Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG)

Acido Zoledronicoe metastasi ossee

nel carcinoma prostatico

Ospedale “G. Tatarella”- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia

Ospedale “G. Tatarella”- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia

Giovanni de CEGLIEGiovanni de CEGLIE

Convegno regionale AUrO Puglia:Nuovo che avanza?

Martina Franca, 26 novembre 2011

Convegno regionale AUrO Puglia:Nuovo che avanza?

Martina Franca, 26 novembre 2011

Prevalenza di metastasi osseenel carcinoma della prostata

Alla diagnosi

Coleman RE, Cancer 1997; 80:1558-1594

20%

In fase avanza

ta70%

L’ impatto delle metastasi ossee nel carcinoma della prostata avanzato

Coleman RE, Cancer 1997; 80:1588-1594

Prognosi: Prognosi:

Sopravvivenza a 5 anni 25%Sopravvivenza a 5 anni 25%

Mediana di sopravvivenza: 40 mesiMediana di sopravvivenza: 40 mesi

Prognosi: Prognosi:

Sopravvivenza a 5 anni 25%Sopravvivenza a 5 anni 25%

Mediana di sopravvivenza: 40 mesiMediana di sopravvivenza: 40 mesi

Tutti i pazienti

Pazienti con performance status buono

Pazienti con metastasi anche viscerali

Pazienti con metastasi anche viscerali e

performance status scadente

0 10 20 30 40

40

53

30

12

Mesi

0

20

40

60

80

100

Sedi più frequenti di metastasi osseenel carcinoma della prostata

• Sede di localizzazione (%)

Crawford ED et al, 1994

Ileo Ischio RachideLS

RachideT

Coste Femore Scapola

8378

7160

5348

39

Le metastasi ossee nel carcinoma della prostata avanzato

Le metastasi ossee interessano tipicamente la colonna vertebrale, la pelvi, torace e le ossa lunghe

Sono principalmente osteoblastiche

Diagnosi con rx, scintigrafia ossea, TAC e RMN

Le metastasi ossee interessano tipicamente la colonna vertebrale, la pelvi, torace e le ossa lunghe

Sono principalmente osteoblastiche

Diagnosi con rx, scintigrafia ossea, TAC e RMN

Complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee (SRE)

• Dolore

• Fratture patologiche

• Collassi/deformazioni vertebrali

• Compressione midollare – sequele neurologiche

• Necessità di chirurgia all’osso

• Necessità di radioterapia all’osso

• Ipercalcemia neoplastica

• Ipocalcemia (hunger syndrome)Higinbotham NL, Marcove RC. J Trauma. 1965

Mundy GR, Martin TJ. Metabolism. 1982Carlin BI, Andriole GL. Cancer. 2000

Complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee (SRE)

Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata ormono-refrattario e metastasi osseeormono-refrattario e metastasi ossee

Incidenza cumulativa di SRE: 30%Incidenza cumulativa di SRE: 30%

Incidenza annuale: 12%Incidenza annuale: 12%

SRE più comuni:SRE più comuni: Collassi/deformazioni vertebraliCollassi/deformazioni vertebrali 17.9%17.9% Fratture patologiche 8.9%Fratture patologiche 8.9% Compressione midollare 6.2%Compressione midollare 6.2%

Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata ormono-refrattario e metastasi osseeormono-refrattario e metastasi ossee

Incidenza cumulativa di SRE: 30%Incidenza cumulativa di SRE: 30%

Incidenza annuale: 12%Incidenza annuale: 12%

SRE più comuni:SRE più comuni: Collassi/deformazioni vertebraliCollassi/deformazioni vertebrali 17.9%17.9% Fratture patologiche 8.9%Fratture patologiche 8.9% Compressione midollare 6.2%Compressione midollare 6.2%

Berruti A et al, J Urol 2001; 166:2023

Conseguenze delle complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee

Compromissione qualità di vita disabilità crescente ridotta mobilità

perdita d’ indipendenza

Peggioramento del “performance status”

Necessità di interventi addizionali (chirurgia, radioterapia palliativa)

Rischio di morte legato agli SRE

Le fasi del rimodellamento osseo normale•Riassorbimento

– I precursori degli osteoblasti rilasciano fattori che si legano ai recettori degli osteoclasti provocandone la differenziazione e l’attivazione. Gli osteoclasti rimuovono il tessuto osseo creando una cavità di erosione

•Preparazione alla ricostruzione

– Cellule mononucleate preparano la superficie ossea a nuovi osteoblasti per dare inizio alla costruzione di nuovo osso

•Neo-Formazione

– Ondate successive di osteoblasti sintetizzano la matrice organica per sostituire l’osso riassorbito e riempiono la cavità con nuovo osso

•Fase di riposo

– La superficie ossea viene rivestita da cellule appiattite. La fase di riposo perdura con ridotta attività cellulare fino a un successivo ciclo di rimodellamento

•Fase di riposo

•Riassorbimento

•Neo-formazione

•Preparazione alla ricostruzione

Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34:81-94

Effetto della neoplasia sul rimodellamento osseo

Normale Normale Normale Normale

OsteoporosiOsteoporosiOsteoporosiOsteoporosi

Metastasi osteoblasticheMetastasi osteoblasticheMetastasi osteoblasticheMetastasi osteoblastiche

Coupled andbalanced

Bone

Coupled butimbalanced

Bone

Uncoupled andimbalanced

Bone

L’osso diventa più fragile Il tumore trae alimento dall’ossoFavorita la crescita e

l’attivazione delle cellule metastatiche

cellule metastatichecellule metastatiche

Osteolisi diffusa

Lesioni osteo-addensanti tipiche

TGF-PTHrP/IL-6 GF non

modificato

TGF-, BMPIGFs, FGF

Esaltata attività degli

OSTEOCLASTI


OSTEOBLASTIEsaltata attività

degli OSTEOCLASTI


OSTEOBLASTI

Carcinoma della prostata. Il “circolo vizioso” tra cellule metastatiche e cellule dell’osso

Generazioni di bisfosfonati•1a generazione (non contenenti atomi di N)

Etidronato (2 studi su carcinoma della prostata: nessun effetto riportato sul dolore)

Clodronato (6 studi su carcinoma della prostata: minimi effetti sul dolore; nessun effetto sulla progressione della malattia)

Tiludronato•2a generazione (contenenti 1 atomo di N)

Pamidronato (2 studi su carcinoma della prostata: minimi effetti sul dolore; nessun effetto sull’indicenza di eventi scheletrici)

Alendronato Ibandronato Risendronato

•Imidazol-bisfosfonati (2 atomi di N)

Acido zoledronico (Zometa®)

ZOMETA® – Acido zoledronico

Presenza nella struttura di un anello imidazolico (2 atomi di N)

HO OHOH

OHP

PO

O OHN

N

ZOMETA (acido zoledronico)

ZOMETA®

Potenza relativa dei bisfosfonati “in vivo”

Green JR et al: J Bone Miner Res 1994; 9:745-751

• Modello di ipercalcemia indotta da vit. D3

• nel ratto tiroidectomizzato e paratiroidectomizzato

Clodronato PamidronatoAlendronatoRisedronatoIbandronato ZOMETA0

200

400

600

800

1000

•P

ote

nza

re

lati

va

(p

am

idro

na

to =

1)

847

43,635,97,441,00,051

ZOMETA®

Attività sulle metastasi ossee del carcinoma della prostata

Zometainibisce la

maturazionee la funzione degliosteoclasti e ne

induce l’apoptosi

Zometa riduce il numero degli osteoblasti e inibisce la loro

attività

Ostacolata crescita e ridotta aggressività delle cellule

metastatiche

Soppressione dell’esaltato riassorbimento osseo

Modulazione dell’attività osteoaddensante

TGF-GF non

modificato ZOMETA

inibisce il release di citochine e di fattori di crescita dalle cellule dell’osso

1

2

3

4

5

6

ZOMETA® – Studio 039Prevenzione delle complicanze scheletriche

nel carcinoma della prostata

Studio in doppio-cieco, controllato vs placeboPazienti: 422 soggetti con ca. della prostata avanzato e almeno una metastasi ossea, con incrementodei livelli di PSA durante terapia ormonale

Trattamenti: terapia antineoplastica di base + Zometa 4 mg (n = 214) o placebo (n = 208) per infusione e.v. di 15’, ogni 3 settimane per 15 mesi

Variabile primaria di efficacia: percentuale di pazienti con almeno una complicanza scheletrica nel periodo di osservazione

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039Prevenzione delle complicanze scheletriche

nel carcinoma della prostata

Caratteristiche dei pazienti in studioZometa Placebo

(n = 214) (n = 208)

Età media (anni) 7273

Precedenti eventi scheletrici (%):SI 30.837.5NO 69.262.5

PSA al basale (ng/ml) 81.761.0

Score composito di dolore osseo 2.02.1

Creatinina sierica:Normale (< 1.4 mg/dl) 80.881.7Anormale ( 1.4 mg/dl) 19.215.9


ZOMETA® – Studio 039 Tempo di comparsa del 1° evento scheletrico

Tempo mediano al 1° evento*p=0,011

Giorni dall’inizio della terapia

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

ZOMETA non raggiunto

321 giorniPlacebo


ZOMETA® – Studio 039 Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi

% pazienti con almeno 1 evento*p=0,011

10

20

30

40

5044%

33%

0ZOMETA 4 mg Placebo

-25%*

60


44%

ZOMETA® – Studio 039 Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi

% pazienti con almeno 1 frattura patologica

10

20

30

40

0

ZOMETA 4 mg Placebo

-36%**p=0,011

30,8%

19,8%


ZOMETA® – Studio 039

**valutazione su 15 mesi

N. medio di eventi/paziente/anno**

0,5

1

2

0,8

0ZOMETA 4 mg Placebo

-46%*

1,491,5

*p=0,006


Time to First Skeletal Related Event

n n n n n nn

Zol 4 mg 214 149 97 70 47 353

Placebo 298 128 78 44 32 203

Saad F. J Natl Cancer Inst 2004 96(11):879-882.

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600 720Days

Pe

rce

nt

of

pa

tie

nts

wit

ho

ut

ev

en

t

Median, days

p valueZOMETA® 4 mg 488

.009Placebo 321

ZOMETA® – Studio 039Riduzione dei markers di riassorbimento osseo

Rapporto Telopeptide N /creatinina nelle urineZOMETA (n=214)

Placebo(n=208)

0

20

-20

-100

% V

ari

azio

ne r

isp

ett

o a

l b

asale

-60

3 6 9 12 15

Mesi dall’inizio dello studio

1

*p=0,001 vs Placebo

******


ZOMETA® – Studio 039Riduzione dei markers di neoformazione ossea

Fosfatasi alcalina ossea nel sieroZOMETA (n=214)

Placebo(n=208)

*p=0,001 vs Placebo

0

20

-20

-100

% V

ari

azio

ne r

isp

ett

o a

l b

asale

-60

3 6 9 12 15

Mesi dall’inizio dello studio

1

**

***

*


ZOMETA® – Studio 039Controllo della sintomatologia dolorosa

Variazione dello score composito di dolore*

*A score più elevato corrisponde dolore più intenso

ZOMETA 4 mg

Placebo

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

p=0,003

Mesi dello studio

3 6 9 12 15

p=0,030


ZOMETA® – Studio 039Tollerabilità: eventi avversi comparsi durante lo studio (nel 15% dei pazienti)%

ZometaPlaceboEvento (n = 214) (n = 208)Nausea 36 37Stipsi 33.6 34.6Fatigue 32.7 25.5Anemia 26.6 17.8Mialgia 24.8 17.8Dolore osseo 50.5 61.1Vomito 21.5 20.7Debolezza 21 19.2Anoressia 20.1 17.3Reazione febbrile 20.1 13Edema arti inferiori 19.2 13Capogiri 17.8 11.5Diarrea 16.8 15.4Riduzione ponderale 16.8 12.5

Osteonecrosis of the Jaw

• Few literature reports before 20031-3

– Most often reported: osteoradionecrosis (ORN) following head and neck radiation (reported incidence from 0.4% to 8.2%4)

• Since 2003, a growing number of cases of ONJ have been reported in patients who had not been treated with H&N radiation therapy

• A common finding among these patients was the active treatment with bisphosphonates (BPs) an association between BPs exposure and ONJ has been described

1. Winer et al. J Am Dent Assoc. (1972)2. Schwartz. Head Neck Surg. (1982)3. Sung et al. Spec Care Dent. (2002)4. Reuther et al. Oral Max Surgery. (2003)

• Reduced osteoclastic activity in an area where bone remodeling is critical for bone healing and survival

• Alteration of vascular supply resulting in ischemia and necrosis of the bone

• Direct antiangiogenic effect of bisphosphonates:– Significant decrease in circulating levels of VEGF in MBC (pamidronate) *

– Inhibition of endotelial cell function in vitro and in vivo (clodronate, risedronate, ibandronate, and zoledronic acid) °– Inhibition of vessel sprouting in chick embryo model (zoledronic acid) ^

• ONJ has been described almost exclusively after exposure to nitrogen-containing bisphosphonates (more potent)

ONJ: Pathogenesis

* Santini et al: Clin Cancer Res 2002; ° Fournier et al, Cancer Res 2002; ^ Wood et al J Pharmacol Exp Ther, 2002

ConclusioniConclusioni

Le metastasi ossee sono manifestazioni frequenti nei pazienti con ca della prostata avanzato (70%)

Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono complicanze serie delle metastasi ossee e end-point nei trial clinici.

Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono debilitanti, dolorose ed impattano negativamente sulla qualità della vita e sulle normali attività quotidiane.

Le metastasi ossee sono manifestazioni frequenti nei pazienti con ca della prostata avanzato (70%)

Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono complicanze serie delle metastasi ossee e end-point nei trial clinici.

Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono debilitanti, dolorose ed impattano negativamente sulla qualità della vita e sulle normali attività quotidiane.

ZOMETA® – Studio 039ConclusioniRiduce del 25% la quota di pazienti con almeno un

evento scheletrico

Riduce del 36% la quota di pazienti con almeno una frattura patologica

Ritarda significativamente la comparsa del 1° evento scheletrico (almeno di 100 giorni)

Riduce in modo significativo la morbidità scheletrica

Controlla la sintomatologia dolorosa

Sopprime in modo marcato i markers di riassorbimento e neoformazione dell’osso

Ha un buon profilo di tollerabilità

Un’importante terapia addizionale per il carcinoma della prostata

ZOMETA® – Studio 039Conclusioni

Zometa è il primo bisfosfonato che ha dimostrato efficacia nelle complicanze scheletriche in pazienti con carcinoma

prostatico

Riduce le complicanze scheletriche e ne ritarda la comparsa

Documents

Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG)