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Abordaje Diagnóstico de las Infecciones de Sistema Nervioso Central
Hospital General de México ¨Dr Eduardo Liceaga¨Dra: Ma Luisa Hernández Medel Infectología
Junio 2017
8 Curso de Educación Médica Continua de VIH
Introducción
� La infección de SNC son comunes y causa importante de morbi-mortalidad entre las personas que viven con VIH
� 10 a 20% ptes con VIH/SIDA tendrán problemas neurológicos como síntoma inicial
� Infecciones oportunistas neurológicas son mas frecuentes en países subdesarrollados
AIDS Res Ther 2017;14:24J Trop Med 2016;6573672
Signos y síntomas que hacen sospechar infección de SNC en personas con VIH
� Cefalea
� Rigidez de nuca
� Alteración del estado mental
� Fiebre
� Crisis convulsivas
� Déficit neurológico
AIDS Res Ther 2017;14:24J Trop Med 2016;6573672
Abordaje diagnóstico Nueroinfección
Síntomas : la > Sub-agudo, crónico
LCR:PA, Carac macroscopicas, Citologico, Citoquimico
TAC – IRM
Inmunosupresión
VIH+Tratamiento ARV
Naiwe a ARV
Diagnóstico de infecciones de SNC diagnostico y tratamiento
temprano es el mejor predictor de sobrevida
Clínico
Radiológico
Microbiológico
� Evidencia científica muestra que se presentan en el siguiente orden de frecuencia por microrganismo
� Cryptococo neoformans
� Micobacterium tuberculosis
� Toxoplasma gondii
� Bacteriana S pneumoniae
� Citomegalovirus
� Virus JC
Plos ONE 2016 11(11):e166158J Trop Med 2016;6573672
Criptococosis cerebral� La mayoría de las infecciones son causadas por
Cryptococcus neoformans, tiene distribución mundial � Previo a ART 5-8% de los ptes cursaban con
formas diseminadas � Estimaciones actuales cerca de 1 millón de casos
de Cryptococosis meníngea se reportan cada año y cerca de 600 000 muertes
� La mayoría de los casos ocurren en ptes reciéntediagnóstico con CD4 < de 100 células
� Mortalidad 20-50%
Plos One 2016 Sep 26; 11(9):e0163036J Trop Med 2016;6573672
Presentación clínica � Ocurre como
meningitis sub-aguda o meningoencefalitis
� Cefalea importante� Fiebre� Alteración en estado
mental� Signos de irritación
meníngea � Síndrome de
hipertensión endocraneana
En la mayoría de los casos son formas diseminadas se debe hacer busqueda, piel, pulmonar
Plos One 2016 Sep 26; 11(9):e0163036J Trop Med 2016;657367
Diagnóstico � Análisis de LCR� Mostrara presión de
apertura > 25 cm H20 (60-80%)
� Hiperproteínorraquia moderada
� Niveles bajos o normales de glucosa
� Pleocitosis predominio linfocitos
� Examen de tinta china demostrara levaduras encapsuladas (60-80%)
� Mismo día� Cultivo de LCR (95%) 2 días � Antígeno cryptococcico
(CrAg) � CrAg Sérico es + semanas o
meses antes de síntomas en formas meníngeas y no meníngeas
� CrAg útil en screening inicial de crptococosis
� Prevalencia 4.3% en CD4 < 50 células
Plos One 2016 Sep 26; 11(9):e0163036J Trop Med 2016;657367
Plos ONE 2008 3(4):e1950
A:T2 muestra dilatación bilatreral de espacios de Wirchor Robin en ganglios basalesB: T2 muestra masa occipital derecha hiperintensa y espacios de Wirchor RobinC: T1 con contraste muestra colwección subduralD: T1 muestra leptomeningitis basal IRM mayor sensibilidad que la TAC70-80% pueden tener un estudio de caracteristicas normalesLos principales hallazgos son : espacios perivasculares dilatados, masa, seudoquistesCriptococomas)
Plos ONE 2008 3(4):e1950
tratamiento
Inducción Consolidación Mantenimiento
Fase de Inducción
Inducción ( ≥ 2 semanas) 1A
Anfotericina B liposomal 3-4 mg/kg/día + Flucitosina 100 mg/kg/dia
Anfoterician B Deoxicolato 0.7-1.0 mg/kg/dia + Flucitosina 100 mg/kg/dia
Inducción B1
Anfotericina B liposomal 3-4 mg/kg/día + Fluconazol 800 mg/dia
Anfoterician B Deoxicolato 0.7-1.0 mg/kg/dia + Fluconazol 800/dia
C1
Fluconazol a dosis altas 1200 mg/día (inferior a Anfotericina B)
Guidelines for the Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-Infected adults and Adolescents DHHS 2017
Después de fase de inducción: Mejoría clínica, cultivo de LCR sin levaduras
Consolidación: Fluconazol 400 mg/día por 8 semanas ( A1)
Mantenimiento: Fluconazol 200 mg/día
Tuberculosis de SNC � OMS - 15% de las infecciones por TB son extrapulmonares
de infección activa por Micobacterium tuberculosis
� VIH+ hasta 50% puede tener formas extrapulmonares
� TB de SNC 2% aprox.� Las personas con VIH+ tienen 5 veces mas probabilidades
de tener TB en SNC� Es la formas mas agresiva de esta enfermedad� En coinfección con VIH la mortalidad 30- 60%� Incremento de Morbi-mortalidad ◦ Dificultad para diagnosticar y tratar rápidamente a estos
pacientes ◦ Determinación temprana de condición de MDR
Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926J Clin Microbiol 2014:52(1);226-233Malasysian J Pathol 2015; 37(1) 1-9
Infecciones de SNC por M tuberculosis
Meningitis
Tuberculoma
Absceso Cerebral
Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926J Clin Microbiol 2014:52(1);226-233Malasysian J Pathol 2015; 37(1) 1-9
Diagnóstico de TB en personas con VIH
30-40% TB PULMONAR -------- BAAR NEGATIVO RADIOGRAFIA DE TORAX -------NORMAL
DESAFÍO
40-50% DE TB EN PVVS ------PRESENTAN FORMAS EXTRAPULMONARES
PRUEBAS TRADICIONALES -----POCO VALOR
Indian J Med Resp 2004;120:316-353CDC MMWR 2012:61(26) 484-489
Diferencias en TB de Sistema Nervioso Central en VIH+ e inmunocompetentes
Enfermedad Manifestaciones clínicas
Diagnóstico Resultados
MeningitistuberculosaInicio insidiosoSimilar presentación VIH+,VIH-
Solo 15% tienen Fiebre, Cefalea signos meníngeosAlteraciónmental ( > en VIH +)Afección pares craneales TB extrameningeaMiliarGanglionar
PPD es raro sea +.TAC o IRM, exudados y vasculitis basal, leptomeningitis, múltiples zonas de infarto, hidrocefalia comunicante
� Mortalidad 6-9meses,
� Factores asoc:� Hematocrito bajo � CD4 bajos � TX ARV antes de
presentación. � SIRI
Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926
Diferencias en TB de Sistema Nervioso Central en VIH+ e inmunocompetentes
Enfermedad Manifestaciones clínicas
Diagnóstico Resultados
TuberculomaInicio subagudo
+ frecuente Fiebre cefalea Déficit motor focalPapiledemacrisis convulsivas
TAC/IRM: � Múltiples lesiones
< 1 cm � Lesión hipodensa,
irregular � Generalmente no
produce efecto de masa
� Poco edema perilesional
No diferencias conocidas
Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926
Manifestaciones Clínicas Enfermedad Manifestaciones
clínicas Diagnóstico
Absceso tuberculosoInicio agudo /subagud+ común en VIH+20% VIH+ 4-7% VIH-
FiebreCefaleaDéficit motor focal Importante alteración edode conciencia crisis convulsivas
42% tiene RX de tórax datos de TB TAC/IRM • Generalmente 1
lesión • lesión hipodensa >
3 cm• Gran edema
perilesional
Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926
Anormalidades de LCR
Meningitis tuberculosa Tuberculoma Absceso Cerebral TB en co-infección con VIH
Cuenta de 100-400 mm3 (89%) linfocitos 80-90,% Proteínas >40 mg/dl (77%), glucosa < 0.06 (67%),
presión de apertura > 200 mm H20 (54%)
Células normal o 10-100 mm3 ( 50%),Hiperproteinorraquia ( 88%)Hipoglucorraquia ( 83%)
Células 10-100 mm3
( 50%),HiperproteinorraquiaHipoglucorraquia
Baja presión de apertura , pleocitosis en LCR ≤ 5 cel o ausente en 11-18 %.En ptes con pleocitosismismos valores que ptessin VIH. VIH con CD4 < 50 cel/uLpleocitosis rara ( 77-85%)64% triada clásica: pleocitosis, hiperproetinorraquia e hipoglucorraquia
Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926J microbiol 2014:55(1);226-223
Pruebas DiagnósticasMeningitis tuberculosa Tuberculoma Absceso Cerebral TB en co-
infección con VIH
BAAR 20% + 1 muestra87% + 3 muestra
Generalmente - Generalmente - Similarsensibilidad, alta mortalidad en muestras +
Cultivo 11% una serie sensib52%83% con 3 muestras
Generalmente - Generalmente - Similar sensib. M tuberculosis + aislado.
PCRAmplificación A nucleicos
Sensibilidad 95%Especificidad 98%El diagnóstico no puede ser excluido basado en resultados por PCR
Sensibilidad 4-100%Especificidad 98%El diagnóstico no puede ser excluido basado en resultados por PCR
Sensibilidad 4-100%Especificidad 98%El diagnóstico no puede ser excluido basado en resultados por PCR
Datosinsuficientes
ADA > 8 U/L ( 10 U/I) sensib 59% y especific96%. No puede discrimiar entre MT y MB.
Datos insuficientes No diferencia en niveles .12.6 IU/mLVIH+13.5 IU/ml VIH-
Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926
Lancet Infec Dis 2013:13;349-361
Reforzamiento meningeo ,leptomeningitis
a).- Aumento de cisterna basilar b).- exudado basalc).- exudado basald).- reforzamiento de leptomeninges
� Radiol Resear Pract 2015;iID202806: pag1-8
IRM: multiples granulomas centro hipodenso, poco o nulo edema perilesional
Radiol Resear Pract 2015;iID202806: pag 1-8
a).- IRM sin contrasteb).- post-contraste : lesiones hipointensascon edema perilesional,
Pueden tener anillo delgado C y d).- lesiones poco edema Perilesionl mas compatiblescon tuberculomas los cuales
Pueden ser múltiples Mas irregular
Radiol Resear Pract 2015;iID202806: pag 1-8
Espectroscopia
� En años recientes esfuerzos en Radioimagen
� Formación de imágenes de difusión ponderadas transferencia de magnetización de protones en IRM.
Am J Neuroradiol 2007;28:1332-38
Absceso piogeno: A T2 lesión hiperintensa y pared hipointesa, B lesión isointensa T1, C: pared anillo hiperintesa
Espectroscopia en absceso tuberculoso, gran pico de lípidos Am J Neuroradiol 2007;28:1332-38
Terapia: Meningitis tuberculosas
� Tratamiento estándar antituberculosos + esteroides
Primario (12 meses)*2 HRZE / 10 H3R3
La terapia es igual pata TBM en pacientes con VIH y no
VIH reactivos.
Norma Oficial Mexicana –006-SSA2-1993 Para la prevención y control de la tuberculosis.
Modificación 2003.
Tb
� Estudio clínico controlado, placebo / Dexametasona� 37 sujetos con TBM que recibieron tratamiento antituberculosos estándar +
Dexametasona/placebo 18 y 19 pacientes por grupo. � Se medio en LCR MMPs, TIMPS, MMP-9.� Se observo una significante disminución de MMP-9 en etapa temprana, día 5
de terapia con Dexametasona pero no significante cambios en TIMPS � Tendencia a una disminución de IFN-γ en LCR� La disminución de MMP-9 se relaciono con la cuenta NTS en el LCR.� Dexametasona disminuye tempranamente las concentraciones de MMP-9 en
LCR y que este podría ser el mecanismo por el que los esteroides mejoran los resultados en TBM
www.plosone.org. 2009 (4)9: E7277-E7277
Recomendaciones de inicia de TAR en pacientes coinfectados con TB
� Células CD4 < 50 cel/mm3
� con enfermedad clínica severa
� Iniciar tratamiento ARV entre 2-4 semanas de inicio de terapia anti-TB
� Rango Cel CD4� 50-200 cel/mm3 (BI)� > 200 cel/mm3 (BII)
� Células >50 cel/mm3
� Sin enfermedad clínica severa � Iniciar el tratamiento ARV
después de 2-4 semanas de inicio de tratamiento anti-Tb, pero puede ser iniciada entre 8-12 sem de inicio de terapia anti-TB
� Rango CD4� 50-500 cel/mm3 (AI)� > 500 cel/mm3 (BIII)
Aidsinfo.nih.gov/guidelines on /2017
Toxoplasmosis Cerebral
� Encefalitis causada por T gondii (TE) generalmente ocurre como una reactivación de quistes tisulares latentes
� Seroprevalencia de anti-toxoplasma es variable E.U 12%, Europa 50-80%. Promedio población mundial 30%
� En la era Pre- Antirretrovirales la incidencia de TE aproximadamente 33%
AIDS Res Treat 2014;2014:652941Parasito & vector 2014; 7:372
Presentación clínica
� Presentación aguda
� Presenta > riesgo en CD4 < 50 cel/uL
� Cefalea
� Confusión
� Fiebre
� Déficit motor
� Crisis convulsivas
Diagnostico � Los pacientes con TE son
seropositivos para anti-toxoplasma IgG
� Anti-toxoplasma IgMusualmente son ausentes
� En ausencia de IgG es poco prob el diagnóstico de TE
- infección primaria- reactivación latente en ptes que no
pueden producir Ab- prueba poco sensible
� Diagnóstico definitivo de TE.
� Síndrome clínico compatible
� Identificación de una o mas lesiones en TAC, IRM
� Identificación del parasito en muestras clínicas
Diagnóstico
� Tinciones útiles:
� La detección de Toxoplasma gondii
� Hematoxilina eosina
� Detección de T gondiien LCR por PCR sensib 50%, especif96-100%
� Diagnóstico diferencial
� Linfoma primaria de SNC
� Leucoencefalopatiamultifocal progresiva
Hallazgos en Imagen � Los sitios principalmente
afectados � Lesiones única o
múltiples en sustancia gris, corteza y ganglios basales que refuerzan en anillo con medio de contraste y edema perilesional importante
� TAC 80% sensibilidad� IRM 87% sensibilidad
T1 muestra reforzamiento en anillo
Aumento en colina y disminución enAminoacidos hallazgos esperados en LNH de SNC
Aumento en pico de lipidos y dismi-ción en otros metabolitos, hallazgos
Esperados en TE
Aumento en pico de lipidos y dismi-ción en otros metabolitos, hallazgos
Esperados en TE
T1T2
Incremento de Aminoacidos y Disminución lipidos y lactato
� El inicio de tratamiento se basa en:
� La > de los clínicos se basa en diagnóstico clínico
� Respuesta documentada por la mejoría clínica y radiológica a terapia especifica anti-toxoplasma
� La biopsia se reserva para pacientes que no responden a terapia especifica
Tratamientofase aguda � Primera Elección (AI)� Pirimetamina 200 mg DU
seguido de � Pirimetamina 50 mg/día +
Sulfadiazina 1000 C/6 hr + Leucovorin 50 mg/dia (≤ 60 kg)
� Pirimetamina 75 mg/día + Sulfadiazina 1000 C/6 hr + Leucovorin 50 mg/dia (≥ 60 kg)
� Tratamiento Alternativo� Pirimetamina +
Clindamicina 600 mg IV o VO ( alergicos a sulfadiazina)(AI)
� TMP-SMX (TMP 5 mg/kg y SMX 25 mg/kg) IV o VO cada 12 hr (BI)
� Duración de fase aguda al menos 6 sem, la terapia se extiende en enfermedad extensa o respuesta incompleta
Guidelines for the Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-Infected adults and Adolescents DHHS 2017
Tratamiento Mantenimiento � Primera elección� Pirimetamina 25-50 mg +
sulfadiazina 2000-4000 mg dia + leucovorin (AI)
� Se suspenderá la terapia con terapia inicial completa, mejoria ET, CD4 > 200 cel por mas de 6 meses en respuesta a ARV
� Régimen alternativo� Pirimetamina 25-50 mg +
Clindamicina 600 mg C/8 hr (AII)
� TMP-SMZ 800/160 mg C/12 hr (BII)
� Atovaquone 750-1500 mg C/12 hr + pirimetamina
� Atovaquone 750-1500 mg � C/12 hr+ Sulfadiazina� Atovaquone 750-1500 mg
C/12hr (BII)
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)� Es una enfermedad desmielinizante
progresiva con importante morbilidad sin una terapia efectiva
� 1er caso descrito en 1958� Agente Etiológico es el virus JC, el riesgo en
HIV+ es 1.3 casos por 1000 personas año � Con el HIV/SIDA y terapia
inmunomoduladoras (natalizumat, Efalizumat, Rituximad) su incidencia es >
� Se considera que hasta el 50% de la población es seropositiva
Research 2015,4(F1000 Faculty Rev):1424
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)� En infección aguda hay viremia asintomática el
virus se establece como infección latente en el riñón
� PML ocurre como una reactivación de infección latente por JC ( transposición genetica-neurotropica)
� En inmunidad celular deficiente (VIH/SIDA) el JC desarrollo neurotropismo con replicación en Oligodendrocitos y Astrocitos con muertes de los mismos y desmielinización
� Antes de HAART PML se presentaba en 5-10% de personas con SIDA.
Research 2015,4(F1000 Faculty Rev):1424Braz J Infect Dis 2016;20 (4): 360-360)
Presentación clínica � La > de los casos se
presentan como PML también puede causar Neuropatía o meningitis
� Puede afectar cualquier parte del cerebro, con lesiones multifocales
� De presentación crónica� Cambios en la marcha� Debilidad� Deterioro cognitivo� Cefalea� Cambios visuales ( déficit del
campo) � Crisis convulsivas � PML asoc a VIH 50%
predomina sist motor� PML asoc inmunosupresor� Predomina alt lenguaje y
cognitivo sint motores 1/3
� PML: se caracteriza por desmielinizaciónmultifocal con astrocitos agrandados y oligodendrocitos hiperpigmentados con lesiones pequeñas que se agrupan en grupos o placas, afectando sustancia blanca
� Los viriones de JC se observan por ME
Diagnóstico
� Sospecha clínica � Imagen � Detección de JC LCR
caracteristicasmacroscopicas nls
� Pleocitosis predominio linfocitos
� Hiperproinorraquia
� Ditección JC por PCR tiene sensibilidad > 95%
IRM
� Áreas > afectadas
� Frontal y parietoccipital
� Lesiones hiperintensas en la sustancia blanca
� Es una enfermedad agresiva con alta mortalidad
� Mortalidad en HIV donde la inmunidad es restaurada con HAART
�
� La supervivencia es dependiente de CD4 con rango 50-80%
� PML puede asociarse con SIRI
� Estos pacientes con tratados aparte del HAART esteroides.
Tratamiento
� Inicio temprano de tratamiento antirretroviral
� En infecciones de SNC
� Priorizar diagnostico etiologico
� Inicio de tratamiento antirretroviral
� GRACIAS