Abbott Laboratories – Lopinavir/Ritonavir tabletas ... · KALETRA® Tabletas Recubiertas Lopinavir/Ritonavir v. 03080914 Página 2 de 40 Se debe considerar un aumento de la dosis

Monografía KALETRA® Tabletas Recubiertas

Lopinavir/Ritonavir

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MONOGRAFÍA Kaletra® 200/50 Tabletas Recubiertas. (lopinavir/ritonavir) Kaletra® 100/25 mg Tabletas Recubiertas (lopinavir/ritonavir) Únicamente para prescripción 1. INDICACIONES Lopinavir/Ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basa en análisis de los niveles del ARN del VIH en plasma y en el recuento de las células CD4 en un estudio controlado de Lopinavir/Ritonavir de 48 semanas de duración y en estudios más pequeños con rango de dosis no controlados de Lopinavir/Ritonavir, de 144-360 semanas de duración. Actualmente no existen resultados de estudios controlados que hayan evaluado el efecto de Lopinavir/Ritonavir sobre la progresión clínica del VIH. 2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Adultos

Las tabletas de Lopinavir/Ritonavir pueden ser tomadas en presencia o ausencia de alimento. Las tabletas deben deglutirse completas y no se deben moler, romper ni pulverizar.

La dosis oral recomendada de Lopinavir/Ritonavir es la siguiente:

Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg (administrando dos tabletas de 200/50 mg), dos veces

al día. Lopinavir/Ritonavir 800 mg/200 mg (administrando 4 tabletas de 200/50 mg), una vez al

día, en pacientes con menos de 3 mutaciones asociadas con el lopinavir. No existen datos suficientes que soporten el uso de una sola administración diaria de Lopinavir/Ritonavir, para pacientes adultos con 3 o más mutaciones asociadas al lopinavir (ver la sección “Estudios clínicos”).

El Lopinavir/Ritonavir no debe ser administrado una vez al día en combinación con carbamazepina, fenobarbital ni fenitoína (ver la Sección “Interacciones Fármaco- Fármaco Terapia concomitante

Omeprazol y ranitidina

Lopinavir/Ritonavir puede ser usado en combinación con agentes reductores del ácido (omeprazol y ranitidina), sin hacer ajuste de la dosis (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tabla 8).

Efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir

Tabletas


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Se debe considerar un aumento de la dosis de las tabletas de Lopinavir/Ritonavir a 500/125 mg dos veces al día (tal como 2 tabletas de 200/50 mg y una tableta de 100/25 mg) al usarlas en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en pacientes con experiencia en el tratamiento, donde la susceptibilidad reducida al lopinavir se sospecha clínicamente (por historia del tratamiento o evidencia de laboratorio), (ver la sección “INTERACCIONES FÁRMACO- FÁRMACO”).

El Lopinavir/Ritonavir no debe ser administrado bajo un régimen de una sola dosis diaria en combinación con el efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Dosificación durante el embarazo y el periodo de postparto Tabletas No se requiere ajuste de la dosis de Lopinavir/Ritonavir durante el embarazo y el periodo de postparto. No se recomienda la administración de Lopinavir/Ritonavir una vez al día para mujeres embarazadas.

Población pediátrica

Tabletas

El régimen de dosificacion de Lopinavir/Ritonavir en una sola dosis diaria, no debe ser utilizado en pacientes pediátricos. La dosis de adultos de las tabletas de Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg BID), sin la administración simultánea del efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir, puede ser usada en niños cuyo peso corporal sea 35 Kg o mayor o cuya área de superficie corporal (ASC) sea 1.4 m2 o mayor. Para niños cuyo peso sea menor de 35 Kg o su ASC esté entre 0,6 y 1,4 m2 y puedan deglutir las tabletas, pueden referirse a la siguiente tabla que muestra la dosificación de las tabletas. Lopinavir/Ritonavir solución oral está disponible para niños con un ASC menor de 0,6 m2 o para aquellos niños incapaces de deglutir una tableta. El área de superficie corporal puede calcularse con la siguiente ecuación:

3600)()()( 2 KgPesoxcmAlturamASC =

La siguiente tabla contiene las pautas de dosificación de las tabletas de Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg, basadas en el área de superficie corporal (ASC):

Pautas de dosificación pediátrica, basadas en el ASC, sin la administración concomitante del efavirenz, nevirapina, nelfinavir ni amprenavir

Área de superficie corporal (m2)*

Número de tabletas recomendadas de 100/25 mg, administradas dos veces al

día ≥ 0.6 a <0.9 2 tabletas (200/50 mg) ≥ 0.9 a <1.4 3 tabletas (300/75 mg)

≥1.4 4 tabletas (400/100 mg) (*) El área de superficie corporal puede calcularse con la ecuación anterior.


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Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

La siguiente tabla contiene las pautas de dosificación para las tabletas de Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg, basadas en el área de superficie corporal (ASC) y cuando se usa como terapia combinada con el efavirenz, nelfinavir o amprenavir en niños:

Pautas de dosificación pediátrica, basadas en el ASC, con la administración concomitante del efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

Área de superficie corporal (m2)*

Número de tabletas recomendadas de 100/25 mg, administradas dos veces al

día ≥ 0.6 a <0.8 2 tabletas (200/50 mg) ≥ 0.8 a <1.2 3 tabletas (300/75 mg) ≥ 1.2 a <1.7 4 tabletas (400/100 mg)

≥1.7 5 tabletas (500/125 mg)

La siguiente tabla contiene las guías de dosificación para las tabletas de Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg, basadas en el peso corporal:

Guías de dosificación pediátrica, basadas en el peso corporal, sin la administración concomitante del efavirenz, nevirapina, nelfinavir ni amprenavir Peso corporal (Kg) Número de tabletas de 100/25 mg,

administradas dos veces al día 7 a <15 Kg No son recomendadas las tabletas sino la

solución oral 15 a 25 Kg 2

>25 a 35 Kg 3 >35 Kg 4*

(*) Alternativamente pueden usarse dos tabletas de 200/50 mg para administrar la dosis en estos pacientes que puedan deglutir tabletas más grandes

Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir La siguiente tabla contiene las pautas de dosificación para las tabletas de Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg, basadas en el peso corporal y cuando se usa como terapia combinada con el efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir en niños:

Guías de dosificación pediátrica, basadas en el peso corporal, con la administración concomitante del efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

Peso corporal (Kg) Número de tabletas de 100/25 mg, administradas dos veces al día

7 a <15 Kg No son recomendadas las tabletas sino la solución oral

15 a 20 Kg 2 >20 a 30 Kg 3

>30 Kg a 45 Kg 4* >45 Kg 5

(*) Alternativamente pueden usarse dos tabletas de 200/50 mg para administrar la dosis en estos pacientes que puedan deglutir tabletas más grandes.


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Lopinavir/Ritonavir solución oral está disponible para los pacientes que no pueden tomar la formulación de tabletas.

3. CONTRAINDICACIONES El Lopinavir/Ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al lopinavir, ritonavir o a cualquiera de los excipientes. En Pacientes con insuficiencia hepática.

El Lopinavir/Ritonavir no debe ser coadministrado simultáneamente con fármacos que para su depuración sean altamente dependientes de la isoforma CYP3A y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos serios y/o eventos amenazantes de la vida. Estos fármacos aparecen listados en la Tabla 1.

Tabla 1

Fármacos que no se deben coadministrar con lopinavir/ritonavir

Clase de Fármaco Fármaco dentro de la clase que no debe coadministrarse

Antagonistas del Adrenoreceptor alfa 1 Alfuzosin HCl Antibióticos Acido fusídico Antihistamínicos Astemizol, terfenadina Antipsicóticos Blonanserin Benzodiacepinas Midazolam, triazolam Derivados del ergot Ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina,

metilergonovina Agente para la motilidad gastrointestinal Cisaprida Producto herbal Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Lovastatina, simvastatina Agonista del receptor beta 2-adrenérgico de acción prolongada

Salmeterol

Neurolépticos Pimozida Inhibidor de la enzima PDE-5 Sildenafil* (Revatio®) solo al ser usado para el

tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés)

(*) Ver las Secciones “Advertencias y precauciones” e “Interacciones del medicamento” para la coadministración del sildenafil en pacientes con disfunción eréctil.

4. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Interacciones del medicamento

El Lopinavir/Ritonavir es un inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. La coadministración de Lopinavir/Ritonavir y de medicamentos metabolizados principalmente por la isoforma CYP3A, puede resultar en aumento de las concentraciones del otro medicamento en plasma, que puede aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y los efectos adversos (ver la Sección “CONTRAINDICACIONES”, Tabla 1, “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO” y Propiedades farmacocinéticas: interacciones Fármaco - fármaco).


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Agentes antimicobacterianos

No se debe coadministrar la dosis estándar de Lopinavir/Ritonavir con rifampin, porque grandes disminuciones en las concentraciones de Lopinavir pueden reducir significativamente el efecto terapéutico (ver la Sección “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”). Antipsicóticos Debe ejercerse precaución cuando se coadministra lopinavir/ritonavir con quetiapina. Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina se incrementen, lo cual puede causar toxicidades relacionadas a la quetiapina (ver “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”). Corticosteroides

El uso concomitante de Lopinavir/Ritonavir y fluticasona u otro glucocorticoide que sea metabolizado por la isoenzima CYP3A4, como budesonida, no es recomendado a menos que el beneficio potencial del tratamiento sopese el riesgo de efectos sistémicos del corticosteroide, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal. El uso concomitante de Lopinavir/Ritonavir y Propionato de fluticasona puede aumentar significativamente las concentraciones en plasma de Propionato de fluticasona y reducir las concentraciones del cortisol en suero. Se han reportado efectos sistémicos de los corticosteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión suprarrenal, al ser coadministrado lopinavir/ritonavir con Propionato de fluticasona o budesonida, administrados por vía inhalada o intranasal (ver la Sección “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”).

Inhibidores de la PDE-5

No se recomienda la administración de Lopinavir/Ritonavir con avanafil. Debe tenerse precaución especial al prescribir el sildenafil, tadalafil o vardenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Lopinavir/Ritonavir. En la coadministración de Lopinavir/Ritonavir con estos medicamentos se espera que aumenten sustancialmente sus concentraciones, resultando en incrementados eventos adversos asociados, tales como hipotensión y erección prolongada. El uso concomitante del sildenafil con el Lopinavir/Ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) (ver la Sección “CONTRAINDICACIONES” e “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”). Productos herbales

Los pacientes tratados con Lopinavir/Ritonavir no deben usar productos que contengan la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), porque puede esperarse que la coadministración disminuya las concentraciones en plasma de los inhibidores de la proteasa. Esto puede resultar en una pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia al lopinavir o a la clase terapéutica de los inhibidores de la proteasa (ver la Sección “CONTRAINDICACIONES” e “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Está contraindicado el uso simultáneo de Lopinavir/Ritonavir con la lovastatina o la simvastatina (ver la Sección “CONTRAINDICACIONES”).

Debe tenerse precaución al usar simultáneamente los inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo el Lopinavir/Ritonavir, con la rosuvastatina o con otros inhibidores de la HMG-CoA


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reductasa, que son metabolizados por la isoforma CYP3A4 (por ejemplo, la atorvastatina), ya que se puede aumentar el potencial de reacciones serias, tales como miopatía, incluyendo la rabdomiólisis (ver la Sección, “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”).

Tipranavir

En un estudio clínico doblemente reforzado de terapia combinada del inhibidor de la proteasa, en el tratamiento múltiple de adultos VIH positivo, experimentados con la terapia, el tipranavir (500 mg administrados dos veces diarias) con ritonavir (200 mg administrados dos veces diarias), coadministrados con Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg dos veces al día), resultó en una reducción del 55% y del 70% en los valores del Área bajo la Curva (ABC) y Concentración mínima (Cmín) respectivamente, de Lopinavir. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de Lopinavir/Ritonavir y el tipranavir, con una baja dosis del ritonavir. Toxicidad en recién nacidos prematuros Una dosis segura y eficaz de lopinavir/ritonavir solución oral en la población de recién nacidos prematuros no ha sido establecida. Lopinavir/ritonavir solución oral contiene los excipientes alcohol (42,4% v / v) y propilenglicol (15,3% w / v). Lopinavir/ritonavir solución oral no debe utilizarse en recién nacidos prematuros en el período postnatal inmediato, debido a la posible toxicidad (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, uso pediátrico, y SOBREDOSIS). Cuando se administra concomitantemente con propilenglicol, el etanol inhibe competitivamente el metabolismo de propilenglicol, que puede llevar a concentraciones elevadas. Los recién nacidos prematuros pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos asociados al propilenglicol debido a la disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol, lo que conduce a la acumulación y el potencial de efectos adversos. Las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se van a administrar a los infantes debe ser tomado en cuenta para evitar la toxicidad de los excipientes. Los infantes deben ser vigilados de cerca por el aumento de la osmolaridad sérica y la creatinina sérica y la toxicidad relacionada con lopinavir/ritonavir solución oral, incluyendo: hiperosmolaridad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del SNC (incluyendo estupor, coma y apnea), convulsiones, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios en el ECG, y la hemólisis. Casos postcomercialización de toxicidad cardiaca que amenazan la vida (incluyendo bloqueo AV completo, bradicardia, y cardiomiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que puede conducir a la muerte han sido reportados, sobre todo en los recién nacidos prematuros que recibieron lopinavir/ritonavir solución oral.

Diabetes mellitus-hiperglucemia

Durante la vigilancia postmercadeo se reportó una nueva aparición de la diabetes mellitus, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia, en pacientes infectados con VIH que recibían terapia con un inhibidor de la proteasa. Algunos pacientes requerían iniciación o ajuste de la dosis de insulina o agentes hipoglucémicos para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos ocurrió cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que descontinuaron la terapia con un inhibidor de la proteasa, persistió la hiperglucemia en algunos casos. Debido a que estos eventos se reportaron voluntariamente durante la práctica clínica, no pueden hacerse estimados de la frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con un inhibidor de la proteasa y estos eventos. Pancreatitis

Se ha observado pancreatitis en los pacientes que reciben terapia con Lopinavir/Ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron elevaciones marcadas en los triglicéridos. En algunos casos


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se observaron fatalidades. Aunque no se ha establecido una relación causal al Lopinavir/Ritonavir, elevaciones marcadas en los triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: elevaciones de los lípidos). Los pacientes con una enfermedad avanzada por VIH pueden estar en un riesgo incrementado de triglicéridos elevados y de pancreatitis y los pacientes con una historia de pancreatitis pueden tener un mayor riesgo de recurrencia durante la terapia con el Lopinavir/Ritonavir.

Insuficiencia hepática

El Lopinavir/Ritonavir se metaboliza principalmente por el hígado. Por consiguiente, debe ejercerse precaución al administrar este fármaco a pacientes con deterioro de la función hepática. No se ha estudiado el Lopinavir/Ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática severa. Los datos farmacocinéticos sugieren aumentos en las concentraciones de Lopinavir en plasma de aproximadamente el 30%, así como también disminuciones en los enlaces de las proteínas del plasma en los pacientes coinfectados por VIH y por el virus de la hepatitis C, con deterioro hepático leve a moderado (ver la sección “PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS”: propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o elevaciones marcadas en las transaminasas antes del tratamiento, pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar elevaciones posteriores de las transaminasas. Existen reportes postmercadeo de disfunción hepática, incluyendo algunas fatalidades. Éstas han ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que toman múltiples medicaciones concomitantes para tratar la hepatitis crónica o la cirrosis subyacente. No se ha establecido una relación causal con la terapia con el Lopinavir/Ritonavir. Elevación de las transaminasas, con o sin elevación de los niveles de bilirrubina fueron reportadas en pacientes con VIH-1 mono-infectados y no infectados a los 7 días después del inicio de Lopinavir/Ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue grave, sin embargo una relación causal definitiva con Lopinavir/Ritonavir no ha sido establecida. Debe considerarse un control incrementado de las enzimas AST/ALT en estos pacientes, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con el Lopinavir/Ritonavir. Resistencia - resistencia cruzada

Se han observado varios grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. El efecto de la terapia con el Lopinavir/Ritonavir sobre la eficacia de los inhibidores de la proteasa administrados posteriormente está bajo investigación (ver la Sección: “PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS”: microbiología).

Hemofilia

Existen reportes de sangrado incrementado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de casos reportados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reintrodujo. No se ha establecido una relación causal o un mecanismo de acción entre la terapia con el inhibidor de la proteasa y estos eventos. Prolongación del intervalo PR

El Lopinavir/Ritonavir ha mostrado causar una prolongación asintomática modesta del intervalo PR en algunos pacientes. Existen raros reportes de un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, en pacientes con enfermedad cardiaca estructural subyacente y anormalidades preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicaciones conocidas por prolongar el intervalo PR (tales como el verapamilo o el atazanavir), en pacientes que reciben el


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Lopinavir/Ritonavir. El Lopinavir/Ritonavir debe ser usado con precaución en tales pacientes (ver las PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Redistribución de la grasa

Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), deterioro gradual periférico, deterioro gradual facial, agrandamiento de las mamas y “apariencia cushingoide”, en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son desconocidos actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Elevación de los lípidos

El tratamiento con el Lopinavir/Ritonavir ha resultado en aumentos en la concentración del colesterol total y de los triglicéridos (ver la Sección “REACCIONES ADVERSAS”: Tablas 2- 4). Debe hacerse un análisis de los triglicéridos y del colesterol antes de comenzar la terapia con el Lopinavir/Ritonavir y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos de los lípidos se deben manejar clínicamente, según se considere apropiado. Para información adicional referirse a la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: inhibidores de la HMG-CoA reductasa, sobre las potenciales interacciones del medicamento con el Lopinavir/Ritonavir y los inhibidores de la HMG CoA reductasa.

Síndrome de reconstitución inmune

Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes infectados por el VIH tratados en combinación con una terapia antirretroviral, incluyendo el Lopinavir/Ritonavir. Durante la fase inicial de la combinación del tratamiento antirretroviral, cuando el sistema inmune responde, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (tales como la infección con el Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci pneumonia o tuberculosis) que pueden requerir una evaluación posterior y tratamiento. Los desórdenes autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) se han reportado que ocurren también en el establecimiento de la reconstitución autoinmune, sin embargo, el tiempo para su comienzo es más variable y puede ocurrir varios meses luego de iniciado el tratamiento. Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Lopinavir/Ritonavir no incluyeron números suficientes de individuos de 65 años o más, para determinar si ellos responden diferentemente de los individuos más jóvenes. En general, debe tenerse precaución adecuada en la administración y el control de Lopinavir/Ritonavir, en pacientes ancianos que reflejen mayor frecuencia de una reducida función hepática, renal o cardiaca y de una enfermedad concomitante u otra terapia con fármacos. Uso pediátrico

No se han establecido los perfiles farmacocinéticos ni de seguridad de Lopinavir/Ritonavir en pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad. Para el uso pediátrico de la solución oral de Lopinavir/Ritonavir, ver el inserto de dicha presentación. En pacientes infectados por el VIH de 6 meses a 18 años de edad, el perfil de evento adverso observado durante estudios clínicos fue similar al de los pacientes adultos. El régimen de dosificación de Lopinavir/Ritonavir en una sola dosis diaria no debe ser utilizado en pacientes pediátricos.


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5. INTERACCIONES FARMACO-FARMACO El Lopinavir/Ritonavir es un inhibidor de la isoforma CYP3A (citocromo P450 3A) tanto in vitro como in vivo. La coadministración de Lopinavir/Ritonavir y de fármacos metabolizados principalmente por la isoforma CYP3A (por ejemplo, los bloqueadores del canal del calcio, como la dihidropiridina, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los inmunosupresores y los inhibidores de la PDE-5), puede resultar en incrementadas concentraciones en plasma de los otros fármacos, que puede aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y sus efectos adversos (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”). Los agentes que son extensamente metabolizados por la isoforma CYP3A y que tienen un metabolismo de primer paso alto, parecen ser los más susceptibles a grandes aumentos en los valores ABC (mayor de 3 veces), al ser coadministrados con el Lopinavir/Ritonavir. Las medicaciones que están específicamente contraindicadas, debido a la magnitud esperada de interacción y al potencial de eventos adversos serios, aparecen listadas en la Tabla 1 bajo la Sección “CONTRAINDICACIONES”.

El Lopinavir/Ritonavir es metabolizado por la isoforma CYP3A. La coadministración de Lopinavir/Ritonavir y fármacos que inducen la isoforma CYP3A pueden disminuir las concentraciones de Lopinavir en plasma y reducir su efecto terapéutico (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”). Aunque no observado con la administración simultánea del ketoconazol, la administración concomitante de Lopinavir/Ritonavir y otros medicamentos que inhiben la isoforma CYP3A, puede aumentar las concentraciones de Lopinavir en plasma. Agentes anti-VIH Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Estavudina y lamivudina No se observó cambio en la farmacocinética de Lopinavir al administrar el Lopinavir/Ritonavir solo o combinado con la estavudina y la lamivudina. Didanosina Se recomienda que la didanosina sea administrada con el estómago vacío; por consiguiente, la didanosina se debe administrar una hora antes o dos horas después de la administración de las cápsulas y de la solución oral de Lopinavir/Ritonavir (administrado con los alimentos). La didanosina puede ser coadministrada con las tabletas de Lopinavir/Ritonavir sin la presencia de alimentos. Zidovudina y abacavir El Lopinavir/Ritonavir induce la glucuronidación, por consiguiente el Lopinavir/Ritonavir tiene el potencial para reducir las concentraciones de la zidovudina y abacavir en plasma. El significado clínico de esta potencial interacción se desconoce. Tenofovir Un estudio ha mostrado que el Lopinavir/Ritonavir aumenta las concentraciones del tenofovir. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Los pacientes que reciben el Lopinavir/Ritonavir y el tenofovir deben ser vigilados por eventos adversos asociados con el tenofovir.


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Todos Creatinfosfoquinasa incrementada, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis, se han reportado con los inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con los INTR. Inhibidores No nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina No fue aparente el cambio en la farmacocinética de Lopinavir en individuos adultos saludables durante la coadministración de la nevirapina y el Lopinavir/Ritonavir. Los resultados de un estudio con individuos pediátricos VIH positivo revelaron una disminución en las concentraciones de Lopinavir durante la coadministración de la nevirapina (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). Se espera que el efecto de la nevirapina en adultos VIH-positivo sea similar al de los individuos pediátricos y las concentraciones de Lopinavir pueden disminuir. El significado clínico de la interacción farmacocinética se desconoce. Para pacientes con amplia experiencia con los inhibidores de la proteasa o con evidencia fenotípica o genotípica de pérdida significativa de la sensibilidad hacia el lopinavir, debe considerarse un aumento de la dosificación de las cápsulas y de la solución oral de Lopinavir/Ritonavir a 533/133 mg BID o de las tabletas de Lopinavir/Ritonavir a 500/125 mg BID, si se coadministran con la nevirapina. El Lopinavir/Ritonavir no se debe administrar una vez al día en combinación con la nevirapina. Efavirenz Cuando se usa en combinación con efavirenz y dos inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos, en múltiples individuos que han experimentado la terapia con inhibidores de la proteasa, aumenta la dosis de Lopinavir/Ritonavir 33,3% a partir de 400/100 mg (3 cápsulas de gelatina blanda) BID a 533/133 mg (4 cápsulas de gelatina blanda) BID, ó 25% a partir de 400/100 mg (2 tabletas de 200/50 mg) BID a 500/125 mg (2 tabletas de 200/50 mg + una tableta de 100/25 mg) produjo concentraciones de Lopinavir en plasma similares al compararlas con los datos históricos de Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID. Para pacientes con extensa experiencia con los inhibidores de la proteasa o con evidencia fenotípica o genotípica de pérdida significativa de la sensibilidad hacia el lopinavir, debe ser considerado un incremento de la dosis de las cápsulas y de la solución oral de Lopinavir/Ritonavir a 533/133 mg BID o de Lopinavir/Ritonavir tabletas a 500/125 mg BID, al ser administrado simultáneamente con efavirenz. Al aumentar la dosis de las tabletas de Lopinavir/Ritonavir a 600/150mg BID (3 tabletas) coadministradas con efavirenz, aumentaron significativamente las concentraciones de Lopinavir en plasma aproximadamente 36% y las concentraciones del ritonavir aproximadamente entre 56% y 92%, comparadas con las tabletas de Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID, sin efavirenz (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). Nota: El efavirenz y la nevirapina inducen la actividad de la isoforma CYP3A y por consiguiente tienen el potencial de disminuir las concentraciones en plasma de otros inhibidores de la proteasa, al ser usados en combinación con el Lopinavir/Ritonavir. El Lopinavir/Ritonavir no se debe administrar una vez al día en combinación con el efavirenz.


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Delavirdina Delavirdina tiene el potencial de aumentar las concentraciones en plasma de Lopinavir. Rilpivirina

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con rilpivirina causa un incremento en la concentración plasmática de rilpivirina, pero no se requiere el ajuste de la dosis. Referirse a la información para prescribir de rilpivirina.

Etravirina

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con etravirina causa disminución en la concentración plasmática de etravirina, pero no se requiere el ajuste de la dosis. Referirse a la información para prescribir de etravirina. Inhibidores de la proteasa (IP) Amprenavir Se espera que el Lopinavir/Ritonavir aumente las concentraciones del amprenavir (amprenavir 750 mg BID, más Lopinavir/Ritonavir, produce incremento de ABC, Cmáx similar e incremento en Cmín en relación con lo obtenido con el amprenavir 1200 mg BID). La coadministración de Lopinavir/Ritonavir y del amprenavir resulta en concentraciones reducidas de Lopinavir. La dosis de Lopinavir/Ritonavir puede requerir ser aumentada durante la coadministración del amprenavir, especialmente en pacientes con amplia experiencia del inhibidor de la proteasa o reducida susceptibilidad viral al lopinavir (ver la Sección “POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN” y Propiedades farmacológicas: tablas 9 y 10). El Lopinavir/Ritonavir no debe ser administrado una sola vez al día en combinación con el amprenavir. Fosamprenavir Un estudio ha mostrado que la coadministración de Lopinavir/Ritonavir con el fosamprenavir, disminuye las concentraciones del amprenavir y de Lopinavir. No se han establecido dosis adecuadas de la combinación del fosamprenavir y Lopinavir/Ritonavir con respecto de la seguridad y eficacia. Indinavir Se espera que el Lopinavir/Ritonavir aumente las concentraciones del indinavir (el indinavir 600 mg BID más Lopinavir/Ritonavir, produce ABC similar, reduce la Cmáx e incremento de Cmín en relación con el indinavir 800 mg TID ). Se puede requerir disminuir la dosis del indinavir durante la coadministración con Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID (ver la sección PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: tabla 10). El Lopinavir/Ritonavir administrado una vez al día no se ha estudiado en combinación con el indinavir. Nelfinavir Se espera que el Lopinavir/Ritonavir aumente las concentraciones del nelfinavir y aumente el metabolito M8 del nelfinavir (nelfinavir 1000 mg BID más Lopinavir/Ritonavir produce valores ABC similares, Cmáx similar e incremento en la Cmín, en relación con la dosis de 1250 mg BID del nelfinavir). La coadministración de Lopinavir/Ritonavir y del nelfinavir, resulta en concentraciones


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reducidas de Lopinavir. La dosis de Lopinavir/Ritonavir puede requerir ser incrementada al ser coadministrada con el nelfinavir, especialmente en pacientes con VIH, con extensa experiencia con inhibidores de la proteasa o con reducida susceptibilidad viral al lopinavir (ver la Sección “POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN” y propiedades farmacológicas: tablas 9 y 10). El Lopinavir/Ritonavir no debe ser administrado una vez al día en combinación con nelfinavir. Ritonavir Al coadministrar el Lopinavir/Ritonavir con 100 mg adicionales del ritonavir dos veces al día, el valor ABC de Lopinavir aumentó 33% y el valor Cmín aumentó 64%, en comparación con el Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg (3 cápsulas de gelatina blanda), administrado dos veces al día (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: tablas 9 y 10). Saquinavir Se espera que el Lopinavir/Ritonavir incremente las concentraciones del saquinavir (saquinavir 800 mg BID más Lopinavir/Ritonavir produce incremento del ABC, incrementa Cmáx, incrementa Cmín, en relación con la dosis de 1200 mg de saquinavir TID). La dosis del saquinavir puede requerir ser disminuida al ser coadministrada con el Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: tabla 10). El Lopinavir/Ritonavir administrado una vez al día no ha sido estudiado en combinación con saquinavir. Inhibidores de proteasa de VHC Telaprevir La administración concomitante de telaprevir y Lopinavir/Ritonavir redujo la exposición en estado de equilibrio del telaprevir, mientras que la exposición en estado de equilibrio de Lopinavir/Ritonavir no se vio afectada (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: tablas 9 y 10). Boceprevir La administración concomitante de boceprevir y lopinavir/ritonavir resultó en una disminución de la exposición en estado de equilibrio de boceprevir y lopinavir (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: tablas 9 y 10). No se recomienda coadministrar lopinavir/ritonavir y boceprevir. Simeprevir

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y simeprevir puede resultar en el incremento en la concentración plasmática de simeprevir. No se recomienda la coadministración de lopinavir/ritonavir y simeprevir. Antagonistas del CCR5 de VIH Maraviroc La administración concomitante de maraviroc con Lopinavir/Ritonavir incrementará los niveles plasmáticos de maraviroc (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tabla 10). La dosis de maraviroc debe ser reducida durante la coadministración con Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID. Para más detalles, ver la información de prescripción completa de maraviroc.


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Otros fármacos

• Analgésicos Fentanil El Lopinavir/Ritonavir inhibe la isoforma CYP3A4 y se espera como resultado un aumento en las concentraciones del fentanil en plasma. Se recomienda un control cuidadoso del efecto terapéutico y de los efectos adversos (incluyendo depresión respiratoria), al administrar simultáneamente el fentanil con el Lopinavir/Ritonavir. • Antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, lidocaína sistémica y quinidina) Las concentraciones pueden aumentar cuando se coadministra con el Lopinavir/Ritonavir. Debe tenerse precaución y se recomienda hacer un control de las concentraciones terapéuticas. Digoxina Un reporte de la literatura ha mostrado que la coadministración del ritonavir (300 mg cada 12 horas) y digoxina resultó en niveles de digoxina significativamente incrementados. Debe ejercerse precaución al coadministrar el Lopinavir/Ritonavir con la digoxina, con control adecuado de los niveles séricos de digoxina. • Agentes anticáncer (por ejemplo, dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina) Pueden producir aumento de sus concentraciones en suero al ser coadministrados con el Lopinavir/Ritonavir, resultando potencialmente en eventos adversos incrementados, asociados usualmente con estos agentes anticáncer. Para el nilotinib y el dasatinib, referirse a la información de prescripción para obtener las instrucciones de dosificación. Anticoagulantes Las concentraciones de warfarina pueden afectarse cuando se coadministran con Lopinavir/Ritonavir. Se recomienda vigilar la relación internacional normalizada (INR, por sus siglas en inglés). Rivaroxabán La coadministración de rivaroxabán y Lopinavir/Ritonavir puede incrementar la exposición de rivaroxabán, lo cual puede incrementar el riesgo de sangrado. Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) Estos fármacos son conocidos por inducir la isoforma CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de lopinavir. El Lopinavir/Ritonavir no debe ser administrado una vez al día en combinación con fenobarbital, fenitoína ni carbamazepina. Además, la coadministración de la fenitoína y el Lopinavir/Ritonavir resultó en disminuciones moderadas en las concentraciones en estado de equilibrio de la fenitoína. Deben ser controlados los niveles de fenitoína al ser coadministrada con el Lopinavir/Ritonavir. Lamotrigina y valproato La coadministración de Lopinavir/Ritonavir y cualquiera de estos medicamentos fue asociada con la reducción en la exposición del anticonvulsivante; se ha reportado 50% de reducción en la


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exposición de lamotrigina. Usar con precaución. Puede requerirse un incremento en la dosis del anticonvulsivante cuando se coadministra con Lopinavir/Ritonavir y podría indicarse la vigilancia de la concentración terapéutica del anticonvulsivante, particularmente durante los ajustes de la dosis (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tabla 10). Antidepresivos Bupropión La administración concomitante del bupropión con el Lopinavir/Ritonavir disminuirá los niveles en plasma del bupropión y su metabolito activo (hidroxibupropión). Trazodona El uso concomitante del ritonavir y trazodona puede aumentar las concentraciones del trazodona. Se han observado eventos adversos de náuseas, mareos, hipotensión y síncope. Si se usa trazodona con un inhibidor de la isoforma CYP3A4, tal como el Lopinavir/Ritonavir, la combinación debe usarse con precaución y debe considerarse una dosis más baja de trazodona. Antifúngicos Pueden aumentarse las concentraciones en suero del ketoconazol y el itraconazol en presencia de Lopinavir/Ritonavir (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). No son recomendadas altas dosis del ketoconazol ni del itraconazol (mayores de 200 mg/día). Voriconazol Un estudio ha mostrado que la coadministración del ritonavir 100 mg cada 12 horas disminuyó los valores AUC en estado de equilibrio del voriconazol en promedio del 39%; por consiguiente, la coadministración de Lopinavir/Ritonavir y del voriconazol debe evitarse, a menos que una evaluación de la relación beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso del voriconazol. Agentes antigotosos Se espera que la concentración de colchicina aumente cuando se coadministra con Lopinavir/Ritonavir. Consulte el inserto de la colchicina para la información de prescripción. Antiinfecciosos Se han observado incrementos moderados en el valor ABC de la claritromicina al ser coadministrada con el Lopinavir/Ritonavir. Para los pacientes con insuficiencia renal o hepática se debe considerar una reducción de la dosis de la claritromicina. Antimicobacterianos Al ser coadministrados rifabutina con Lopinavir/Ritonavir por 10 días, los valores de la Cmáx y ABC de la rifabutina (fármaco original sin metabolizar y el metabolito activo 25-O-desacetil) aumentaron 3.5 y 5.7 veces respectivamente (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). Basados en estos datos, se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina del 75% (es decir, 150 mg cada tercer día o 3 veces por semana) al administrarlo con el Lopinavir/Ritonavir. Puede ser necesaria una reducción posterior de la dosis de rifabutina. Debido a las grandes reducciones en las concentraciones de Lopinavir, la rifampicina no se debe usar en combinación con la dosis estándar de Lopinavir/Ritonavir (ver la Sección


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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: Interacciones FARMACO-FARMACO). El uso de la rifampicina con la dosis estándar de Lopinavir/Ritonavir, puede llevar a una pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia al Lopinavir/Ritonavir o a la clase de inhibidores de la proteasa u otros agentes antirretrovirales administrados conjuntamente La coadministración de la rifampicina con 800/200 mg de Lopinavir/Ritonavir BID resultó en una disminución de Lopinavir hasta del 57% y con el Lopinavir/Ritonavir 400/400 mg BID, resultó en reducciones de hasta el 7% comparado con el Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID dosificado en ausencia de la rifampicina (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). Se observaron elevaciones de las enzimas ALT y AST en estudios con dosis más altas de Lopinavir/Ritonavir, coadministradas con la rifampicina que pueden depender de la secuencia de administración de la dosis. Si se está considerando la coadministración, debe iniciarse el Lopinavir/Ritonavir a dosis estándar por aproximadamente 10 días, antes de la adición de la rifampicina. Posteriormente la dosis de Lopinavir/Ritonavir debe ser valorada de forma ascendente. Está indicado un control cercano de la función hepática. Antiparasitarios Es posible que se presente disminución en la concentración terapéutica de la atovaquona cuando se coadministra con el Lopinavir/Ritonavir por lo cual puede ser necesario incrementar su dosis Antipsicóticos Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina se incrementen. Refiérase a la información de prescripción de quetiapina para instrucciones de dosificación (ver “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”). Corticosteroides Dexametasona Puede inducir la isoforma CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de Lopinavir. Propionato de fluticasona El uso concomitante de Lopinavir/Ritonavir y fluticasona u otro glucocorticoide que sea metabolizado por la isoenzima CYP3A4, como budesonida, no es recomendado a menos que el beneficio potencial del tratamiento sopese el riesgo de efectos sistémicos del corticosteroide, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal. Considerar alternativas al Propionato de fluticasona, especialmente para el uso a largo plazo (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones del medicamento). Bloqueadores dihidropiridínicos de los canales de calcio (Por ejemplo: felodipina, nifedipina, nicardipina): sus concentraciones en suero pueden ser incrementadas con el lopinavir/ritonavir. Disulfiram – metronidazol El lopinavir/ritonavir solución oral contiene alcohol que puede producir reacciones similares al disulfiram, al ser coadministrado con el disulfiram o con otros fármacos que producen esta reacción, tal como el metronidazol.


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Inhibidores de la PDE-5 Avanafil Se espera que la coadministración de Lopinavir/Ritonavir con avanafil resulte en grandes incrementos en la exposición a avanafil y por lo tanto no es recomendada (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones del medicamento). Sildenafil Usar el sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil con precaución a dosis reducidas de 25 mg cada 48 horas, con un control incrementado de sus eventos adversos (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones del medicamento). Está contraindicado el uso concomitante del sildenafil con el lopinavir/ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) [ver la Sección “CONTRAINDICACIONES”]. Tadalafil Usar el tadalafil con precaución a dosis reducidas no mayores de 10 mg cada 72 horas, con control incrementado de sus eventos adversos (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones del medicamento). Cuando se administra tadalafil para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial de los pacientes que están recibiendo Lopinavir/Ritonavir, consulte el inserto de tadalafil para la información de prescripción. Vardenafil Usar el vardenafil con precaución a dosis reducidas no mayores de 2.5 mg cada 72 horas, con control incrementado de sus eventos adversos (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones del medicamento). Productos herbales Los pacientes que reciben terapia con lopinavir/ritonavir no deben usar simultáneamente productos que contienen la Hierba de San Juan ya que puede esperarse que esta combinación reduzca las concentraciones de Lopinavir/ritonavir en plasma. Este efecto puede ser debido a una inducción de la isoforma CYP3A4 y puede resultar en la pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencia (ver las Secciones “CONTRAINDICACIONES” y “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones del medicamento). Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que son altamente dependientes para su metabolismo de la isoforma CYP3A4, tales como la lovastatina y la simvastatina, tienen incrementos marcados en su concentración plasmática, al ser coadministrados con el lopinavir/ritonavir. Puesto que las incrementadas concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, la combinación de estos fármacos con el lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver la Sección “CONTRAINDICACIONES”). La atorvastatina es menos dependiente de la isoforma CYP3A para su metabolismo. Al administrar simultáneamente la atorvastatina con el lopinavir/ritonavir se observó un aumento promedio de 4.7


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veces y de 5.9 veces en los valores respectivos de la Cmáx y ABC de la atorvastatina. Cuando se usa el lopinavir/ritonavir, se deben administrar las dosis más bajas posibles de la atorvastatina. Los resultados de un estudio de interacción del fármaco con el lopinavir/ritonavir y la pravastatina no mostraron interacción clínicamente significativa (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). El metabolismo de la pravastatina y la fluvastatina no dependen de la isoforma CYP3A4 y no se esperan interacciones con el lopinavir/ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la pravastatina o la fluvastatina (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”: Interacciones FARMACO-FARMACO). Inmunosupresores Las concentraciones de estos fármacos [por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus y sirolimus (rapamicina)] pueden incrementarse al ser coadministradas con el lopinavir/ritonavir. Se recomienda un control más frecuente de la concentración terapéutica hasta haber estabilizado los niveles en sangre de estos productos. Metadona El lopinavir/ritonavir demostró disminuir las concentraciones de la metadona en plasma. Por consiguiente, se recomienda vigilar de las concentraciones de la metadona en plasma (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tabla 10). Anticonceptivos orales o anticonceptivos en parche Puesto que los niveles del etinil estradiol pueden disminuir, deben usarse medidas anticonceptivas adicionales o alternativas al coadministrar Lopinavir/ritonavir con anticonceptivos orales o anticonceptivos en parche a base de estrógeno (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tabla 10). Agentes vasodilatadores La administración concomitante de bosentán y Lopinavir/Ritonavir aumentó las concentraciones máximas (Cmáx) en estado de equilibrio de bosentán y el área bajo la curva (ABC) en seis veces y cinco veces, respectivamente. Consulte el inserto de bosentán para la información de prescripción. Interacciones clínicamente significativas no esperadas con el fármaco Los estudios de interacción del fármaco no mostraron interacción clínicamente significativa con desipramina (CYP2D6 en investigación), omeprazol o ranitidina (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Tablas 9 y 10). Los estudios clínicos no mostraron interacción clínicamente significativa entre Lopinavir/Ritonavir y raltegravir. Basados en los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones del fármaco clínicamente significativas entre el lopinavir/ritonavir y la fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ni fluconazol, en pacientes con funciones renal y hepática normales.


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6. EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo Datos en humanos Resumen del riesgo Lopinavir/Ritonavir fue evaluado en 3,366 mujeres durante el embarazo. Los datos disponibles en humanos sugieren que Lopinavir/Ritonavir no incrementa el riesgo general de defectos graves en el nacimiento, comparado con la tasa de los antecedentes. Lopinavir/Ritonavir puede ser utilizado durante el embarazo, si es clínicamente necesario. Registro antirretroviral del embarazo En la vigilancia postmercadeo a lo largo del Registro Antirretroviral del embarazo, establecido desde Enero de 1989, no se ha reportado aumento en el riesgo de defectos en el nacimiento, entre más de 1000 mujeres que estuvieron expuestas durante el primer trimestre a lopinavir/ritonavir. La prevalencia de defectos en el nacimiento después de la exposición a lopinavir/ritonavir en cualquier trimestre es comparable a la prevalencia observada en la población general. No se observó ningún patrón de defectos en el nacimiento que tuvieran la misma etiología. Estudios clínicos En un estudio farmacocinético de etiqueta abierta, 12 mujeres embarazadas infectadas con VIH, que tenían menos de 20 semanas de gestación y en terapia de combinación antirretroviral, recibieron lopinavir/ritionavir 400mg/100mg (dos tabletas de 200/50mg) dos veces al dia, hasta la edad gestacional de 30 semanas. A las 30 semanas de edad gestacional, la dosis fue incrementada a 500/125mg (dos tabletas de 200/50mg más una tableta de 100/25mg), dos veces al día, hasta que los sujetos tuvieran 2 semanas de postparto (ver PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS). Excepto por dos eventos adversos derivados del tratamiento (anemia en un paciente tratado con zidovudina y penicilina, e influenza H1N1), no fueron reportados eventos adversos serios o muertes. Todos los sujetos toleraron el incremento de la dosis, sin descontinuaciones prematuras. En otro estudio farmacocinético de etiqueta abierta, 19 mujeres embarazadas infectadas con VIH recibieron Lopinavir/Ritonavir 400/100mg dos veces al día, como parte de una terapia de combinación antirretroviral durante el embarazo, desde antes de la concepción (ver PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS). Las anormalidades de laboratorio incluyeron dos casos de elevación de ALT, de grado 3. Los eventos relacionados al embarazo inlcuyeron casos de preeclampsia, 6 partos pretérmino, 7 casos de infantes con bajo peso al nacer (menos de 2500 gramos) y 2 casos de muerte fetal. No fueron reportadas muertes, eventos adversos serios o descontinuación debido a eventos adversos. Diecisiete de 19 pacientes tenían valores ARN VIH menores a 50 copias/mL al momento del alumbramiento.

Datos en animales El lopinavir en combinación con el ritonavir, a una relación de 2:1, no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra, a las dosis máximas logradas produciendo exposiciones del fármaco que eran comparables o levemente menores que las logradas con la dosis terapéutica recomendada (niveles de 10/5, 30/15 ó 100/50 mg/Kg/día). Basados en las mediciones del valor ABC, las exposiciones en ratas a las dosis altas eran aproximadamente 0,7 veces para el lopinavir y 1,8 veces para el ritonavir de las exposiciones en humanos, a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg BID).


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No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento al administrar el lopinavir/ritonavir a ratas o a conejos preñados. La toxicidad embrionaria y sobre el desarrollo fetal observada en ratas (resorción precoz, reducida viabilidad fetal, disminuido peso corporal fetal, incrementada incidencia de las variaciones esqueléticas y retrasos en la osificación del esqueleto), ocurrió en ratas a una dosis tóxica materna (100/50 mg/Kg/día). Basados en las mediciones de los valores ABC, las exposiciones del fármaco en ratas a la dosis de 100/50 mg/Kg/día, eran aproximadamente 0.7 veces para el lopinavir y 1.8 veces para el ritonavir, para las hembras y los machos, el valor de las exposiciones observadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg BID). En un estudio perinatal y postnatal en ratas se observó toxicidad en el desarrollo (una reducción en la supervivencia de las crías entre el día del nacimiento y el día 21 postnatal), a la dosis de 40/20 mg/Kg/día y a dosis mayores.

No se observó toxicidad sobre el embrión ni sobre el desarrollo fetal en conejos a una dosis maternalmente tóxica (80/40 mg/Kg/día). Basados en las mediciones de los valores ABC, las exposiciones del fármaco en conejos a la dosis de 80/40 mg/Kg/día eran aproximadamente 0.6 veces para el lopinavir y 1.0 vez para el ritonavir, los valores de las exposiciones en humanos, a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg BID).

No existen estudios adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas. En la vigilancia postcomercialización a través del Registro Antirretroviral del Embarazo, establecido desde enero de 1989, ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento ha sido reportado entre más de 600 mujeres expuestas a Lopinavir/Ritonavir en el primer trimestre. La prevalencia de defectos en el nacimiento después de la exposición a Lopinavir en cualquier trimestre es comparable a la prevalencia observada en la población general. No se vio un patrón de defectos en el nacimiento sugestivos de una etiología común. Ddebido a que los estudios de reproducción realizados con animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, Lopinavir/Ritonavir debe ser usado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Debido al potencial de transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas serias en infantes lactantes, deben ser instruidas las madres de no amamantar a sus infantes si ellas están recibiendo el lopinavir/ritonavir. Los estudios en ratas han demostrado que el lopinavir es secretado en la leche materna. Se desconoce si el lopinavir es secretado en la leche humana. 7. REACCIONES ADVERSAS

Adultos

Reacciones adversas que surgen del tratamiento La seguridad de lopinavir/ritonavir ha sido investigada en más de 2,600 pacientes en estudios clínicos de fase II-IV, de los cuales más de 700 han recibido una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 tabletas) una vez al día. Junto con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR), en algunos estudios, lopinavir/ritonavir fue utilizado en combinación con efavirenz o nevirapina. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas con lopinavir/ritonavir durante los estudios clínicos incluyeron diarrea, náusea, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. La diarrea, náusea y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento, mientras que hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia pueden ocurrir después.


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Lo siguiente ha sido identificado como reacciones adversas de intensidad moderada o severa (Tabla 2): Tabla 2: Reacciones adversas de intensidad moderada a severa, emergentes del tratamiento, que

ocurrieron en al menos 0.1% de los pacientes adultos que recibieron lopinavir/ritonavir en estudios de fase combinada II/IV (N=2,612)

Sistema corporal (SC) y reacciones adversas n % TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO Anemia* 54 2.067 Leucopenia y neutropenia* 44 1.685 Linfadenopatía* 35 1.340 TRASTORNOS CARDIACOS Aterosclerosis, como causa de infarto al miocardio* 10 0.383 Bloqueo auriculoventricular* 3 0.115 Incompetencia de la válvula tricúspide* 3 0.115 ALTERACIONES DEL OÍDO Y DEL LABERINTO Vértigo* 7 0.268 Tinitus 6 0.230 TRASTORNOS ENDOCRINOS Hipogonadismo* 16 0.7851 ALTERACIONES DEL OJO Deterioro visual* 8 0.306 ALTERACIONES GASTROINTESTINALES Diarrea* 510 19.525 Náuseas 269 10.299 Vómito* 177 6.776 Dolor abdominal (superior e inferior)* 160 6.126 Gastroenteritis y colitis* 66 2.527 Dispepsia 53 2.029 Pancreatitis* 45 1.723 Enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE)* 40 1.531 Hemorroides 39 1.493 Flatulencia 36 1.378 Distensión abdominal 34 1.302 Constipación* 26 0.995 Estomatitis y úlceras en la boca* 24 0.919 Duodenitis y gastritis* 20 0.766 Hemorragia gastrointestinal, incluyendo hemorragia rectal* 13 0.498 Boca seca 9 0.345 Úlcera gastrointestinal* 6 0.230 Incontinencia fecal 5 0.191 TRASTORNOS GENERALES Y CONDICIONES DEL SITIO DE ADMINISTRACIÓN Fatiga, incluyendo astenia* 198 7.580 TRASTORNOS HEPATOBILIARES Hepatitis, incluyendo incremento en AST, ALT y GGT* 91 3.484 Hepatomegalia 5 0.191 Colangitis 3 0.115 Esteatosis hepática 3 0.115 ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE Hipersensibilidad, incluyendo urticaria y angioedema* 70 2.680 Síndrome de reconstitución inmune 3 0.115 INFECCIONES E INFESTACIONES Infecciones del tracto respiratorio superior* 363 13.897 Infecciones del tracto respiratorio inferior* 202 7.734


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Infecciones cutáneas, incluyendo celulitis, foliculitis y furúnculos* 86 3.292 TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICIÓN Hipercolesterolemia* 192 7.351 Hipertrigliceridemia* 161 6.164 Disminución de peso* 61 2.335 Disminución del apetito 52 1.991 Alteraciones de glucosa en sangre, incluyendo diabetes mellitus* 30 1.149 Aumento de peso* 20 0.766 Acidosis láctica* 11 0.421 Aumento del apetito 5 0.191 TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONECTIVO Dolor musculoesquelético, incluyendo artralgia y dolor de espalda* 166 6.355 Mialgia* 46 1.761 Trastornos musculares, como debilidad y espasmos* 34 1.302 Rabdomiólisis* 18 0.689 Osteonecrosis 3 0.115 TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO Cefalea, incluyendo migraña* 165 6.317 Insomnio* 99 3.790 Neuropatía y neuropatía periférica* 51 1.953 Mareo* 45 1.723 Ageusia* 19 0.727 Convulsión* 9 0.345 Tremor* 9 0.345 Evento cerebrovascular* 6 0.230 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Ansiedad* 101 3.867 Sueños anormales* 19 0.727 Disminución de la libido 19 0.727 TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS Insuficiencia renal* 31 1.187 Hematuria* 20 0.766 Nefritis* 3 0.115 TRASTORNOS DEL SISTEMA REPRODUCTIVO Y DE LAS MAMAS Disfunción eréctil* 34 1.6681 Trastornos menstruales –amenorrea, menorragia* 10 1.7422 TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO Erupción, incluyendo erupción maculopapular* 99 3.790 Lipodistrofia adquirida, incluyendo deterioro gradual facial* 58 2.221 Dermatitis/erupción, incluyendo eczema y dermatitis seborreica* 50 1.914 Sudoración nocturna* 42 1.608 Prurito* 29 1.110 Alopecia 10 0.383 Capilaritis y vasculitis* 3 0.115 TRASTORNOS VASCULARES Hipertensión* 47 1.799 Trombosis venosa profunda* 17 0.651 *Representa el concepto médico, incluyendo varios términos preferidos similares de MedDRA 1. Porcentaje de población masculina (N=2,038) 2. Porcentaje de población femenina (N=574) Anormalidades de laboratorio

Los porcentajes de los pacientes adultos tratados con una terapia combinada incluyendo el lopinavir/ritonavir, con anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4, son presentados en las Tablas 3 y 4.


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Tabla 3 Anormalidades de laboratorio grados 3 a 4 reportadas en ≥ 2% de

pacientes adultos, sin experiencia con antirretrovirales

Variable

Límite (1)

Estudio 863 (48 semanas)


Estudio 720 (360

semanas)


LPV/r

400/100 mg BID + dT4 +

3TC (N=326)

Nelfinavir

750 mg TID + d4T + 3TC

(N=327)

LPV/r 800/200 mg QD + TDF + FTC (N=115)

LPV/r 400/100 mg BID + TDF + FTC (N=75)

LPV/r BID + dT4 + 3TC

(N=100)

LPV/r QD + TDF + FTC

(N=333)

LPV/r BID + TDF + FTC

(N=331)

Química Alto Glucosa >250 mg/dL 2% 2% 3% 1% 4% 0% <1% Ácido úrico >12 mg/dL 2% 2% 0% 3% 5% <1% 1% SGOT/AST(2) >180 U/L 2% 4% 5% 3% 10% 1% 2% SGPT/ALT(2) >215 U/L 4% 4% 4% 3% 11% 1% 1% GGT >300 U/L NA NA NA NA 10% NA NA Colesterol total

>300 mg/dL 9% 5% 3% 3% 27% 4% 3%

Triglicéridos >750 mg/dL 9% 1% 5% 4% 29% 3% 6% Amilasa >2x LSN 3% 2% 7% 5% 4% NA NA Lipasa >2x LSN NA NA NA NA NA 3% 5% Química Bajo Depuración calculada de la creatinina

<50 mL/min NA NA NA NA NA 2% 2%

Hematología Bajo Neutrófilos 0,75 x 109/L 1% 3% 5% 1% 5% 2% 1% (1) LSN= límite superior del rango normal (2) Para el estudio 730 el criterio era: >5x ULN (AST/ALT) NA = no aplicable


Lopinavir/Ritonavir

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Tabla 4 Anormalidades de laboratorio grados 3 a 4 reportadas en ≥ 2% de

pacientes adultos con experiencia con antirretrovirales

Variable Límite(1)


Estudio 957 (2) y estudio 765 (3) (84-144

semanas) Estudio 802

(48 semanas)

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID + NVP + INTR (N=148)

Inhibidor de la

proteasa seleccionado por el investigador +

NVP + INTR (N=140)

Lopinavir/ritonavir BID

+ INNTR + INTR (N=127)

LPV/r 800/200 mg una vez al día + INTR

(N=300)

LPV/r 400/100 mg dos veces al día + INTR

(N=299)

Química Alto Glucosa >250 mg/dL 1% 2% 5% 2% 2% Bilirrubina total >3,48 mg/dL 1% 3% 1% 1% 1% SGOT/AST (4) >180 U/L 5% 11% 8% 3% 2% SGPT/ALT (4) >215 U/L 6% 13% 10% 2% 2% GGT >300 U/L NA NA 29% NA NA Colesterol total >300 mg/dL 20% 21% 39% 6% 7% Triglicéridos >750 mg/dL 25% 21% 36% 5% 6% Amilasa >2x LSN 4% 8% 8% 4% 4% Lipasa >2x LSN NA NA NA 4% 1% Creatinfosfoquinasa >4x LSN NA NA NA 4% 5%

Química Bajo Depuración calculada de creatinina

<50 mL/min NA NA NA 3% 3%

Fósforo inorgánico <1,5 mg/dL 1% 0% 2% 1% <1% Hematología Bajo

Neutrófilos 0,75 x 109/L 1% 2% 4% 3% 4% Hemoglobina <80 g/L 1% 1% 1% 1% 2% (1) LSN = límite superior del rango normal (2) Incluye datos de laboratorio clínico de pacientes que recibieron 400/100 mg BID (n=29) ó 533/133 mg BID (n=28) por 84 semanas. Pacientes que recibieron

lopinavir/ritonavir en combinación con INTR y efavirenz. (3) Incluye datos de laboratorio clínico de pacientes que recibieron 400/100 mg BID (n=36) ó 400/200 mg BID (n=34) por 144 semanas. Pacientes que recibieron

lopinavir/ritonavir en combinación con INTR y nevirapina. (4) El criterio para el estudio 802 fue: >5x LSN (AST/ALT). NA = no aplicable


Lopinavir/Ritonavir

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Población pediátrica

Eventos adversos que surgen del tratamiento

El lopinavir/ritonavir se estudió en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de los eventos adversos observado durante un estudio clínico era similar al observado en los pacientes adultos.

Disgeusia, vómito y diarrea eran los eventos adversos relacionados con el fármaco y reportados más comúnmente, de cualquier severidad, en pacientes pediátricos tratados hasta por 48 semanas en el estudio 940 con una terapia combinada, incluyendo el lopinavir/ritonavir. Un total de 8 niños experimentó eventos adversos moderados o severos, relacionados posiblemente con el producto lopinavir/ritonavir. Erupción cutánea (reportada en el 3%) fue el único evento adverso clínico relacionado con el fármaco de intensidad moderada a severa, observado en ≥ 2% de los niños participantes del estudio.

Anormalidades de laboratorio

Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo el lopinavir/ritonavir, con anormalidades de laboratorio grado 3 a 4 son presentados en la Tabla 5.

Tabla 5

Anormalidades de laboratorio grados 3 a 4 reportadas en ≥ 2% de pacientes pediátricos

Variable Límite * LPV/r BID + ITR (N=100) Química Alto

Sodio >149 mEq/L 3,0% Bilirrubina total >2,9x LSN 3,0% SGOT/AST >180 U/L 8,0% SGPT/ALT >215 U/L 7,0% Colesterol total >300 mg/dL o

>7,77 mmol/L 3,0%

Amilasa >2,5x LSN 7,0% ** Química Bajo

Sodio <130 mEq/L 3,0% Hematología Bajo

Recuento de plaquetas <50 x 109/L 4,0% Neutrófilos <0,40 x 109/L 2,0% (*) LSN = límite superior del rango normal (**) Individuos con amilasa grado 3 a 4 confirmada con elevaciones en la amilasa pancreática.

Experiencia postmercadeo

Se reportó hepatitis en pacientes tratados con el lopinavir/ritonavir.

Se reportaron durante la vigilancia postmercadeo los siguientes eventos adversos: necrólisis tóxica epidérmica, síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme. También fue reportada bradiarritmia. 8. SOBREDOSIS Sobredosis con Lopinavir/Ritonavir solución oral han sido reportadas. Los siguientes eventos fueron reportados en asociación con sobredosis no intencionales en recién nacidos prematuros:


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bloqueo AV completo, cardiomiopatía, acidosis láctica, y fallo renal agudo. Los profesionales de la salud deben ser alertados de que la solución oral de Lopinavir/Ritonavir es altamente concentrada y contiene 42,4% de alcohol (v / v) y el 15,3% propilenglicol (p / v), y por lo tanto, deben prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de Lopinavir/Ritonavir, la transcripción de la orden de medicación, la información de dispensación y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de los errores de medicación y la sobredosis. Esto es especialmente importante para los infantes y niños pequeños (ver descripción, Dosis y Administración, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - toxicidad en recién nacidos prematuros y Uso Pediátrico). Es limitada la experiencia humana de sobredosis aguda con el lopinavir/ritonavir. El tratamiento de la sobredosis con lopinavir/ritonavir debe consistir de medidas de soporte generales, que incluyan el control de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.

No existe antídoto específico para la sobredosis con el lopinavir/ritonavir. Si está indicado, debe lograrse eliminación del fármaco no absorbido por emesis o con lavado gástrico. También podrá usarse la administración de carbón activado para ayudar a la remoción del fármaco no absorbido. Ya que el lopinavir/ritonavir se liga ampliamente a las proteínas, es improbable que la diálisis sea beneficiosa en remover significativamente el fármaco. Sin embargo, la diálisis puede eliminar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con Lopinavir/Ritonavir solución oral. 9. DESCRIPCIÓN Lopinavir/Ritonavir es una coformulación de lopinavir y el ritonavir. El Lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y VIH-2. Al venir coformulado en Kaletra® el ritonavir inhibe el metabolismo de Lopinavir mediado por el CYP3A (citocromo P450 3A), proporcionando de este modo incremento en los niveles plasmáticos de Lopinavir.

Lopinavir se presenta como un polvo blanco o ligeramente oscurecido. Es fácilmente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua. El lopinavir se denomina químicamente como [1S-[1R*, (R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil] amino]-3-hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil) pentil] tetrahidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2H)-pirimidina-acetamida.

Su fórmula molecular condensada es C37H48N4O5 y su peso molecular es 628,80 g/mol. Lopinavir tiene la siguiente fórmula estructural:

Ritonavir tiene la siguiente denominación química: ácido10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis (fenilmetil)-2, 4, 7, 12-tetra-azatridecan-13-oico, 5-tiazolilmetil éster, [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]. Su fórmula molecular condensada es C37H48N6O5S2 y su peso molecular es 720,95 g/mol.


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Ritonavir tiene la siguiente fórmula estructural:

Las tabletas recubiertas de Lopinavir/Ritonavir están disponibles para administración oral en una concentración de 200 mg de lopinavir y de 50 mg de ritonavir ó 100 mg de lopinavir y 25 mg de ritonavir y la formulación incluye los siguientes ingredientes inactivos o excipientes: copovidona sorbitan laurato (para Estados Unidos y Puerto Rico: sorbitan monolaurato), sílica coloidal anhidra (para Estados Unidos y Puerto Rico: dióxido de silicio coloidal) y estearil fumarato de sodio.

La película de recubrimiento de las tabletas incluye los siguientes ingredientes:

Tabletas de 200 mg/50 mg Concentración y color de las

tabletas

Listado de los excipientes de la cubierta de recubrimiento de las tabletas

200 mg/50 mg Tabletas de color amarillo

Hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol tipo 400 (para Estados Unidos y Puerto Rico: polietilenglicol 400), hidroxipropil celulosa, talco, sílica coloidal anhidra (para Estados Unidos y Puerto Rico: dióxido de silicio coloidal), macrogol tipo 3350 (para Estados Unidos y Puerto Rico: polietilenglicol 3350), óxido férrico amarillo E172 y polisorbato 80

Tabletas de 100 mg/25 mg Concentración y color de las

tabletas

Listado de los excipientes de la cubierta de recubrimiento de las tabletas

100 mg/25 mg Tabletas de color amarillo

pálido

Alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, macrogol tipo 3350 (polietilenglicol 3350), óxido férrico amarillo E172

10. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Microbiología

Mecanismo de acción

El lopinavir, un inhibidor de las proteasas VIH-1 y VIH-2, previene la división de la poliproteína gag-pol, resultando en la producción de virus no infecciosos e inmaduros.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de Lopinavir contra cepas del VIH en el laboratorio y aislados clínicos del VIH, se evaluó en líneas de células linfoblásticas y en linfocitos de sangre periférica agudamente infectados, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración promedio 50% efectiva (CE50) de Lopinavir contra 5 cepas diferentes del VIH-1 en el laboratorio, estaban en el rango de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, donde 1 mcg/mL equivale a 1,6


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microM) y en el rango de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL), contra varios aislados clínicos de la cepa del VIH-1 (n=6). En presencia de suero humano al 50%, la CE50 promedio de Lopinavir contra estas 5 cepas de laboratorio estaba en el rango de 65 a 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), representando una atenuación de 7 a 11 veces. La combinación de los estudios de actividad del fármaco con el lopinavir y otros inhibidores de la proteasa o con inhibidores de la transcriptasa inversa, no se ha concluido. Resistencia

Aislados del VIH-1 con reducida susceptibilidad al lopinavir fueron seleccionados in vitro. La presencia del ritonavir no parece influenciar la selección de virus resistentes al lopinavir in vitro.

La selección de la resistencia al lopinavir/ritonavir en el tratamiento antirretroviral de pacientes no tratados previamente, aún no se ha caracterizado. En un estudio en Fase III de 653 pacientes que no se habían tratado previamente con un tratamiento antirretroviral (estudio 863), se analizaron aislados del virus en plasma de cada paciente en tratamiento con VIH en plasma mayor de 400 copias/mL a las semanas 24, 32, 40 y/o 48. No se observó evidencia de resistencia genotípica ni fenotípica al lopinavir/ritonavir en 37 pacientes evaluables tratados con el lopinavir/ritonavir (0%). Se observó evidencia de resistencia genotípica al nelfinavir, definida como la presencia de la mutación D30N y/o de la mutación L90M en la proteasa del VIH, en 25/76 de los pacientes evaluables (33%) tratados con nelfinavir. La selección de resistencia al lopinavir/ritonavir en pacientes pediátricos no tratados previamente con antirretrovirales (estudio 940) parece ser consistente con lo observado en los pacientes adultos (estudio 863).

Se observó la aparición de resistencia al lopinavir/ritonavir, en los pacientes tratados con otros inhibidores de la proteasa antes de la terapia con el lopinavir/ritonavir. En estudios en Fase II de 227 pacientes no tratados previamente con antirretrovirales y con pacientes que habían experimentado los inhibidores de la proteasa, los aislados de 4/23 pacientes con ARN viral cuantificable (más de 400 copias/mL), siguiente al tratamiento con el lopinavir/ritonavir por 12 a 100 semanas, mostró una susceptibilidad significativamente reducida al lopinavir, en comparación con los correspondientes aislados virales al nivel basal. Tres de estos pacientes habían recibido previamente tratamiento con un solo inhibidor de la proteasa (nelfinavir, indinavir o saquinavir) y un paciente había recibido tratamiento con múltiples inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Todos estos pacientes tuvieron al menos 4 mutaciones asociadas con la resistencia al inhibidor de la proteasa, inmediatamente antes de la terapia con el lopinavir/ritonavir. Después del rebrote viral, todos los aislados de estos pacientes contenían mutaciones adicionales, algunas de las cuales fueron reconocidas por estar asociadas con la resistencia al inhibidor de la proteasa. No obstante, existen datos insuficientes en este momento para identificar patrones mutacionales asociados al lopinavir, en aislados de pacientes en terapia con el lopinavir/ritonavir. La evaluación de estos patrones mutacionales está bajo estudio. Resistencia cruzada

Estudios preclínicos

Se han observado variados grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. Se determinó la actividad in vitro de Lopinavir frente a aislados clínicos de pacientes tratados previamente con un solo inhibidor de proteasa. Los aislados que mostraron una susceptibilidad reducida mayor de 4 veces al nelfinavir (n=13) y saquinavir (n=4), mostraron una susceptibilidad reducida menor de 4 veces al lopinavir. Aislados que mostraron una susceptibilidad reducida mayor de 4 veces al indinavir (n=16) y al ritonavir (n=3), mostraron una susceptibilidad reducida promedio de 5,7 a 8,3 veces al lopinavir respectivamente. Aislados de pacientes tratados previamente con dos o más inhibidores de la proteasa mostraron mayores reducciones en la susceptibilidad al


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lopinavir, como lo describe la siguiente sección clínica (“Estudios clínicos”: actividad antiviral de Lopinavir/ritonavir en pacientes con terapia previa a un inhibidor de la proteasa).

Resistencia cruzada durante la terapia con Lopinavir/Ritonavir

Se dispone de poca información sobre la resistencia cruzada de los virus seleccionados durante la terapia con lopinavir/ritonavir. En los aislados de 4 pacientes tratados previamente con uno o más inhibidores de la proteasa, que desarrollaron una incrementada resistencia fenotípica al lopinavir durante la terapia con el lopinavir/ritonavir, permaneció la resistencia cruzada o desarrollaron resistencia cruzada al ritonavir, indinavir y nelfinavir. Todos los rebrotes de los virus permanecieron completamente sensibles o demostraron una susceptibilidad modestamente reducida al amprenavir (hasta 8,5 veces, coincidente con una resistencia de 99 veces al lopinavir). Los rebrotes de los aislados de los dos individuos sin tratamiento previo al saquinavir permanecieron completamente sensibles al saquinavir. Correlación genotípica de la reducción en la respuesta virológica, en pacientes bajo terapia antirretroviral que inician un régimen combinado con lopinavir/ritonavir

La respuesta virológica al lopinavir/ritonavir ha mostrado estar afectada con la presencia de 3 o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos en la proteasa, en la línea basal: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. La Tabla 6 muestra la respuesta virológica a la semana 48 (ARN del VIH <400 copias/mL) según el número de mutaciones de resistencia del inhibidor de la proteasa, mencionadas previamente, en la línea basal, durante los estudios 888 y 765 y durante el estudio 957 (ver la siguiente información).

Tabla 6: Respuesta virológica a la semana 48 (ARN del VIH <400 copias/mL) con susceptibilidad basal al lopinavir/ritonavir y con un número de sustituciones de la

proteasa, asociadas con una reducida respuesta al lopinavir/ritonavir(1).

Número de mutaciones del inhibidor de la

proteasa en la línea basal(1)

Estudio 888 (pacientes que

habían recibido un solo inhibidor de

proteasa (2), pacientes sin

terapia previa con INNTR) [n=130]

Estudio 765 (pacientes que

habían recibido un solo inhibidor de

proteasa (3), pacientes sin terapia

previa con INNTR) [n=56]

Estudio 957 (pacientes que habían recibido

múltiples inhibidores de proteasa (4),

pacientes sin terapia previa con INNTR)

[n=50]

0-2 76/103 (74%) 34/45 (76%) 19/20 (95%) 3-5 13/26 (50%) 8/11 (73%) 18/26 (69%)

6 o más 0/1 (0%) NA 1/4 (25%) (1) Sustituciones incluidas que fueron consideradas en el análisis: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I,

L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V (2) 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir (3) 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir (4) 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir NA = no aplicable

La Tabla 7 muestra la respuesta virológica a la semana 48 (ARN del VIH-1 <50 copias/mL) en el estudio 802, según el número de mutaciones de resistencia asociadas con el lopinavir, listadas en la Tabla 6, presentes en la línea basal. Existen datos insuficientes para soportar la administración de una sola vez al día de Lopinavir/ritonavir en pacientes adultos con 3 ó más mutaciones, asociadas al lopinavir.


Lopinavir/Ritonavir

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Tabla 7:

Respuesta virológica a la semana 48 (ARN del VIH-1 <50 copias/mL) con número basal de sustituciones de proteasa, asociadas con la reducida respuesta al lopinavir/ritonavir.

Número de sustituciones del inhibidor de proteasa

en la línea basal (1)

Estudio 802 (pacientes experimentados en el tratamiento [2]) LPV/r

administrado una vez al día + INTR (n=268)

Estudio 802 (pacientes experimentados en el tratamiento [3]) LPV/r

administrado dos veces al día + INTR (n=264)

0-2 167/255 (65%) 154/250 (62%) 3-5 4/13 (31%) 8/14 (57%)

6 o más NA NA (1) Sustituciones incluidas que fueron consideradas en el análisis: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I,

L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V (2) 88% experimentados con INNTR, 47% experimentados con IP (24% nelfinavir, 19% indinavir,

13% atazanavir) (3) 81% experimentados con INNTR, 45% experimentados con IP (20% nelfinavir, 17% indinavir,

13% atazanavir) NA = no aplicable

Estudios clínicos

Actividad antiviral de Lopinavir/Ritonavir en pacientes con terapia previa con un inhibidor de la proteasa

La relevancia clínica de la reducida susceptibilidad in vitro al lopinavir se examinó mediante la evaluación de la respuesta virológica a la terapia con el lopinavir/ritonavir, con respecto al genotipo y al fenotipo viral basal, en 56 pacientes sin terapia previa con un INNTR, con un valor del ARN del VIH mayor de 1000 copias/mL, pese a la terapia previa al menos con dos inhibidores de la proteasa, seleccionados entre el nelfinavir, indinavir, saquinavir y ritonavir (estudio M98-957). En este estudio los pacientes fueron asignados inicialmente de forma aleatoria para recibir una de dos dosis de Lopinavir/ritonavir en combinación con el efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Los valores CE50 de Lopinavir frente a los 56 aislados virales basales estaban en el rango de 0,5 a 96 veces más altos que el valor CE50 observado frente al VIH de tipo salvaje. El 55% (31/56) de estos aislados basales mostraron una reducida susceptibilidad de más de 4 veces al lopinavir. Estos 31 aislados tenían una reducción promedio en la susceptibilidad al lopinavir de 27,9 veces.

Después de 48 semanas de tratamiento con lopinavir/ritonavir, el efavirenz y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, se observó que el ARN del VIH en plasma era ≤ 400 copias/mL en el 93% de pacientes (25/27), 73% (11/15) y en el 25% (2/8) pacientes con ≤ 10 veces, más de 10 y menos de 40 veces y ≥ 40 veces su susceptibilidad reducida al lopinavir en la línea basal, respectivamente. Se determinó la susceptibilidad al lopinavir con tecnología fenotípica recombinante realizada por Virologic; el genotipo fue realizado también por Virologic. Se observó respectivamente un ARN del VIH en plasma ≤ 50 copias/mL en el 81% (22/27), 60% (9/15) y en el 25% (2/8) en los grupos de pacientes mencionados previamente.

Hasta el momento no existen datos suficientes para identificar los patrones mutacionales asociados con el lopinavir, en aislados de pacientes en terapia con el lopinavir/ritonavir. Se requieren estudios adicionales para evaluar la asociación entre los patrones mutacionales específicos y las tasas de respuesta virológica.


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Propiedades farmacocinéticas

Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de Lopinavir coadministrado con el ritonavir en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con el VIH; no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. El lopinavir es metabolizado completamente por la isoforma CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo de Lopinavir, incrementando por consiguiente los niveles de Lopinavir en plasma. A través de los estudios, la administración de Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID produce concentraciones promedio en estado de equilibrio de Lopinavir en plasma, 15 a 20 veces más altas que las detectadas con el ritonavir, en pacientes infectados con el VIH. Los niveles del ritonavir en plasma son menores del 7% de los obtenidos después de la administración de una dosis de 600 mg BID de ritonavir. El valor CE50 antiviral in vitro de Lopinavir es aproximadamente 10 veces más bajo que el valor del ritonavir. Por consiguiente, la actividad antiviral de Lopinavir/ritonavir se debe al lopinavir.

La Figura 1 muestra las concentraciones promedio en estado de equilibrio en plasma de lopinavir/ritonavir cápsulas, después de administrar una dosis de Lopinavir/ritonavir de 400/100 mg BID con los alimentos por 3 semanas, en un estudio farmacocinético realizado con pacientes adultos infectados con el VIH (n=19). Figura 1:

Concentraciones plasmáticas promedio en estado de equilibrio con intervalos de confianza del 95% (IC) para individuos adultos infectados con el VIH (N=19).

Eje Y: concentración de Lopinavir y el ritonavir y un IC del 95%, expresada en mcg/mL Eje X: tiempo expresado en horas

Absorción

Tabletas En un estudio farmacocinético realizado con individuos VIH positivo (n=18), una dosis múltiple de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir BID, con o sin los alimentos por dos semanas, produjo una Cmáx de Lopinavir, promedio ± DS, de 12,3 ± 5,4 mcg/mL, observada aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración más baja promedio en estado de equilibrio antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ± 5,7 mcg/mL y la concentración mínima dentro de un intervalo de


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dosificación era 5,6 ± 4,5 mcg/mL. El valor ABC de Lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas era en promedio 113,2 ± 60,5 mcg•hr/mL. La biodisponibilidad absoluta de Lopinavir coformulado con el ritonavir en humanos no se ha establecido. Las concentraciones de Lopinavir y del ritonavir en plasma después de la administración de 2 tabletas de 200/50 mg son equivalentes a 3 cápsulas de 133/33 mg administradas bajo condiciones de no ayuno, con menos variabilidad farmacocinética.

Efectos del alimento sobre la absorción oral

Tabletas La administración de una sola dosis de 400/100 mg de las tabletas de Lopinavir/ritonavir bajo condiciones de no ayuno (comida con alto contenido graso, 872 Kcal, 56% procedentes de la grasa), comparada con el estado de ayuno, estuvo asociada con cambios no significativos en la Cmáx y ABC, por consiguiente, las tabletas de Lopinavir/ritonavir pueden administrarse con o sin la presencia de alimentos. Las tabletas de Lopinavir/ritonavir han mostrado también menor variabilidad farmacocinética bajo las condiciones de ayuno y no ayuno, en comparación con las cápsulas de Lopinavir/ritonavir.

Distribución

En estado de equilibrio, el lopinavir se liga aproximadamente entre 98% y 99% a las proteínas del plasma. El lopinavir se liga tanto a la glicoproteína ácida alfa-1 (GAA) como a la albúmina, sin embargo, tiene una afinidad más alta por el AAG. En estado de equilibrio, el enlace a las proteínas de Lopinavir permanece constante en el rango de concentración observado, después de la administración de 400/100 mg BID de Lopinavir/ritonavir y es similar entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados con el VIH (VIH positivo).

Metabolismo

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos, indican que el lopinavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. El lopinavir se metaboliza ampliamente por el sistema P450 del citocromo hepático, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. El ritonavir es un inhibidor potente de la isoenzima CYP3A que inhibe el metabolismo de Lopinavir, incrementado por consiguiente los niveles de Lopinavir en plasma. Un estudio realizado con 14C-lopinavir en humanos mostró que el 89% de la radioactividad en plasma después de una sola dosis de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir, era debida al fármaco sin metabolizar. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de Lopinavir en el hombre. El ritonavir ha mostrado inducir las enzimas metabólicas, resultando en la inducción de su propio metabolismo. Las concentraciones de Lopinavir antes de la dosis declinaron con el tiempo durante la dosificación múltiple, estabilizándose después de aproximadamente 10 a 16 días.

Excreción

Después de la dosis de 400/100 mg del 14C- lopinavir/ritonavir, pudieron establecerse aproximadamente valores de 10,4 ± 2,3% y 82,6 ± 2,5% de una dosis administrada del 14C-lopinavir en orina y heces, respectivamente, después de 8 días. El lopinavir sin cambio representó aproximadamente 2,2 y 19,8% de la dosis administrada, en la orina y en las heces respectivamente. Después de una dosis múltiple, menos del 3% de la dosis de Lopinavir se excretó sin cambio en la orina. La depuración oral aparente (CL/F) de Lopinavir es 5,98 ± 5,75 L/hr (promedio ± DS, N=19).


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Farmacocinética en la población pediátrica

La farmacocinética de Lopinavir/ritonavir 300/75 mg/m2 BID y 230/57,5 mg/m2 BID, se estudió en un total de 53 pacientes pediátricos, con rango de edad de 6 meses a 12 años. El régimen de 230/57,5 mg/m2 BID sin nevirapina y el régimen de 300/75 mg/m2 BID con nevirapina, suministraron concentraciones de Lopinavir en plasma similares a las obtenidas en los pacientes adultos, que habían recibido el régimen de dosificación BID de 400/100 mg (sin nevirapina).

Los valores ABC promedio, Cmáx y Cmín de Lopinavir en estado de equilibrio, eran respectivamente 72.6 ± 31.1 mcg•hr/mL, 8.2 ± 2.9 mcg/mL y 3.4 ± 2.1 mcg/mL después de la dosis de 230/57,5 mg/m2 BID de lopinavir/ritonavir sin nevirapina (n=12) y eran respectivamente 85.8 ± 36.9 mcg•hr/mL, 10.0 ± 3.3 mcg/mL y 3.6 ± 3.5 mcg/mL después de la dosis de 300/75 mg/m2 BID de lopinavir/ritonavir con nevirapina (n=12). El régimen de nevirapina era 7 mg/Kg BID (para las edades de 6 meses a 8 años) o de 4 mg/Kg BID (para mayores de 8 años de edad).

Administración una vez al día

Tabletas Se evaluó la farmacocinética de una vez al día de Lopinavir/ritonavir en individuos infectados con el VIH que no habían sido sometidos a tratamiento antirretroviral. Se administró 800/200 mg de Lopinavir/ritonavir en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg, como parte de un régimen de una vez al día. La dosificación múltiple de 800/200 mg de Lopinavir/ritonavir una vez al día por 2 semanas sin restricción de alimentos (n=16), produjo una Cmáx de Lopinavir, promedio ± DS, de 14,8 ± 3,5 mcg/mL, observada aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración más baja promedio de Lopinavir en estado de equilibrio, antes de la dosis de la mañana, fue 5.5 ± 5.4 mcg/mL y la concentración mínima dentro del intervalo de dosificación era 3.2 ± 3.4 mcg/mL. El valor ABC de Lopinavir en un intervalo de dosificación de 24 horas era en promedio 206.5 ± 89.7 mcg•hr/mL.

Efectos sobre el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un estudio aleatorio, cruzado y controlado con placebo y con activo (moxifloxacina 400 mg, administrada una vez al día) realizado con 39 adultos sanos, con 10 mediciones realizadas en 12 horas el día 3. Las máximas diferencias promedio (límite de confianza superior del 95%) en el intervalo QTcF para el placebo eran 3,6 (6,3) mseg. y 13,1 (15,8) mseg. para la dosis administrada dos veces al día de 400/100 mg y para la dosis supraterapéutica de 800/200 mg de Lopinavir/ritonavir, administrada dos veces al día, respectivamente. Los dos regímenes resultaron en exposiciones el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces más altas que las observadas con la única dosis diaria recomendada o con dosis de Lopinavir/ritonavir administradas dos veces al día, en estado de equilibrio. Ningún individuo experimentó un aumento en el intervalo QTcF ≥ 60 mseg desde la línea basal, ni mostró un intervalo QTcF que excediera el umbral potencial y clínicamente relevante de 500 mseg.

Se observó también una modesta prolongación del intervalo PR en los individuos que recibieron el lopinavir/ritonavir en el mismo estudio el día 3. El máximo intervalo PR fue 286 mseg y no se observó bloqueo cardiaco de segundo ni de tercer grado (ver la Sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES”).


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Poblaciones especiales

Embarazo En un estudio farmacocinético de etiqueta abierta, 12 mujeres embarazadas infectadas con VIH, que tenían menos de 20 semanas de gestación y en terapia de combinación antirretroviral, recibieron inicialmente lopinavir/ritionavir 400mg/100mg (dos tabletas de 200/50mg) dos veces al dia, hasta la edad gestacional de 30 semanas. A las 30 semanas de edad gestacional, la dosis fue incrementada a 500/125mg (dos tabletas de 200/50mg más una tableta de 100/25mg), dos veces al día, hasta que los sujetos tuvieran 2 semanas de postparto. Las concentraciones en plasma de lopinavir fueron medidas por cuatro periodos de 12 horas durante el segundo trimestre (semanas de gestación 20-24), en el tercer trimestre antes del incremento de la dosis (semana 30 de gestación), tercer trimestre después del incremento de la dosis (semana 32 de gestación) y a las 8 semanas postparto. El incremento de la dosis no resultó en incrementos significativos de la concentración de lopinavir en plasma (ver EMBARAZO Y LACTANCIA). En otro estudio farmacocinético de etiqueta abierta, 19 mujeres embarazadas infectadas con VIH recibieron Lopinavir/Ritonavir 400/100mg dos veces al día, como parte de una terapia de combinación antirretroviral durante el embarazo, desde antes de la concepción. Se colectaron series de muestras de sangre antes de la dosis y en intervalos durante el curso de 12 horas en el segundo y tercer trimestre, durante el nacimiento y en las semanas 4-6 postparto (en las mujeres que continuaron el tratamiento luego del parto) para el análisis farmacocinético de los niveles plasmáticos totales y la concentración de lopinavir libre en el plasma (ver EMBARAZO Y LACTANCIA). Los datos farmacocineticos de las mujeres embarazadas infectadas con VIH-1 que recibieron lopinavir/ritonavir tabletas 400/100mg dos veces al día, se presentan en la Tabla 8 (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y EMBARAZO Y LACTANCIA).

Tabla 8 Promedio (% Coeficiente de variación, CV) de los parámetros farmacocinéticos de Lopinavir

en estado de equilibrio en mujeres embarazadas infectadas con VIH Parámetro

farmacocinetico Segundo trimestre

n = 17* TercerTrimestre

n = 23 Postparto

n = 17**

ABC0-12 μg•hr/mL 68.7 (20.6) 61.3 (22.7) 94.3 (30.3) Cmax 7.9

7.5 (18.7) 9.8 (24.3)

Cpredosis mcg /mL 4.7

4.3 (39.0) 6.5 (40.4) * n = 18 para Cmax ** n = 16 para Cpredosis

Género, raza y edad

No se ha estudiado la farmacocinética de Lopinavir en pacientes ancianos. No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes debidas a la raza.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Lopinavir en pacientes con insuficiencia renal; no obstante, puesto que la depuración renal de Lopinavir es insignificante, no se espera una reducción en la eliminación corporal total en pacientes con insuficiencia renal.


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Insuficiencia hepática

El lopinavir se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. Las dosis múltiples de Lopinavir/ritonavir 400/100 mg administradas dos veces al día a pacientes coinfectados con el VIH y Virus de Hepatitis C (VHC), con deterioro hepático leve a moderado, resultaron en un aumento del 30% en el valor ABC de Lopinavir y un aumento del 20% en la Cmáx, en comparación con los individuos infectados con VIH, con función hepática normal. Además, el enlace de Lopinavir a las proteínas del plasma fue más bajo en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, en comparación con los controles (99,09 versus 99,31%, respectivamente). No se ha estudiado el lopinavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver la Sección “PRECAUCIONES”).

Interacciones medicamento-medicamento Referirse también a las secciones “CONTRAINDICACIONES”, “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: interacciones del fármaco” e “INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”.

El lopinavir/ritonavir es un inhibidor de la isoforma CYP3A del sistema P450 in vitro. La coadministración de Lopinavir/ritonavir y fármacos metabolizados principalmente por la isofoma CYP3A puede resultar en incrementadas concentraciones en plasma del otro fármaco, que podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los efectos adversos (ver la Sección “CONTRAINDICACIONES”).

El lopinavir/ritonavir no inhibe las isoformas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2, a concentraciones clínicamente relevantes.

El lopinavir/ritonavir ha mostrado in vivo inducir su propio metabolismo e incrementar la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronidación.

El lopinavir/ritonavir es metabolizado por la isoforma CYP3A. Sería de esperar que los fármacos que inducen la actividad de la isoenzima CYP3A aumenten la depuración de Lopinavir, resultando en concentraciones de Lopinavir en plasma reducidas. Aunque no se observó con la administración simultánea del ketoconazol, la coadministración de Lopinavir/ritonavir y otros fármacos que inhiben la isoforma CYP3A, puede aumentar las concentraciones de Lopinavir en plasma. Se hicieron estudios de interacción del fármaco con el lopinavir/ritonavir y otros fármacos, probablemente por ser coadministrados y algunos fármacos se usaron comúnmente como parámetros para evaluar las interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la coadministración de Lopinavir/ritonavir sobre los valores ABC, Cmáx y Cmín aparecen resumidos en la Tabla 9 (Efecto de otros fármacos sobre el lopinavir) y en la Tabla 10 (Efecto de Lopinavir/ritonavir sobre otros fármacos). No se muestran los efectos de otros fármacos sobre el ritonavir ya que éstos generalmente están correlacionados con los efectos observados con el lopinavir (si las concentraciones de Lopinavir disminuyeron y las concentraciones del ritonavir disminuyeron también), a menos que se indique lo contrario en las anotaciones al pie de tabla. Para obtener información relacionada con las recomendaciones clínicas referirse a la Sección “INTERACCIONES DEL FÁRMACO”.


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Tabla 9: Interacciones del fármaco. Parámetros farmacocinéticos para el lopinavir en presencia del fármaco coadministrado (ver la Sección “INTERACCIONES

FARMACO-FARMACO” para alteraciones recomendadas en la dosis o en el régimen).

Fármaco

coadministrado

Dosis del fármaco

coadministrado (mg)

Dosis de

Lopinavir/ritonavir (mg)

n

Relación (con/sin el fármaco coadministrado) de los parámetros farmacocinéticos de Lopinavir (IC 90%); sin

efecto = 1,00 Cmáx ABC Cmín

Amprenavir 750 mg BID, 10 d 400/100 mg cápsulas BID, 21 d

12 0,72 (0,65; 0,79) 0,62 (0,56; 0,70)

0,43 (0,34; 0,56)

Atorvastatina 20 QD, 4 d 400/100 mg cápsulas BID, 14 d

12 0,90 (0,78; 1,06) 0,90 (0,79; 1,02)

0,92 (0,78; 1,10)

Boceprevir 800 mg q8h, 6 d 400/100 mg tabletas BID, 22 d

39 0.70 (0.65, 0.77) 0.66 (0.60, 0.72)

0.57 (0.49, 0.65)

Efavirenz (1) 600 QHS, 9 d 400/100 mg cápsulas BID, 9 d

11,7* 0,97 (0,78; 1,22) 0,81 (0,64; 1,03)

0,61 (0,38; 0,97)

600 QHS, 9 d 500/125 mg tabletas BID, 10 d

19 1,12 (1,02; 1,23) 1,06 (0,96; 1,17)

0,90 (0,78; 1,04)

600 QHS, 9 d 600/150 mg tabletas BID, 10 d

23 1,36 (1,28; 1,44) 1,36 (1,28; 1,44)

1,32 (1,21; 1,44)

Ketoconazol 200 mg una sola dosis 400/100 mg cápsulas BID, 16 d

12 0,89 (0,80; 0,99) 0,87 (0,75; 1,00)

0,75 (0,55; 1,00)

Nelfinavir 1000 mg BID, 10 d 400/100 mg cápsulas BID, 21 d

13 0,79 (0,70; 0,89) 0,73 (0,63; 0,85)

0,62 (0,49; 0,78)

Nevirapina 200 mg BID estado de equilibrio, mayor de 1

año (2)

400/100 mg cápsulas BID, estado de equilibrio

(>1 año)

22, 19* 0,81 (0,62; 1,05) 0,73 (0,53; 0,98)

0,49 (0,28; 0,74)

7 mg/Kg ó 4 mg/Kg QD, 2 semanas; BID 1

semana

300/75 solución oral mg/m2 BID, 3 semanas

12, 15* 0,86 (0,64; 1,16) 0,78 (0,56; 1,09)

0,45 (0,25; 0,81)

Omeprazol 40 mg QD, 5 d 400/100 mg tabletas BID, 10 d

12 1,08 (0,99; 1,17) 1,07 (0,99; 1,15)

1,03 (0,90; 1,18)

800/200 mg tabletas QD, 10 d

12 0,94 (0,88; 1,00) 0,92 (0,86; 0,99)

0,71 (0,57; 0,89)

Pravastatina 20 mg QD, 4 d 400/100 mg cápsulas BID, 14 d

12 0,98 (0,89; 1,08) 0,95 (0,85; 1,05)

0,88 (0,77; 1,02)

Ranitidina 150 mg una sola dosis 400/100 mg tabletas BID, 10 d

12 0,98 (0,95; 1,02) 0,98 (0,94; 1,01)

0,93 (0,89; 0,98)

800/200 mg tabletas QD, 10 d

11 0,98 (0,95; 1,01) 0,96 (0,90; 1,02)

0,85 (0,67; 1,08)


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Rifabutin 150 mg QD, 10 d 400/100 mg cápsulas BID, 20 d

14 1,08 (0,97; 1,19) 1,17 (1,04; 1,31)

1,20 (0,96; 1,65)

Rifampicina 600 mg QD, 10 d 400/100 mg cápsulas BID, 20 d

22 0,45 (0,40; 0,51) 0,25 (0,21; 0,29)

0,01 (0,01; 0,02)

600 mg QD, 14 d 800/200 mg cápsulas BID, 9 d(4)

10 1,02 (0,85; 1,23) 0,84 (0,64; 1,10)

0,43 (0,19; 0,96)

600 mg QD, 14 d 400/400 mg cápsulas BID, 9 d(5)

9 0,93 (0,81; 1,07) 0,98 (0,81; 1,17)

1,03 (0,68; 1,56)

No se recomienda una coadministración de la dosis estándar de Lopinavir/ritonavir y rifampicina (ver la Sección

“INTERACCIONES FARMACO-FARMACO”) Ritonavir (2) 100 mg BID, 3 a 4

semanas 400/100 mg cápsulas BID, 3 a 4 semanas

8, 21* 1,28 (0,94; 1,76) 1,46 (1,04; 2,06)

2,16 (1,29; 3,62)

Telaprevir 750 mg c/8h, por 10 días

400/100 mg BID por 20 días

12 0.96 (0.87, 1.05) 1.06 (0.96, 1.17)

1.14 (0.96, 1.36)

Todos los estudios de interacción se hicieron en individuos sanos, VIH negativo a menos que se indicara lo contrario. (1) La farmacocinética del ritonavir no se afectó con la administración simultánea del efavirenz. (2) Estudio realizado en individuos adultos VIH positivo. (3) Estudio efectuado en pacientes pediátricos VIH positivo cuya edad estaba en el rango de 6 meses a 12 años. (4) Valorado a 800/200 BID como 533/133 BID x 1 d, 667/167 BID x 1 d, luego 800/200 BID x 7 d, en comparación con la dosis de 400/100 BID x

10 días solamente. (5) Valorado a 400/400 BID como 400/200 BID x 1 d, 400/300 BID x 1 d, luego 400/400 BID x 7 d, en comparación con la dosis de 400/100 BID x

10 días solamente. (*) Diseño de grupo paralelo; n = para el lopinavir/ritonavir + fármaco coadministrado, n = solo para el lopinavir/ritonavir


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Tabla 10: Interacciones del fármaco. Parámetros farmacocinéticos para el fármaco coadministrado en presencia de Lopinavir/ritonavir (ver la Sección

“INTERACCIONES FARMACO-FARMACO” para alteraciones recomendadas en la dosis o en el régimen).

Fármaco coadministrado

Dosis del fármaco

coadministrado (mg)

Dosis de

Lopinavir/ritonavir (mg)

n

Relación (con/sin lopinavir/ritonavir) de los parámetros farmacocinéticos del fármaco coadministrado (IC 90%); sin

efecto = 1,00

Cmáx ABC Cmín Amprenavir (1) 750 mg BID, 10 d

comb. versus 1200 BID, solo 14 días

400/100 cápsulas BID, 21 d

11 1,12 (0,91; 1,39) 1,72 (1,41; 2,09)

4,57 (3,51; 5,95)

Atorvastatina 20 QD, 4 d 400/100 cápsulas BID, 14 d

12 4,67 (3,35; 6,51) 5,88 (4,69; 7,37)

2,28 (1,91; 2,71)

Boceprevir 800 mg q8h, 6 d 400/100 mg tabletas BID, 22 d

39 0.50 (0.45, 0.55) 0.55 (0.49, 0.61)

0.43 (0.36, 0.53)

Desipramina (2) 100 dosis única 400/100 cápsulas BID, 10 d

15 0,91 (0,84; 0,97) 1,05 (0,96; 1,16)

NA

Efavirenz 600 QHS, 9 d 400/100 cápsulas BID, 9 d

11, 12* 0,91 (0,72; 1,15) 0,84 (0,62; 1,15)

0,84 (0,58; 1,20)

Etinil estradiol 35 mcg QD, 21 d (Ortho Novum®)


12 0,59 (0,52; 0,66) 0,58 (0,54; 0,62)

0,42 (0,36; 0,49)

Indinavir (1) 600 BID, 10 d comb. sin ayuno versus 800 TID,

5 d solo ayuno


13 0,71 (0,63; 0,81) 0,91 (0,75; 1,10)

3,47 (2,60; 4,64)

Ketoconazol 200 única dosis 400/100 cápsulas BID, 16 d

12 1,13 (0,91; 1,40) 3,04 (2,44; 3,79)

NA

Lamotrigina 100 BID, 12 días versus 100 BID, 8 días solo.

400/100 cápsulas BID, 12 días.

18 0.54 (0.49, 0.58)

0.5 (0.47, 0.54) 0.44 (0.40, 0.47)

200 BID, 9 días versus 100 BID, 8 días solo.

400/100 cápsulas BID, 9 días.

15 1.03 (0.90, 1.17) 0.91 (0.82, 1.02)

0.79 (0.69, 0.90)

Maraviroc 300 mg BID 400/100 cápsulas BID 11 1.97 (1.66, 2.34) 3.95 (3.43, 4.56)

9.24 (7.98, 10.7)

Metadona 5 dosis únicas 400/100 cápsulas BID, 10 d

11 0,55 (0,48; 0,64) 0,47 (0,42; 0,53)

NA

Nelfinavir (1) Metabolito M8

1000 BID, 10 d combinado versus 1250

BID, sólo 14 d


13 0,93 (0,82; 1,05) 2,36 (1,91; 2,91)

1,07 (0,95; 1,19)

3,46 (2,78; 4,31)

1,86 (1,57; 2,22)

7,49 (5,85; 9,58)


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Nevirapina 200 QD, 14 d; BID, 6 d 400/100 cápsulas BID, 20 d

5, 6* 1,05 (0,72; 1,52) 1,08 (0,72; 1,64)

1,15 (0,71; 1,86)

Noretindrona 1 QD, 21 d (Ortho Novum®)


12 0,84 (0,75; 0,94) 0,83 (0,73; 0,94)

0,68 (0,54; 0,85)

Pravastatina 20 QD, 4 d 400/100 cápsulas BID, 14 d

12 1,26 (0,87; 1,83) 1,33 (0,91; 1,94)

NA

Rifabutin 25-O-desacetil rifabutin

Rifabutin + 25-O-desacetil rifabutin (3)

150 QD, 10 d combinación versus 300 QD, 10 d, solo


12 2,12 (1,89; 2,38) 23,6 (13,7; 25,3) 3,46 (3,07; 3,91)

3,03 (2,79; 3,30)

47,5 (29,3; 51,8)

5,73 (5,08; 6,46)

4,90 (3,18; 5,76)

94,9 (74,0; 122) 9,53 (7,56;

12,01)

Telaprevir 750 mg c/8h por 10

días 400/100 BID por 20

días 12 0.47 (0.41, 0.52) 0.46 (0.41,

0.52) 0.48 (0.40,

0.56)

Saquinavir (1) 800 BID, 10 d combinación versus 1200 TID, solo 5 d


14 6,34 (5,32; 7,55)

9,62 (8,05; 11,49)

16,74 (13,73; 20,42)

1200 BID, 5 d combinación versus 1200 TID, solo 5 d


10 6,44 (5,59; 7,41) 9,91 (8,28; 11,86)

16,54 (10,91; 25,08)

Todos los estudios de interacción se hicieron en individuos sanos, VIH negativo a menos que se indicara lo contrario. (1) La relación de los parámetros para el amprenavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir no se normalizaron para la dosis. (2) La desipramina es un sustrato de prueba para la evaluación de los efectos sobre el metabolismo mediado por la isoforma CYP2D6. (3) Efecto sobre la suma de la dosis normalizada del fármaco sin metabolizar, rifabutin y el metabolito activo del rifabutin, 25-O-desacetil rifabutin. (*) Diseño de grupo paralelo n = para el lopinavir/ritonavir + fármaco coadministrado n = solo para el lopinavir/ritonavir NA = no disponible


Lopinavir/Ritonavir

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11. DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

Toxicidad aguda, subaguda y crónica

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en roedores y perros identificaron los órganos blanco principales, tales como el hígado, riñón, tiroides, bazo y las células rojas de la sangre circulante (eritrocitos). Los cambios hepáticos indicaron inflamación celular con degeneración focal.

Si bien la exposición produjo estos cambios, estos eran comparables a la exposición clínica humana, la dosificación en animales era 6 veces la dosis clínica recomendada. La degeneración renal tubular leve fue limitada a los ratones expuestos al menos a dos veces la exposición humana recomendada; el riñón no se afectó en ratas ni en perros. La reducida tiroxina en suero condujo a una incrementada liberación de la Hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés), con una hipertrofia celular folicular resultante en las glándulas tiroides de las ratas. Estos cambios eran reversibles con el retiro de la sustancia activa y estaban ausentes en ratones y en perros. Se observó en ratas anisocitosis y poiquilocitosis, negativa a la prueba de Coombs, pero no en ratones ni en perros. Se observó bazo agrandado con histiocitosis en ratas pero no en otras especies. El colesterol en suero estaba elevado en roedores pero no en perros, mientras que los triglicéridos estaban elevados solo en ratones.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de Lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de los tumores del hígado, considerados generalmente que tenían una leve relevancia para el riesgo humano. Los estudios de carcinogenicidad en ratas no revelaron hallazgos tumorigénicos. El lopinavir no fue encontrado mutagénico ni clastogénico en una batería de pruebas in vitro, incluyendo la prueba de mutación inversa bacteriana de Ames, la prueba de linfoma de ratón y las pruebas de anormalidad cromosómica en los linfocitos humanos. No se encontró que el lopinavir/ritonavir fuera mutagénico ni clastogénico en pruebas in vivo usando la prueba de micronúcleo de ratón.

12. ALMACENAMIENTO Almacenar a temperatura no mayor a 30˚C. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS 13. PRESENTACIÓN Kaletra® 200 mg/50 mg Tabletas Recubiertas Kaletra® tabletas (lopinavir/ritonavir) se presenta como tabletas con película de recubrimiento de color amarillo, grabadas en relieve con el logotipo de Abbott y con el texto Abboo-Code KA. Kaletra® está disponible como tabletas de 200 mg de lopinavir/50mg de ritonavir. Frasco plástico x 120 Tabletas Kaletra® 100 mg/25 mg Tabletas Recubiertas Kaletra® tabletas (lopinavir/ritonavir) se presenta como tabletas con película de recubrimiento de color amarillo claro, grabadas en relieve con el logotipo de Abbott y con el texto Abboo-Code KC. Kaletra® está disponible como tabletas de 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir. Frasco plástico x 60 Tabletas


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Kaletra® 200 mg/50 mg Tabletas Recubiertas. Manufacturado y empacado por Abbott Pharmaceuticals PR, Ltd. Barceloneta, Puerto Rico 00617 USA o Manufacturado por Abbott Pharmaceuticals PR, Ltd. Barceloneta, Puerto Rico 00617 USA, Empacado por Abbott Laboratories, North Chicago, IL, 60064 USA o Manufacturado y empacado por Abbott GmbH & Co KG, Alemania Kaletra® 100 mg/25 mg Tabletas Recubiertas. Manufacturado y Empacado por Abbott GmbH & Co. KG, Alemania Importado y Distribuido por: Abbott Laboratorios, S.A. Guatemala, Guatemala C.A. Venta bajo receta médica. Referencias:

• AbbVie Inc, USA. 2014. Company Core Data Sheet (CCDS) Lopinavir/Ritonavir, 03080914. • U.S. Food and Drug Administration. Kaletra Prescribing Information. Revised 11/2013. • European Medicines Agency (EMEA). 2014. Kaletra: EPAR Product Information. Last

updated: 06.06.2014.

Fecha de Revisión: Septiembre 2014

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Abbott Laboratories – Lopinavir/Ritonavir tabletas ... · KALETRA® Tabletas Recubiertas Lopinavir/Ritonavir v. 03080914 Página 2 de 40 Se debe considerar un aumento de la dosis