Embed Size (px)
Citation preview
Abordare farmacoterapeutică multidisciplinară
Portofoliul Dr. Reddy’s
Prof. univ. dr. farm. Lupuleasa Dumitru Facultatea de Farmacie UMF „Carol Davila”, București
Organizator :
Parteneri :
1
DUREREA..................................................................................................................2
AINS..........................................................................................................................2
Ketorolac trometamina în tratamentul durerii ........................................................5
Ulcerul gastroduodenal..........................................................................................12
Antagoniştii receptorilor H2...................................................................................17
IPP ‐ Omeprazol .....................................................................................................18
Emeza şi combaterea ei prin medicaţie antiemetică ‐ ondansetron......................23
Ondansetron 4 mg, 8 mg comprimate filmate.......................................................26
Ondansetron 4 mg, 8 mg, soluţie injectabilă .........................................................32
Sănătate cardiovasculară .......................................................................................36
Stilul de viaţă şi riscul bolilor coronariene ..........................................................37
Hipertensiunea arterială ........................................................................................37
Medicaţia antihipertensivă – blocantele canalelor de calciu.................................38
Aderenţa pacientului la tratament şi alegerea medicaţiei antihipertensive: focus
pe lercanidipină .....................................................................................................38
Lipidele plasmatice şi hipercolesterolemiile ..........................................................41
Statinele şi patologia cardiovasculară ‐ Atorvastatina ...........................................42
Epilepsia .................................................................................................................45
LEVETIRACETAM în tratamentul epilepsiei ............................................................45
Migrena..................................................................................................................52
Sumatriptan în tratamentul migrenei ....................................................................58
Bibliografie .............................................................................................................62
2
DUREREA
Senzaţia de durere reprezintă una din problemele fundamentale ale omenirii. Durerea este unul
dintre cele mai importante simptome întâlnite în patologie. Indiferent de localizarea şi cauza apariţiei,
durerea produce pacienţilor o suferinţă importantă. Combaterea şi suprimarea durerii reprezintă unul
dintre obiectivele terapeutice de prima urgenţă în medicină. Inflamaţia este un proces complex,
reprezentat de fenomene de reacţie ale organismului faţă de agresiunile fizice, chimice şi biologice
(infecţioase, autoimune, alergice, de natură neoplazică) exogene sau endogene. Reacţia inflamatorie se
declanşează când agenţii patogeni au o intensitate suficient de mare pentru a produce leziuni tisulare.
Termenul modern de terapia sindromului dureros implică o abordare complexă, multimodală, prin
intervenţia la nivelul diferitelor verigi ale patogenezei acestuia. Prima etapă o reprezintă îndepărtarea
factorului cauzator, urmată de inhibarea reacţiei locale algice a organismului. Pentru atingerea celul de-al
doilea obiectiv se utilizează diferite preparate implicate în blocarea mediatorilor durerii şi ai inflamaţiei,
respectiv AINS şi opioide.
AINS
AINS sunt printre cele mai utilizate medicamente. În Europa reprezintă 7,7% dintre prescripţiile
medicale (în fapt, utilizarea lor este mult mai crescută prin automedicaţie)1
. În SUA, anual se prescriu
peste 111 milioane de reţete, cu un cost ce depăşeşte 5 bilioane de dolari; 20 milioane de pacienţi iau
AINS cu regularitate2, 3
. Peste 90% din prescripţii sunt pentru persoane cu vârste peste 65 de ani; o treime
dintre ele le utilizează zilnic, iar 70%, cel puţin o dată pe săptămână2
.
Istoria AINS începe în anul, 1897, când Felix Hoffman sintetizează acidul acetil salicilic (ASA) –
primul AINS. După 40 de ani, Douthwaite şi Lintott evidenţiază efectele secundare ale aspirinei asupra
mucoasei gastrice. În anul 1970 se demonstrează efectele antiinflamatoare prin inhibiţia
prostaglandinelor.
AINS sunt recomandate în tratamentul durerii uşoare şi moderate. Efectul lor terapeutic este mai
slab decât al opioidelor, dar avantajul lor major este ca nu induc dependenţa. Antinflamatoarele
nesteroidiene sunt un grup de medicamente cu structura chimică variată, care au drept caracteristică
asocierea în proporţie diferită a următoarelor acţiuni principale: analgezică, antipiretică şi
antiinflamatoare.
Analgezia, acţiunea antipiretică şi cea antiinflamatoare sunt atribuite unei acţiuni metabolice
comune de diminuare a sintezei de PG ca urmare a inhibării ciclooxigenazei (COX), enzima ce
catalizează ciclizarea oxidativă a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici – substanţe
precursoare ale prostaglandinelor, tromboxanilor şi prostaciclinei. Inhibarea ciclooxigenazei se face prin
competiţia dintre AINS şi acidul arahidonic pentru enzimă.
Figura 1. Generarea lipidelor biologic active
(modificat după Boron WF, Boulpaep EL, 2009 2)
PAF
PL A2
fosfolipide PG I2
3
membranare PCS
COX PG H2 Izomerază PG D2, PG E2
acid TXS
arahidonic LOX LT TX A2
Legendă:
Enzime Substanţe active
o PL A2 = fosfolipaza A2
o COX = ciclooxigenaze
o LOX = lipooxigenaza
o PCS = prostaciclin-sintetaza
o TXS = tromboxan-sinetaza
o PAF = platelet activation factor
o PG = prostaglandine
o TX = tromboxan
o LT = leucotriene
4
Cercetările ultimilor ani au precizat că ciclooxigenaza (prostaglandin endoperoxid sintetaza), enzima
centrală în biosinteza PG şi TX, există în trei forme izomorfe (izoenzime):
COX-1 este considerată o enzimă constitutivă, fiind prezentă în ţesuturile sănătoase; ea este
implicată în formarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice;
COX-2 este o enzimă inductibilă, fiind prezentă numai în ţesuturile inflamate, mai ales în
macrofage; sinteza ei este indusă de citokinele eliberate de celulele recrutate şi activate local.
Recent s-a demonstrat că COX-2 este implicată în carcinogeneză;
COX-3 este o variantă a COX-1, de care o deosebeşte o mutaţie, de aceea mai este numită COX-
1b ori COX-1 variant (COX-1v).
AINS acţionează prin inhibarea COX. AINS clasice inhibă ambele tipuri de COX, în mod neselectiv.
Inhibarea COX-2 justifică efectele farmacodinamice, în timp ce inhibarea COX-1 induce majoritatea
reacţiilor adverse. În ultimii ani s-au sintetizat AINS care inhibă selectiv COX-2, substanţe cu reacţii
adverse digestive mai atenuate comparativ cu AINS neselective.
În funcţie de modul de inhibare a COX, analgeticele antipiretice şi antiinflamatorii se pot clasifica:
Tabelul I. Clasificarea AINS în clasice şi COX-2 selective (după Frolich JC, 1997 4)
AINS clasice (generaţia I)
salicilaţi - acidul acetilsalicilic derivaţi de p-aminofenol - fenacetina şi paracetamolul derivaţi de pirazolonă şi pirazolidindionă - aminofenazona şi fenilbutazona; acizi indolacetici şi analogi - indometacina şi sulindacul; derivat al acidului pirolizincarboxilic – ketorolacul; acizi arilalifatici–arilpropionici - ibuprofenul, flurbiprofenul şi naproxenul; arilacetici-
diclofenacul; fenamaţi sau acizi antranilici - acidul mefenamic; oxicami - piroxicamul.
AINS inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generaţia a II-a)
Blocante selective: meloxicam, nimesulid Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piaţă), celecoxib, parecoxib, etoricoxib,
valdecoxib, lumiracoxib
Când recomandăm AINS trebuie avute în vedere reacţiile adverse, atât în curele scurte, dar mai
ales în cazul tratamentului prelungit (mai mult de 4 săptămâni). Cele mai importante efecte adverse ale
AINS sunt:
5
Efecte adverse digestive, mergând de la sindrom dispeptic şi epigastralgii până la sângerări oculte
cu sindrom anemic, hemoragie digestivă superioară şi ulcer perforat.
Afectare renală: necroză tubulară, insuficienţă renală cu hiperpotasemie, necroză papilară, nefrită
interstiţială, sindrom nefritic.
Reacţii alergice de tip anafilactic sunt: erupţii cutanate, mai ales urticarie, edem angioneurotic,
crize de astm (uneori de mare gravitate). Aceste reacţii pot avea caracter încrucişat pentru toate
antiinflamatoarele nesteroidiene.
Leucopenie sau agranulocitoză alergică provocată îndeosebi de derivaţii pirazolidinici.
Decompensarea insuficienţei cardiace.
Tulburări la nivelul sistemului nervos: cefalee (mai frecvent), vertij, astenie, rareori somnolenţă,
insomnie, anxietate, tulburări de memorie, dezorientare, stare de confuzie şi alte tulburări psihice,
convulsii, neuropatie periferică manifestată prin parestezii.
Efecte adverse cardiovasculare - infarct, accidente tromboembolice, moarte subită cardiacă (în
special pentru coxibi).
Ultimii ani au adus observaţii interesante şi utile atât în ceea ce priveşte potenţa analgetică a
multor preparate, unele utilizate de zeci de ani, dar şi de profilul de siguranţă în administrarea lor.
Problematica reacţiilor adverse este una de mare importanţă pentru AINS, deoarece acestea sunt
medicamentele care ameliorează calitatea vieţii, dar nu sunt decisive pentru supravieţuire sau pentru
vindecarea bolii de care suferă pacientul. Cu atât mai mult sunt relevante problemele legate de profilul
de siguranţă în folosirea acestora. Subiectele abordate sunt legate în special de efectele adverse
digestive şi cardiovasculare.
Ketorolac trometamina în tratamentul durerii
Ţinând cont de o serie de date relativ noi, am considerat utilă o repoziţionare a unui
antiinflamator frecvent utilizat şi foarte eficient, preparatul KETOROLAC, atât în forma de
administrare per os, cât şi parenterală.
Dintre derivaţii de heteroaril acid acetic, se remarcă ca un element de progres ketorolac
trometamina, produs cu o foarte eficientă acţiune analgezică, fapt pentru care are ca indicaţie principală
terapia durerilor acute de intensitate moderată până la severă, fiind condiţionat atât pentru administrare
parenterală, cât şi orală. Asupra eficacităţii şi efectelor farmacodinamice ale acestei substanţe stau
6
mărturie studiile clinice prezentate în cele 1.290 de citări pe Medline-Pubmed în care se descriu
utilizările ketorolacului în diverse tipuri de durere acută, mai ales post-operatorie. Dacă se utilizează
conform prospectului, reacţiile adverse (comune întregii clase de inhibitori neselectivi) sunt reduse la
minimum. Are proprietăţi analgezice, antiinflamatorii şi antipiretice. În România, ketorolac
trometamina se găseşte sub formă de comprimate filmate care conţin 10 mg de ketorolac trometamină
sau injectabilă - fiole cu soluţie injectabilă i.m. 30 mg/ml.
Ketorolacul este indicat în tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post-
operatorii, de intensitate moderată-severă. Se poate administra la adulţi şi la adolescenţii cu vârsta de
peste 16 ani.
Ketorolacul cu administrare orală, dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de severitatea
durerii şi răspunsul pacientului. La adulţi şi adolescenţi cu vârste peste 16 ani, doza uzuală recomandată
este de 10 mg ketorolac trometanină la fiecare 4 sau 6 ore, în funcţie de necesităţi. Nu se recomandă
depăşirea unei doze de 40 mg pe zi.
În cazul în care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil:
- pacienţi între 16-64 ani, cu greutate corporală de minimum 50 kg şi cu funcţie renală normală - iniţial
se administrează 20 mg ketorolac trometanină, urmată de administrarea a câte 10 mg ketorolac
trometanină de maximum 4 ori pe zi, la intervale de 4 până la 6 ore;
- pacienţi cu greutate corporală mai mică de 50 kg, vârstnici sau pacienţi cu insuficienţă renală – 10 mg
de maximum 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore.
Durata totală a tratamentului ( administrare parentală urmată de administrare orală) nu trebuie să
depăşească 5 zile.
La pacienţii la care s-a administrat ketorolac trometamină pe cale parenterală şi s-a trecut la
administrare orală, doza combinată zilnică de ketorolac nu trebuie să depăşească 90 mg la adulţi (60 mg la
vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală sau cu greutate mai mică de 50 kg), doza orală nedepăşind 40 mg
pe zi. Instituirea tratamentului oral trebuie efectuată cât mai repede posibil.
În cazul copiilor şi adolescenţilor, siguranţa şi eficacitatea administrării nu au fost stabilite, de aceea,
ketorolac e contraindicat copiilor sub 16 ani.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea
mai scurtă perioadă necesară controlării sinptomelor.
Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate demonstrată anterior la
ketorolac sau la alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii la care aspirina şi alţi inhibitori
7
ai sintezei de prostaglandine induc reacţii alergice (la astfel de pacienţi s-au observat reacţii severe de tip
anafilactic).
Ketorolac trometamină este contraindicat în travaliu şi la naştere. Ca şi alte AINS, ketorolac trometamină
este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă. Ketorolac trometamină este contraindicat la
pacienţii cu afectare renală moderată sau severă (creatinina serică > 442 mol/litru) sau la pacienţii cu risc
de insuficienţă renală datorată depleţiei de volum sau deshidratării. Ketorolac trometamină este
contraindicat la pacienţii cu ulcer peptic activ, antecedente de sângerări gastrointestinale, ulceraţie sau
perforaţie, la pacienţii cu sângerări gastrointestinale sau perforaţii active relaţionate cu terapia anterioară
cu AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastrointestinală şi la pacienţii cu
hemoragie gastrointestinală activă (două sau mai multe episoade de ulceraţii sau sângerări).
Ketorolac trometamină inhibă funcţia plachetară şi este, ca urmare, contraindicat la pacienţii cu
hemoragie cerebrovasculară suspectată sau confirmată, la pacienţii cu operaţii cu risc crescut de
hemoragie sau hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare.
Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau
alte AINS. Combinaţia dintre ketorolac trometamină şi oxpentifilină (pentoxifilină), săruri de litiu,
probenecid este contraindicată. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii aflaţi sub tratament
cu anticoagulante orale sau administrarea concomitentă de doze mici de heparină (2500 - 5000 UI la
12 ore), la cei cu antecedente de astm bronşic, antecedente de ulcer gastroduodenal sau tulburări de
coagulare, pacienţii cu deshidratare, hipovolemie de etiologie variată. Ketorolac trometamină nu este
recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani. Ketorolac trometamină este contraindicat ca
analgezic preoperator profilactic, datorită inhibării agregării plachetare şi este contraindicat intraoperator
datorită riscului crescut de sângerare.
Utilizarea ketorolac trometamină concomitent cu AINS inclusiv inhibitori selectivi de
ciclooxigenază-2 trebuie evitată. Reacţiile adverse pot fi minimalizate utilizând cea mai mică doză
eficientă pentru durata cea mai scurtă necesară controlării simptomelor. Pacienţii vârstnici prezintă o
frecvenţă ridicată de reacţii adverse la AINS, în special sângerări gastrointestinale sau perforaţii care pot
fi letale.
Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia sau perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru
toate AINS şi poate surveni în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe
fondul unor antecedente personale de evenimente gastrointestinale. Riscul de sângerări gastrointestinale,
ulceraţii sau perforaţii este mai mare odată cu mărirea dozelor de AINS la pacienţii cu antecedente de
ulcer, în special dacă acesta este complicat cu hemoragie sau perforaţie şi la pacienţii vârstnici. Aceşti
pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai scăzută doză disponibilă. Terapia combinată cu agenţi
protectori (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luată în considerare pentru
8
aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită concomitent aspirină doză scăzută sau alte
medicamente care probabil măresc riscul gastrointestinal.
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, în special dacă sunt vârstnici, trebuie să anunţe
orice simptom abdominal neobişnuit (în special sângerare gastrointestinală), în special în etapele iniţiale
ale tratamentului. Se recomandă prudenţă la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă care poate
mări riscul de ulceraţii sau sângerări, cum ar fi corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante, cum
ar fi warfarina, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare,
cum ar fi acidul acetilsalicilic. AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli
gastrointestinale (colită ulceroasă, boala Crohn), deoarece acestea pot fi agravate. Ca în cazul altor AINS,
incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastrointestinale pot creşte odată cu creşterea dozei şi duratei
tratamentului cu Ketorolac trometamină. Riscul de hemoragie gastrointestinală semnificativă clinic este
dependent de doză. Această afirmaţie este valabilă în special la pacienţii vârstnici care primesc o doză
medie zilnică de ketorolac trometamină mai mare de 60 mg/zi. Antecedentele de ulcer peptic cresc
probabilitatea de apariţie a unor complicaţii gastrointestinale serioase în cursul tratamentului cu ketorolac
trometamină.
Comprimatele de ketorolac nu sunt recomandate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. Un
studiu extrem de important cu privire la tolerabilitatea ketorolacului în cură scurtă este studiul de mare
amploare al lui Forrest J.B. et al., publicat în anul 2002. În cadrul acestui studiu multicentric european, la
care au participat 49 de spitale din Belgia, Elveţia, Finlanda, Irlanda, Italia, Marea Britanie, Portugalia şi
Spania, au fost evaluate efectele adverse ale ketorolacului, administrat ca analgezic după operaţii
chirurgicale de amploare. Grupul de studiu a cuprins 11.245 de pacienţi, din care 5.634 au fost pacienţi
cărora li s-a administrat ketorolac parenteral până la 90 mg/zi timp de 1-2 zile şi apoi oral până la 40
mg/zi, în cură cu durata între 1-7 zile. Ketorolacul a fost comparat cu AINS utilizate cel mai frecvent în
Europa pentru analgezia în secţiile de medicină de urgenţă: diclofenac (parenteral până la 150 mg/zi timp
de 1–2 zile şi apoi oral până la 150 mg/zi în cură de 1–7 zile) şi ketoprofen (parenteral până la 200 mg/zi
timp de 1–2 zile, apoi oral până la 200 mg/zi în cură de 1-7 zile). 5.611 pacienţi au primit medicaţia cu
care s-a făcut comparaţia. În grupul de studiu s-au înregistrat 19 decese, dar autorii au specificat că la nici
unul dintre aceste 19 cazuri nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate directă între efectele adverse ale
unuia dintre AINS administrate şi deces. Astfel, cauzele morţii au fost: stop cardiac la 10 bolnavi, sepsis –
la 3, tromboembolism pulmonar – la 2 cazuri, iar la câte un caz – hemoragie intraoperatorie, insuficienţă
renală acută pe fondul unei peritonite, carcinom metastatic şi insuficienţă respiratorie.
Cea mai importantă reacţie adversă legată de AINS a fost hemoragia post-operatorie de la nivelul plăgii –
care a apărut la 117 pacienţi (1,04 %); reacţii alergice severe s-au observat la 12 pacienţi (0,12 %), în timp
ce insuficienţa renală acută – la 10 cazuri (0,09 %). Complicaţia cea mai puţin frecventă a fost hemoragia
digestivă, care a survenit la numai 4 cazuri (0,04 %), însă aceasta nu s-a observat la nici un caz din lotul
tratat cu ketorolac.
Concluziile autorilor au fost:
Riscul de efecte adverse digestive grave la AINS, inclusiv ketorolac, a fost foarte mic în cazul
tratamentului perioperator de scurtă durată.
Riscul de sângerări post-operatorii de la nivelul plăgii prin efectul antiagregant al AINS este
redus; el nu a fost statistic semnificativ mai mare pentru ketorolac faţă de celelalte AINS şi a fost
amplificat de administrarea de anticoagulante pentru profilaxia tromboembolismului pulmonar.
10 pacienţi din lot (0,1%) au prezentat insuficienţă renală acută – 3 din grupul ketorolac şi 7 din
grupul care a primit alte AINS.
12 pacienţi au prezentat reacţii alergice severe; nu s-a înregistrat nici un deces; incidenţa şi
severitatea acestor reacţii nu au fost diferite la ketorolac faţă de celelalte AINS.
Concluzia finală a studiului a fost că riscul global de reacţii adverse severe a fost foarte scăzut, fiind
similar la ketorolac în comparaţie cu ketoprofen şi diclofenac, iar ketorolacul s-a dovedit sigur în
administrarea în scop analgezic la pacienţi, cu condiţia respectării dozelor şi duratelor de tratament
recomandate de producător.
Figura 1. Incidenţa comparativă a reacţiilor adverse severe la ketorolac (nr. cazuri =5.634) comparativ
cu alte AINS (nr. cazuri = 5.611) (după Forrest J.B. et al., 2002 19)
9
0
Reacţie alergică Ketorolacalt AINS
Insuficienţă renală acută
Hemoragie digestivă
Hemoragie Post-operatorie
Deces
10 70 20 30 40 50 60
Hemoragie
Ketorolac 9 61 0 3 5 alt AINS 10 56 4 7 7
Deces post-operatorie
Hemoragie digestivăInsuficienţă renală
Reacţie alergică acută
Figura 2. Incidenţa comparativă a reacţiilor adverse severe la ketorolac (nr. cazuri = 3.058) comparativ
cu ketoprofenul (nr. cazuri = 3043)(după Forrest J.B. et al., 2002 19)
10
Figura 3. Incidenţa comparativă a reacţiilor adverse severe la ketorolac (nr. cazuri =2.576) comparativ
cu diclofenacul (nr. cazuri = 2.568)(după Forrest J.B. et al., 2002 19)
0
KetorolacReacţie alergică
Ketoprofen
Insuficienţă renală acută
Hemoragie digestivă
Hemoragie Post-operatorie
Deces
5 25 10 15 20
Hemoragie Hemoragie Insuficienţă renală Deces Reacţie alergică
Ketorolac 0 22 post-operatorie digestivă acută
0 1 2
5 19 3 3 4Ketoprofen
0
Reacţie alergică Ketorolac
Diclofenac
Insuficienţă renală acută
Hemoragie digestivă
Hemoragie post-operatorie
Deces
5 40 10 15 20 25 30 35
Hemoragie
Ketorolac 9 39 0 2 3
Diclofenac 5 37 1 4 3
Decespost-operatorie
Hemoragie digestivăInsuficienţă renală
acutăReacţie alergică
11
Ketorolacul este un medicament foarte eficient pentru asigurarea analgeziei în situaţii de urgenţă.
Ketorolacul şi-a dovedit eficienţa ca un analgezic puternic în perioada post-operatorie sau post-
traumatică, fiind utilizat în monoterapie pentru suprimarea sindromului dureros. În cazul durerilor severe,
ketorolacul se poate asocia fără riscuri cu analgezicele opioide. Avantajul oferit de asocierea ketorolacului
cu opioidele este că astfel se poate scădea doza de opioide necesare, implicit riscul de dependenţă şi alte
efecte adverse ale acestora. În dozele recomandate şi folosit pe perioade scurte, conform indicaţiilor
producătorului, ketorolacul prezintă un pericol redus de reacţii adverse severe, ceea ce îl face să fie un
preparat de primă intenţie pentru suprimarea sindromului dureros acut în practica medicală, atunci când
avem nevoie de un analgezic cu efect rapid şi intens: dureri post-operatorii, dureri dentare, cefalee sau
migrenă, dureri lombare, dureri articulare, colici renale şi biliare. Posibilitatea administrării injectabile
constituie un avantaj major faţă de alte AINS4.
AINS stimulează secreţia gastrică acidă şi de pepsinogen, independent de PG endogene, printr-un
mecanism post-receptor. AINS pot produce de la simptome gastrointestinale nespecifice (durere
abdominală, dispepsie, greaţă, vărsături), până la esofagită, stricturi esofagiene, gastrite, eroziuni gastrice,
hemoragii, ulcere peptice gastrice sau duodenale, ulcere perforate, ocluzii intestinale.
PG influenţează direct calitatea barierei mucoasei, prin mai multe efecte:
inhibă secreţia de HCl, prin inhibarea adenilciclazei din celula parietală. Această enzimă
transformă ATP în AMPc. Acesta stimulează proteinkinazele care activează ATPaza H+/K+
(pompa de protoni) care elimină printr-un sistem de tubuli ionii H+ la polul luminal al celulei;
stimulează secreţia de bicarbonat în profunzimea stratului de mucus;
menţin irigaţia mucoasei, producând vasodilataţie locală;
stimulează secreţia de mucus;
AINS acţionează atât prin mecanism local – alterarea directă a barierei mucoasei, cât şi prin
mecanism sistemic – alterarea metabolismului PG.
Mecanismul local de acţiune al AINS (în special al aspirinei) se datorează faptului că AINS sunt acizi
slabi. În mediul gastric acid (pH = 2), aceste substanţe devin neionizate, liposolubile. AINS pătrund prin
mucoasa gastrică. În mucoasă pH-ul este neutru şi AINS redevin acizi ionizaţi. Ei lezează celulele din
vecinătate. Mastocitele din submucoasă şi din lamina propria se degranulează şi eliberează mediatori ai
inflamaţiei (în special histamină) care stimulează secreţia de HCl, cresc permeabilitatea mucoasei şi
favorizează retrodifuzia H+. S-a constatat că retrodifuzia ionilor de H+ este principalul factor care induce
eroziunile şi ulcerul de la nivelul mucoasei gastroduodenale.
Tratamentul cronic cu AINS (inclusiv cu aspirină în doze mici) determină o GC reactivă, numită
şi gastropatie la AINS; aspectul endoscopic este de gastrită eritematoasă sau eritemato-exudativă, uneori
12
erozivă; histologic este prezentă hiperplazia foveolară cu infiltrat inflamator minim, uneori eroziuni
epiteliale microscopice.
AINS sunt medicamentele cel mai frecvent incriminate în etiologia UGD, cunoscute pentru
efectul lor ulcerigen. Cum am mai amintit, efectul lor asupra mucoasei este local şi sistemic.
Local s-a observat că un comprimat de acid acetilsalicilic înghiţit întreg poate avea o acţiune citotoxică
directă asupra mucoasei gastrice, dacă se fixează între faldurile mucoasei. De asemenea, pentru că toate
AINS sunt acizi slabi, ei se depolarizează în mediul acid din lumenul gastric; devin liposolubili,
pătrunzând uşor în mucoasa gastrică şi acolo se repolarizează, lezând celulele din jur;
Pe cale sistemică, efectul proulcerigen al AINS se datorează inhibării sintezei de PG, efect produs prin
inhibarea COX-1. Scăderea sintezei locale de prostaglandine, în special PG E2, duce la secreţie scăzută de
mucus şi bicarbonaţi şi la scăderea fluxului sangvin în mucoasa gastrică.
Ulcerul gastroduodenal
Implicarea acestei bacterii gram negative în etiopatologia UGD este unanim recunoscută. HP este
implicat în etiopatogenia GC, UGD, adenocarcinomului gastric şi limfoamelor gastrice asociate MALT.
Importanţa lui este confirmată prin faptul că, în 1994, International Agency for Research on Cancer din
SUA, iar ulterior OMS şi WHO, au plasat HP în categoria carcinogenilor de ordinul I. HP este singura
bacterie cunoscută implicată direct în procesele de ulcerogeneză şi carcinogeneză.
Puterea patogenă a HP rezultă din capacităţile sale:
Producţia bacteriană de toxine şi enzime agresive – citotoxina vacuolizantă, amoniacul,
lipopolizaharidul, mucinaza, lipaza şi fosfolipaza, hemolizina, alcooldehidrogenaza;
Stimularea locală a unui proces inflamator cronic;
Stimularea secreţiei gastrice acide.
Producţia bacteriană de toxine, enzime şi alte substanţe cu efect agresiv asupra mucoasei
gastroduodenale are mai multe componente:
Citotoxina vacuolizantă VacA – interferează cu transportul cationilor între compartimentele
citoplasmatice ale celulelor;
BabA2 – adezină specifică pentru antigenul de grup sangvin A, permite adeziunea HP de celulele
epiteliului gastric;
13
Ureaza – enzimă produsă de HP, care hidrolizează ureea din sucul gastric şi astfel eliberează amoniacul,
care va tampona aciditatea gastrică, permiţând bacteriilor să pătrundă în profunzimea stratului de mucus,
până la nivelul celulelor mucoasei gastrice, acolo unde pH-ul este favorabil dezvoltării bacteriilor. În plus,
amoniacul este o substanţă cu efect citotoxic propriu, ce are posibilitatea de a antrena, la fel ca şi
citotoxina, o vacuolizare a celulelor din epiteliul gastroduodenal. Experimental, amoniacul accelerează
apoptoza şi întârzie refacerea enterocitelor din mucoasa duodenală a cobailor.
Lipopolizaharidul (LPZ) – are rol în modificarea structurii mucusului prin cel puţin două mecanisme
diferite: rol inhibitor asupra procesului de glicozilare şi de sulfatare a proteinelor mucusului, antrenând o
schimbare semnificativă a structurii mucinei. În plus, LPZ anumitor suşe de HP stimulează secreţia de
pepsină.
Stimularea secreţiei clorhidropeptice – hipergastrinemie prin creşterea producţiei de gastrină din
celulele G antrale, precum şi o scădere a secreţiei de somatostatină la nivelul celulelor D.
Mucinaza – s-a constatat in vitro că HP secretă o protează (numită mucinază) care degradează mucusul
gastric porcin.
Lipaza şi fosfolipaza – sunt două enzime eliberate de HP; in vitro, ele contribuie la degradarea
mucusului gastric de şobolan. Lipidele şi fosfolipidele din mucus au roluri importante în menţinerea
vâscozităţii lui, în buna funcţionare a stratului hidrofob care protejează mucoasa gastrică şi în
împiedicarea retrodifuziei ionilor H+.
Inducţia mediatorilor inflamaţiei – infecţia cronică cu HP este însoţită în mod constant de un
proces inflamator cronic la nivelul mucoasei gastrice. Se produc local cantităţi crescute de citokine, cu
diverse efecte proinflamatorii şi lezionale: IL 1 (activează LT şi PMN); IL 2 (activează LTH1 şi LTC); IL
6 (stimulează diferenţierea LB şi sinteza proteinelor de fază acută la nivelul hepatocitelor); IL 8 (efect
chemotactic şi de activare a PMN); TNF a (efect de activare a MF, PMN, celulelor epiteliale şi
endoteliale); IFN gama (activarea MF şi limfocitelor).
În ultimele decade, după recunoaşterea rolului HP în patologia gastroduodenală şi apariţia unor
inhibitori foarte puternici ai secreţiei acide, strategia terapeutică a UGD a înregistrat schimbări radicale.
Cele mai importante clase de medicamente antiulceroase şi locul lor de acţiune sunt prezentate în figura
23 şi în tabelul IV.
Clasele de antiulceroase cele mai utilizate în prezent sunt IPP şi antagoniştii receptorilor H2
histaminici.
În cazul UGD HP pozitiv, tratamentul de eradicare a infecţiei cuprinde un inhibitor al pompei de protoni
(IPP) în doză dublă, asociat cu două antibiotice, cel mai frecvent amoxicilină şi claritromicină, timp de 7-
14 zile.
Figura 4. Locul de acţiune al medicamentelor antiulceroase (după Aramă S., 1997, 46)
Tabelul IV. Principalele medicamente antiulceroase (modificat după Aramă S., 1997, 46)
Mecanismul
de acţiune
Grupul de substanţe DCI Denumirea comercială
Săruri de bismut Subcitrat de
bismut
coloidal
DE – NOL
Esteri de zaharoză +
hidroxid Al
Sucralfat SUCRALFAT, VENTER,
GASTROFAIT
Stimularea apărării
mucoasei
PG de sinteză Misoprostol CYTOTEC
14
15
Neutrali-
zarea H+
din sucul
gastric
Antiacide Săruri de Al, Mg,
Ca
ALMAGEL, GELOX
GASTROBENT, MAALOX
DICARBOCALM, GELUSIL
Antimuscarinice Pirezepină GASTROZEPIN
Cimetidină CIMETIDINA, HISTODIL,
TAGAMET, CIMEHEXAL
Ranitidină RANITIDIN, RANIPLEX,
ZANTAC
Nizatidină NIZATIDIN, AXID,
GASTRAX, NIZAX
Antihistaminice H2
Famotidină FAMOTIDINA,
QUAMATEL, ULCERAN
Omeprazol OMEPRAZOL
Esomeprazol ESOMEPRAZOL
Lansoprazol LANZAP
Pantoprazol PANTOPRAZOL,
SELTRAZ,
Scăderea
acidităţii
luminale
prin:
Inhibarea
secreţiei
acide
Inhibitori ai pompei
de protoni
Rabeprazol
Pe plan mondial, AINS sunt cea mai utilizată clasă de medicamente. Este firesc ca în aceste
condiţii şi numărul de pacienţi cu reacţii adverse digestive induse de AINS să fie important. Din volumul
foarte mare de date, în acest sens se desprind câteva concluzii:
După HP, AINS sunt cel mai important factor etiologic al UGD.
Se estimează că AINS produc 35% din UGD la nivel mondial.
Pe plan mondial se înregistrează circa 100.000 decese/an prin complicaţii ale UGD.
AINS produc mai frecvent leziuni gastrice decât duodenale (invers faţă de HP).
AINS produc mai multe complicaţii ale UGD decât HP – hemoragie, perforaţie, stenoză. Studiile
au arătat că riscul global de reacţii adverse grave digestive la pacienţii care iau AINS este de trei
16
ori mai mare decât la subiecţii din loturile de control, iar la pacienţii de peste 60 de ani, riscul
creşte de 5 ori.
În SUA există peste 20 de milioane de pacienţi care iau AINS pe termen lung. Dintre aceştia, mai mult de
jumătate au la un moment dat reacţii adverse digestive, mergând de la un banal sindrom dispeptic până la
complicaţii severe. Riscul de spitalizare pentru efecte adverse digestive severe este estimat la 1-2% pe an,
ceea ce reprezintă între 200.000 – 400.000 spitalizări pe an. Costul foarte mare al îngrijirilor medicale se
cumulează în aceste cazuri cu absenteismul la locul de muncă, costul îngrijirilor post-operatorii etc.
Efectele adverse digestive ale AINS se caracterizează printr-o slabă corelare clinico-endoscopică:
Gastropatia AINS este asimptomatică în 50% din cazuri.
80% dintre pacienţii cu RA digestive severe sunt asimptomatici.
½ dintre pacienţii cu epigastralgii şi sindrom dispeptic nu au leziuni endoscopice.
60% dintre UGD se pot complica cu HDS sau perforaţie în absenţa durerii.
Pacienţii în vârstă au mai frecvent tendinţa la UGD asimptomatic, dar cu complicaţii.
Prognosticul HDS şi perforaţiilor induse de AINS sunt mai grave decât în populaţia non-consumatoare de
AINS.
Pacienţii cu risc crescut de hemoragii digestive superioare post-AINS sunt prezentaţi în tabelul V.
S-au efectuat numeroase studii multicentrice pe loturi mari de pacienţi care au confirmat superioritatea
asocierii IPP pe durata tratamentului cu AINS neselective, faţă de asocierea cu H2 blocante, misoprostol
şi sucralfat.
Dozele de IPP recomandate sunt:
Omeprazol - 20–40 mg/zi
Pantoprazol - 40 mg/zi
Esomeprazol - 20-40 mg/zi;
Lansoprazol - 30 mg/zi.
Conform rezultatelor unui studiu publicat în 2001 de Chan F.K. et al., administrarea concomitentă
de omeprazol a fost eficientă pentru prevenirea resângerării la un lot de pacienţi HP negativi sub
tratament cu AINS neselective care prezentaseră anterior ulcere hemoragice induse de AINS.
Într-un trial clinic publicat în 2006 de Scheiman J.M. et al., esomeprazolul a fost de circa 4 ori
mai eficient decât placebo în prevenirea ulcerelor induse de AINS.
Un studiu clinic mai recent, publicat de Regula J. et al. în 2006, a comparat eficacitatea protecţiei oferite
de pantoprazol (20 sau 40 mg/zi) comparativ cu omeprazol (20 mg/zi) pe un lot de 595 de pacienţi cu
artrită reumatoidă, sub tratament zilnic cu AINS neselective. După 6 luni de tratament, probabilitatea
pacienţilor de a nu prezenta UGD a fost de 91% pentru pantoprazol 20 mg/zi, 93% pentru omeprazol 20
mg/zi şi 95% pentru pantoprazol 40 mg/zi.
Datorită raportului bun cost-eficienţă (există preparate generice relativ ieftine cu eficacitate foarte
bună) şi a reacţiilor adverse de obicei minore, asocierea IPP cu AINS neselective este varianta preferată
pentru profilaxia şi tratamentul leziunilor gastroduodenale induse de AINS.
Antagoniştii receptorilor H2
Studiile au arătat că asocierea H2 blocantelor în doză standard la tratamentul cu AINS previne
mai ales apariţia UD, mai puţin apariţia UG. În studiul lui Taha A.S. et al., efectuat pe un lot de 285 de
pacienţi sub tratament cronic cu AINS neselective, blocantele H2 în doză dublă (famotidina 40 mg x 2/zi)
au fost eficace mai ales în prevenirea UD.
Figura 5. Incidenţa cumulativă a UG şi UD la 24 de săptămâni (după Taha A.S. et al., 1996 64)
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
20% Placebo
Famotidină 40 mg/zi
Famotidină 80 mg/zi
Placebo 20% 13%
Famotidină 40 mg/zi 13% 4%
Famotidină 80 mg/zi 8% 2%
UG UD
O metaanaliză publicată de Leandro G. et al. în 2001 a arătat că administrarea concomitentă de
IPP sau misoprostol pentru prevenirea reacţiilor adverse severe gastroduodenale în cursul tratamentelor
scurte cu AINS (sub 30 de zile) a fost mai eficientă decât administrarea H2 blocantelor. Blocantele H2
sunt superioare faţă de placebo, dar inferioare faţă de IPP în prevenirea ulcerelor induse de AINS.
În cazul pacienţilor cu risc crescut de complicaţii digestive, se consideră că eficacitatea profilaxiei
oferită de H2 blocante nu este suficientă, preferându-se IPP.
17
18
IPP - Omeprazol
Omeprazolul, un amestec racemic de doi enantiomeri, scade secreţia gastrică acidă, printr-un
mecanism de acţiune foarte ţintit. Este un inhibitor specific al pompei de protoni din celula parietală. Are
acţiune rapidă şi oferă control prin inhibarea reversibilă a secreţiei gastrice acide în cazul administrării o
dată pe zi.
Omeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul foarte acid
din canaliculii intracelulari din celulele parietale, unde inhibă enzima ATP-aza H+K+- pompa de protoni.
Acest efect asupra etapei finale a procesului de formare a secreţiei gastrice acide depinde de doză şi oferă
o inhibare foarte eficientă atât a secreţiei acide bazale, cât şi a celei stimulate, indiferent de stimul.
Efecte farmacodinamice:
Toate efectele farmacodinamice observate pot fi explicate prin efectul omeprazolului asupra secreţiei
acide.
Efectul asupra secreţiei gastrice acide
Administrarea orală de omeprazol o dată pe zi produce o inhibare rapidă şi eficientă a secreţiei
acide gastrice diurne şi nocturne, cu un efect maxim obţinut în 4 zile de tratament. Cu omeprazol 20 mg, o
scădere medie cu cel puţin 80% a acidităţii intragastrice pe 24 de ore este menţinută la pacienţii cu ulcer
duodenal, cu o scădere medie a secreţiei acide maximale după stimularea cu pentagastrină de circa 70%,
la 24 de ore după administrare.
Administrarea orală de omeprazol 20 mg menţine un pH intragastric ≥ 3 pentru o perioadă medie
de ore din perioada de 24 de ore, la pacienţii cu ulcer duodenal.
Consecutiv reducerii secreţiei acide şi acidităţii intragastrice, omeprazolul are un efect dependent
de doză de reducere/normalizare a expunerii acide a esofagului la pacienţii cu boală de reflux
gastroesofagian.
Inhibarea secreţiei acide este legată de aria de sub curba concentraţiei plasmatice, în funcţie de
timp (ASC) a omeprazolului, şi nu de concentraţia plasmatică efectivă la un moment dat.
În cazul tratamentului cu omeprazol nu s-a observat fenomenul de tahifilaxie. Omeprazol capsule
gastrorezistente este indicat pentru:
Adulţi
Tratamentul ulcerelor duodenale
Prevenirea recăderii ulcerelor duodenale
19
Tratamentul ulcerelor gastrice
Prevenirea recăderii ulcerelor gastrice
În combinaţie cu antibiotice adecvate, pentru eradicarea Helicobacter pylori (H. pylori) în ulcerul
peptic
Tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate cu AINS
Prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu
risc crescut
Tratamentul esofagitei de reflux
Tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian
Tratamentul sindromului Zollinger-Elliso.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta de peste 1 an şi greutate corporală ≥ 10 kg
Tratamentul esofagitei de reflux
Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastroesofagian.
Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi
În combinaţie cu antibiotice, în tratamentul ulcerului duodenal determinat de H. Pylori.
Tratamentul ulcerelor duodenale
Doza recomandată la pacienţii cu ulcer duodenal activ este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea
pacienţilor, vindecarea apare în două săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după
tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei în următoarele două săptămâni. La pacienţii cu ulcer
duodenal şi răspuns terapeutic slab, se recomandă 40 mg omeprazol o dată pe zi, iar vindecarea se obţine
de obicei în 4 săptămâni.
Prevenirea recăderii ulcerelor duodenale
Pentru prevenirea recăderii ulcerului duodenal la pacienţii cu H. pylori negativ sau atunci când eradicarea
H. pylori nu este posibilă, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La unii pacienţi, o
doză zilnică de 10 mg poate fi suficientă. În caz de eşec terapeutic, doza poate fi crescută la 40 mg.
Tratamentul ulcerelor gastrice
Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor, vindecarea are loc în 4
săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea are loc în
următoarele 4 săptămâni. La pacienţii cu ulcer gastric şi răspuns terapeutic slab, se recomandă 40 mg
omeprazol o dată pe zi, iar vindecarea se obţine de obicei în 8 săptămâni.
Prevenirea recăderii ulcerelor gastrice
20
Pentru prevenirea recăderilor la pacienţi cu ulcer gastric şi răspuns terapeutic slab, doza recomandată este
de 20 mg omeprazol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 40 mg omeprazol o
dată pe zi.
Eradicarea H. pylori în ulcerul peptic
Pentru eradicarea H. pylori, alegerea antibioticelor trebuie să ţină cont de toleranţa pacientului la
medicamente şi trebuie efectuată în conformitate cu tiparele de rezistenţă locale, regionale şi naţionale şi
cu ghidurile de tratament.
20 mg omeprazol + claritromicină 500 mg + amoxicilină 1000 mg, fiecare de două ori pe zi timp
de o săptămână, sau
20 mg omeprazol + claritromicină 250 mg (alternativ 500 mg) + metronidazol 400 mg (sau 500
mg sau tinidazol 500 mg), fiecare de două ori pe zi timp de o săptămână, sau
40 mg omeprazol o dată pe zi cu amoxicilină 500 mg şi metronidazol 400 mg (sau 500 mg sau
tinidazol 500 mg), ambele de trei ori pe zi timp de o săptămână.
După fiecare regim de tratament, dacă pacientul continuă să aibă H. pylori pozitiv, terapia poate fi
repetată.
Tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate AINS
Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor, vindecarea are loc în 4
săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei
după încă 4 săptămâni de tratament.
Prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale asociate AINS la pacienţii cu risc crescut
Pentru prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice sau duodenale asociate AINS la pacienţii cu risc crescut
(vârsta > 60 ani, istoric de ulcere gastrice şi duodenale, istoric de hemoragie digestivă superioară), doza
recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi.
Tratamentul esofagitei de reflux
Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi .
La majoritatea pacienţilor, vindecarea apare în 4 săptămâni. La acei pacienţi care nu s-au vindecat
complet după cura iniţială, vindecarea are loc în următoarele 4 săptămâni de tratament. La pacienţii cu
esofagită de reflux severă se recomandă 40 mg omeprazol o dată pe zi, iar vindecarea este de obicei
obţinută în 8 săptămâni.
Tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată
Pentru tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată, doza recomandată este
de 10 mg omeprazol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 20 - 40 mg omeprazol o dată
pe zi.
21
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian
Doza recomandată este de 20 mg omeprazol pe zi. Pacienţii pot răspunde adecvat la 10 mg pe zi şi de
aceea trebuie luată în considerare ajustarea individuală a dozei.
Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni de tratament cu 20 mg omeprazol pe zi, se
recomandă investigaţii suplimentare.
Tratamentul Sindromului Zollinger-Ellison
La pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison doza trebuie ajustată individual şi tratamentul trebuie continuat
atât cât este indicat din punct de vedere clinic. Doza iniţială este de 60 mg omeprazol pe zi. Toţi pacienţii
cu boală severă şi răspuns inadecvat la alte terapii au fost controlaţi eficient şi peste 90% dintre pacienţi
au fost menţinuţi pe doze de 20 - 120 mg omeprazol pe zi. Atunci când doza depăşeşte 80 mg pe zi,
aceasta trebuie divizată şi administrată în două prize zilnice.
Doze la copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta peste 1 an şi greutate corporală ≥ 10 kg
Tratamentul esofagitei de reflux
Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian:
Dozele recomandate sunt următoarele:
Vârstă Greutate Doze
≥1 an 10-20 kg 10 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 20 mg o
dată pe zi.
≥2 ani >20 kg 20 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la
40 mg o dată pe zi.
Esofagita de reflux: durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian:
Durata tratamentului este de 2-4 săptămâni. Dacă controlul simptomelor nu a fost obţinut după 2-4
săptămâni, pacientul necesită investigaţii suplimentare.
Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi
Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de H. pylori
Pentru alegerea terapiei combinate adecvate, trebuie luate în considerare reglementările oficiale naţionale,
locale şi regionale privind rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile, dar uneori
până la 14 zile) şi utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Tratamentul trebuie
monitorizat de un medic specialist.
22
Dozele recomandate sunt următoarele:
Greutate Doze
15 – 30 kg În asociere cu două antibiotice: 10 mg omeprazol, amoxicilină 25 mg/kg şi
claritromicină 7,5 mg/kg, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână.
31 – 40 kg În asociere cu două antibiotice: 20 mg omeprazol, amoxicilină 750 mg şi
claritromicină 7,5 mg/kg, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână
> 40 kg În asociere cu două antibiotice: 20 mg omepazol, amoxicilină 1 g şi claritromicină
500 mg, administrate împreună de două ori pe zi, timp de 1 săptămână
Mod de administrare
Se recomandă administrarea capsulelor de omeprazol dimineaţă, înghiţite întregi cu jumătate de pahar de
apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Pentru pacienţii cu dificultăţi de înghiţire şi pentru copiii care pot bea sau înghiţi alimente semisolide
Pacienţii pot desface capsula şi înghiţi conţinutul cu jumătate de pahar de apă sau după amestecarea
conţinutului într-un lichid uşor acid, de exemplu suc de fructeo compot de mere sau în apă plată. Pacienţii
pot fi atenţionaţi că dispersia trebuie luată imediat (sau în următoarele 30 de minute) şi întotdeauna agitată
înainte de a fi băută şi urmată de clătirea cu jumătate de pahar de apă. NU UTILIZAŢI lapte sau apă
carbogazoasă. Microgranulele cu înveliş enteric nu trebuie mestecate.
Omeprazolul, ca toate medicamentele antiacide, poate scădea absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamină) din cauza hipo- sau aclorhidiei. Aceasta ar trebui luată în considerare în cazul
tratamentului de lungă durată, la pacienţii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbţie redusă
a vitaminei B12.
Omeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La începerea sau terminarea tratamentului cu
omeprazol, trebuie luate în considerare potenţialul de interacţiuni cu medicamentele metabolizate de
CYP2C19.
A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Importanţa clinică a
acestei interacţiuni nu este clară. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi
clopidogrelului trebuie descurajată5.
23
Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament de lungă durată, deşi acesta nu este recomandat.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la creşterea uşoară a riscului de infecţii
gastrointestinale cu germeni ca Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1). Similar tuturor tratamentelor
de lungă durată, mai ales când perioada de tratament depăşeşte durata de un an, pacienţii trebuie
monitorizaţi periodic. Într-un studiu clinic încrucişat, clopidogrel (în doză de încărcare de 300 mg urmată
de 75 mg/zi) singur şi în asociere cu omeprazol (80 mg administrate concomitent cu clopidogrel) au fost
administrate timp de 5 zile. Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost redusă cu 46% (Ziua
1) şi 42% (Ziua 5), când clopidogrelul şi omeprazolul au fost administrate împreună. Media inhibării
agregării plachetare (IAP) a fost redusă cu 47% (24 ore) şi 30% (Ziua 5), când clopidogrelul şi
omeprazolul au fost administraţe împreună. Într-un alt studiu s-a observat că administrarea
clopidogrelului şi omeprazolului la diferite perioade de timp nu a împiedicat interacţiunea lor care este
probabil determinată de efectul inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Din studiile clinice şi cele
observaţionale au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni
FC/FD în sensul apariţiei unor evenimente cardiovasculare majore.
Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10% dintre pacienţi) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaţie,
diaree, flatulenţă şi greaţă/vărsături.
Emeza şi combaterea ei prin medicaţie antiemetică - ondansetron
Reflexul de vomă
Act reflex complex, care constă în evacuarea conţinutului gastric (uneori şi intestinal) prin
cavitatea bucală.
De cele mai multe ori este precedată de greaţă, hipersalivaţie, transpiraţie şi uneori hipotensiune.
Mecanism:
Actul vomei începe printr-un inspir profund cu oprirea respiraţiei.
Vălul palatin şi laringele se ridică, glota se închide, în timp ce esofagul şi stomacul se relaxează,
iar canalul piloric şi pilorul se contractă.
Muşchii presei abdominale (diafragma şi musculatura abdominală) se contractă puternic,
comprimând stomacul şi asigurând evacuarea conţinutului său prin esofagul relaxat.
Reflexul de vomă poate fi declanşat de la nivelul stomacului ca urmare a unor excese alimentare, exces
de alcool sau alimente grase, alimente alterate;
De la nivelul unora din viscerele abdominale (apendice, colecist, intestin, căi urinare, uter) sau
toracice (miocard).
Iritarea filetelor senzitive din faringe declanşează rapid voma. Iritaţia meningeală şi
hipertensiunea intracraniană, iritaţia labirintică (răul de maşină) se asociază cu vărsătura.
Mirosurile dezagreabile sau vederea unor alimente neplăcute declanşează voma prin mecanism
cortical.
Substanţe toxice exogene sau endogene (acidoza diabetică, insuficienţa renală, graviditatea) pot
determina vărsături prin iritarea receptorilor gastrici sau prin stimulare centrală.
Principalele medicamente care induc voma sunt ipeca (prin iritaţia mucoasei gastrice) şi
apomorfina (acţiune asupra centrului vomei).
Chimio şi radioterapia.
Agenţii chimio/radioterapici
24
Eliberare de serotonină din rec. enterocromafinici ai muc. intestinale
Antagoniştii receptorilor de serotonină blochează selectiv excitarea neuronilor presinaptici 5HT3 posibil şi a neuronilor centrali ai
nucleilor vagali
Serotonina este o amină derivată de indol
Serotonina acţionează ca neurotransmiţător; intervine în producerea somnului, în procese mintale
şi afective, în funcţii motorii, în termoreglare, în reglarea presiunii arteriale, în actul vomei, în
funcţii hormonale.
Receptorii de tip 5-HT3 sunt receptori de tip canal ionic.
Activarea acestora produce o depolarizare neuronală rapidă, printr-un influx tranzitor, consecutiv
deschiderii de canale cationice neselective.
Aceşti receptori pot fi desensibilizaţi şi resensibilizaţi foarte rapid.
Atât receptorii 5-HT3 de la nivelul tubului digestiv, cât şi cei de la nivel central (localizaţi în area
postrema şi nucleul tractului solitar) sunt implicaţi în producerea vomei, mai ales cea produsă de
chimioterapice.
Principalele clase de medicamente antiemetice
Clase Medicamente
Anti-cholinergice scopolamina (L-hyoscine)
25
26
Anti-histamine cinnarizine
cyclizine
promethazine
Antagonişti de Dopamină metoclopramide
domperidone
droperidol (withdrawn 2001)
haloperidol
Cannabinoide nabilone
Corticosteroizi dexamethasone
Analogi de Histamină betahistine
Antagonişti de receptori 5 HT3 granisetron
ondansetron
tropisetron
Ondansetron 4 mg, 8 mg comprimate filmate
Indicaţii terapeutice
Adulţi
Tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de chimioterapie şi radioterapie.
Prevenirea şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor post-operatorii.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de chimioterapie la copii cu vârsta ≥6 luni.
Prevenirea şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor post-operatorii la copii cu vârsta ≥1 lună.
Doze şi mod de administrare
Greaţă şi vărsături produse de chimioterapie şi radioterapie
Adulţi
Potenţialul emetogen al tratamentului cancerului variază în funcţie de dozele şi combinaţiile din schemele de chimioterapie şi radioterapie utilizate. Doza de ondansetron ar trebui să fie flexibilă şi selectată după cum se arată mai jos. Chimioterapia şi radioterapia emetogenă: Ondansetronul poate fi administrat pe cale rectală, orală (comprimate sau sirop), intravenoasă sau intramusculară. Pentru majoritatea pacienţilor trataţi de chimioterapia sau radioterapia emetogenă, ondansetron 8 mg trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă sau intramusculară lentă cu puţin timp înainte de tratament, urmată de 8 mg oral o dată la 12 ore.
Doza orală de ondansetron recomandată este de 8 mg cu 1-2 ore înainte de tratament şi 8 mg la 12 ore
după tratament.
Pentru efect emetic întârziat sau prelungit după primele 24 de ore tratamentul trebuie continuat până la
5 zile şi administrare rectală până la 3 zile după o cură de tratament. Doza orală recomandată este de 8 mg
de două or i pe zi.
Chimioterapie citostatică intens emetogenă (de exemplu cu Cisplatin). La pacienţii care primesc chimioterapie citostatică intens emetogenă, de exemplu cu doze mari de cisplatin, se poate administra ondansetron pe cale intravenoasă.
Pentru efect emetic întârziat sau prelungit, după primele 24 de ore tratamentul va fi continuat încă 5 zile.
Doza orală recomandată este de 8 mg de două or ipe zi.
Copii şi adolescenţi
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie la copii cu vârsta 6 luni şi adolescenţi
Doza pentru greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie poate fi calculată pe baza suprafeţei corporale (SC) sau greutate - a se vedea mai jos. Dozarea pe baza greutăţii determină doze zilnice totale mai mari în comparaţie cu dozarea pe baza SC (pct. 4.4 şi 5.1). Nu există date din studii clinice controlate privind utilizarea ondansetronului în prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de chimioterapia întârziată sau prelungită. Nu există date din studii clinice controlate privind utilizarea de ondansetron pentru greaţa şi vărsăturile induse de radioterapie la copii.
27
Dozarea pe baza SC
Ondansetronul ar trebui să fie administrat chiar înainte de chimioterapie în doză unică intravenoasă de 5
mg/m2. Doza intravenoasă nu trebuie să depăşească 8 mg. Administrarea pe cale orală poate începe după
12 ore şi poate fi continuată până la 5 zile (tabelul 1). Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească doza de
32 mg recomandată la adult.
Tabelul 1. Dozarea pe baza SC pentru chimioterapie - copii cu vârsta 6 luni şi adolescenţi
SC Ziua 1 (a,b) Zilele 2-6(b)
< 0.6 m2 5 mg/m2 i.v. plus
2 mg sirop după 12 ore
2 mg sirop la 12 ore
0.6 m2 5 mg/m2 i.v. plus
4 mg sirop sau comprimate după
12 ore
4 mg sirop sau comprimate la
12 ore
a. Doza intravenoasă nu trebuie să depăşească 8 mg.
b. Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.
Dozare pe baza greutăţii
Dozarea pe baza greutăţii rezultă în obţinerea unor doze zilnice totale mai mari în comparaţie cu dozarea
pe baza SC (pct. 4.4 şi 5.1.). Ondansetronul ar trebui să fie administrat chiar înainte de chimioterapie în
doză unică intravenoasă de 0,15 mg/kg. Doza intravenoasă nu trebuie să depăşească 8 mg. Două doze
suplimentare intravenoase pot fi administrate într-un interval de 4 ore. Doza zilnică totală nu trebuie să
depăşească doza recomandată la adult de 32 mg. Administrarea pe cale orală poate începe 12 ore mai târziu
şi poate fi continuată până la 5 zile (tabelul 2).
28
Tabelul 2. Dozarea pe baza greutăţii pentru chimioterapie - copii cu vârsta 6 luni şi adolescenţi
Greutate Ziua 1 (a,b) Zilele 2-6(b)
10 kg Până la 3 doze de 0.15 mg/kg la 4 ore 2 mg sirop la 12 ore
> 10 kg Până la 3 doze de 0.15 mg/kg la 4 ore 4 mg sirop sau
comprimate la 12 ore
Vârstnici
Ondansetronul este bine tolerat de către pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, nefiind necesară o modificare a
dozei, a frecvenţei dozei sau a căii de administrare. Vă rugăm să consultaţi de asemenea "Grupuri speciale
de pacienţi".
Greaţă şi vărsături post-chirurgicale
Adulţi:
Pentru prevenirea greţei şi vărsăturilor post-chirurgicale (GVPO), ondansetronul poate fi administrat pe cale orală
sau prin injecţie intravenoasă. Pentru administrare orală: 16 mg cu o oră înainte de anestezie. Alternativ, se pot
administra 8 mg cu o oră înainte de anestezie, urmate de două doze de 8 mg la interval de 8 ore. Tratamentul
instituit pentru GVPO: este recomandată administrarea intravenoasă.
Copii şi adolescenţi
GVPO la copii cu vârsta 1 lună şi adolescenţi
Formulări orale:
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea de ondansetron administrat oral în prevenirea sau tratamentul
GVPO; în acest scop este recomandată administrarea iv. Nu există date privind utilizarea ondansetronului
în tratamentul greţurilor şi vărsăturilor la copiii sub 2 ani.
29
30
Vârstnici:
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte prevenirea şi tratamentul GVPO la pacienţii în vârstă. Cu
toate acestea, ondansetronul este bine tolerat în acest grup de pacienţi trataţi prin chimioterapie. Vă rugăm
să consultaţi de asemenea "Grupuri speciale de pacienţi".
Grupuri speciale de pacienţi:
Pacienţi cu afecţiuni renale
Nu este necesară o modificare a dozei, a frecvenţei dozei sau a căii de administrare.
Pacienţi cu afecţiuni hepatice
Clearance-ul Osetron este redus simţitor, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit semnificativ la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Doza maximă recomandată este 8 mg/zi.
Pacienţi cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiecţii cunoscuţi ca având o
metabolizare redusă a sparteinei şi debrisochinei. Ca urmare, la aceşti pacienţi, administrarea repetată nu va
duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate în populaţia generală. Nu sunt necesare
modificări ale dozei zilnice sau ale frecvenţei administrării.
Contraindicaţii: Utilizarea concomintentă cu apomorfina (vezi: Interacţiuni cu alte medicamente).
Grupa farmacoterapeutică: antiemetice, antagonişti ai receptorilor 5HT3 serotoninici, codul
A04AA01
Ondansetronul acţionează ca antagonist de mare selectivitate la nivelul receptorilor 5-HT3
serotoninici. Mecanismul efectului antiemetic nu este pe deplin cunoscut.
Greţurile şi vărsăturile produse de chimioterapice, citostatice şi radioterapie se atribuie eliberării de
serotonină în peretele intestinal cu iniţierea unui reflex de vomă prin activarea vagală a
receptorilor 5-HT3.
Receptorii serotoninergici de tip 5-HT3 sunt prezenţi atât periferic, la nivelul terminaţiilor vagale, cât şi central, în zona chemoreceptorilor din zona postremă.
Activarea vagală aferentă poate determina eliberarea 5-HT în zona postremă, localizată în peretele celui de-al patrulea ventricul. Aceasta poate determina emeza printr-un mecanism central.
De aceea, efectul antiemetic al Osetronului este probabil datorat antagonismului receptorilor 5-
HT3 cu neuronii localizaţi atât periferic, cât şi la nivel SNC.
31
Mecanismele de acţiune în greaţă şi vărsăturile post-operatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista
căi comune cu greaţa şi vărsăturile induse de citotoxice. Într-un studiu farmaco-psihologic efectuat
pe voluntari, ondansetronul nu a demonstrat un efect sedativ.
Ondansetronul nu pare a altera concentraţia plasmatică a prolactinei. Rolul ondansetronului în emeza indusă de opiacee nu este încă stabilit.
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ondansetronul este bine absorbit pasiv şi complet din tractul gastrointestinal şi trece primul pasaj
hepatic (biodisponibilitatea este aproximativ 60%).
După o doză de 8 mg, peak-ul plasmatic este de aproximativ 30 ng/ml şi se obţine după 1,5 ore. Pentru doze peste 8 mg, există creşteri în concentraţia plasmatică mai mari decât proporţia de
creştere a dozei. Aceasta poate arăta metabolizarea în primul pasaj hepatic la doze orale mai
mari.
În cazul administrării orate, biodisponibilitatea este uşor crescută în prezenţa alimentelor, dar nu
este afectată de administrarea antiacidelor.
Studii efectuate la voluntari sănătoşi vârstnici au demonstrat o creştere uşoară, dar
nesemnificativă din punct de vedere clinic a biodisponibilităţii orate (65%) şi a timpului de
înjumătăţire plasmatică (5 ore) ale ondansetronului în funcţie de vârstă.
Au fost observate diferenţe în funcţie de sex în distribuţia ondansetronului, femeile având o
viteză şi o mărime a absorbţiei mai mari după administrarea orală a unei doze, un clearance
sistemic şi un volum aparent de distribuţie reduse (în funcţie de greutate) şi o biodisponibilitate
absolută mai mare datorită concentraţiilor plasmatice mai mari de ondansetron. Aceste
concentraţii plasmatice mai mari pot fi explicate parţial de diferenţele de greutate dintre femei şi
bărbaţi. Nu se cunoaşte dacă aceste diferenţe legate de sex sunt importante din punct de vedere
clinic.
Distribuţia:
Distribuţia ondansetronului după administrarea pe cale orală, intramusculară sau intravenoasă este
similară, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 ore şi un volum de
distribuţie la starea de echilibru de aproximativ 140 de litri. O expunere sistemică echivalentă se
obţine după administrarea intramusculară şi intravenoasă a ondansetronului.
32
Legarea ondansetronului de proteine se realizează 70-76%. Nu s-a stabilit dacă există o legătură directă
între concentraţia plasmatică şi efectul anti-emetic. Ondansetronul este predominant eliminat din circulaţia
sistemică prin căile enzimatice ale metabolismului hepatic. Mai puţin de 5% din doza absorbită este
excretată nemodificată prin urină. Absenţa enzimei CYP2D6 nu afectează farmacocinetica
ondansetronului. Proprietăţile farmacocinetice ale ondansetronului sunt neschimbate la doze repetate. 6
Ondansetron 4 mg, 8 mg, soluţie injectabilă
Indicaţii terapeutice
Tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de chimioterapie şi radioterapie.
Prevenirea şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor post-operatorii.
Doze şi mod de administrare
Administrare parenterală (intramuscular şi intravenos).
Osetron este indicat la adulţi, copii cu vârsta peste 2 ani sau cu o suprafaţă corporală mai mare de 0,6 m2
şi adolescenţi. Doze
Chimioterapie şi radioterapie
Potenţialul emetogen al tratamentului cancerului variază în funcţie de dozele şi de combinaţia de
chimioterapice sau radioterapie utilizate. Doza variază între 8-32 mg ondansetron pe zi.
Chimioterapie şi radioterapie emetogenă: Ondansetronul se poate administra, de asemenea, pe cale
rectală, orală (comprimate şi sirop), parenterală (intramuscular şi intravenos).
Adulţi
Doza recomandată pentru administrare intravenoasă este de 8 mg ondansetron imediat înainte de
tratamentul chimioterapic sau radioterapic, urmată de 8 mg ondansetron după 12 ore. Pentru prevenirea
emezei întârziate sau prelungite după primele 24 ore, tratamentul cu ondansetron administrat pe cale orală
sau rectală trebuie continuat timp de până la 5 zile, în doză de 8 mg ondansetron de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată este de 5 mg ondansetron/m2 care se administrează în doză unică intravenoasă imediat
înainte de începerea chimioterapiei, urmată după 12 ore de administrarea orală a 4 mg ondansetron; se
administrează în continuare 4 mg ondansetron de 2 ori pe zi pe tot parcursul curei şi încă 5 zile după
terminarea acesteia.
33
Chimioterapie intens emetogenă
Adulţi
Doza iniţială recomandată este de 8 mg ondansetron, administrată intravenos lent imediat înaintea şedinţei
de chimioterapie sau oral cu 1-2 ore înainte, urmată după 12 ore de 8 mg ondansetron, administrat oral.
Pentru profilaxia emezei tardive sau prelungite, după primele 24 de ore, se administrează în continuare 8
mg ondansetron de 2 ori pe zi, oral sau rectal, timp de până la 5 zile, după o cură de chimioterapie. Pentru
majoritatea pacienţilor trataţi cu doze mari de chimioterapice cu potenţial emetogen, de exemplu doze
mari de cisplatină, ondansetronul s-a dovedit eficace dacă s-a administrat după una dintre schemele
următoare:
- doză unică de 8 mg ondansetron administrată intravenos lent imediat înainte de chimioterapie;
- o doză de 8 mg ondansetron administrată intravenos lent imediat înainte de începerea chimioterapiei,
urmată de alte 2 doze de 8 mg ondansetron la interval de 4 ore sau de perfuzarea continuă a 1 mg
ondansetron/oră timp de 24 ore;
- o doză unică de 32 mg ondansetron, diluată în 50 - 100 ml soluţie salină izotonă sau altă soluţie
compatibilă (vezi pct. 6.2) şi administrată în perfuzie cu durata de 15 minute sau mai mult imediat înainte
de începerea chimioterapiei.
În cazul administrării unor chimioterapice cu potenţial emetogen mare, eficacitatea poate fi crescută prin
administrarea unei doze unice intravenoase de 20 mg dexametazonă fosfat sodic înainte de chimioterapie.
Copii şi adolescenţi
Osetron poate fi administrat în doză unică intravenoasă de 5 mg ondansetron/m2 imediat înainte de
începerea chimioterapiei, urmată după 12 ore de administrarea orală a 4 mg ondansetron; se administrează
în continuare 4 mg ondansetron de 2 ori pe zi pe tot parcursul curei şi încă 5 zile după terminarea acesteia.
Greaţă şi vărsături post-operatorii
Adulţi
Pentru profilaxia greţurilor şi vărsăturilor post-operatorii, ondansetronul se poate administra după una din
următoarele scheme:
- oral o doză de 8 mg ondansetron cu o oră înainte de anestezie, urmată de încă 2 doze la interval de 8 ore;
- intravenos lent o doză unică de 4 mg ondansetron o dată cu inducerea anesteziei.
Pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor post-operatorii deja instalate, se recomandă administrarea unei
doze unice de 4 mg ondansetron, intravenos lent.
34
Copii cu vârsta peste 2 ani Pentru profilaxia vărsăturilor post-operatorii la copii, doza recomandată este de 0,1 mg ondansetron/kg în
administrare intravenoasă lentă până la un maxim de 4 mg imediat înainte sau după inducerea anesteziei.
Pentru tratamentul vărsăturilor post-operatorii la copii, doza recomandată este de 0,1 mg ondansetron/kg
în administrare intravenoasă lentă până la un maxim de 4 mg.
Vârstnici
Osetron este bine tolerat de pacienţii peste 65 de ani, nefiind necesare ajustări ale dozei şi frecvenţei sau
modificări ale căii de administrare.
Pacienţi cu afecţiuni renale Dozele nu necesită ajustare. Pacienţi cu afecţiuni hepatice Doza maximă recomandată este 8 mg/zi. Pacienţi cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei Timpul de înjumătăţire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiecţii cunoscuţi ca având
o metabolizare redusă a sparteinei şi debrisochinei. Ca urmare, la aceşti pacienţi, administrarea repetată
nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate în populaţia generală. Nu sunt
necesare modificări ale dozei zilnice sau ale frecvenţei administrării.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ondansetron sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiemetice, antagonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT3, codul ATC:
A04A A01.
Ondansetronul este un antagonist potent, înalt selectiv, al receptorilor 5-HT3. Modul precis de
acţiune pentru controlul greţurilor şi vărsăturilor nu este cunoscut.
Medicamentele chimioterapice şi radioterapia pot determina eliberarea de 5-HT3 în intestinul
subţire, iniţiind un reflex de vǎrsǎturǎ prin activarea aferenţelor vagale prin intermediul
receptorilor 5-HT3. Ondansetronul blochează iniţierea acestui reflex. Activarea aferenţelor vagale
poate, de asemenea, elibera 5-HT în area postrema, localizată în peretele inferior al ventriculului
şi poate, de asemenea, induce emeză printr-un mecanism central. Astfel, efectul ondansetronului
în tratamentul greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie citotoxică sau radioterapie este
35
probabil datorat antagonismului receptorilor 5-HT3 ai neuronilor localizaţi atât în sistemul nervos
central, cât şi în cel periferic. Mecanismul de acţiune în greţurile şi vărsăturile post-operatorii nu
este cunoscut – poate fi un mecanism comun cu cel al greţurilor şi vărsăturilor induse de
citotoxice. Ondansetronul nu modifică prolactinemia.
Proprietăţi farmacocinetice
Concentraţiile plasmatice de ondansetron nu sunt corelate consecvent cu eficacitatea antiemetică la pacienţii cărora li s-a administrat ondansetron pentru controlul vărsăturilor induse de tratamentul cu cisplatină.
După administrarea intramusculară a 4 g ondansetron, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de 0,38 h, iar Cmax a fost de 31,9 nanograme/ml.
După administrarea intravenoasă: la sfârşitul perfuziei Cmax obţinut ca urmare a administrării unei singure doze de 8 mg (durata perfuziei de peste 5 minute) este de 80 nanograme/ml. Dacă durata perfuziei este mai mare de 30 minute, Cmax creşte la 96-136 nanograme/ml. În urma administrării intravenoase a unei doze de 4 mg, Cmax şi Tmax au fost de 42,9 nanograme/ml, respectiv 0,08 ore.
Într-un studiu, concentraţia plasmatică maximă de ondansetron (Cmax) obţinută ca urmare a administrării unei singure doze de 0,15 mg/kg la subiecţi sănătoşi variază de la 102 la 170 nanograme/ml. La pacienţii vârstnici (peste 75 ani), Cmax a fost mai mare de 170 nanograme/ml, în timp ce pacienţii cu vârste cuprinse între 61 şi 74 ani au atins un Cmax de 106 nanograme/ml, iar pacienţii cu vârste cuprinse între 19 şi 40 ani au avut un Cmax de 102 nanograme/ml.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp:
- după administrare intravenoasă - 156 la 226 nanograme/ml şi oră;
- după administrare intramusculară, 161 nanograme/ml şi oră.
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 70-76%.
Se distribuie puţin în lichidul cefalorahidian; ca urmare a administrării unei doze orale de 16 mg la fiecare 12 ore, concentraţiile în lichidul cefalorahidian sunt cu 15% mai mici decât concentraţiile plasmatice.
Ondansetronul se distribuie în eritrocite. Volumul de distribuţie este de 2,2 - 2,5 litri/kg. La femei, volumul aparent de distribuţie şi clearance-ul sistemic sunt mai mici decât la bărbaţi; de
aceea, concentraţiile plasmatice au valori mai mari în cazul administrării de ondansetron la femei decât la bărbaţi.
Volumul aparent de distribuţie nu este semnificativ modificat la pacienţii cu disfuncţii hepatice.
Ondansetronul este metabolizat extensiv la om în ficat, eliminarea urinară sub formă
nemodificată fiind de aproximativ 5% după administrarea ondansetronului marcat radioactiv.
36
Principala cale metabolică este hidroxilarea inelului indol, urmată de glucurono- sau sulfoconjugare.
Deşi unii metaboliţi neconjugaţi au activitate farmacologică, aceştia nu realizează concentraţii plasmatice semnificative, astfel încât să contribuie la activitatea biologică a ondansetronului.
Eliminarea se face pe cale renală: 44% - 60%. Clearance-ul renal este de 0,262 – 0,381 l.h/kg. La pacienţii cu vârste peste 75 ani s-a observat o scădere uşoară a clearance-ului; astfel, la aceşti
pacienţi, clearance-ul este 0,262 l.h/kg. Această scădere uşoară a clearance-ului nu are efect asupra siguranţei şi eficacităţii.
În cazul administrării intravenoase şi intramusculare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 4 h. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte cu vârsta.
Timpul de înjumătăţire plasmatică creşte semnificativ odată cu scăderea funcţiei hepatice.
Sănătate cardiovasculară
Boala cardiovasculară are o etiologie multifactorială şi este esenţial ca toţi factorii de risc şi
determinanţii cardiovasculari să fie trataţi atât la nivel individual, cât şi la nivel de societate.
Starea de sănătate cardiovasculară poate fi definită ca:
- statusul de nefumător
- activitate fizică de cel puţin 30 de minute zilnic (sau mers 3 km în ritm susţinut), de minimum 3
ori/săptămână;
- obiceiuri alimentare sănătoase;
- fără kilograme în plus;
- tensiunea arterială sub 140/90 mmHg;
- colesterolul total sangvin <5 mmol/l (<190 mg/dl);
- control glicemic adecvat;
- evitarea stresului excesiv.
Pentru menţinerea unei stări de sănătate cardiovasculară sunt necesare prevenţia şi tratamentul
adecvat.
Stilul de viaţă şi riscul bolilor coronariene
Nutriţia, activitatea fizică, obezitatea, stilul de viaţă şi caracteristicile de mediu stau la baza dezvoltării
riscului de boli coronariene. Programele de prevenţie au subliniat de multe ori importanţa acestor factori.
De exemplu, aportul de grăsimi saturate a fost legat de niveluri mai ridicate de colesterol în mai multe
populaţii. Orientări dietetice asupra aportului de colesterol promulgate de către comisii de experţi
recomandă acum consumul unei varietăţi de alimente, inclusiv fructe, legume, cereale, şi o scădere în
greutate şi verificarea nivelului de colesterol.
Hipertensiunea arterială
Hipertensiunea arterială reprezintă, pentru ambele sexe, un factor de risc pentru boala
cardiovasculară, insuficienţa cardiacă, boala coronariană, boala vasculară periferică şi insuficienţa renală.
Valorile TA se corelează invers proporţional cu funcţia cognitivă, iar hipertensiunea este asociată cu o
incidenţă crescută a demenţei8,9.
Datele obţinute din Studiul Framingham indică faptul că valorile TA aflate în intervalele 130-
139/85-89 mmHg se asociază cu o creştere de 2 ori mai mare a riscului relativ de BCV, comparativ cu
valorile TA sub 120/80 mHg (Ghidul ESH/ESC 2003/ 2007)10.
Hipertensiunea arterială este cea mai frecventă afecţiune cardiovasculară din ţările dezvoltate;
împreună cu boala cardiacă ischemică (BCI), insuficienţa cardiacă (IC) şi accidentul vascular cerebral
formează împreună patologii care au dus la creşterea mortalităţii în secolul XXI.
După criteriul etiopatogenic: HTA esenţială sau primară: nu se poate identifica o cauză organică;
HTA secundară sau simptomatică: este datorată unei cauze organice clare.
37
38
Medicaţia antihipertensivă – blocantele canalelor de calciu
Numărul mare de trialuri randomizate cu tratamente antihipertensive, atât cele care compară
tratamentul activ cu placebo, cât şi cele care compară regimuri de tratament bazate pe compuşi diferiţi,
confirmă că: (i) principalele beneficii ale tratamentului antihipertensiv se datorează scăderii TA per se şi
sunt, în general, independente de medicamentele utilizate; şi (ii) diureticele tiazidice (clortalidona şi
indapamida), beta-blocantele, antagoniştii canalelor de calciu, inhibitorii ECA şi antagoniştii
receptorilor de angiotensină pot scădea în mod adecvat TA şi reduc semnificativ morbiditatea şi
mortalitatea cardiovasculară. Aşadar, toate aceste medicamente sunt adecvate pentru tratamentul
antihipertensiv iniţial şi de întreţinere, în monoterapie sau în combinaţii. Pentru controlul TA este frecvent
necesar un tratament combinat. Sunt preferaţi agenţii cu durată lungă de acţiune şi cu capacitate
documentată de scădere eficientă a TA timp de 24 de ore, în administrare unică. Simplificarea
tratamentului creşte complianţa la tratament, iar controlul eficient al TA timp de 24 ore în plus faţă de
controlul TA în momentul examinării la cabinet are importanţă prognostică. Medicamentele cu durată
lungă de acţiune reduc, de asemenea, variabilitatea TA, conferind protecţie împotriva progresiei afectării
organelor ţintă şi a riscului de evenimente cardiovasculare11.
Aderenţa pacientului la tratament şi alegerea medicaţiei
antihipertensive: focus pe lercanidipină
În contrast cu beta-blocantele şi diureticele, care pot agrava rezistenţa la insulină (Mason et al., 2005),
creşterea totală a lipoproteinelor cu densitate joasă şi a nivelului total de trigliceride (Weir şi Moser,
2000) şi, prin urmare, riscul de diabet zaharat (Gress et al., 2000), antagoniştii de calciu sunt neutri
metabolic. Principalul avantaj al lercanidipinei este că induce mai puţin edem periferic decât alte
dihidropiridine. Lercanidipina (10 mg /zi) produce un efect antihipertensiv fără efect nefavorabil
hemodinamic sau alte efecte simpatice (Omboni et al., 1998; Macchiarulo et al., 2001; Motero et al.,
2002; Millar-Craig et al., 2003)12.
Sunt descrise (in vitro animale şi clinică studii) efectele antioxidante, vasodilataţia şi, de asemenea,
reducerea efectului de oxidare al lipoproteinelor cu densitate mică (Bellosta şi Bernini, 2000; Digiesi et
al., 2000; Incandela et al., 2001; Eachmani et al., 2002; Taddei et al., 2003; Versari et al., 2004). Regresia
hipertrofiei ventriculare stângi a fost descrisă la lercanidipină la pacienţii cu hipertensiune arterială cu sau
fără diabet zaharat (Fogari, Mugellini et al., 2000; Seravalle et al., 2002). Lercanidipina exercită o acţiune
prelungită vasodilatatoare în microcirculaţie la pacienţi cu hipertensiune arterială, în cazul în care aceasta
produce afectarea organelor ţintă.
Eficacitatea lercanidipinei a fost demonstrată în mai multe studii (10-20 mg/zi), efectuate la mai
mult de 20.000 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. În rezumat, lercanidipina a
redus tensiunea arterială sistolică şi tensiunea arterială diastolică în aceste studii, producând o mare rată
de răspuns şi/sau normalizarea tensiunii arteriale, în mai puţin de 4 săptămâni de tratament. Lercanidipina
este foarte lipophilică: prin urmare, are o penetrare mai bună în membranele celulare hidrofobe decât alte
DHPs şi pătrunde chiar şi în celulele musculare netede, mai exact la nivelul plăcilor bogate în colesterol
(Herbette et al., 1997). Acest lucru ar putea explica înalta eficienţă la o gamă largă de pacienţi, incluzând
pacienţii cu un risc cardiovascular ridicat şi plăci aterosclerotice difuze. Lercanidipina este, de asemenea,
neutră metabolic14.
Lercanidipina este un antagonist al canalelor de calciu, din grupa dihidropiridinelor, şi inhibă
influxul transmembranar al calciului la nivelul muşchiului cardiac şi al musculaturii netede. Mecanismul
acţiunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede
vasculare, care determină scăderea rezistenţei periferice totale. Deşi prezintă un timp de înjumătăţire
plasmatică mic, lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită, datorită coeficientului mare de
partiţie membranară, şi nu prezintă efecte inotrop negative, datorită selectivităţii sale vasculare crescute.
Deoarece vasodilataţia indusă de lercanidipină se realizează treptat, hipotensiunea arterială acută
cu tahicardie reflexă a fost rar observată la pacienţii hipertensivi. Similar altor 1,4 - dihidropiridine
asimetrice, acţiunea antihipertensivă a lercanidipinei este datorată, în principal, enantiomerului S.
39
40
După administrarea orală a unor doze de 10-20 mg, lercanidipina este complet absorbită,
concentraţiile plasmatice maxime fiind de 3,30 ± 2,09 ng/ml DS, respectiv 7,66 ± 5,90 ng/ml DS şi au
fost atinse în aproximativ 1,5 - 3 ore de la momentul administrării.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei au un profil al concentraţiilor plasmatice similar: timpul
până la realizarea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, concentraţia plasmatică maximă şi ASC
sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru enantiomerul S şi timpul de înjumătăţire plasmatică al celor doi
enantiomeri este acelaşi. Nu s-au observat interconversiuni in vivo ale celor doi enantiomeri15.
Datorită metabolizării crescute la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a
lercanidipinei administrată oral la pacienţi, în timpul mesei, este de aproximativ 10%, deşi se reduce până
la 1/3 când este administrată la voluntari sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea orală
a lercanidipinei creşte de 4 ori când aceasta este administrată cu până la 2 ore după o masă cu conţinut
mare de lipide. În consecinţă, lercanidipina trebuie administrată înainte de masă. Distribuţia de la nivel
plasmatic la nivelul ţesuturilor şi organelor este rapidă şi extensivă.
Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece valorile
proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică
severă, fracţia liberă a medicamentului poate fi crescută la aceste grupe speciale de pacienţi16.
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare prin intermediul izoenzimei CYP3A4; nu a fost
identificată prezenţa substanţei active netransformate în urină sau fecale. Ea este transformată în principal
la metaboliţi inactivi şi aproximativ 50% din doză este excretată în urină. Studiile experimentale in vitro
realizate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina are un grad de inhibare asupra
CYP3A4 şi CYP2D6 la concentraţii de 160 de ori mai mari, respectiv de 40 de ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice maxime măsurate la om după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile privind interacţiunile medicamentoase la om au arătat că lercanidipina nu
influenţează concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat tipic pentru CYP3A4 sau ale
metoprololului, un substrat tipic pentru CYP2D6. Ca urmare, nu este de aşteptat inhibarea de către
lercanidipină, administrată la doze terapeutice, a metabolizării medicamentelor prin intermediul CYP3A4
şi CYP2D6. Eliminarea are loc, în principal, prin metabolizare17.
A fost calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 8-10 ore, iar durata de
acţiune este de cel puţin 24 de ore, datorită gradului mare de legare de lipidele membranare. Nu s-a
observat acumularea medicamentului după administrare repetată. Administrarea de lercanidipină pe cale
orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct proporţionale cu doza (cinetică non-liniară).
După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie
de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18,
sugerând o saturare progresivă, prin metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic. În mod corespunzător,
41
disponibilitatea creşte odată cu creşterea dozei. La pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă renală sau
hepatică, forme uşoare până la moderate, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s-a dovedit a fi similar
cu cel observat în populaţia generală de pacienţi; pacienţii cu insuficienţă renală severă sau pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă au prezentat concentraţii plasmatice mai mari ale medicamentului (cu
aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, forma moderată până la severă,
biodisponibilitatea sistemică a lercanidipinei este probabil crescută, datorită faptului că, în mod normal,
medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului18.
Suplimentar faţă de studiile clinice conduse pentru a susţine indicaţiile terapeutice ale
lercanidipinei, a fost realizat un studiu mic necontrolat, dar randomizat, la pacienţi cu hipertensiune
arterială severă (tensiunea diastolică medie ± DS de 114,5 ± 3,7 mmHg) care a arătat că tensiunea
arterială s-a normalizat la 40% dintre cei 25 de pacienţi trataţi cu o doză zilnică de 20 mg lercanidipină
administrată în priză unică şi la 56% dintre cei 25 de pacienţi trataţi cu o doză de 10 mg lercanidipină
administrată de două ori pe zi. Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, efectuat la
pacienţi cu hipertensiune sistolică izolată, lercanidipina a fost eficace în scăderea tensiunii arteriale
sistolice de la valoarea medie iniţială de 172,6± 5,6 mmHg la 140,2±8,7 mmHg19.
Lipidele plasmatice şi hipercolesterolemiile
Relaţia între nivelul crescut al colesterolului plasmatic şi boala vasculară aterosclerotică îndeplineşte toate
criteriile de cauzalitate. Dovezile în favoarea faptului că scăderea colesterolului plasmatic reduce riscul
sunt clare. Cu cât riscul este mai mare, cu atât şi beneficiile sunt mai mari. O reducere cu 10% a
colesterolului plasmatic total este urmată de o reducere cu 25% a incidenţei bolii coronariene după 5 ani,
iar o reducere a LDL-colesterolului de 1 mmol/l (~40 mg/dl) se însoţeşte de reducerea cu 20% a
evenimentelor coronariene. Chiar dacă relaţia între nivelul scăzut al HDL-colesterolului şi risc este
puternică, datele obţinute din trialuri nu permit definirea unei valori ţintă a HDL-colesterolului. Valorile
crescute ale trigliceridelor plasmatice semnalează necesitatea căutării celorlalţi factori care se pot asocia
cu aşa-numitul sindrom metabolic20.
Ca şi în cazul hipertensiunii arteriale, primul principiu al managementului îl reprezintă evaluarea
şi controlul tuturor componentelor riscului total de BCV, prin consiliere corespunzătoare referitoare la
fumat, exerciţii fizice, dietă şi controlul TA. În general, colesterolul total plasmatic trebuie să fie sub 5
mmol/l (190 mg/dl), iar LDL-colesterolul, sub 3 mmol/l (115 mg/dl). La persoanele cu risc foarte crescut,
în special la cei cu BCV aterosclerotică clinic instalată şi la pacienţii diabetici, valorile-ţintă ale
tratamentului trebuie să fie mai mici: colesterol total <4,5 mmol/l (~175 mg/dl), opţional <4 mmol/l
42
(~155 mg/dl) dacă este posibil şi LDL-colesterol <2,5 mmol/l (~100 mg/dl), opţional <2 mmol/l (~80
mg/dl) dacă este posibil. Dacă atingerea acestor valori-ţintă nu este posibilă, riscul total poate fi totuşi
redus prin eforturi mai susţinute de control al celorlalţi factori de risc21.
Statinele şi patologia cardiovasculară - Atorvastatina
Reducerea riscului relativ pare să fie constantă pentru toate nivelurile lipidelor, dar reducerea
riscului absolut este mică la persoanele cu niveluri scăzute ale lipidelor, existând puţine dovezi ale unei
reduceri a mortalităţii totale. Utilizarea universală a statinelor poate fi nerealistă pentru unele economii.
Pentru HDL-colesterol şi trigliceride nu sunt definite obiective specifice ale tratamentului, dar valori ale
HDL-colesterolului <1,0 mmol/l (~40 mg/dl) la bărbaţi şi <1,2 mmol/l (~45 mg/dl) la femei şi valori a
jeun ale trigliceridelor >1,7 mmol/l (~150mg/dl) servesc ca markeri pentru un risc cardiovascular crescut.
Valorile HDL-colesterolului şi trigliceridelor trebuie utilizate, de asemenea, şi pentru ghidarea alegerii
tratamentului medicamentos. Persoanele asimptomatice cu risc multifactorial crescut de dezvoltare a
BCV, ale căror valori fără tratament ale colesterolului total şi LDL-colesterolului sunt deja aproape de 5
şi respectiv 3 mmol/l, par să beneficieze de reducerea suplimentară a colesterolului total la <4,5 mmol/l
(175 mg/dl) sau, dacă este posibil, chiar la valori mai mici, şi de reducerea suplimentară a LDL-
colesterolului la <2,5 mmol/l (100 mg/dl) şi, dacă este posibil, chiar la valori mai mici prin utilizarea
medicamentelor hipolipemiante. Primul pas constă în evaluarea riscului total cardiovascular şi în
identificarea acelor componente ale riscului care trebuie modificate. Dacă riscul de deces de cauză
cardiovasculară la 10 ani este <5% şi nu va depăşi 5% dacă combinaţia individuală a factorilor de risc
este proiectată la vârsta de 60 ani, trebuie oferită consiliere specializată asupra dietei, activităţii fizice
regulate şi opririi fumatului, pentru menţinerea riscului cardiovascular redus. Evaluarea riscului trebuie
repetată la intervale de 5 ani. Trebuie notat faptul că evaluarea riscului total nu se referă la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială, deoarece valorile colesterolului total >8 mmol/l (320 mg/dl) şi LDL-
colesterolului >6 mmol/l (240 mg/dl) plasează prin definiţie pacientul în grupul cu risc total crescut de
BCV, mai ales că nivelul înalt al colesterolului a fost prezent din copilărie. Acest risc crescut justifică
terapia hipolipemiantă chiar la persoanele tinere, asimptomatice. Dacă riscul de deces de cauză
cardiovasculară la10 ani este ≥5% sau va fi ≥5% dacă combinaţia individuală a factorilor de risc este
proiectată la vârsta de 60 ani, trebuie efectuată o analiză completă a lipoproteinelor plasmatice (colesterol
total, LDLcolesterol, HDL-colesterol şi trigliceride) şi este necesară o consiliere intensivă asupra stilului
de viaţă, în special în ceea ce priveşte dieta şi activitatea fizică22.
43
Arsenalul actual al medicamentelor hipolipemiante include inhibitori ai hidroxi-3-metil-glutaril-
CoA-reductazei (statine), fibraţi, chelatori de acizi biliari şi inhibitori selectivi ai absorbţiei colesterolului.
S-a demonstrat că statinele reduc nu numai hiperlipidemia, dar şi evenimentele şi mortalitatea de cauză
cardiovasculară, ca şi necesitatea efectuării intervenţiilor de by-pass coronarian şi a diverselor forme de
angioplastie coronariană. Statinele în doze maxime par, de asemenea, să oprească progresia sau să inducă
regresia aterosclerozei coronariene. Din acest motiv, trebuie utilizaţi ca agenţi de primă intenţie statinele,
care sunt uşor de administrat şi toate şi-au demonstrat siguranţa în trialuri mari. Disfuncţia hepatică este
ocazională şi reversibilă. Rabdomioliza este rară; durerile musculare severe impun oprirea imediată a
tratamentului23.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care
controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al
sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în VLDL şi
eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL)
rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu înaltă afinitate pentru LDL24.
Atorvastatina scade nivelul de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL25.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o
creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a calităţii particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită26.
Proprietăţi farmacocinetice şi metabolizarea medicamentului
Absorbţie:
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă după 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală,
comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale.
Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a
activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă
este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastrointestinală şi/sau metabolizării în cursul
primului pasaj hepatic27.
44
Distribuţie:
Volumul mediu aparent de distribuţie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de
minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare:
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei a metaboliţilor orto- şi para-
hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA-reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
Eliminare:
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Totuşi, substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire al
activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, atribuită
metaboliţilor biologic activi28.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor activi ai săi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii tineri29.
Copii: Nu există date farmacocinetice referitoare la copii36.
Sex: Concentraţiile de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor la
bărbaţi şi femei30.
Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi31.
Insuficienţa hepatică: Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt crescute
marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice
generate de alcoolism (Childs-Pugh B) 32.
Statinele, cele mai utilizate medicamente în terapia dislipidemiei aterogene, aduc beneficii prin reducerea
riscului de evenimente cardiovasculare majore în prevenţia primară şi secundară a bolii cardiovasculare
45
aterosclerotice35. Beneficiile terapiei cu statine sunt mai importante în prevenţia secundară şi cu atât mai
mari cu cât riscul cardiovascular este mai mare, statinele fiind cost-eficiente în tratamentul pacienţilor cu
risc cardiovascular înalt34. Beneficiile clinice ale tratamentului cu statine sunt asociate scăderii LDL-c.
Sunt necesare date suplimentare pentru stabilirea nivelului optim de LDL-c în prevenţia secundară. La
doze moderate, statinele sunt medicamente bine tolerate şi sigure, pentru dozele mari, riscul creşterii
enzimelor hepatice fiind mai mare decât pentru dozele moderate. Indicaţiile de terapie a dislipidemiei în
prevenţia secundară au făcut astfel ca statinele să fie cele mai prescrise medicamente în farmacoterapia
dislipidemiei aterogene33.
Epilepsia
Epilepsia (în greaca veche: ἐπίληψις, epílēpsis) este o boală a sistemului nervos central,
caracterizată prin crize, accese convulsive intermitente, însoţite de pierderea cunoştinţei, de halucinaţii şi
de alte tulburări psihice.
În limbaj popular, boala mai este numită pedepsie, poceală, răutate, stropşeală, boală rea, ceas
rău, boală neagră, răul sau boala copiilor.
Cauza precisă a bolii nu este cunoscută, se presupun predispoziţii ereditare, infecţii cu inflamaţii
acute sau intoxicaţii care pot să declanşeze accese epileptiforme. Accesele epileptice ar fi produse de o
descărcare simultană a fluxului nervos la nivelul unor grupe de neuroni din creier. Această diagnoză a fost
pusă cu ajutorul electroencefalogramei. Medicaţia epilesiei este simptomatică, adică se caută combaterea
simptomelor cu medicamente antispastice şi relaxante. S-au făcut şi intervenţii chirurgicale pe creier,
obţinându-se rezultate îndoielnice. Simptome epileptiforme asemănătoare s-au depistat şi la animale.
LEVETIRACETAM în tratamentul epilepsiei
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX1436.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-pirolidină
acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
46
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul de
acţiune al celorlalte medicamente antiepileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că
levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in
vitro arată că levetiracetamul modifică concentraţiile intraneuronale de Ca2+
prin inhibarea parţială a
curentului de Ca2+
tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale. În plus, are o
acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină, indusă de zinc şi
β- carboline. Mai mult, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul
ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice,
considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea
levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare
anticonvulsivantă într-un model de epilepsie audiogenă indusă la şoarece. Aceste date sugerează că
interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la
mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare
generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o
acţiune atât în crizele epileptice parţiale, cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns
fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în trei studii dublu-orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1.000 mg, 2.000 mg sau 3.000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a
observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora
li s-au administrat doze de 1.000 mg, 2.000 mg şi, respectiv, 3.000 mg levetiracetam şi la 12,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
47
Copii şi adolescenţi
Pentru copii (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat
cu placebo, care a inclus 198 de pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14
săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi,
administrată în două prize zilnice. Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu
levetiracetam şi la 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel
puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen
lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu
au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În
acest studiu, pacienţilor li s-au administrat doze zilnice de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de
20 mg/kg pe zi, care se creşte până la 40 mg/kg pe zi pentru sugarii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6
luni şi o doză de 25 mg/kg pe zi, care se creşte până la 50 mg/kg pe zi pentru sugarii şi copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la
tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive
parţiale, comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare
EEG video cu durata de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24
de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială, cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost
consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La
continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel
puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb,
cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care
au participat 576 de pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale
48
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400-1.200 mg pe zi, fie levetiracetam 1.000-3.000 mg pe zi, pe o durată de până la 121
săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic37.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu
carbamazepină EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată
dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (II 95%: 7,8-8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi
nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt
la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă adulţi şi adolescenţi
începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, efectuat la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor au fost încadraţi cu diagnosticul de epilepsie mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3.000 mg şi administrat în două
prize. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la
58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize
mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsie juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsie a copilului
cu episoade de absenţă, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a fost
49
utilizat în doze zilnice de 3.000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg pentru copii, administrate
zilnic în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la
72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar,
cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul
farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu epilepsie. Datorită
faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de
levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea
concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi, cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi
cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală
este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv de 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1.000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Cantitatea absorbită nu depinde
de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
50
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul, cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5-0,7 l/kg, o valoare apropiată
de volumul total al apei în organism.
Biotransformare
Levetiracetamul nu este metabolizat intens la om. Calea metabolică principală (24% din doza
administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului
primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a
fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv în celulele sangvine. Metabolitul ucb L057 este
inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi, de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic
(0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză. Nu s-a observat o
interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea
izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil
transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in
vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in
vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină
indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea
dintre levetiracetam şi alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de
administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min. şi
kg. Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată a levetiracetamului şi a metabolitului său primar reprezintă aproximativ 66%,
respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 respectiv 4,2 ml/min şi kg,
indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară
51
ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară
activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore) din cauza
scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie.
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei. Ca
urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă se recomandă ajustarea dozei zilnice de
întreţinere de Levetiracetam Dr. Reddy’s, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu boală
renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 de ore în perioada
dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă. Procentul de
epurare a levetiracetamului a fost de 51% în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul
levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente.
Copii şi adolescenţi
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a
fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani),
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 0,5 până la 1 oră
de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a Cmax şi a ASC. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent a fost de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
care conţine levetiracetam 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid, iar concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) s-a obţinut la aproximativ o oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat
52
un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid
(1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă
asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind
nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului
aparent al levetiracetamului atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic37.
Migrena
Migrena este o afecţiune cronică ce se caracterizează prin cefalee recurentă, de intensitate
moderată spre severă, adesea asociată cu o serie de simptome ale sistemului nervos autonom. Termenul
provine din greacă de la ἡμικρανία („hemikrania”), „durere într-o parte a capului”,38 de la ἡμι- („hemi-”),
„jumătate” şi κρανίον („kranion”), „craniu”.38
În mod tipic, migrenele sunt unilaterale (afectează doar o jumătate a capului) şi au un caracter
pulsatil, cu o durată cuprinsă între 2 şi 72 de ore. Simptomele asociate pot include greaţă, vărsături,
fotofobie (hipersensibilitate a ochilor la lumină), fonofobie (sensibilitate exagerată a auzului), durerea
fiind în general agravată de activităţile fizice39. Până la o treime din pacienţi percep o aură: o tulburare
trecătoare de natură vizuală, senzitivă, lingvistică sau motorie, care semnalează că în curând se va instala
cefaleea.
Se consideră că migrenele sunt determinate de un amestec de factori genetici şi de mediu.
Aproximativ două treimi din cazuri sunt determinate de predispoziţii ereditare40. Fluctuaţiile hormonale
pot avea, de asemenea, un rol: migrena afectează un număr uşor mai ridicat de băieţi decât de fete înainte
de pubertate, însă în cazul adulţilor este de două-trei ori mai frecventă la femei decât la bărbaţi41. De
obicei, tendinţa de apariţie a migrenelor scade în timpul sarcinii42. Mecanismele migrenei nu sunt
cunoscute cu exactitate. Totuşi, migrena este considerată o boală neurovasculară. Teoria primară se referă
la o sensibilitate sporită a cortexului cerebral şi controlul anormal al neuronilor durerii în nucleul
trigeminal al trunchiului cerebral.
În mod tipic, migrena se manifestă prin cefalee recurentă, autolimitantă, severă, asociată
cu simptome autonome. Aproximativ 15-30% dintre pacienţi prezintă o aură, iar persoanele care
suferă de migrenă cu aură prezintă adesea şi migrene fără aură43. Severitatea durerii, durata
migrenei şi frecvenţa atacurilor variază44. Migrena cu o durată mai mare de 72 de ore poartă
denumirea de stare migrenoasă. Migrena are patru faze posibile, deşi nu toate sunt neapărat
simţite de către pacient:
Fazele migrenei:
1. Prodromul, care survine cu câteva ore sau zile înaintea declanşării bolii.
2. Aura, care precede imediat un episod migrenos.
3. Faza de durere, cunoscută şi sub denumirea de criză migrenoasă.
4. Postdromul, efectele simţite în urma unui atac migrenos.
Faza prodromală
Simptomele prodromale sau premonitorii se produc în cazul a ~60% din pacienţi45,46, instalându-
se într-un interval cuprins între două ore şi două zile înainte de apariţia durerii sau aurei47.
Simptomele pot fi diverse48, incluzând: alterarea dispoziţiei, iritabilitate, depresie sau euforie,
oboseală, pofte alimentare, rigiditate musculară (îndeosebi a muşchilor gâtului), constipaţie sau
diaree şi sensibilitate la mirosuri sau zgomot49. Aceste manifestări pot apărea atât în cazul
persoanelor care suferă de migrenă cu aură, cât şi în cazul persoanelor cu migrenă fără aură.
Aura
Aura este un fenomen neurologic focal provizoriu care se produce înaintea sau în timpul cefaleei.
Aura apare treptat în decursul a câtorva minute şi durează, de regulă, mai puţin de 60 de minute.
Simptomele pot fi vizuale, senzitive sau motorii, numeroase persoane simţind mai multe dintre
53
54
acestea50. Efectele vizuale sunt cele mai frecvente, manifestându-se în 99% din cazuri şi exclusiv
în peste jumătate din cazuri51. Tulburările de vedere constă în scotoame luminoase (alterarea
parţială a unei zone a câmpului vizual manifestată prin flashuri luminoase)52. Acestea apar în
mod tipic în centrul câmpului vizual şi se deplasează apoi spre exterior, formând linii în formă de
zigzag, cu un aspect asemănător fortificaţiilor sau zidurilor unui castel, potrivit descrierilor
pacienţilor. De obicei, liniile sunt alb-negru, însă unele persoane percep şi linii colorate. Unii
pacienţi suferă de pierderi de vedere într-o parte din câmpul vizual, hemianopsie, în timp ce alţii
au o vedere neclară53.
Simptomele de aură senzorială sunt cele mai frecvente după simptomele vizuale, producându-se
în cazul a 30-40% din persoanele cu migrenă cu aură. Adesea pacientul simte mai întâi o senzaţie
de furnicături pe o parte a mâinii şi braţului, care se extinde apoi în zona gurii şi nasului, pe
aceeaşi parte a corpului. Senzaţia de furnicături este de regulă urmată de amorţire, cu senzaţia de
pierdere a echilibrului. Alte simptome ale aurei pot include: tulburări de vorbire, ameţeli şi, mai
puţin frecvent, probleme motorii. Simptomele motorii indică o migrenă hemiplegică, iar spre
deosebire de alte tipuri de aură, slăbiciunea durează mai mult de o oră. În cazuri rare, aura nu
este urmată de cefalee, fiind cunoscută în acest caz ca migrenă silenţioasă.
Faza de durere
În mod tipic, migrena este unilaterală, pulsatilă, de intensitate moderată spre severă54. Aceasta se
instalează treptat[19] şi este agravată de activitatea fizică55. În peste 40% din cazuri, durerea poate
fi bilaterală, fiind asociată adesea cu dureri la nivelul gâtului. Durerea bilaterală este frecventă
îndeosebi în cazul persoanelor cu migrenă fără aură. În cazuri mai puţin frecvente, durerea poate
apărea în zona spatelui şi în creştetul capului. Criza migrenoasă durează de obicei 4-72 de ore în
cazul adulţilor. În cazul copiilor, durata este adesea mai mică de o oră56. Frecvenţa crizelor
migrenoase variază de la câteva crize în decursul vieţii la mai multe episoade săptămânal, media
fiind de un episod pe lună.
Criza migrenoasă este adesea însoţită de greaţă, vărsături, sensibilitate la lumină, sensibilitate la
zgomot, sensibilitate la mirosuri, oboseală şi iritabilitate. În cazul migrenei bazilare, al migrenei
cu simptome neurologice legate de trunchiul cerebral sau cu simptome neurologice bilaterale,
efectele obişnuite includ: senzaţia de pierdere a echilibrului, ameţeală şi confuzie. Senzaţia de
greaţă apare la aproximativ 90% din pacienţi, iar o treime din pacienţi prezintă vărsături. Mulţi
pacienţi caută să evite lumina şi zgomotul. Alte simptome includ: tulburări de vedere, nas
55
înfundat, diaree, urinare frecventă, paliditate sau transpiraţie excesivă. Se poate produce
inflamarea sau sensibilitatea scalpului, precum şi senzaţia de rigiditate a gâtului. Simptomele
asociate sunt mai puţin frecvente în cazul persoanelor de vârsta a treia.
Postdromul
Efectele migrenei pot persista câteva zile după încheierea crizei migrenoase; această fază se
numeşte postdromul migrenei. Multe persoane raportează o senzaţie de durere în zona în care s-a
produs criza, iar unii pacienţi resimt tulburări de gândire timp de câteva zile de la faza acută.
Poate apărea senzaţia de oboseală sau de „beţie” sau dureri de cap, dificultăţi cognitive,
simptome gastrointestinale, proastă dispoziţie şi slăbiciune. Potrivit unui rezumat, „unele
persoane pot avea o senzaţie neobişnuită de revigorare sau euforie în urma unei crize, în timp ce
altele prezintă depresie şi indispoziţie”.
Clasificare
Articol principal: ICHD classification and diagnosis of migraine.
Migrenele au fost clasificate prima oară în anul 1988. Societatea Internaţională de Cefalee a
actualizat clasificarea cefaleelor în 200456. Conform acestei clasificări, migrenele sunt cefalee
primare, însoţite de cefalee tensională şi cefalee histaminică, printre altele. Migrenele se împart
în şapte subclase (dintre care câteva includ alte subdiviziuni):
Migrena fără aură, sau „migrena comună”, presupune cefalee de tip migrenă ce nu sunt însoţite
de aură.
Migrena cu aură, sau „migrena clasică”, de obicei presupune cefalee de tip migrenă însoţite de
aură. Mai puţin frecvent, se poate produce o aură fără cefalee sau cu o cefalee ce nu este de tip
migrenos.
Alte două tipuri sunt migrena hemiplegică familială şi migrena hemiplegică sporadică, în cazul
căreia o persoană are migrene cu aură, însoţite de slăbiciune motorie. Dacă o rudă apropiată a
avut aceleaşi simptome, atunci se numeşte „familială”, altfel este „sporadică”.
Un alt tip este migrena bazilară, când cefaleea şi aura sunt însoţite de dificultate de vorbire,
ameţeală, ţiuit în urechi sau alte simptome legate de trunchiul cerebral, însă nu şi slăbiciune
motorie. Iniţial se credea că acest tip este provocat de spasme ale arterei bazilare, artera ce
alimentează trunchiul cerebral57.
56
Sindroamele periodice din copilărie, care precedă de obicei migrenele, includ vomitarea ciclică
(perioade intense ocazionale de vărsături), migrena abdominală (durere abdominală, însoţită de
obicei de senzaţia de greaţă) şi vertijul paroxistic benign al copilăriei (crize ocazionale de vertij).
Migrena retiniană presupune cefalee de tip migrenă, însoţită de tulburări vizuale sau chiar orbire
temporară a unui ochi.
Complicaţiile migrenelor sunt cefalee de tip migrenă şi/sau aure cu o durată sau frecvenţă
anormal de mare sau asociate cu un atac cerebral sau o leziune cerebrală.
Migrena probabilă se referă la situaţiile în care există unele caracteristici ale migrenelor, însă nu
sunt suficiente dovezi pentru a diagnostica o migrenă cu certitudine (în cazul abuzului
concomitent de medicamente).
Migrena cronică este o complicaţie a migrenelor şi reprezintă o cefalee ce îndeplineşte criteriile
pentru a fi diagnosticată drept o „cefalee de tip migrenă” şi are loc într-un interval de timp mai
mare. Mai exact, un interval mai mare sau egal cu 15 zile/lună timp de minimum 3 luni.
Diagnostic diferenţial
Alte boli care pot determina simptome similare cu o durere de cap de tip migrenă includ: arterita
temporală, durerile de cap de tip cluster, glaucomul acut, meningita şi hemoragia
subarahnoidiană58 . Arterita temporală apare de obicei la persoanele cu vârsta peste 50 de ani şi
se caracterizează prin sensibilitate la nivelul tâmplelor, durerile de cap de tip cluster sunt
caracterizate prin nas înfundat unilateral, lacrimi şi durere severă în jurul orbitelor, glaucomul
acut este asociat cu probleme de vedere, meningita cu febră, iar hemoragia subarahnoidă cu un
debut foarte rapid59. Cefaleea de tensiune afectează de obicei ambele părţi ale capului, nu este
pulsatilă şi este mai puţin debilitantă60 .
Epidemiologie
La nivel mondial, migrenele afectează peste 10% din oameni. În Statele Unite, aproximativ 6%
din bărbaţi şi 18% din femei au o migrenă pe an, cu un risc pe timpul vieţii de aproximativ 18%
şi respectiv 43%. În Europa, migrenele afectează într-o oarecare măsură, pe durata vieţii, 12-28%
din oameni, din care aproximativ 6-15% dintre bărbaţii adulţi şi 14-35% din femeile adulte au
măcar o migrenă anual62,63. Ratele de apariţie a migrenelor sunt uşor mai scăzute în Asia şi
Africa faţă de ţările vestice. Migrenele cronice apar la aproximativ 1,4-2,2% din populaţie.
Incidenţa migrenei după vârstă şi sex
Aceste cifre variază substanţial cu vârsta: cel mai adesea migrenele debutează la vârste cuprinse
între 15 şi 24 de ani şi apar cel mai frecvent în intervalul 35-45 de ani61. La copii, aproximativ
1,7% dintre copiii de 7 ani şi 3,9% dintre copiii între 7 şi 15 ani au migrene, starea fiind uşor mai
frecventă la băieţi înainte de pubertate. În timpul adolescenţei, migrenele devin mai răspândite la
femei şi persistă pentru tot restul vieţii, fiind de două ori mai răspândite la femeile de vârsta a
treia decât la bărbaţi64. La femei, migrenele fără aură sunt mai frecvente decât la bărbaţi. Cu
toate acestea, la bărbaţi cele două tipuri apar cu aceeaşi frecvenţă65.
În timpul perimenopauzei, simptomele se agravează adesea înainte de a scădea în intensitate. În
timp ce simptomele se rezolvă la vârsta a treia la aproximativ două treimi.
57
Sumatriptan în tratamentul migrenei
Sinteza sumatriptanului:
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti selectivi ai receptorilor 5-HT, codul ATC: N02CC01.[31]
Sumatriptanul este un agonist al receptorilor 5-HT1, utilizat în tratamentul migrenei.
Sumatriptanul stimulează în mod selectiv un subtip al receptorilor 5-HT, probabil pe cei din
vasele sangvine de la nivelul craniului, determinând vasoconstricţie şi descreşterea fluxului
sangvin în ţesuturile intracraniene şi extracraniene. Studiile cu radioliganzi au demonstrat că
sumatriptanul prezintă un grad înalt de selectivitate pentru locusurile de legătură 5-HT1D din
ţesutul cerebral (17 nmol. l-l), dar virtual nu au afinitate (>10.000) pentru siturile de legare 5-HT,
5-HT2, 5-HT3, adrenergice, dopaminergice, muscarinice sau benzodiazepinice.
Studii ulterioare pe preparate de ţesuturi izolate demonstrează acţiunea înalt selectivă a
sumatriptanului asupra receptorilor 5-HT1, mediind constricţia asupra arterei bazilare izolate de
la om, vaselor piale de la om şi ţesutului dura mater perfuzat, de origine umană. Ultimul
58
59
experiment menţionat sugerează posibilitatea implicării vasoconstricţiei de la nivelul ţesutului
meningeal destins în mecanismul de acţiune antimigrenoasă.
Studiile au demonstrat că acţiunea vasoconstrictoare selectivă asupra arterelor de la nivelul
craniului este proporţională cu doza la câine, pisică şi porc, fără a afecta fluxul sangvin la nivelul
altor organe.
Măsurătorile fluxului sangvin la nivel local, cu ajutorul microsferelor radioactive la pisică şi
porc, au demonstrat că reducerea fluxului sangvin la nivelul arterei carotide, determinată de
sumatriptan, este cu certitudine o scădere a fluxului sangvin prin anastomozele arteriovenoase
carotidiene.
Prin asimilare, aceasta ar putea constitui o explicaţie a mecanismului de acţiune la om. O reţea
extinsă de anastomoze arteriovenoase a fost identificată la nivelul meningelui, existând astfel
posibilitatea ca acţiunea sumatriptanului să depindă de modificarea locală a fluxului sangvin la
acel nivel.
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sumatriptanul se absoarbe rapid după administrare orală. Are un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de aproximativ 2 ore şi aproximativ 41% biodisponibilitate orală.
Sumatriptanul se elimină în principal după metabolizare şi are un profil farmacocinetic similar la
subiecţi sănătoşi tineri, subiecţi sănătoşi vârstnici şi la pacienţi cu migrenă.
Sumatriptanul prezintă frecvent mai mult de un pic plasmatic. Aceste picuri multiple sugerează o
variabilitate între pacienţi în timp, cu un Cmax (0,5 - 5,0 ore). Totuşi, trebuie amintit că valori
medii între 70% şi 80% faţă de Cmax se obţin la 30-45 de minute după dozare. Cmax după
administrarea unei doze orale de 300 mg este de aproximativ 125 mg/l. Cmax după 100 mg este de
74 mg/l. Alimentele şi alcoolul nu influenţează absorbţia sumatriptanului.
Biodisponibilitatea orală absolută medie a sumatriptanului este de 14%, cu un interval de 10-
26%. Această mică disponibilitate sistemică se datorează în principal metabolismului
presistemic, dar şi absorbţiei incomplete. Făcând abstracţie de rata de absorbţie, farmacocinetica
sumatriptanului este liniară în funcţie de doza orală, în intervalul 25-400 mg.
60
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este mică în cazul sumatriptanului (14-21%) şi ca urmare este
puţin probabil să apară competiţia cu alte medicamente la acest nivel (interacţiune de înlocuire).
După administrare parenterală, concentraţiile de sumatriptan scad iniţial rapid în plasmă, cu un
timp mediu de înjumătăţire prin distribuţie de aproximativ 5 minute. Sumatriptanul are un volum
aparent mediu de distribuţie, odată ce echilibrul de distribuţie a fost atins, de 170 l, ceea ce
sugerează că substanţa are o afinitate mai mare pentru ţesuturi decât pentru plasmă. Studiile la
animal relevă faptul că pasajul sumatriptanului la nivelul barierei cerebrale este foarte limitat,
deşi o parte din medicament a fost detectat în CSF după doze intravenoase mari. Timpul de
înjumătăţire final prin eliminare de la nivel plasmatic este de aproximativ 2 ore.
Metabolizare
Metabolitul major, analogul acidului indol acetic al sumatriptanului, este excretat în principal
prin urină, unde este prezent sub formă de acid liber şi glucuronoconjugat. Nu se cunoaşte o
acţiune a acestui metabolit asupra receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1 sau 5-HT2. Nu au
fost identificaţi alţi metaboliţi.
Eliminare
Până la 12 ore de la administrarea unei doze orale, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a sumatriptanului este de aproximativ 2 ore. Totuşi, la momente ulterioare, se
evidenţiază un timp de înjumătăţire mai lung, cu o valoare medie de 7,3 ore. Acest timp de
înjumătăţire mai lung are numai o contribuţie minoră la profilul medicamentului. Clearance-ul
plasmatic total mediu al sumatriptanului este de aproximativ 1.160 ml/minut şi clearence-ul renal
mediu este de aproximativ 260 ml/minut (aproximativ 20% din total). Clearance-ul renal al
sumatriptanului este considerabil mai mare decât rata de filtrare glomerulară (120 ml/minut),
indicând faptul că sumatriptanul este supus secreţiei tubulare renale active.
Clearance-ul non-renal reprezintă 80% din clearence-ul total, ceea ce sugerează că sumatriptanul
se elimină în principal după metabolizare.
Metaboliţii sunt excretaţi prin urină.
61
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
După administrarea orală, clearance-ul presistemic este redus la pacienţii cu afectare hepatică,
rezultând concentraţii plasmatice crescute de sumatriptan.
Date preclinice de siguranţă
Sumatriptanul este lipsit de activitate genotoxică şi carcinogenă in vitro şi în studiile la animal.
Într-un studiu privind fertilitatea, efectuat la şobolani, administrarea pe cale orală a unor doze de
sumatriptan care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 200 de ori mai mari decât
cele obţinute la om după administrarea unei doze de 100 mg a fost asociată cu scăderea ratei
fecundărilor.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu în care sumatriptanul administrat subcutanat
a determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 150 de ori mai mari decât cele obţinute la
om în cazul administrării orale. În cazul administrării sumatriptanului la femele gestante de
iepure s-a constatat un efect embrioletal ocazional în timpul organogenezei la doze suficient de
mari pentru a produce toxicitate maternă66.
62
Bibliografie
1. Jones R., Am J Med, 2001, 110.
2. Shaheen N.J. et al, Am J Gastroenterol 2006, 101.
3. Graham D.Y. et al, Gastroenterology 2008, 134.
4. Rezumatul caracteristicilor produs Ketorol, comprimate filmate 10 mg.
5. Rezumatul caracteristicilor produs Omez.
6. Rezumatul caracteristicilor produs Osetron 4 mg, 8 mg comprimate filmate.
7. Rezumatul caracteristicilor produs Osetron 4 mg, 8 mg soluţie injectabilă.
8. JAMA, February 6, 2008-vol 299, No 5, p <0,05.
9. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39. 2. Harker LA et al.
Drug Safety 1999; 21: 325–35.
10. Rezumatul caracteristicilor produsului Pegfel lercanidipina comprimate filmate 10, 20 mg.
11. Ribstein J., Goullard L., et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in
patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann Cardiol Angeiol (Paris)
2004;53:123–30.
12. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in
elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging (Milano) 2000;12:375–9.
13. Circo A., J Cardiovasc Pharmacology.
14. Romito R., Pansini M.I., Perticone F., et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and
nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial
hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hypertens (Greenwich)
2003;5:249–53.
15. Viviani G.L. Lercanidipine in type II diabetic patients with mild to moderate arterial
hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;40:133–9. (PubMed); 7.
63
16. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C., et al. Tolerability of long-term treatment with
lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens.
2002;15:932–40.
17. Jones P. et al. Am Journal of Cardiology 2002 1;81(5): 682-7.
18. Vasilios G. Athyros et al , Current Medical Research and Opinion 2002 ,18(4): 220-228.
19. Data from an 8-week, open-label, randomized, paralle-group study conducted in 534
hypercholesterolemic patients. Jones P et al. Am J. Cardiol;81:582-587.
20. Nawrocki J.W. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678-682; American Heart
Association.
21. Greace Trial : Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.
22. Zeeuw D., 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association
Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
23. Simons L.A. The Multiple Risk Factor Intervention Trial. Int Med J 1986;vol16:528-535.
2005;352:20-28.
24. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with
atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial -- Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-1158.
25. Lenderink T., Boersama E., Gitt A.K., et al. Patient usingstatin treatment within 24 h after
admission for ST- elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users: a
report from the first Euro Heart Survey on acute coronary syndromes. Eur Hert J 2006;27:1788-
1804.
26. Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005;352:29-38.
27. Law M., Alicja R.. Rudnicka, Statin Safety: A Systematic Review. Am J Cardiol.
2006;97[suppl]:52C–60C.
28. Jones P. et al. Am Journal of Cardiology 2002 1;81(5): 682-7.
29. Vasilios G. Athyros et al , Current Medical Research and Opinion 2002 ,18(4): 220-228.
30. Nawrocki J.W. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678-682; American Heart
Association.
31. TNT Adapted from LaRosa JC, et al. N. Engl J. Med. 2005;352: 1425-1435.
64
32. ALLIANCE Study-American College of Cardiology 53rd Annual Scientifical Sesion March 7-10
2004.
33. SPARCL Investigators. N. Engl. J. Med. 2006;355:549-59.
34. Zeeuw D., 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association.
Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
35. Wood D.A. JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in
clinical practice. Heart 2005;91:1-52.
36. RCP levetiracetam.
37. Adaptat după dosarul de autorizare al produsului Levetiracetam.
38. Liddell, Henry George; Scott, Robert. „ἡμικρανία”. A Greek-English Lexicon.
http://www.perseus.tufts.edu/hopper/text?doc=Perseus%3Atext%3A1999.04.0057%3Aentry%3D
h%28mikrani%2Fa. on Perseus.
39. Anderson, Kenneth; Anderson, Lois E.; Glanze, Walter D. (1994). Mosby's Medical, Nursing,
and Allied Health Dictionary (ed. 4th). Mosby. p. 998. ISBN 978-0-8151-6111-0.
40. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (2004). „The
International Classification of Headache Disorders: 2nd edition”. Cephalalgia 24 (Suppl 1): 9–
160. doi:10.1111/j.1468-2982.2004.00653.x. PMID 14979299. as PDF.
41. Piane, M. (1 decembrie 2007). „Genetics of migraine and pharmacogenomics: some
considerations”. The journal of headache and pain 8 (6): 334–9. doi:10.1007/s10194-007-0427-2.
PMID 18058067.
42. Bartleson J.D., Cutrer F.M. (1 mai 2010). „Migraine update. Diagnosis and treatment”. Minn Med
93 (5): 36–41. PMID 20572569.
43. Lay C.L., Broner S.W. (1 mai 2009). „Migraine in women”. Neurologic Clinics 27 (2): 503–11.
doi:10.1016/j.ncl.2009.01.002. PMID 19289228.
44. Stovner L.J., Zwart J.A., Hagen K., Terwindt G.M., Pascual J. (1 aprilie 2006). „Epidemiology of
headache in Europe”. European Journal of Neurology 13 (4): 333–45. doi:10.1111/j.1468-
1331.2006.01184.x. PMID 16643310.
45. Dodick D.W., Gargus J.J. (1 august 2008). „Why migraines strike”. Sci. Am. 299 (2): 56–63.
doi:10.1038/scientificamerican0808-56. PMID 18666680. Bibcode: 2008SciAm.299b..56D.
http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=why-migraines-strike.
46. Bigal, M.E. (1 iunie 2008). „The prognosis of migraine”. Current opinion in neurology 21 (3):
301–8. doi:10.1097/WCO.0b013e328300c6f5. PMID 18451714.
65
47. Gutman, Sharon A. (2008). Quick reference neuroscience for rehabilitation professionals : the
essential neurologic principles underlying rehabilitation practice (ed. 2nd). Thorofare, NJ:
SLACK. pp. 231. ISBN 9781556428005.
48. Gilmore, B. (1 februarie 2011). „Treatment of acute migraine headache”. American family
physician 83 (3): 271–80. PMID 21302868.
49. The Headaches, Pg 232-233 al.], ed. Jes Olesen, ... [et (2006). The headaches. (ed. 3.).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 512. ISBN 9780781754002.
http://books.google.ca/books?id=F5VMlANd9iYC&pg=PA512&lpg=PA512.
50. Rae-Grant, [edited by] D. Joanne Lynn, Herbert B. Newton, Alexander D. (2004). The 5-minute
neurology consult. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 26. ISBN 9780683307238.
http://books.google.ca/books?id=Atuv8-rVXRoC&pg=PA26.
51. Aminoff, Roger P. Simon, David A. Greenberg, Michael J. (2009). Clinical neurology (ed. 7th).
New York, N.Y: Lange Medical Books/McGraw-Hill. pp. 85–88. ISBN 9780071664332.
52. Buzzi, M.G. (2005 Oct-Dec). „Prodromes and the early phase of the migraine attack: therapeutic
relevance”. Functional neurology 20 (4): 179–83. PMID 16483458.
53. Rossi, P. (2005 Oct-Dec). „Prodromes and predictors of migraine attack”. Functional neurology
20 (4): 185–91. PMID 16483459.
54. Samuels, Allan H. Ropper, Martin A. (2009). Adams and Victor's principles of neurology
(ed. 9th). New York: McGraw-Hill Medical. pp. Chapter 10. ISBN 9780071499927.
55. Tintinalli, Judith E. (2010). Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (Emergency
Medicine (Tintinalli)). New York: McGraw-Hill Companies. pp. 1116–1117. ISBN 0-07-148480-
9.
56. The Headaches Pg.407-419 Tepper, edited by Stewart J. Tepper, Deborah E. (19 august 2011).
The Cleveland Clinic manual of headache therapy. New York: Springer. pp. 6. ISBN
9781461401780. http://books.google.ca/books?id=uaG08nAKG_wC&pg=PA6.
57. Bigal, M.E. (1 iulie 2010). „Migraine in the pediatric population--evolving concepts”. Headache
50 (7): 1130–43. doi:10.1111/j.1526-4610.2010.01717.x. PMID 20572878.
58. al.], ed. Jes Olesen, ... [et (2006). The headaches. (ed. 3.). Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins. pp. 238. ISBN 9780781754002.
http://books.google.ca/books?id=F5VMlANd9iYC&pg=PA238.
59. Dalessio, edited by Stephen D. Silberstein, Richard B. Lipton, Donald J. (2001). Wolff's headache
and other head pain (ed. 7th). Oxford: Oxford University Press. pp. 122. ISBN 9780195135183.
http://books.google.ca/books?id=aJRV199FZcoC&pg=PA122.
66
60. Kaniecki, R.G. (1 iunie 2009). „Basilar-type migraine”. Current pain and headache reports 13
(3): 217–20. doi:10.1007/s11916-009-0036-7. PMID 19457282.
61. Walton, edited by Robert P. Lisak ... [et al.] ; foreword by John (2009). International neurology :
a clinical approach. Chichester, UK: Wiley-Blackwell. pp. 670. ISBN 9781405157384.
http://books.google.ca/books?id=L6_L75yvaPQC&pg=PA670.
62. Contributors, edited by Joel S. Glaser ; with 20 (1999). Neuro-ophthalmology (ed. 3rd).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 555. ISBN 9780781717298.
http://books.google.ca/books?id=eVU2CODGj98C&pg=PA555.
63. Malamut, edited by Joseph I. Sirven, Barbara L. (2008). Clinical neurology of the older adult
(ed. 2nd). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. pp. 197. ISBN
9780781769471. http://books.google.ca/books?id=c1tL8C9ryMQC&pg=PA197.
64. Kelman L. (1 februarie 2006). „The postdrome of the acute migraine attack”. Cephalalgia 26 (2):
214–20. doi:10.1111/j.1468-2982.2005.01026.x. PMID 16426278.
65. Halpern, Audrey L.; Silberstein, Stephen D. (2005). „Ch. 9: The Migraine Attack—A Clinical
Description”. in Kaplan PW, Fisher RS. Imitators of Epilepsy (ed. 2nd). New York: Demos
Medical. NBK7326. ISBN 1-888799-83-8.
66. Rezumatul caracteristicilor produsului sumatriptan comprimate filmate 50 mg, 100 mg.
