ACETATO DE ULIPRISTAL: nueva opción terapéutica para el

tratamiento de los miomas uterinos.

ESTHER LÓPEZ DEL CERRO

R3 OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO ALBACETE

MIOMAS UTERINOS

� Patología uterina benigna más frecuente.� Tumores benignos músculo liso.� Hormonodependientes.� 20-40% mujeres edad reproductiva.� Síntomas:

� Menorragia, hipermenorrea.� Anemia ferropénica.� Fatiga.� Dolor pélvico, dismenorrea.� Síntomas compresivos.� Infertilidad, problemas obstétricos.

� Importancia sanitaria.

FACTORES DE RIESGO

� EDAD > 40 años.� FACTORES HORMONALES:

� Menarquia temprana < 10 años.

� AF miomatosis uterina.� PESO: obesidad.� RAZA: negras americanas.� TABACO: reduce incidencia.� ACO: inconcluyente. Factor protector.� Nulíparas.

PATOGENIA

� Estrógenos. Progesterona.� � 2 isoformas receptor progesterona A y B.� Progesterona:

� Estimula producción factores crecimiento:� EGF.� TGFβ1.� TGFβ3.� PDGF.

� Inhibe apoptosis (TNFα).� Induce expresión proto-oncogen Bcl-2.

OPCIONES TERAPÉUTICAS� MÉDICAS

� Agonistas GnRH.� DIU LNG (Mirena). ACO. Gestágenos.� Esteroides androgénicos (Gestriona, danazol).� Moduladores selectivos receptores progesterona.

� Mifepristona, telapristona.� Asoprisnil.� Acetato de ulipristal.

� QUIRÚRGICAS� Histerectomía.� Miomectomía.� Resección histeroscópica.� Embolización arterias uterinas.� Ultrasonidos (RM).

ANÁLOGOS GnRH

� Hipogonadismo hipogonadotropo. ��� estradiol.

� Vías administración: nasal, SC, IM.� � reducción mioma 30-70%.� Efectos secundarios:

� Síntomas vasomotores.� Sudoración.� Cefalea.� Osteoporosis.

� Indicaciones:� Mujeres perimenopáusicas con miomas sintomáticos.� Administración previa al tratamiento quirúrgico.

USO A LARGO PLAZO

¿TRATAMIENTO IDEAL?

� No tratamiento quirúrgico ni radiológico.� Económico.

� Administración mensual, semanal o diario.� Efectivo.

�Bien tolerado.�Sin efectos secundarios.� Preservación fertilidad.

ACETATO DE ULIPRISTAL

� Modulador selectivo receptores progesterona (SPRM). Antiprogestágeno.

� Sin actividad antiglucocorticoidea.� Inhibe ovulación. Induce amenorrea.� No efecto estrogénico.� Estudios in vitro:

� Efecto antiproliferativo.� Efecto antifibrótico.� Efecto proapoptótico.

LOS SPRM ACTÚAN COMO AGONISTAS O ANTAGONISTAS DE LA PROGESTERONA , DEPENDIENDO DEL TEJIDO DIANA

RP, receptor de la progesterona; SPRM, modulador selectivo del receptor de la progesterona

Chabbert-Buffet et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307;Madauss et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–1081;

Spitz. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–890

SPRM

Aparatotranscriptor

basalActivación de

la transcripción(agonismo

Progestágeno)

Sin activación de la transcripción(antagonismoprogestágeno)

RP RP

RP RP

Co-activadores

Correpresores

Elemento de respuesta de la progesterona

EFECTO SPRM SOBRE HIPÓFISIS – MIOMA - ENDOMETRIO

● Bloquea selectivamente la actividad de la progesterona

● Reduce la secreción de LH y FSH manteniendo unos niveles medios de estrógenos foliculares

Hipotálamo

Hipófisis

Tejidoendometrial

y

uterino

Actua sobre la HF induciendo amenorrea.

Efecto directo sobre el mioma disminuyendo su tamaño.

Sobre el endometrio interrumpe el sangrado.

MECANISMO DE ACCIÓN

� Estudios in vitro: � SPRM efecto sobre células mioma pero no sobre

células miometrio normales.

� SPRM inhibe crecimiento células mioma: � � expresión VEGF:

� � neovascularización y proliferación celular.� � expresión caspasa 3 y � Bcl-2:

� Inhibe proliferación e induce apoptosis.� � MMP: � depósito colágeno.� Activa TNF: induce apoptosis.

FARMACOCINÉTICA. METABOLISMO. FARMACODINÁMICA.

� Farmacocinética:� Absorción intestinal rápida.� Niveles séricos máximos 60-90 min.� Vida media 32.4 ± 6.3 horas.� No se une SHBG ni CBG.� Lipofilia (VLDL, LDL, HDL).� Metabolización hepática (CYP3A4).� Excreción heces.

� Contraindicaciones: � Enfermedades hepáticas graves.� Insuficiencia renal.� Asma grave.

EFICACIA CLÍNICA ACETATO DE ULIPRISTAL TRATAMIENTO MIOMAS UTERINOS

� � tamaño mioma, � Controla sangrado, � Mejora calidad vida, � Mejora niveles Hb y Hcto, � Sin efectos estrógenos y cortisol.

Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008.

Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914on the hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007.

Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine fibroids: a randomized double-blind, placebo controlled, phase IIb study. Fertil Steril 2011.

Población de estudio� ECA doble ciego, controlado con placebo.� Octubre’08 a Agosto’10 en 38 hospitales (6 países).� Criterios de inclusión:

� Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre).� Anemia (Hb < 10.2 g/dL).� Útero miomatoso < 16 semanas gestación.� Mioma > 3cm.� No mioma > 10cm.� IMC 18-40.� CI.� Elegibles tto qx.

� Criterios de exclusión:� Cirugía uterina, ablación endometrial, embolización arterias

uterinas, cáncer ginecológico, hiperplasia endometrial, quistes ováricos.

Aleatorización. Intervención.

� Aleatorización estratificada (2:2:1):

� Variable primaria: � Reducción sangrado (PBAC <75).� Reducción volumen miomas (RMN).

� Variables secundarias:� Patrón sangrado.� Amenorrea.� Cambios Hb, Hcto y ferritina.� Dolor (escala visual analógica).� Calidad vida.� Grosor endometrial.

Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg

PEARL I. CONTROL DEL SANGRADO EN EL 91,5% DE LAS PACIENTES CON 5 MG DE AUP (VARIABLE PRIMARIA)

Pacientes con un

PBAC<75al finalizar tratamiento

(semana 13)

*p<0,001 vs. placebo

92,5%

18,8%

Resultados Semana 13

PEARL I. TIEMPO HASTA EL CONTROL DEL SANGRADO (PBAC<75)

AUP 5mg

AUP10mg

Placebo

7 días

El sangrado se pudo controlar durante el primer ciclo menstrual (7 días desde el inicio del tratamiento):en el 75,9% de las pacientes del grupo AUP 5 mg y el 82,7% de las pacientes del grupo AUP

10 mg.

PEARL I. TIEMPO HASTA LA AMENORREA PERSISTENTE

7 días

El 50% de las pacientes en el grupo de AUP 5 mg y el 70% del grupo de AUP 10 mgresultaron amenorreicas tras 7 días del inicio de tratamiento.

PEARL I. EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DEL MIOMA (DETERMINADO

MEDIANTE UNA INTERPRETACIÓN ENMASCARADA DE LA RMN)

Semana 13

MedianaReducción(

%)

Placebo 3,0%

AUP 5mg

-21,22% ∆-22,61%

AUP 10mg

-12,31% ∆-18,19%

Diferencia en la reducción mediana del volumen total del mioma vs. placebo

● Los resultados incluyen la reducción de volumen de todos los miomas visualizados en la RM

*p<0

,006

*p=0

,002

Cam

b io

porc

entu

al m

edia

no d

esde

la

Sel

ecci

ón h

asta

la S

eman

a 13

Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg

Antes de terapia

EFECTO DEL TRATAMIENTO EN EL TAMAÑO DEL MIOMA (RMN)

Después de terapia

RESULTADOS

� Hb y hcto.� Reducción dolor (EVA). Mejoría calidad vida.� Cambios endometriales (PAEC):

� 62% Acetato Ulipristal 5mg� 57% Acetato Ulipristal 10mg Reversible 100%� 6% Placebo.

� Buen perfil de seguridad.� Efectos adversos: no diferencias.� No diferencias en glucosa, estradiol, prolactina,

cortisol.

Población de estudio

� ECA doble ciego, controlado con leuprorelina, no inferioridad.

� Criterios de inclusión:� Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre).� Anemia (Hb < 10.2 g/dL).� Útero miomatoso < 16 semanas gestación.� Mioma ≥ 3cm.� No mioma > 10cm.� 18-50 años.

� IMC 18-40.� CI.� Elegibles tratamiento quirúrgico.

� Criterios de exclusión (appendix 1 NEJM.org).

PEARL II. ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO DE ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. AGONISTA GNRH

3 meses

AUP 5 mg por vía oral una vez al día

AUP 10 mg por vía oral una vez al día

Leuprorelina intramuscular 3,75 mguna vez al día durante 4 semanas

Nº de identificación de ClinicalTrials.gov: NCT00740831

Pacientes con miomas uterinos sintomáticos

6 meses

Periodo deseguimiento

GnRHa, agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas

Intervención.� Variable primaria:

� Demostrar eficacia no inferior de AUP frente a aGnRH en la reducción del sangrado uterino excesivo causado por miomas antes de la cirugía.

� Demostrar una seguridad y tolerabilidad superiores de AUP frente a un aGnRH en relación a los sofocos y los niveles de estradiol.

� Variables secundarias:� Patrón sangrado.� Amenorrea.� Cambios volumen miomas y volumen uterino.� Cambios Hb, Hcto y ferritina.� Pruebas laboratorio (E2, progesterona, PRL, TRH, ACTH,

recambio óseo).� Dolor (escala visual analógica).� Calidad vida.� Grosor endometrial y valoración anexial.� Efectos secundarios.

EL AUP ES TAN EFECTIVO COMO UN AGONISTA GNRH

PARA EL CONTROL DEL SANGRADO

Variable primaria de eficacia

(no inferioridad)Semana 13

% d

e pa

cien

tes

con

PB

AC

< 7

5

100

Lupron0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

AUP 5 mg AUP 10 mg

90,3%

97,9%

89,1%

P = 0.03

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

PBAC<75

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time (days)

Per

cent

age

of s

ubje

cts

Lupron 3.75 mgUPA 5 mgUPA 10 mg

7 days

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate (ESMYA)

PEARL II. EL SANGRADO SE NORMALIZÓ MÁS RÁPIDAMENTE

CON AUP QUE CON GNRHA (7 DÍAS VS. 30 DÍAS )

Tiempo hasta alcanzar el control del sangrado (PBAC<75)

PEARL II. AUP FRENA EL SANGRADO INTENSO DE FORMA

MÁS RÁPIDA Y CONSTANTE QUE LOS GNRHATras la primera

menstruación, la mayor parte de pacientes con

AUP presentan amenorrea, mientras

que muchas pacientes tratadas con aGnRH

siguen sangrando durante las 3 semanas

siguientes

Agonista GnRH

AUP 5 mg

AUP 10 mg

P < 0.001

P < 0.001

PEARL II. EFECTO SOBRE LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DE MIOMAS

% m

edia

no d

e re

ducc

ión

del v

olum

en d

e lo

s m

iom

as m

ayor

es

Semana 13

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60LupronAUP 5

mgAUP 10

mg

-53,45

-42,05

-35,55

Cambio desde Basal hasta la

Semana 13 (%)Población PP

Sin diferencias estadísticas entre los agonistas GnRH y AUP

● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs. Lupron -

p< 0,05

3mo 6mo

EOTSeguimiento

3mo 6mo

EOTSeguimiento

Cam

bio

med

iano

des

de

la s

e lec

ción

(%

)

LupronUPA 5 mg

FDTSeguimiento

-45.5

-50.0

- 44.8

-55.7

- 16.5

-43.3

-62.5

-56.7 - 54.8

UPA 10 mg

3 m 6 m

3 m 6 m 3 m 6 m

PEARL II. REDUCCIÓN DEL VOLUMEN PORCENTUAL DE LOS 3 MIOMAS MAYORES EN LAS SEMANAS 13, 26 Y 38

● AUP mostró un perfil de seguridad superior al de los agonistas GnRH

● AUP no induce síntomas de menopausiaP

acie

ntes

con

sof

ocos

mod

erad

os o

inte

nsos

(%

)

45

Lupron0

40

35

30

25

20

15

10

5

AUP 5 mg

AUP 10 mg

Estradiol: Semana 13 Sofocos: semana 13

70

0

60

50

40

30

20

10

Med

iana

de

estr

adio

lsér

ico

(pg/

ml)

LupronAUP 5 mg

AUP 10 mg

Variables de seguridad

coprimarias(superioridad)

PEARL II. AUP CONFIRMA POSEER UN PERFIL DE SEGURIDAD SUPERIOR

AL DE LOS AGONISTAS GNRH AL NO INDUCIR SÍNTOMAS DE MENOPAUSIA

11% 10%

40%

P < 0,001

64,060,5

25

P < 0,001

RESULTADOS

� No diferencias efectos adversos.� Cefalea.� Dolor abdominal.� Tensión mamaria.

� Mejoría dolor, calidad de vida y niveles Hb en 3 grupos.

� 1-CTX (marc reabsorción ósea) + LeuprorelinaP<0.001

� No diferencias pruebas laboratorio, PA y FC.� Grosor endometrial

� 9.4mm Acetato Ulipristal 5mg � 10.7mm Acetato Ulipristal 10mg P<0.001

¡¡REVERSIBLE!!5.1mm Acetato Leuprolide

SEGURIDAD. EFECTOS SPRM SOBRE ENDOMETRIO.

� PAEC: Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes.

� No lesiones malignas, premalignas ni hiperplasia.� Epitelio inactivo y débilmente proliferativo.

� Asimetría crecimiento estromal y epitelial.

� Glándulas prominentes y dilatación quística.

1) Baja actividad mitótica en glándulas y estroma

2) Vacuolas subnucleares abortivas

3) Apoptosis

4) Ausencia de interrupción del estroma y colección glandular

5) Glándulas dilatadas revestidas por un epitelio aplanado sin pseudoestratificación nuclear

� No datos disponibles tolerabilidad a largo plazo.

PEARL II. GROSOR ENDOMETRIAL >16 MMP

orc e

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16m

m

ULIPRISTAL ACETATE CLINICAL DEVELOPMENTFOR THE TREATMENT OF UTERINE FIBROIDS

PEARL: PGL4001's (UPA’s) Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Pre-operativetreatment (3 months)

Long-term repeatedintermittent treatment

Phase IIa

Phase IIb

PEARL I

PEARL II

PEARL III / PEARL III Extension

PEARL IV

CONCLUSIONES� Esmya® 5mg (Gedeon Richter).

� Aprobado Agencia Europea Medicamento 16 Diciembre 2011.

� Tratamiento preoperatorio miomas uterinos sintomáticos de mujeres adultas.

� Control sangrado excesivo en el 90% pacientes.� 80% pacientes presentan amenorrea en 7 días.

� Reducción volumen miomas 35%.� Dicha reducción se mantuvo tras 6 meses de tto.

� Restaura calidad de vida.

� Reanudan menstruación y ovulación tras suspensión AUP.

� Perfil de seguridad superior aGnRH.

BIBLIOGRAFÍA� A. González et al. Tratamiento hormonal del mioma. Actualización obstetricia y

ginecología 2011.� Bouchard P et al. Selective progesterone receptor modulators in reproductive

medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011; vol 96, 5.� Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914 on the

hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3582-9.� Croxtall JD. Ulipristal acetate in uterine fibroids. Drugs 2012; 72 (8): 1075-85.� Donnez J et al. PEARL I. Ulipristal Acetate versus placebo for fibroid treatment before

surgery. N Engl J Med 2012; 366:409-20.� Donnez j et al. PEARL II. Ulipristal Acetate versus leuprolide acetate for uterine

fibroids. N Engl J Med 2012;366:421-32.� G. B. Melis et al. Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine

leiomyoma treatment. Expert Opin. Drug Metab Toxicol (2012) 8(7): 901-908.� Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled

trial. Obstet Gynecol 2008; 111:1129-36.� Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine

fibroids: a randomized double-blind, placebo controlled, phase Iib study. Fertil Steril2011; 95:767-72.

� V. S. Talaulikar et al. Ulipristal Acetate: a novel option for the medical management of syntomatic uterine fibroids. Adv Ther (2012) 29(8):655-663.

MUCHAS GRACIAS