนจากออกฤทธผดต าแหนงของเซลลอาจมการเปลยนแปลงเพอท าหนาทอน ผรบอนญาตจงควรประเมนผลกระทบจากการใชผลตภณฑในประเดนดงกลาวในสตวทดลองดวยวธทดสอบทเหมาะสมในการพสจนผลดงกลางของเซลล

ในการศกษาการแพรกระจายทางชววทยา (biodistribution) นน สามารถศกษาไดโดยใชสตวเลกทสามารถตรวจหาเซลลไดอยางพถพถนได ทงนเนองจากการใชสตวใหญอาจมขนตอนและวธการด าเนนการทยากกวา

ส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบดทผลตชวโมเลกลทออกฤทธตอทวรางกาย ควรมการศกษาการแพรกระจาย (distribution) ระยะเวลา ปรมาณการแสดงออกของสารออกฤทธดงกลาว รวมทงความสามารถในการรอดชวตและความคงตวของเซลลทต าแหนงเปาหมายดวย

4.3.1.5 อนตรกรยา (Interaction)

ผรบอนญาตควรศกษาอนตรกรยาของทเกดขนระหวางเซลลทน ามาใชหรอเนอเยอโดยรอบตอสวนประกอบทางโครงสรางทไมใชเซลลและชวโมเลกลอนๆ รวมทงผลของการใชควบคกนของผลตภณฑเซลลบ าบดตอเนอเยอโดยรอบ

4.3.2 พษวทยา (Toxicology)

การศกษาทางพษวทยานนขนอยกบชนดของผลตภณฑ อยางไรกตามรปแบบการศกษาตามปกตอาจไมเหมาะสมในบางประการ ดงนนจงควรแสดงเหตผลเชงวทยาศาสตรอยางสมเหตผลส าหรบรปแบบทใชหรอในกรณทมการยกเวนการศกษาทดลอง

ความเปนพษอาจปรากฏขนไดหลากหลาย ตวอยางเชน ผลจากการพฒนาการเปลยนแปลงของเซลลทไมรจกระหวางกระบวนการผลต เชน รปแบบการหลงสารคดหลงทเปลยนแปลงไป และพฤตกรรมของสตวทดลองทเปลยนแปลงไปอนเนองมาจากเซลลทมการเปลยนแปลง ปจจยส าคญอนๆ ทอาจเหนยวน าความเปนพษนนรวมถง การใชผลตภณฑทมความสอดคลองของสายพนธตางกน (allogenic) การปรากฏขนของสวนประกอบทใชในกระบวนการผลตหรอเปนสวนหนงของสวนประกอบทางโครงสราง การแบงตวของเซลลทใชในปรมาณทไมตองการหรอในต าแหนงทไมตองการดวย

การศกษาทางพษวทยาตามปกตอาจมความจ าเปนตองด าเนนการส าหรบผลตภณฑทมความซบซอนอนเนองมาจากการใชผลตภณฑเซลลบ าบดควบคไปกบผลตภณฑการแพทยหรอการรกษารปแบบอนๆ ดงนนความจ าเปนการศกษาอนตรกรยาตอกนของยานนจงขนอยกบวตถประสงคในการใชผลตภณฑและชนดของผลตภณฑทจะตองมการพจารณาอยางเหมาะสม


ในการเหนยวน าการตอบสนองทางภมคมกนของเซลล และ/หรอสารออกฤทธทางเภสชวทยาทไดจากเซลล อาจมผลตอประสทธผลของผลตภณฑเซลลบ าบด ดงนนผรบอนญาตจงควรพจารณาถงฤทธในการกระตนภมคมกนของผลตภณฑเซลลบ าบด ซงสามารถศกษาขอมลเพมเตมไดในแนวทางของ ICH S6

การเกดภาวะภมคมกนตอตนเองเมอผลตภณฑเซลลนนมการใชเพอวตถประสงคในการรกษาแบบภมคมกนบ าบด เชน ผลตภณฑรกษามะเรงชนดภมคมกนบ าบด (immunotherapeutic) กควรมการพจารณาถงประเดนดงกลาวดวยเชนกน

4.3.2.1 การศกษาความเปนพษแบบใหยาครงเดยวและใหยาซ า (Single and repeated dose toxicity studies)

การศกษาความเปนพษควรกระท าในสตวทดลองทมความสอดคลองกบมนษยอยางเหมาะสม ถาเซลลของมนษยไมไดรบปฏเสธในทนทหลงจากใหยา การศกษานนอาจประกอบดวยการศกษาความปลอดภยทางเภสชวทยา ความทนตอยา (local tolerance) หรอการศกษาเพอยนยนถงหลกการของผลตภณฑ ตลอดจน การศกษาประสทธผลของผลตภณฑ เซลลชนด analogous animal-derived cell ทมการศกษาคณลกษณะอยางครบถวนและเพยงพอบางชนดอาจน ามาใชส าหรบการพฒนาผลตภณฑเซลลบ าบดทใชตางบคคลกนได (allogenic use) ส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด ระยะเวลาในการสงเกตตดตามในแตละการศกษาอาจมระยะเวลานานกวาการศกษาการใหยาครงเดยวของผลตภณฑยาปกต เนองจากเซลลทพฒนาขนอาจไดรบการคาดหวงวาจะสามารถท าหนาททก าหนดไดในระยะเวลานานหรอมผลระยะยาว ซงอาจเหนไดจากการออกแบบของการศกษา โดยการศกษาชองทางการบรหารยาและขนาดยาทใชควรสมพนธกบวตถประสงคทจะใชทางคลนก ส าหรบการศกษาความเปนพษจากการใหยาซ าเปนการศกษาเดยวทเกยวของผลตภณฑเซลลบ าบดทมการใหยาหลายครง (multiple dosing)

4.3.2.2 การศกษาความทนตอยา (Local tolerance studies)

การศกษาความทนตอยาอาจจ าเปนตองเลอกรปแบบของการศกษาใหมความเหมาะสม โดยทวไปการศกษา ความทนตอยา ความเขากนไดของเนอเยอ (tissue compatibility) และความทนตอสารคดหลง อาจประเมนไดจากการศกษาความเปนพษแบบใหยาครงเดยวหรอการใหยาซ า

4.3.2.3 การศกษาความเปนพษอนๆ (Other toxicity studies)

ความเสยงในการเหนยวน าใหเกดเนองอก (tumorigenesis) อนเนองจากการเปลยนแปลงของเซลลเปนเนองอก (neoplastic transformation) ของเซลลตนเองและเซลลจากผลตภณฑเซลลบ าบดควรน ามาพจารณาตามความเหมาะสมบนพนฐานของแตละกรณไป อยางไรกตามการศกษาฤทธกอกลายพนธ (carcinogenicity) ตามปกตอาจไมเหมาะสมส าหรบผลตภณฑประเภทน ทงนการศกษาฤทธกอเนองอกควร


กระท าดวยเซลลทเพาะเลยงอยในสภาวะทจ ากดหรอเกนขดจ ากดนนแลว โดยมการตรวจวเคราะหผลกระทบของเนอเยอทพบเซลลทมการน ามาใชหรอสมผสกบผลตภณฑระหวางการศกษาการแพรกระจายทางชววทยา (bio distribution) ซงควรใหความส าคญเปนอยางยงในการศกษาฤทธการกอเนองอก (tumorigenicity) น การศกษาความเปนพษตอสารพนธกรรม (genotoxicity) ไมถอวาเปนการศกษาทส าคญส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบด ยกเวนธรรมชาตของผลตภณฑทแสดงใหเหนวามปฏกรยาโดยตรงตอสารพนธกรรม ดเอนเอ หรอองคประกอบตางๆ ของโครโมโซม ความจ าเปนส าหรบการศกษาความเปนพษตอระบบสบพนธ ( reproductive) ขนอยกบผลตภณฑเซลลบ าบดทใชโดยตองพจารณาเปนรายกรณไป 4.4 การพฒนาการศกษาทางคลนก (Clinical development)

4.4.1 ขอก าหนดทวไป (General aspects)

โดยทวไป เมอผลตภณฑเซลลบ าบดเขาสระยะการพฒนาการศกษาวจยทางคลนก ขอก าหนดตางๆ เปนเหมอนกบการศกษาทางคลนกส าหรบผลตภณฑทางการแพทยอนๆ ทงนแผนการศกษาทางคลนกควรรวมถ ง การศกษาทางเภสชพลศาสตร (pharmacodynamics) การศกษาทางเภสชจลนศาสตร (pharmacokinetics) การศกษากลไกการออกฤทธของผลตภณฑ การศกษาขนาดการใหยาทเหมาะสม และการศกษาวจยทางคลนกแบบสม โดยการศกษาทงหลายเหลานควรเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ เนองจากคณลกษณะทางชววทยาของผลตภณฑเซลลบ าบดทมความเฉพาะเจาะจง การก าหนดแนวทางทจะท าการศกษาทางคลนกตงแตระยะท 1 ถงระยะท 3 มความจ าเปนและควรแสดงขอมลสนบสนนและชแจงไดอยางสมเหตผล นอกจากนการศกษาทไมใชทางคลนกทเกยวของ รวมถงประสบการณการใชผลตภณฑทางคลนกเพอศกษาพยาธวทยากอนทจะมการกอนจะมการศกษาทางคลนก ตลอดจนการศกษาวจยเรมแรกทางคลนก สามารถน ามาใชเพอยนยนถงหลกการและการเลอกจดยตทางคลนกเพอใชส าหรบการประเมนขอมลดานความปลอดภยและประสทธภาพ

ผลตภณฑเซลลบ าบดอาจจ าเปนตองบรหารยาผานกระบวนการศลยกรรมทเฉพาะเจาะจง หรอใชวธการบรหารยาหรอใชวธการรกษารวมกนเพอใหไดผลการรกษาตามทมงหมายไว ผลทางชววทยาของผลตภณฑเซลลบ าบดนนสวนใหญขนอยกบสภาพแวดลอมของรางกาย และอาจไดรบผลกระทบจากกระบวนการแทนท หรอปฏกรยาทเกดขนจากระบบภมคมกนจากผปวยหรอจากผลตภณฑเซลลบ าบด ขอก าหนดทไดมาจากการพฒนาการศกษาทางคลนกเหลานควรน ามาพจารณารวมกนในการใชงานของผลตภณฑ การศกษาถงมาตรฐานและความเหมาะสมของการใชผลตภณฑควรจดเปนสวนหนงของการพฒนาการศกษาทางคลนก กระบวนการบ าบดรกษาโดยภาพรวมทงหมดควรประกอบดวยการศกษาวธการบรหารยา


และการใชวธการรกษาอนรวมกน เชน การใหยากดภมคมกน รวมดวยเพอน าขอมลทไดดงกลาวมาบรรยายในเอกสารก ากบยาตอไป

4.4.2 เภสชพลศาสตร (Pharmacodynamics)

แมวากลไกการออกฤทธของผลตภณฑเซลลบ าบดจะยงไมสามารถเขาใจไดในรายละเอยด แตผรบอนญาตจ าเปนตองทราบถงผลการออกฤทธของผลตภณฑดงกลาว หากวตถประสงคของผลตภณฑเซลลบ าบดคอการแกไขหนาทของเซลลหรอเนอเยอทบกพรองหรอถกท าลายไป การทดสอบการท าหนาทของเซลลหรอเนอเยอดงกลาวจ าเปนตองมการก าหนดไวในแผนการศกษา และถาหากวตถประสงคในการใชผลตภณฑเซลลบ าบดคอเพอซอมแซมหรอแทนทเซลลหรอเนอเยอ โดยคาดวาจะใหผลตภณฑออกฤทธไดตลอดอายการใชงานของผลตภณฑ การทดสอบโครงสรางและลกษณะของเนอเยออาจน ามาใชเปนตวบงชในการศกษาเภสชพลศาสตรได ทงนตวชวดทางเภสชพลศาสตรท เหมาะสมอาจเปนไปไดทง การก าหนดลกษณะทาง microscopic ลกษณะของเนอเยอ ถายภาพ ฤทธของเอนไซม เปนตน เมอผลตภณฑเซลลบ าบกประกอบดวยสวนประกอบทไมใชเซลล การผสมกนระหวางผลตภณฑนนควรไดรบการประเมนทางคลนกทงความเขากนได (compatibility) อตราการเสอมสลาย (degradation) และการท าหนาทของผลตภณฑ (functionality)

4.4.3 เภสชจลศาสตร (Pharmacokinetics)

การศกษาการดดซม การกระจายตว การเผาผลาญและการขจดออก (ADME) ตามปกตนนอาจไมเหมาะสมกบผลตภณฑเซลลบ าบด ขอก าหนดในการศกษา ระเบยบวธการศกษาทเปนไปได และความเหมาะสมในการศกษาประเดนนจงควรมการพจารณาอยางเหมาะสม นอกจากนยงควรใหความสนใจกบประเดนตางๆ อาท การตรวจวดการมชวตอยของเซลล การแบงตวและการเปลยนแปลงของเซลล (proliferation and differentiation) การแพรกระจายในรางกาย (body distribution) การเคลอนยาย (migration) และการท าหนาทตามทมงหมายระหวางทผลตภณฑยงมชวตอย

ถามการบรหารยาจ าเปนตองมการใหยาหลายครง ผรบอนญาตควรอธบายและชแจงถงแผนการใหยารวมทงชวงอายของผลตภณฑเซลลบ าบดทคาดหวงไว

4.4.4 การศกษาเพอหาขนาดยา (Dose finding studies)

การเลอกขนาดยาควรอยบนพนฐานของขอมลทมาจากการพฒนาทงดานคณภาพและการศกษาทไมใชทางคลนกของผลตภณฑ ซงขอมลดงกลาวควรสมพนธกบความแรงของผลตภณฑ แมวาขนาดการใหยาของผลตภณฑเซลลบ าบดอาจพจารณาจากคณลกษณะเฉพาะของผปวยแตละรายทมงหมายจะใชผลตภณฑ (เชน ความหนาแนนของเซลลตอน าหนกตว (cell mass density per body weigh)/ ปรมาตรของเนอเยอท


ขาดหายไป (volume of missing tissue)/ พนผวทขาดหายไป (missing surface) ขนาดยาทใชทดสอบในการศกษาเพอยนยนประสทธผลควรไดรบการสนบสนนจากหลกฐานการศกษาวจยระยะท 1 และ 2

การศกษาวจยระยะท 1 และ 2 ควรออกแบบใหสามารถวนจฉยขนาดยาทต าสดทออกฤทธได (minimal effective dose) ซงระบถงขนาดยาทต าทสดทท าใหเกดผลตามทมงหมายหรอชวงขนาดยาทออกฤทธไดอยางเหมาะสม (optimal effective dose range) ซงเปนชวงขนาดยาทกวางทสดทก าหนดแลวท าใหเกดผลทมงหมายไว โดยขอมลดงกลาวนควรอยบนพนฐานของผลการศกษาทางคลนกส าหรบประสทธผลและความทนตอยา และในกรณทเปนไปได ผรบอนญาตควรศกษาขนาดยาสงสดทปลอดภย (safe maximum dose) ซงเปนขนาดยาทสงทสดทสามารถบรหารยาไดบนพนฐานของการศกษาความปลอดภยทางคล นกทปราศจากอาการไมพงประสงค

4.4.5 ประสทธผลทางคลนก (Clinical efficacy)

การศกษาประสทธผลทางคลนกควรมความเหมาะสมเพยงพอทจะแสดงประสทธผลในกลมประชากรเปาหมายโดยใชจดยตทมความหมายทางคลนก เพอแสดงแผนการบรหารยาทใหผลการรกษาทเหมาะสม และเพอประเมนระยะเวลาของผลการรกษาของผลตภณฑทใช รวมทงการประเมนเปรยบเทยบประโยชนทไดรบและความเสยง (risk benefit assessment) ทตองพจารณารวมกบการรกษาชนดอนทเปนทางเลอกส าหรบกลมเปาหมาย การศกษาเพอยนยนประสทธผลของผลตภณฑควรเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ กรณทมการเบยงเบนจากน ผรบอนญาตควรมเหตผลทสมควร เชน ขอเทจจรงเกยวกบธรรมชาตและกลไกการออกฤทธของผลตภณฑเซลลบ าบดทอาจเปนผลตภณฑทใหมอยางสนเชง (entirely novel) แตไมไดหมายความวาประโยชนทางการรกษาจะตองถกวดดวยจดยตทแตกตางไปจากทก าหนดไวในแนวทางการรกษาโรคทมก าหนดไวในปจจบน (เชน การเปรยบเทยบระหวางการใชยาและ การปลกถายเซลลส าหรบผปวยโรคพารกนสน) ส าหรบการใชผลตภณฑเซลลบ าบดชนดใหมเพอใชในการรกษาโรคทมขอก าหนดหรอแนวทางและหลกเกณฑทจ ากด จ าเปนตองไดรบการปรกษาจากส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาเกยวกบแผนพฒนาการศกษาทางคลนกทจะด าเนนการ การใชผลจดยตแทน (surrogate endpoint) ทมการตรวจสอบความถกตองมาแลวหรอเปนทยอมรบทวไปนน อาจน ามาใชในการเชอมโยงถงจดยตทมความหมายทางคลนกและประสทธผลทก าหนด บางครงจดยตทางคลนกทตองการ เชน การปองกนภาวะขอเสอม (Arthrosis) สามารถตรวจพบไดหลงจากการตดตามในระยะเวลานานเทานน อยางไรกตามในบางกรณการอนญาตขนทะเบยนต ารบยาอาจพจารณาบนพนฐานของตวบงชแทน (surrogate marker) ได ถาประสทธผลนนขนอยกบการคงอยของผลตภณฑในระยะยาว ผรบอนญาตควรมการก าหนดแผนการตดตามผปวยในระยะยาวรวมดวย ดงนนการใชจดยตใหมทมความเหมาะสมทางคลนกอาจยอมรบไดหากมเหตผลอนสมควร


4.4.6 ความปลอดภยทางคลนก (Clinical safety) ขอมลความปลอดภยของผลตภณฑตองสามารถตรวจสอบเหตการณไมพงประสงคจากการใชยาได โดยขนาดของขอมลอาจตดสนรวมกบการพจารณาถงประสบการณทางคลนกทมมากอนหนาของผลตภณฑทคลายคลงกน (similar product) ความเสยงของกระบวนการบ าบดรกษาในภาพรวมทงหมด เชน กระบวนการศลยกรรมทใชในการใสผลตภณฑเซลลบ าบด หรอการใชยากดภมคมกนรวม ควรมการน ามาประเมนและเพอพจารณาการศกษาทางคลนกและตวเลอกของกลมประชากรเปาหมาย ผรบอนญาตควรระบถงประเดนดานความปลอดภยทงหมดทเกดจากการพฒนากอนการศกษาทางคลนก โดยเฉพาะอยางยงในกรณทไมมสตวทดลองของโรคทท าการรกษา หรอในกรณทความแตกตางทางสรรวทยาท าใหเกดขอจ ากดในการคาดการณของผลลพธทไดจากสตวทดลองสายพนธเดยวกน ผรบอนญาตควรใหความสนใจตอกระบวนการทางชววทยาทเกดขนเมอมการใชผลตภณฑทงระหวางการวจยและพฒนาและภายหลงผลตภณฑเซลลบ าบดออกสตลาด เชน ผลการตอบสนองทางภมคมกน อตราการตดเชอ การเปลยนแปลงเปนเซลลมะเรง การใชวธรกษาอนๆรวม ส าหรบผลตภณฑทคาดวามอายการใชงานในระยะเวลานาน การตดตามผปวยในระยะยาวเปนสงจ าเปนทจะยนยนถงประสทธภาพและความปลอดภยอนเนองมาจากผลตภณฑ การศกษาความปลอดภยทางคลนกส าหรบการบรหารยาซ าควรด าเนนการตามการวเคราะหความเสยงทก าหนดไว รวมทงผรบอนญาตควรก าหนดขนาดยาสงสดทปลอดภย (maximal safe dose) รวมดวยเพอพจารณาถงความเปนไปไดในการใหยาซ า 4.4.7 การตดตามความปลอดภยและแผนการจดการความเสยง (Pharmacovigilance and risk management plan) การตดตามความปลอดภยและการสอบทวน (traceability) ของผลตภณฑควรอธบายอยในแผนการจดการความเสยง (Risk management plan; RMP) ตามทอธบายในหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ ซงส าหรบผลตภณฑเซลลบ าบดอาจจ าเปนตองมการศกษาเปนระยะเวลานานเพอตดตามประเดนดานความปลอดภยรวมถงการสญเสยประสทธผลของผลตภณฑ (loss of efficacy) ประเดนด านความปลอดภยในระยะยาว เชน การตด เช อ ฤทธ กระตนระบบภมค มกน ( immunogenicity) ฤทธกดภมคมกน ( immunosuppression) และการเปลยนแปลงเปนเซลลมะเรง (malignant transformation) รวมทงการศกษาความทนทานในสตวทดลอง ( in vivo durability) ของเครองมอแพทยทเกยวของ/ สวนประกอบทเปนชววสด ทงหมดนควรก าหนดอยในแผนการจดการความเสยง โดยการศกษาทางระบาดวทยาดานเภสชวทยา (pharmacoepidemiology) อาจจ าเปนตองน ามาพจารณาด าเนนการดวย ขอก าหนดจ าเพาะทเกยวของกบคณลกษณะทางชววทยาของผลตภณฑเซลลบ าบด การสอบทวนในผบรจาค-ผลตภณฑ-ผรบ (donor-product-recipient ) หรอการสอบทวนผลตภณฑ-ผรบส าหรบผลตภณฑชนดทไดจากตวเอง (autologous product) ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ