Abstrak Tujuan dari penelitian ini adalah untuk fid apakah bioavailabilitas 100 mg kapsul minocycline diproduksi oleh YSP Industri (M) Sdn. Bhd. Setara dengan yang dihasilkan oleh Apotex Kanada (Apo-Minocycline 100 mg). Parameter farmakokinetik dinilai dalam penelitian ini adalah area di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu dari waktu nol sampai konsentrasi quantifible diamati terakhir (auct), area di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu dari waktu nol sampai infiity (AUCinf), konsentrasi plasma puncak obat (Cmax), waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak (tmax), dan penghapusan paruh (t1 / 2). Parameter ini ditentukan pada konsentrasi plasma minocycline. Ini adalah, buta tunggal, periode-dua, dua-urutan studi silang acak yang termasuk 20 pria dewasa yang sehat dan subjek perempuan dalam kondisi puasa. Dalam masing-masing dua periode studi (dipisahkan oleh washout dari satu minggu) dosis tunggal tes atau referensi obat diberikan. Sampel darah diambil hingga 60 jam pasca dosis, plasma dipisahkan dan konsentrasi minocycline ditentukan dengan metode HPLC-UV. Dalam penelitian ini, rata-rata (SD) auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat uji yang 17.272,46 (3316,80) ng.h.mL-1, 19.438,68 (3862,36) ng.h.mL-1, 938,75 ( 192,92) ng / mL, dan 19,46 (4,90) h, masing-masing, dengan median (kisaran) tmax dari minocycline dari obat uji adalah 2,00 (0,67-3,00) h. Mean (SD) auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat referensi yang 16.999,33 (3103,27) ng.h.mL-1, 19.078,66 (3401,97) ng.h.mL-1, 944,19 (188,56) ng / mL, dan 18.90 (4,84) h, masing-masing, dengan median (kisaran) tmax dari minocycline dari obat referensi adalah 2,00 (1,00-3,00) h. Rasio rata-rata geometris (90% CI) dari obat obat uji / referensi untuk minocycline adalah 101,36% (97,85-105,00%) untuk t AUC, 101,53% (98,31-104,85%) untuk AUCinf, dan 99,22% (95,92-102,63% ) untuk Cmax, masing-masing. Berdasarkan penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa dua kapsul minocycline (uji dan referensi obat obat) yang bioekuivalen dalam jangka tingkat dan tingkat penyerapan.

Bioavailabilitas dan bioekivalensi produk obat telah muncul masalah sebagai kritis di farmasi dan obat-obatan selama tiga terakhir dekade. Bioavailabilitas adalah istilah farmakokinetik yang menggambarkan Tingkat dan sejauh mana bahan obat diserap dari obat produk dan menjadi tersedia dalam sirkulasi sistemik. Daerah di bawah konsentrasi terhadap kurva waktu (AUC) berfungsi sebagai sejauh penyerapan, waktu untuk mencapai konsentrasi puncak (tmax) reflcts tingkat penyerapan, sedangkan konsentrasi puncak (Cmax) reflcts baiktingkat dan tingkat penyerapan. Hidroklorida minocycline adalah turunan semisintetik dari tetrasiklin. Minocycline terjadi sebagai bubuk kristal kuning. Saya T adalah sedikit larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol; praktis larut dalam kloroform dan dalam eter; larut dalam larutan alkali hidroksida dan karbonat. Minocycline dijelaskan secara kimia sebagai 4,7-bis (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahidroksi-1,11- dioxo- 2 - naphthacenecarboxamidemono- Hidroklorida dengan rumus empiris C23H27N3O7.HCl.Minocycline memiliki berat molekul 493,94. Sebuah solusi 1% dalam airmemiliki pH 3,5-4,5. Ini harus disimpan dalam wadah kedap udara dandilindungi dari lampu. Minocycline, anggota dari kelas antibiotik tetrasiklin,memiliki spektrum yang luas dari aktivitas. Ini adalah bakteriostatik dan diberikannya nya aktivitas antimikroba dengan menghambat sintesis protein. Minocycline hidroklorida cepat diserap dari saluran pencernaansetelah pemberian oral. Ketika kapsul hidroklorida minocycline diberi bersamaan dengan makanan, yang termasuk produk susu, tingkat penyerapan kapsul hidroklorida minocycline sedikit menurun (6%). Konsentrasi plasma puncak th yang sedikit menurun (12%) dan tertunda 1,09 jam saatdiberikan dengan makanan, dibandingkan dengan dosis di bawah kondisi puasa.Minocycline lebih larut dalam lemak dari doxycycline dan lainnya tetrasiklin dan luas di jaringan tubuh dan flids, tapi penetrasi ke dalam CSF relatif miskin. Melintasi plasenta yang dan didistribusikan ke dalam ASI. Sekitar 75% dari minocycline dalam sirkulasi terikat dengan protein plasma. Memiliki clearence ginjal yang rendah: hanya sekitar 5 sampai 10% dari dosis diekskresikan dalam urin dan sampai 34% diekskresikan dalam feses. Namun, berbeda dengan kebanyakan tetrasiklin tampaknya menjalani beberapa metabolisme di hati, terutama untuk 9-hydroxyminocycline.Parameter farmakokinetik th minocycline menyusul pemberian 100 mg kapsul minocycline hidroklorida diperoleh dari penelitian BE sebelumnya berdasarkan literatur [4] yang dicapai dalam 1 3 jam (rata-rata 1,71 jam) dan berkisar 491,71-1.292,70 ng /mL (rata-rata 758,29 ng / mL) untuk konsentrasi serum maksimum. thparuh serum dalam subyek normal berkisar 11,38-24,31 jam(rata-rata 17,03). Th efek samping yang paling umum dilaporkan aftr administrasiminocycline adalah pusing atau vertigo, arthralgia, mialgia, paruinfitration, anafilaksis, alopecia, miokarditis, pigmentasi darikulit dan jaringan lain dan vaskulitis. Tujuan Th dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki farmakokinetik dan bioavailabilitas dua berbeda formulasi minocycline lisanBerikut dosis tunggal pada subyek dewasa yang sehat untuk membuktikanbioekivalensi antara kedua persiapan.

Subyek, Material, MetodeSubyek dan desain penelitianPenelitian dilakukan pada PT Equilab, Jakarta-Indonesia dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan GCP, dan Pedoman GLP. Protokol penelitian Th diperiksa dan disetujui oleh panitia Th Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta- Indonesia. Formulasi uji Th adalah Borymycin (100 mg minocycline), kapsul (Nomor batch TI 003), diproduksi oleh Y.S.P. Industri (M) Sdn. Bhd. Selangor Darul Ehsan, Malaysia. Formulasi referensi Th adalah Apo-Minocycline (100 mg minocycline) kapsul, yang diproduksi oleh Apotex Kanada. Kanada dibeli di apotek lokal di Malaysia. Dua puluh (20) orang sehat, 15 laki-laki dan 5 perempuan, berusia antara 20 dan 46 tahun, berat badan dalam batas normal (BMI = 18,17-25 kg / m2), tekanan darah dalam kisaran normal (100 - 120 mmHg untuk sistolik, dan 60-80 mmHg untuk diastolik), denyut nadi antara 60 dan 90 bpm, yang telah menandatangani persetujuan informasi dilibatkan dalam penelitian ini.Setidaknya satu minggu sebelum dan selama masa studi, subyek tidak diperbolehkan untuk mengambil obat termasuk suplemen makanan dan obat-obatan herbal. Wanita hamil, ibu menyusui, wanita usia subur tanpa kontrasepsi yang memadai, subjek dengan kontraindikasi dikenal atau hipersensitivitas terhadap minocycline, kronis masalah pencernaan, disfungsi hati, secara klinis signifiant kelainan hematologi, elektrokardiogram signifiant (EKG) kelainan, kekurangan ginjal, dan hasil tes positif untuk HBsAg, anti-HCV, dan / atau anti -HIV, kondisi bedah atau medis (hadir atau sejarah) yang mungkin signifiantly mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme atau ekskresi obat studi, misalnya penyakit pencernaantermasuk ulkus lambung atau duodenum atau sejarah operasi lambung, yang sumbangan atau kehilangan 500 mL (atau lebih) dari darah dalam waktu 3 bulan sebelum tinju studi ini dosis hari, riwayat penyalahgunaan obat atau alkohol dalam 12 bulan sebelum skrining ini, partisipasi dalam penelitian sebelumnya dalam 3 bulan tinju hari dosis studi ini dikeluarkan dari penelitian, sebagaimana dinilai dari pemeriksaan fisik, tanda-tanda vital (tekanan darah, denyut nadi /denyut jantung, laju pernapasan dan suhu), dan nilai-nilai laboratorium fungsi hati (AP, ALT, AST dan jumlah / bilirubin langsung); fungsi ginjal (Serum kreatinin dan ureum); hematologi rutin (hemoglobin, jumlah leukosit, trombosit dan leukosit count diffrential); darah glukosa; urinalisis rutin (pH, glukosa, protein, dan sedimen urin), dan uji imunologi untuk HBsAg, anti-HCV, dan anti-HIV dalam waktu 14 hari sebelum hari dosis tinju mereka.Fase pengobatan dan pengambilan sampel darahSubyek dihadiri PT Equilab Internasional malam sebelum obat administrasi dan mereka diminta untuk berpuasa dari makanan dan minuman kecuali air mineral dari pukul 21:00 PM. Di pagi hari (sekitar 06:00) hari dosis (hari 1), setelah puasa semalam, sampel darah predose farmakokinetik diambil. Thn obat studi (satu kapsul dari Borymycin 100 mg atau satu kapsul dari Apo-Minocycline 100 mg) diberikan pada pukul 07.00 pagi dengan 200 ml air dan menelan seluruh tanpa mengunyah obat di duduk postur. Subyek tetapduduk selama 2 jam setelah pemberian obat, dan menghindari berattenaga fisik. Th sampel darah vena ditarik 10 mL segerasebelum mengambil obat (kontrol), dan 5 ml masing-masing di 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6,8, 12, 24, 36, 48, dan 60 jam setelah pemberian obat. Satu minggu setelahpemberian obat kepalan (periode washout), prosedur yang sama adalahdiulang obat alternatif. Tanggal Th dan saat mengambil setiap sampel dicatat dalam CRF. Makan siang dan makan malam disediakan 4 jam dan 10 jam aftr obatJumlah administration.Th makanan dan asupan air dan aktivitas fisik untukmasing-masing individu yang standar selama hari-hari sampling.Makanan atau minuman dan jus buah xanthine mengandung tidakdiperbolehkan selama 24 jam sebelum dan selama seluruh hari sampling.Subyek Th berada di bawah pengawasan medis langsung pada hari-hariadministrasi minocycline. Tekanan darah, denyut jantung dan merugikanPeristiwa dipantau selama pengambilan sampel darah dan juga pada studi ikutan Satu dokter dan dua perawat dengan qualifiations suffient danpelatihan hadir pada dosis waktu dan tinggal di lokasi sampaisubjek terakhir Let unit studi; thereaftr mereka bisa dicapai dengan ponseltelepon.Assay MetodologiMetode analisisKonsentrasi minocycline Th dalam plasma diuji menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi sepenuhnya divalidasi dengan deteksi ultra violet (UV HPLC-) metode, sehubungan dengan memadai sensitivitas, specifiity, linearitas, pemulihan, akurasi dan presisi (baik di dalam dan di antara hari). Th Stabilitas sampel dalam kondisi beku, pada suhu kamar, dan selama beku-mencair siklus juga ditentukan. Th berikut Data diambil dari validasi melaporkan: kurva kalibrasi untuk minocycline berkisar 50,38-6.045,83 ng / mL; hubungan linear antara konsentrasi dan sinyalintensitas diperoleh (r = 0,9997); batas kuantisasi (LOQ)adalah 50,38 ng / mL; presisi: coeffient intra-assay variasi yang1,12%, 0,53%, dan 0,76% pada rendah (151,15 ng / mL), menengah (1511,46 ng /mL), dan tinggi (5038,19 ng / mL) konsentrasi, masing-masing; coeffient interassay variasi yang 6,13%, 2,09%, dan 1,57% pada rendah, menengah, dan konsentrasi yang tinggi, masing-masing; akurasi: assay intra (% diff yang berkisar antara -7,16% ke -4,95% untuk konsentrasi rendah, -2,32% -0,92% untuk untuk konsentrasi media, dan dari + 5,06% ke+ 6.99% untuk konsentrasi tinggi; assay antar (% diff yang berkisar antara -7,16% ke 10,99% + untuk konsentrasi rendah, -4,49% ke + 2,61% untuk konsentrasi media, dan dari + 4,90% ke 10,84% + untuk konsentrasi tinggi

Prosedur ujiProsedur Th diterapkan untuk ekstraksi sampel subjek, kalibrasi dan standar kontrol kualitas. Sampel Plasma dibagikan dalam tabung yang sesuai, dan pelarut yang sesuai ditambahkan. Konten Th tabung itu vortexed dan disentrifugasi. Fase organik Th dipindahkan ke botol dan sebuah aliquot disuntikkan ke dalam HPLC-UVdi 355 nm sistem dengan kondisi yang sesuai. Standar kalibrasi, kontrol, dan sampel diproses dalam batch.

Kondisi instrumen dan analisisSebuah kromatografi cair dengan Sunfie C18 (5 m) 3.9x150 mm (Waters, 2695) dan kolom pra of Symmetry C18 5m, 3,9 x 20mm digunakan untuk pemisahan minocycline. Fase gerak Th adalah asetonitril dan disodium hidrogen fosfat: Na2HPO4 50 mM pH 3,80 (25: 75, v / v). Tingkat flw Th adalah 0,9 mL / menit dan volume injeksi adalah 50 uL.Deteksi dilakukan dengan ultra violet pada 355 nm.

Evaluasi farmakokinetikMetode analisis farmakokinetik non-kompartemen Th dipekerjakan untuk menentukan parameter farmakokinetik minocycline. Cmax dan tmax diperoleh langsung dari data yang diamati. Th auct dihitung dengan metode trapesium. Th AUCinf dihitung sebagai auct + Ct / ke, di mana Ct adalah konsentrasi quantifible terakhir; KE adalah terminal tingkat eliminasi konstan dan ditentukan oleh analisis regresi leastsquares selama terminal log-linear fase kurva konsentrasi-waktu. Th t1 / 2 dihitung sebagai 0.693 / KE.Evaluasi statistikEquivTest versi 2.0 (statistik Solusi Ltd, Saugus, MA, USA) digunakan untuk melakukan analisis statistik dari auct, AUCinf, dan Cmax menggunakan analisis varians (ANOVA) aftr transformasi data ke logaritmik (ln) nilai-nilai mereka. Menggunakan varians error (S2) yang diperoleh dari ANOVA, interval confience 90% (CI) dihitung dari persamaan berikut: 90% CI = (XT - XR) t0.1 (v) (s2 2 / n ) XT, XR: sarana nilai ln diubah untuk produk uji (T) dan produk referensi (R) S2: varians error yang diperoleh dari ANOVA n: jumlah subjek t0.1: nilai t untuk 90% CI v: derajat kebebasan varians kesalahan dariANOVAAnti ln th interval confience atas adalah 90% Cls dari rasio tes / referensi kekuatan means.Th geometris penelitian akan 90% dengan 0,05 alpha.Th kriteria penerimaan untuk bioekivalensi adalah bahwa 90% dari Cls rasio rata-rata geometrik 0.80- 1.25 untuk AUC dan Cmax. Th beda tmax dianalisis nonparametrically pada data asli menggunakan Wilcoxon berpasangan-tes.Th t1 / 2 beda dianalisis menggunakan Mahasiswa berpasangan t-test.

Hasil Sebanyak 20 subyek diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian ini (Kelamindan usia pada apa-referensi dasar). Thre ada kasus putus sekolah di inistudi. Thre dua efek samping, mual dan mialgia ditemuiselama penelitian. Berarti konsentrasi plasma terhadap profies saat minocycline aftr administrasi baik formulasi pada subyek sehat (n = 20) ditunjukkan pada Gambar 2. Th berarti kurva concentrationtime plasma dari produk uji dan obat referensi yang comparable.In penelitian ini, rata-rata ( SD) auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat uji yang 17.272,46 (3316,80) ng.h.mL-1,19438.68 (3862,36) ng.h.mL-1, 938,75 (192,92) ng / mL, dan 19,46 (4,90) h, masing-masing, dengan median (kisaran) tmax dari 2,00 (0.67- 3.00) h. Th mean (SD) auct, AUCinf, Cmax, dan t dari minocycline dari obat referensi yang 16.999,33 (3103,27) ng.h.mL-1, 19.078,66 (3401,97)ng.h.mL-1, 944,19 (188,56) ng / mL, dan 18.90 (4,84) h, masing-masing, denganmedian (kisaran) tmax dari 2,00 (1,00-3,00) h. Farmakokinetik Thparameter auct, AUCinf, Cmax, dan tmax digunakan untuk bioekivalensievaluasi. Obat referensi Th disajikan pada Tabel 1. AUC t, AUCinf dan Cmax dari tes narkoba dan obat referensi disajikan pada Tabel 1. Th 90% interval confience untuk rasio rata-rata geometris dari uji / referensi untuk auct, AUC inf dan Cmax berada dalambatas yang dapat diterima (80 -125%) dari bioekivalensi yang menyiratkan bahwa kriteria bioekivalensi bertemu. Evaluasi data asli dengan Wilcoxon berpasangan-test menunjukkan bahwa tidak ada beda statistik signifiant antara dua formulasi nilai-nilai tmax.

DiskusiTujuan th sekarang acak, single-blind, periode-dua,studi cross-over dengan satu minggu Cuci- keluar periode adalah untuk membandingkanbioavailabilitas kapsul uji minocycline diproduksi oleh YSPIndustri (M) Sdn. Bhd. (Borymycin 100 mg) dengan referensikapsul minocycline (Apo-Minocycline 100 mg). Formulasi Th adalahdiberikan untuk semalam cepat untuk menghilangkan inflence darimakanan pada obat absorption.For studi bioekivalensi, auct, Cmax dan tmax yang utamaparameter sasaran untuk menilai kemungkinan bioekivalensi antarabaik persiapan. Berdasarkan pedoman bioekivalensi, penerimaan kriteria untuk bioekivalensi adalah bahwa interval 90% confience dari tes yang / referensi rasio geometrik untuk kedua senyawa yang di kisaran 0,80-1,25 untuk AUC dan Cmax. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa interval confience 90% dari tes / referensi rasio AUC dan C Rasio maks berada dalam kisaran yang dapat diterima untuk bioekivalensi.

Th mean (SD) eliminasi paruh (t) dari minocycline untuk obat uji adalah 19,46 (4,90) h dan untuk obat referensi adalah 18.90 (4,84) h. Thse nilai yang dalam minocycline kisaran paruh berdasarkan literatur, yang merupakan 11,38-24,31 h (berarti: 17,03 jam). Dalam setiap mata pelajaran, nilai t AUC minocycline adalah lebih dari 80% dibandingkan dengan nilai AUC inf (% auct / AUCinf rasio> 80%, 80,32-93,99% untuktes narkoba dan 80,52-94,83% untuk obat referensi), menunjukkan bahwa waktu pengambilan sampel adalah suffiently panjang untuk memastikan deskripsi yang memadai dari fase penyerapan.

Median Th (kisaran) waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum minocycline (tmax) dari obat uji adalah 2,00 (0,67-3,00) h dan 2,00 (1,00-3,00) h untuk obat referensi. Menggunakan uji Wilcoxon matchedpairs pada data asli, diffrence antara dua obat (uji dan obat referensi) nilai tmax tidak signifiantly berbeda. Nilai Thse juga dalam kisaran tmax minocycline dalam literatur,yang 1 sampai 3 jam aftr administrasi kapsul minocycline. Dalam penelitian ini, para coeffient subjek intra varians (% CV) yang diperoleh dari ANOVA untuk minocycline adalah 6.40%, itu berarti bahwa jumlah subjek dalam penelitian ini (20 mata pelajaran) yang memadai untuk memastikan bahwa penelitian ini memiliki kekuatan yang cukup untuk mengkonfirmasikan sebuah statistikkesimpulan. Thre ada kasus putus sekolah dalam penelitian ini. Thre dua merugikanperistiwa, mual dan mialgia ditemui selama penelitian. Di antara 20 mata pelajaran yang menerima obat studi, mual ditemui di 1 subjek (S 5) selama periode 1, dan mialgia ditemui di 1 subjek (S 14) selama periode 1.