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Actualités sur VIH et grossesseStratégies de Prise en charge au Nord
Dr Roland TubianaHôpital Pitié Salpêtrière Paris
EPF
Grossesse et VIH Evolution du discours médical
• Avant 1990 : grossesse interdite, tabou
• 1994 : prévention par AZT ( 8.5% vs 25.3%
• 1996-1999 : multithérapies et contrôle virologique
• 2001 : AMP/ fécondation in vitro
• 2014 : antirétroviraux à vie, procréation naturelle, grossesse, allaitement ….
Stratégies de protection des nouveaux nés vis à vis du VIH
• La meilleure prévention pour le BB serait d’éviter l’infection de la futur Mère
• Ensuite de dépister les futures mères VIH+ avant la conception
• Ensuite de situer les mères dans la cascade
• Objectif : CV indétectable à la conception et pendant toute la grossesse
Un traitement universel et précoce
90% 90% 90%Connaissance du
statut VIH+Mise sous
traitement ARVSuppression virologique
Un traitement universel et précoce
Une charge virale indétectable pour tous
• Pour prévenir les dommages irréversibles de la réplication
• Pour libérer la personne VIH du stress de la contagiosité
• Pour stopper la transmission entre individus
• Pour réduire la discrimination liée à la peur
Une protection optimale pour soi et pour l’autre
TASP et Couples séro-différents: traitement efficace de l’un protège l’autre
Cohen MS et al, N Engl J Med 2011
JAMA July 12, 2016 Volume 316, Number 2
ZER
O TR
AN
SM
ISSIO
N
Heffron R, CROI 2018, Abs. 45
0
1
2
3
4
5
1,05
IC 95 % : 0,55 -1,87
2,19
IC 95 % : 0,38-9,32
2,97
IC 95 % : 0,66-10,85
4,18
IC 95 % : 0,72-17,70
En dehors de
grossesse / post-partum
Grossesse
Phase précoce
Grossesse
Phase tardive
Post-partum
Infectiosité pour 1 000 rapports sexuels*
* Calculée en considérant comme infectiosité de référence celle d’une femme de 25 ans, non enceinte,
n’utilisant pas de PrEP, et dont le partenaire VIH+ a une CV plasmatique de 10 000 c/ml
Risque élevé d’acquisition du VIH en fin de grossesse et en post-partum
Idée reçue Arguments contre
La PrEP n’est pas efficace chez les
femmes africaines
• Très bonne efficacité de la PrEP en Afrique dans
les études chez des couples hétérosexuels
sérodifférents où l’homme est VIH+ non traité
Il faut 21 jours avant qu’une femme soit
protégée par la PrEP
• Plusieurs modèles suggèrent que le niveau
d’équilibre des concentrations est atteint au bout
de 7 jours dans le compartiment génital féminin
• La PrEP « à la demande » est efficace contre
l’inoculation vaginale de SHIV dans un modèle
animal
La PrEP est dangereuse en cas de
grossesse
• La majorité des femmes enceintes VIH+
reçoivent FTC/TDF
• Faible passage de TFV dans le lait maternel
Bekker LG, CROI 2018, Abs. 107
Mauvaises idées reçues sur la PrEP orale par FTC/TDF chez les femmes
PrEP chez d’autres personnesà haut risque d’acquisition du VIH
Personnes chez lesquelles une PrEP peut être envisagée au cas par cas :
• Usager de drogues intraveineuses avec partage de seringues
• Personne en situation de prostitution exposée à des rapports sexuels non protégés
• Personne en situation de vulnérabilité exposée à des rapports sexuels non protégés à haut risque de transmission du VIH**
** il s’agit de rapports avec des personnes appartenant à un groupe à prévalence du VIH élevée [personne ayant des partenaires sexuels multiples, ou originaire de région à prévalence du VIH >1% (La Guyane fait partie des régions concernées), ou usager de drogue injectable] ou avec des facteurs physiques augmentant le risque de transmission chez la personne exposée (ulcération génitale ou anale, IST associée, saignement)
. Recommandations ANSM 2016
« Désir d’enfant »
Points forts
• La question du désir d’enfant doit faire partie du suivi de
toute personne, femme ou homme vivant avec le VIH.
• L’information du partenaire d’une personne séropositive
comporte deux aspects : le partage du secret éventuel
concernant l’infection à VIH, qui est à encourager vivement, et
les informations sur les modalités possibles de la
procréation.
• • La fertilité féminine diminue avec l’âge, notamment après
35 ans et en cas d’infection par le VIH, ce qui incite à
l’évaluation du pronostic de fertilité et à une prise en
charge précoce.
• L’assistance médicale à la procréation (AMP) lorsque l’homme,
la femme ou les deux sont porteurs du VIH répond aujourd’hui
principalement à l’objectif traiter une éventuelle infertilité.
Dépister les femmes y compris en salle de travail
Encourager le dépistage des Pères
Re-dépister les femmes à risque
Situations …
• Pec du projet d’enfant chez une femme infectée par le VIH
• Globalement Deux situations
1 ) Le VIH est découvert alors que la femme est déjà enceinte et il faut vite organiser le suivi de la grossesse et de l’infection afin d’appliquer au mieux les mesures de prévention de la transmission Mère/Enfant et les choix obstétricaux et pédiatriques ( idem si la femme est VIH+ mais n’était pas suivie)
2) La femme ( idéalement le couple ...) est suivie et traitée pour son VIH et là on peut parler de projet , qui comprendra les évaluations cliniques, virologiques , gynécologiques, celles du partenaire, le choix des traitements adaptés , Le passé obstétrical, Les choix de modalités d’accouchement.. Plannifier avant la conception et au calme ..
La situation simple( on n’ose pas dire idéale ! )
• Femme de moins de 40 ans
• VIH diagnostiqué avant la grossesse
• En couple avec le statut VIH du conjoint connu ( pas de secret)
• Absences de co-infections et co-morbidités
• Papiers et couverture sociale Ok
• Grossesse désirée et planifiée
• Traitement ARV débuté avant conception , compatible avec un grossesse , bien toléré et efficace ..
• Suivi gynécologique régulier
Les ARV comme stratégies préventives = PTME VIH
TasP
PEP – PrEP
DépistageAccès aux ARV
Maintien dans le soinObservance Accès au dispositif
0
10
20
30
40
50
60
70
T-32 T-28 T-24 T-20 T-16 T-12 T-8 T-4 birth
Moyens de prévention
AZT /NVP/TRI
Allaitement
artificiel ou ARV
Moments de la transmission mère-enfant
exposition à l ’accouchement
ARV efficac +/- Perf AZT
césarienne si echec viro
charge virale plasma
antirétroviraux pendant la G
Prévention de la transmission périnatale
du VIH : un succès !
Taux de transmission du VIH-1, France
%
INSERM CESP1018
EPF
0.3%
Zéro transmission si un traitement efficace est débuté avant
la conception et poursuivi pendant la grossesse : TASP
INSERM
CESP 1018
EPF
Mandelbrot et al.CID 2015
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
Depuis laconception
1er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre
< 50 cp/mL 50-400 cp/mL >400 cp/mL
0% [ 0.0 - 0.1]
N=2996
Effet
Charge
virale
Effet moment
EPF 2000-2010, n=8075
Evolution des paradigmes et des enjeux de la
grossesse chez une femme VIH ?
Objectif initial prévention de la TME …
A présent au premier plan également :
Complications de grossesses et issues
Toxicités et effets secondaires des ARV pour la mère
et l’enfant
Choix des antiretroviraux pendant la grossesse
Santé et développement de l’enfant à long terme
Allaitement
Vivre avec le VIH quand on est unefemme enceinte
?
Développement du BB
Effets sur le BB
Virus/médicaments
- allaitement
Implications psycho-sociales
Annonce
Conjoint/ famille
Mécanismes
d’acceptation
thérapeutique
Effets
secondaires
mères
Observance
% ARV % TME
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2016 CESP INSERM U1018
Evolution de la transmission mère-enfant du VIH
%
85 %
VL < 50 cp/mL
96 %
VL<400 cp/ml
98%
HAART
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2016 CESP INSERM U1018
Evolution de la charge virale à l’accouchement 1997-2014
CV au plus tard 30 jours avant l’issue
Proportion des grossesses
conçues sous ARV
Terme à l’initiation des ARV
Proportion d’ARV initiés
après 28 SA
Terme médian d’initiation
des ARV si initiés pendant
grossesse
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2016 CESP INSERM U1018
Les chiffres encourageants en France
• Accès à la prise en charge (EPF cohort, 2012-2014)
• VIH connu avant le grossesse 85% ( sous cART conception : 67%)
• Sous ARV pendant la grossesse 98%
• Charge virale < 50 cp/ml 85% and < 400 cp/ml 96%
• Occasions manquées de PTME
• 1/3 echec
• 2/3 absence de dépistage (Frange et al. Pediatr Infect Dis J 2014) :
test non fait ou seroconversion pendant la grossesse
Prise en charge non optimale même au Nord
• Philadelphia, 2005-2013 : 52% VL< 400 (Momplaisir et al, PLoS One. 2015)
Mais Complications de grossesses,Liées au VIH et/ou antiretroviraux ?
Le VIH est associé à des complications ( prematurité, eclampsie, RCIU, faussescouches) (Wedi, Lancet HIV 2016)
Role de l’ inflammation ? : higher levels of markers of microbial translocation during pregnancy among HIV+ women, associated with preterm delivery (Lopez et al
JID 2016)
-> on pourrait alors attendre moins d’évènements chez des femmes moinsimmunodéprimées et à virus controlé
Mais
-> issues pathologiques anormalement fréquentes chez les femmes VIH + traitées par ART
– Prématurité augmentée dans toutes les études : 15% vs 7.5% in France (Sibiude et
al, CID 2014)
– Conflicting data for other outcomes : SGA, fetal death, preeclampsia (x3 with HAART, Sansone Obstet Gynecol 2016), GDM (aRR for PI/r = 2.29, Soepnel et al. AIDS 2017)
– Liver enzyme elevation with ART : In ANRS-EPF 2005-2014 = 16.7% (959 /5748 pregnancies, 2% severe grade 3-4) (Sibiude et al, CROI 2016)
Plus de complications maternelles chez les femmes sous ARV que dans la population générale
• USA 7,772,999 births, 1,997 HIV+
• more baseline diabetes, hypertension, smoking, drug and alcohol in HIV+
• HIV+ women (with ART) had more antenatal complications (adjusting) :
aOR 95%CI
Gestational diabetes 0.74 (0.59–0.92)
Preeclampsia/eclampsia 0.98 (0.80–1.20)
Preterm delivery 1.57 (1.39–1.78)
Intrauterine fetal death 1.43 (0.99–2.06)
IUGR 1.36 (1.07–1.74)
Maternal death 21.52 (12.96–35.72)
(Arab et al. Obstet Gynecol 2016)
Evolution de l’âge à la grossesse :
les profils de femmes évoluent
Age
AMP
%
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2016 CESP INSERM U1018
%
Femmes originaires d’Afrique sub-saharienne
%
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2016 CESP INSERM U1018
Preterm Delivery and Preconception ART Uthman OA et al. Lancet HIV 2016. Meta-analysis studies through 2016
– Meta-analysis 10 studies: ART started preconception
in 9,443; during pregnancy in 7,773
– Preconception ART associated with increased risk
PTD: RR 1.20 (1.01-1.44); highest association LMIC
Since 2016, 7 new publications address this; 6 of 7 also
report association of preconception ART with PTD
Start Before Start During Start before vs during pregnancy
Ramokolo Open Forum Infect Dis 2017 616 780 Yes: AOR, 1.7 (1.1–2.5)
Sebitloane Niger J Clin Prac 2018 312 423 Trend (not signif): OR 1.24 (0.9,1.8)
Chetty PlosOne 2018 1002 1591 No
Favarato AIDS 2018 3090 2983 Yes: AOR 1.27 (1.01, 1.61)
Rough NEJM 2018 434 1187 Yes: Higher preconception
Snijdewind PLosOne 2018 550 842 Yes: 1.38 (1.02,1.85)
Zash JPIDS 2018 502 550 Yes: 1.33 (1.04, 1.7) vs 2/3rd trim
31
In EPF, the rate of premature delivery is:
Higher in:
• HIV+ women versus HIV- women in EPF-PRECARE coll
• liver enzyme elevation during pregnancy
• Boosted PI (vs non boosted)
Similar in classical cART (2 NRTI + 3 rd agent) whatever :
• the type of 3rd agent (LPV, ATZ, DRV, RAL)
• the type of NRTI drug (AZT, ABC, TDF)
Sibiude et al , JAIDS en révision
Sibiude et al , CID 2014
Sibiude et al , CROI 2018, manuscrit in preparation
Warszawski et al , manuscrit in preparation
manuscript in preparation
LPV (Ref)
ATZ DRV RAL
% % AOR [95% CI] % AOR [95% CI] % AOR [95% CI] p
Hospitalization 29.0 28.0 0.9 [0.7-1.2] 28.0 0.9 [0.7-1.3] 27 0.8 [0.4-1.6] 0.85 Preeclampsia 2.3 2.5 1.2 [0.5-2.7] 1.1 0.5 [0.1-1.8] 3.6 1.6 [0.3-7.9] 0.51 Gest Diabetes 8.4 10.5 1.2 [0.8-1.9] 6.4 0.7 [0.4-1.4] 12.7 1.5 [0.6-3.5] 0.27 Preterm Birth 14 14 1.0 [0.7-1.5] 13 0.9 [0.6-1.5] 12 0.9 [0.4-2.0] 0.96
PLANNED and ONGOING STUDIES
• Obstetrical and non obstetrical diseases : incidence and trends over time, association withART drug exposure
Prematurity
32Adverse perinatal and children morbidity
Main issue: premature delivery
Elevated in most studies
2 x general population in France Sibiude et al, CID 2014, Warszawski and al, IAS 2017
Immune deficiency, also inflammation ? (Lopez JID 2016)
ARV exposure ? (Slogrove AIDS 2017)
14,1%
1,2%0,0%
3,0%
6,0%
9,0%
12,0%
15,0%
18,0%1
98
4-8
9
19
90
-93
19
94
-96
19
97
-99
20
00
-04
20
05
-09
20
10
-14
19
84
-89
19
90
-93
19
94
-96
19
97
-99
20
00
-04
20
05
-09
20
10
-14
Prematurity in singleton Stillbirth/Termination
EPF
Complications de de grossesses et ARV : Pas
d’explication satisfaisante
Multifactoriel ?
Lié au traitement en général ou à certaines molécules ? PI boost
? (Sibiude CID 2014)
Modification du shift TH1/2 (Fiore 2006)
Prématurité induite médicalement ? (Sibiude CID 2014)
Diminution de la progesterone (Papp, JID, 2014), augmentation des
estrogenes (Balogun CROI 2017)
Progesterone Supplementation for HIV-positive Pregnant Women on Anti-
Retrovirals (ProSPAR), (Lena Serghides, Canada, n=40 ) ; Vaginal
Progesterone to Reduce Preterm Birth Among Women Receiving Antiretroviral
Therapy in Pregnancy (Jeffrey Stringer, Zambia, n= 140)
Mechanism for Preterm Delivery ( DHSS)
The potential mechanism of action by which PIs may increase a
woman’s risk of preterm delivery is unknown.
Papp et al. demonstrated in cell culture, mouse models, and in
pregnant women with HIV that exposure to PIs (except for
darunavir) can decrease plasma progesterone levels.
Low levels of plasma progesterone during pregnancy may
potentially be associated with fetal loss, preterm delivery, and LBW.
women with HIV exposed to PI-based ART with low serum
progesterone have elevated levels of human placental 20-α-
hydroxysteroid dehydrogenase levels, an enzyme that inactivates
serum progesterone.
These women were also noted to have lower prolactin levels in
comparison to controls.2928
Premature Delivery in HIV-Infected Women
Starting Protease Inhibitor Therapy During
Pregnancy: Role of the Ritonavir Boost?Jeanne Sibiude, Josiane Warszawski,Roland Tubiana, Catherine Dollfus, Albert Faye,
Christine Rouzioux, Jean-Paul Teglas, Dieudonne´ Ekoukou, Ste´phane Blanche, and Laurent MandelbrotClinical
Infectious Diseases Advance Access published March 28, 2012
IMPAACT 1077BF/1077FF PROMISE :Randomized clinical trial in Africa and India
MTCT : 1.8 % 0.5 % 0.6 %
More perinatal deaths, adverse maternal outcomes, preterm in tenofovir-based ART
“Antenatal ART resulted in significantly lower rates of early HIV
transmission than zidovudine alone but a higher risk of adverse
maternal and neonatal outcomes.”
Quels antirétroviraux utiliser ?Les anciens plus toxiques ou les nouveaux avec moins de
données de toxicité /grossesse
• Efficacité virologique
• Co-infection HBV
• Pharmacologie
• Résistance
• Observance
• Coût
• Tolérance
Bénéfice
Risque
Impact de la grossesse
• Différences pharmacologiques
− Changements de PK/PD
− Passage dans le tractus
génital
− Transfert placentaire
• Observance et efficacité : idem
• Toxicités
– chez la mère
– chez le fœtus
Antiretrovirals in 2018
Non-nucleoside RT inhibitors (NNRTI)
Nevirapine
Efavirenz
Etravirine
Rilpivirine
Protease inhibitors (PI)
Lopinavir/ritonavir
Atazanavir
Darunavir
+ Ritonavir (Norvir) : “boost”
Zidovudine AZT (Retrovir)
Lamivudine 3TC AZT+3TC (Combivir)
Abacavir ABC ABC+3TC (Kivexa)
Tenofovir TDF
Emtricitabine FTC TDF+FTC (Truvada)
Tenofovir alafenamide (TAF) TAF+FTC (Descovy)
Nucleoside RT Inhibitors (NRTI)
Entry inhibitors
Enfuvirtide
Maraviroc
Efavirenz +TDF+FTC (Atripla)
Rilpivirine+ TDF+FTC (Eviplera)
Elvitégravir/cobicistat+TDF+FTC (Stribild)
Dolutegravir+abacavir + lamivudine (Triumeq)
Elvitegravir/cobicistat +TAF+FTC (Genvoya)
Rilpivirine+ TAF+FTC (Odefsey)
Single Tablet Regimes (STR)
Integrase Strand inhibiotrs (ISTI)
Raltegravir
Dolutégravir
Elvitégravir
Actualisation du rapport d’experts 2017
Laurent Mandelbrot et le groupe ..
CESP - Inserm U1018
ARV : recommandations
• Utiliser, sauf cas particuliers, une trithérapie associant 2INTI et un IP/r
– abacavir + lamivudine en l’absence d’allèle HLA B5701, ou ténofovir + emtricitabine ou zidovudine + lamivudine
– Darunavir atazanavir ou lopinavir
– Alternatives aux IP/r : efavirenz à partir du 2e trimestre, nevirapine (si débuté avant la grossesse), raltegravir
• chez une femme ne prenant pas encore un traitement ARV, débuter le plus précocement possible
• chez une femme prenant un traitement avant d’être enceinte, dans la mesure du possible privilégier les ARV recommandés ci-dessus. L’efavirenz ne doit pas être prescrit avant 12 SA
Les ARV les plus récents (rilpivirine, etravirine, elvitégravir/cobicistat, dolutégravir), ne sont pas recommandés chez la femme enceinte ; ils ne doivent être prescrits que lorsque ce choix est nécessaire pour des raisons de tolérance chez la femme et/ou d’efficacité
http://cns.sante.fr/wp-content/uploads/
ARV : recommandations
• chez une femme débutant tardivement le traitement (au 3e trimestre de grossesse), envisager selon la charge virale initiale et l’âge gestationnel un renforcement par l’ajout de raltégravir ou à défaut d’enfuvirtide
Antiretroviraux 2017
1981 2000 2008
1981
1987
1991
1992
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2001
2003
2005
2006
2007
2008
Zidovudine
DidanosineZalcitabine
Stavudine
Lamivudine, saquinavir
Ritonavir, indinavir, nevirapineNelfinavir, delavirdine
Efavirenz, abacavirAmprenavir
TenofovirEnfuvirtide, atazanavir, emtricitabine
TipranavirDarunavir
Maraviroc, raltegravir, elvitegravir
Etravirine
Lopinavir/r
2000
NRTIs
NNRTIs
PIs
Fusion Inhibitor
CCR5 Inhibitor
Integrase Inhibitors
2011
Dolutegravir
A éviter au 1er Trimestre
✖✖
✖
✖✖
Pas de données /1er Trimestre
✖
✖
✖
Ne pas initier
✖
✖
✖✖
✖
recommandé ✖
✖
alternative
✖✖
✖
Rilpivirine✖TAFcobicistat✖✖
ART options in pregnancy : the nuc issue
All 2 NRTI have disadvantages
No data on TAF
What alternatives for treatment simplification ? Research issues
1 NRTI (LAM or FTC) + IP/r
IP/r monotherapy
2 NRTI options
Abacavir + Lamivudine
HLA-B*5701 testing
Lack long term safety data
Tenofovir + Emtricitabine
Less mitochondrial toxicity
Possible risk of increased
neonatal mortality in preterms
Zidovudine + Lamivudine
Wide experience
Mitochondrial toxicity
Decreasing use
• Backbone for nearly all cART: 2 NRTI
Passage transplacentaire
des antiretrovirauxElse L et al Antiviral Therapy 2012
PK of ARV in the fetal compartmentElse L et al Antiviral Therapy 2012
Diversification des molécules pendant la grossesse et introduction de plus en plus précoce
0
20
40
60
80
100 AZT 3TC DDI ABACAVIR TENOFOVIR FTC
0
20
40
60
80
100SAQUI NELFI INDI LOPI ATAZA DARU
0
20
40
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Nevirapine Efavirenz
48
12,9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Elvitegravir Dolutegravir Maraviroc
T20 Raltégravir
Présentation spécifique
Discussion des recommandations 2017
Les recommandations générales sont à personnaliser, avec chaque femme, RCP et communication
Nos choix ne sont pas les seuls possibles :
- Premier choix 2NRTI+PI/r en France, 2NRTI+EFV pour OMS
- Switch au premiers choix conseillé avec prudence en France, non conseillé aux USA
- Les pratiques évoluent plus vite que les reco
La prudence doit s’accompagner d’une recherche dynamique : stratégies sans NUCs, suivi des anti-intégraseset nouveaux traitements
Un changement de traitement ARV en début de
grossesse par stratégie médicale destabilise-t-il
le contrôle virologique ?Femmes sous ARV avec charge virale < 50 c/mL à la
conception (EPF-CO1, 2005-15) Peyronnet el al. CROI 2018
Switch au 1e trimestre Analyse multivariée
Non (N=1409) Oui (N=411) ORaa/HRab IC 95% p
n % n %
CV>50 c/mL pendant la grossesse 227 16.2 79 19.3 1.0a [0.7-1.3] 0.8
CV>50 c/mL à l‘accouchement 61 4.7 25 6.5 1.1a [0.6-2.0] 0.7
Changement d’ARV après 13 SA 206 14.6 95 23.1 0.9 a [0.6-1.2] 0.5
Mort périnatale 40 2.9 8 1.9 0.7c [0.3-1.7] 0.4
Accouchement prématuré 177 14.5 49 15.3 1.1c [0.8-1.6] 0.6
Transmission du VIH 0 0 0 0 . . .
Prévention de la transmission mère-enfant du VIHReco 2017
Pré-conception
Grossesse
Accouchement
Bébé
séropositivité connue
traitée
Antirétroviraux
non traitée
dépistage prénatal
charge virale
Pas de perf AZTVoie basse
< 50
AZT ou NVP chez le bébé
Trithérapiechez le bébé
50-400
Perf AZTCésarienne programmée
>400
Evolution du mode d’accouchement
à l’ère des multithérapies
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016
Césarienne programmée Césarienne en urgence Voie basse
26%
Suivi biologique
Bilan pré-thérapeutique à récupérer ou à réaliser en cas d’initiation du traitement :
• nadir de CD4, ARN-VIH, génotype de résistance viral aux ARV,HLA-B*5701
• Examens standards de début de grossesse : Groupe-Rh, RAI, sérologies VHB, VHC, syphilis ; toxoplasmose et rubéole (si non documentées ou négatives antérieurement)
Suivi du traitement, :
• mensuel : charge virale VIH, NFS-plaquettes, transa, créat, BU
• trimestriel : lymphocytes CD4
• À 24-28 SA : HGPO 75 g
• Dosages des ARV au cas par cas ; recommandés si la charge virale VIH n’est pas indétectable au 3e trimestre de la grossesse
• Adapter selon les ARV, l’évaluation clinique et l’observance
Suivi obstétrical
• Préconceptionnel
• Prénatal mensuel : grossesse à haut risque, notamment de prématurité
• Pluridisciplinarité dans l’équipe périnatale et avec infectiologue, RCP (staff)
• Renforcement du suivi si prise en charge tardive, patho obstétricale, difficultés psycho-sociales, pb observance (hospitalisation si besoin)
• Evaluation vers 36 SA, CAT clairement tracée : mode d’accouchement, perfusion AZT ou non, traitement du Nne
Les effets à long terme du distilbene
1950 1960 1970
15 à 20 million de femmes
ont recu du DES
durant la grossesse
Risque de cancer cervicovaginal
chez les filles
20 ans
Goodman N Engl J Med 2011
Focus sur les inhibiteurs d’integrase( effets de classe ?)
Effect of pregnancy onraltegravir free plasma concentrations
Jade GHOSN, MD, PhD
on behalf of ANRS 160-RALFE study team
% or median IQR or n range
Term at delivery
> W37 95% 41
Moderate premature (W32-W36) 5% 2
Severe premature (<W32) 0%
Term W39 39-40 35-41
Delivery
Vaginal 63% 27
emergency C-sectionelective C-section
21%16%
97
CD4 (N=39)
Number / mm3 599 / mm3 459-789 99-1584
% 35% 29-40 15-48
HIV-RNA (N=42 )
< LoQ 88% 37
> LoQ 12% 5
Median if > LoQ 42 cp/mL 40-68 21-141
RESULTS
Pregnancy outcome : No HIV transmission
CONCLUSION
• First data on raltegravir free plasma concentrations in HIV pregnant women
• Decrease of free raltegravir concentrations by 16% and total raltegravir concentrations by 28% during T3
• Concentrations in blood cord and newborns pending
• RAL dosage 400 mg BID does not need to be modifiedduring T3 pregnancy
RAL à la conceptionTolérance
Référence N= Tolérance
Blonk MI, CID 2015 7 0 AC14% petit poids (sur l’ensemble de l’étude)
EPF – Sibiude CROI 2018 103 2,2% AC1,1% petit poids
FDA – registre au 31/01/2017 163 (à la conception ou au 1er trimestre)
2,7% AC
COFERAL – Ghosn J, IAS 2017 33 OK
EVG/c et grossesse
• EC90 = 0,13 mg/L C through = 0,0249 [IQR 0,0173-0,0807] au 2e trim C through = 0,0570 [IQR 0,0147-0,0940] au 3e trim
Best BM, CROI 2017
• Par ↓cobicistat et/ou ↑clairance de l’EVG
• Résultats similaires : Marzolini C, br J Clin Pharmacol 2017 – Schalkwijk S, AIDS2016
Van der Galiën, R, Clin Pharmacokinet 2018
DTG et grossesse
Van der Galiën, R, Clin Pharmacokinet 2018
• Premiers résultats rassurants à une posologie de 50mg OD (exposition inchangée ou diminuée mais non « relevante » cliniquement)
Mulligan N, AIDS 2018 – Waitt C, CROI 2018
lemeilleur
…de IAC 2018
0
2,3
6,1
17,4
3,8
18
10,7
33,2
1,3
2,3
6,7
18,5
3,5
18,5
11,3
35
1,4
2,1
5,4
14,8
3,6
15,6
9,9
28,9
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Toute anomalie
Toute anomalie sévère
Prématurité < 37 SA
Prématurité sévère < 32 SA
Poids < 10 %ile pour l’âge gestationnel
Poids < 3 %ile pour l’âge gestationnel
Mort-né
Mort néonatale
VIH- (n = 51 156)
EFV/TDF/FTC (n = 4 593)
DTG/TDF/FTC (n = 1 729)
%
Mofenson L, IAC 2018, Abs. MOSA2605 ; Zash R et al, JAMA Pediatr 2017
Anomalies à la naissance selon le statut VIH et le traitement ARV démarré après le début de la grossesse (EFV versus DTG) - Botswana
• Plus d’anomalies à la naissance, tout grade confondu, chez les femmes VIH+ par rapport
aux femmes VIH-, et ce quelque soit le traitement ARV
• Chez les femmes VIH+, pas de différence en termes d’issue de la grossesse pour un
traitement à base d’EFV ou de DTG lorsqu’il est introduit après le début de la grossesse
lemeilleur
…de IAC 2018
Mofenson L, IAC 2018, Abs. MOSA2605 ; Zash R, JAMA Pediatr 2017
Toxicité des ARV pendant la grossesse (2)
Anomalies à la naissance en fonction du statut VIHet du traitement ARV reçu pendant la grossesse (Botswana)
• Plus d’anomalies à la naissance, tout grade confondu, chez les femmes VIH+ par rapport
aux femmes VIH-, et ce quelque soit le traitement ARV
• Chez les femmes VIH+, un traitement à base d’EFV est le moins pourvoyeur d’anomalies
à la naissance
101
29
36
42
4749
45
1012
1821 20
23
VIH- EFV/TDF/FTC
(n = 2 503)
NVP/TDF/FTC
(n = 775)
NVP/AZT/3TC
(n = 1 403)
LPV/r/TDF/FTC
(n = 237)
LPV/r/AZT/3TC
(n = 169)
Toute anomalie à la naissance
(prématurité, retard de croissance,
mort-né, mort néonatale)
Anomalies sévères à la naissance (prématurité sévère,
retard de croissance sévère, mort-né, mort néonatale)
0
10
20
30
40
50
60
%
New findings informed DTG safety profile among women of child bearing potential
• NIH‐funded study identified a potential safety concern and reported it to the World Health Organization (WHO) and ViiV Healthcare.
• Observational study in Botswana, found 4 cases of neural tube defects out of 426 women who became pregnant while taking DTG.
• This rate of approximately 0.9% compares to a 0.1% risk of neural tube defects in infants born to women taking other antiretroviral medicines at the time of
conception.
lemeilleur
…de IAC 2018
AFTN/ exposition, n/N 4/426 14/11300 3/5787 0/2812 61/66057
% avec AFTN
(IC 95 %)
0,94 %
(0,37 ; 2,4)
0,12 %
(0,07 ; 0,21)
0,05 %
(0,02 ; 0,15)
0,00 %
(0,00 ; 0,13)
0,09 %
(0,07 ; 0,12)
Différence de prévalence
(IC 95 %)réf
-0,82 %
(-0,24 ; -2,3)
-0,89 %
(-0,31 ; -2,3)
-0,94 %
(-0,35 ; -2,4)
-0,85 %
(-0,27 ; -2,3)
Zash R, IAC 2018, Abs. TUSY15
Etude Tsepamo : anomalies de fermeture du tube neural et exposition à DTG au moment de la conception (3)
Risque d’anomalie de fermeture du tube neural en fonctionde l’exposition aux ARV au moment de la conception, % (IC 95 %)
AFTN : anomalies de fermeture du tube neural
1
1,5
0
0,5
2
2,5
0,94
0,12 0,05 0,00 0,09
DTG
à la conception
Pas de DTG
à la conception
EFVà la conception
DTG introduitpendant la grossesse
VIH-
%
105
Update Juillet 2018
• 4 cas pour 596 grossesses (0,67%)
• Au moment de l'alerte, 4/ 485 soit un risquede 0,96%
• contre 0,12% pour les autres traitements( EFV)
EPF
Dolutegravir in Pregnancy
Balancing act
Benefit of
Maternal
Treatment
Risk of
Adverse
Fetal Effects
DTG:
− Rapid VL decline
− Better tolerated
− Less expensive
DTG:
− Potential signal for
neural tube defect with
preconception exposure
Maternal-baby boxing match!
Dolutegravir in Pregnancy
Balancing act
Benefit of
Maternal
Treatment
Risk of
Adverse
Fetal Effects
DTG:
− Rapid VL decline
− Better tolerated
− Less expensive
DTG:
− Potential signal for
neural tube defect with
preconception exposure
Maternal-baby boxing match!
Dolutegravir in Pregnancy
Balancing act
Benefit of
Maternal
Treatment
Risk of
Adverse
Fetal Effects
DTG:
− Rapid VL decline
− Better tolerated
− Less expensive
DTG:
− Potential signal for
neural tube defect with
preconception exposure
Maternal-baby boxing match!
MOFENSON IAC2018
Robustesse des recommandations ?
- France
- GB
- USA
- Europe
Exemples : INSTI ( molécules ou effet classe,) ,
NNRTI ( EFV) , Allaitement
lemeilleur
…de IAC 2018
Recommandations OMS 2018 : 1ère ligne de traitement ARV
* Si tuberculose : DTG 50 mg bid
** Si prévalence nationale résistance primaire EFV > 10 %
OMS, Interim Guidance, July 2018
Schémas ARV recommandés
PopulationSchéma ARV
préféréAlternatives
Situations
spéciales
Hommes adultes et adolescents
TDF + 3TC + DTG *
TDF + 3TC ou
FTC + EFV600
ou 400
ZDV + 3TC
+ EFV600
TDF + 3TC
(ou FTC) + IP/r **
Femmes enceintes (à partir de
8 semaines après conception)
ou allaitantes ou adolescentes
Femmes et adolescentes avec
contraception efficace ou non
en âge de procréer
Femmes et adolescentes en
âge de procréer avec désir de
grossesse et absence de
contraception efficace
TDF + 3TC ou FTC
+ EFV600
TDF + 3TC ou
FTC + EFV400
TDF + 3TC
(ou FTC) + IP/r **
ZDV + 3TC
+ EFV600
TDF + 3TC
(ou FTC) + RAL
59
DHHS Recommendations: Initial ART in Pregnant
Women
Guideline
StatusNRTIs PIs INSTIs NNRTIs
Preferred3TC/ABC
FTC/TDF
3TC + TDF
ATV/RTV*
DRV/RTV*†
RAL*§
Alternative 3TC/ZDV LPV/RTV*† EFV*
RPV*‡
Insufficient data
to recommendFTC/TAF FPV
DTG
EVG/COBI
*In addition to preferred 2-NRTI backbone. †Must be used twice daily in pregnancy. ‡Only if
pretreatment HIV-1 RNA ≤ 100,000 copies/mL and CD4+ cell count ≥ 200 cells/mm3.§If adherence
concerns or potential for ART discontinuation postpartum, a PI is preferred over INSTI to reduce
resistance risk.
DHHS Perinatal Guidelines. October 2016. Slide credit: clinicaloptions.com
Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Womenwith HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission
in the United States (DHHS) 30 MAI 2018
Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women withHIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the
United States
Safety and Efficacy of DTG and EFV600 in 1st line ART (summary 2018 WHO Sys Review & NMA)
major outcomes DTG vs EFV600QUALITY OF EVIDENCE
Viral suppression (96 weeks)
DTG better moderate
Treatmentdiscontinuation
DTG better high
CD4 recovery (96 weeks)
DTG better moderate
Mortality comparable low
AIDS progression comparable low
SAE comparable low WHO, 2018
Reference: Steve Kanters, For WHO ARV GDG, 16-18
May 2018
Programmes should strengthen the integration of sexual and reproductive health services within HIV treatment programmesto ensure reliable and consistent access to contraception for women and adolescent girls living with HIV.
lemeilleur
…de IAC 2018
Toxicité des ARV pendant la grossesse (1)
Période de division du
zygote, implantation,
et embryon, semainesPériode embryonnaire, semaines Période fœtale, semaines Terme
Organogénèse
Habituellement
insensible aux
agents
tératogènes
Sites fréquents d’action des agents tératogènes
381 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 16 20-36
Zygote Blastocyste
nidéMembres
Dents
Cœur Cœur
SN
C Œil Œil
Oreille Palais Palais Oreille CerveauCerveau Cerveau
Organes génitaux externes
Système nerveux central
Cœur
Oreilles
Yeux
Bras
Jambes
Dents
Palais
Organes génitaux externesSensibilité maximale
aux tératogènes Sensibilité minimale aux tératogènes
mais pouvant être potentiellement significative
Premières 2,5
semaines post-
fécondation :
période pré-
organique peu
sensible aux
agents
tératogènes
Mofenson L, IAC 2018, Abs. MOSA2605
100
Timing of In Utero ARV Exposure and Fetal Risk
Weeks 3 to 8 Post Fertilization
Embryogenesis: Period of Major Organ Development
most sensitive period to teratogens
Examples:
Neural Tube Closure by
Day 28
(e.g. myelomeningocele)
Oral Structure Formation by
Day 36
(e.g. cleft palate)
UpToDate Online 17.2: McLone DG, Bowman RM
Neural Tube Closure Normally Occurs by 28 Days Post-Conception
Fusion of the
neural tube
may have
several
origins of
fusion
Fusion
proceeds in both
cephalad and
caudal directions,
forming anterior
and posterior
neuropores
Cranial neuropore
closes on 25th day after
conception; caudal
neuropore normally
closes ~ 2 days laterNEJM Botto 1999
Different phenotypes ofneural tube defects
Phenotype depends on location & level of the defect,
whether crosses CNS segmental boundaries
multi-site
closure process
Recommandation : informer les PVVIH enceintes ou en désir de grossesse qu’un pictogramme, exprimant un risque pour le fœtus, peut figurer sur le conditionnement de certains médicaments antirétroviraux. Cela ne doit pas les conduire à interrompre ou ne pas débuter leur traitement, dans la mesure où la prescription est faite selon les recommandations des experts, en tenant compte des risques et des bénéfices.
Décret du 14 avril 2017, qui modifie l’article R. 5121-139 du Code de la santé publique, et ses arretés d’application, imposent aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché (AMM) d’apposer un pictogramme spécifique sur le conditionnement extérieur des médicaments tératogènes ou fœtotoxiques, au 17 octobre 2017
L’allaitement n’est recommandé
dans aucun des guidelines du
Nord
DHSS consacre cependant un chapitre
détaillé pour accompagner les femmes
qui seraient dans cette situation ..
Comment réduire l’exposition aux ARV s
Garder l’objectif du contrôle virologique + ( cv < Seuil)
1°Suivant les moments stratégiques :
-per –partum : stop perfusion AZT
-Post partum: réduire le traitement post exposition des enfants (
durée ou type de molécule)
2° Intra partum : réduire ou modifier le traitement de la mère
- Réduire le nombre de molécules en maintenant l’efficacité du
contrôle virologique ( cf stratégies hors grossesse..)
- Réduire le nombre de classes d’ARV
- Utiliser dans une classe, les molécules moins toxiques ..
- Réduire les doses des ARV utilisés ( on a tendance à
augmenter pdt la grossesse pour des raisons
pharmacologiques .. ( voir formes libres)
- Réduire le nombre de jours de traitement par semaine (5/7 ou
4/7 mais pharmaco/ grossesse
No differences VL/CD4/Initiation/term
between groups
Monogest ANRS 168 : une stratégie de PTME sans
aucun analogue nucléosidique INSERMCESP 1018
EPF
Principe de la proposition
Peut on conserver l’efficacité du traitement antirétroviral garantissant la meilleur protection contre la transmission mère/enfant du VIH:
1)Avec une monotherapie IP/r pendant la grossesse 2 ) et AZT remplacé par NVP en post natal pour le nourrisson
But : réduire la toxicité potentielle liée à l’exposition aux NRTIs :→ pour la mère pendant la grossesse → pour son enfant in utero et post partum
Multithérapie avec CV < 50 copies/ml depuis 12 mois ou plus
CD4 >250/mm3 et nadir des CD4 >200/mm3
Age gestationnel </= 16 SA
Absence de résistance – échappement à IP/r
Monothérapie DRV/r
Suivi mensuel
Charge virale< 50 cp/ml
Poursuite
monothérapie
Pas de perfusion AZT
I NVP pour le
nouveau né
50-400 cp/ml
> 400 cp/ml
Contrôle CV
Intensification par
trithérapie
CAT usuelle
‘ recos)
< 50 > 50
Suivi mensuel
Schéma de l’étude MonogestCritères d’éligibilité
M1 post partum
décision ARV mère
lemeilleur
…de la CROI 2016
Conséquences obstétricales des co-infectionsVHB et VHC (cohorte ANRS-EPF) [3]
• Prévalence du VHB 6.9% 6 fois > chez
les femmes originaire d’Afrique
subsaharienne vs de France
• 90 % des co-infectées VHB/VIH
reçoivent TDF et/ou 3TC ou FTC
•
• Prévalence du VHC sero 3.2% et PCR
1.6%Aucun traitement anti-VHC
• Significativement associé à
– CD4 plus bas et CV moins
souvent indétectable au 3ème
trimestre
– Risques élevés de pré-éclampsie
(ORa = 3,7), de cholestase (ORa
= 5,1) et de prématurité (ORa =
2,3)
Conséquences obstétricales chez les femmes enceintes avec co-infectionVHB ou VHC comparées aux femmes enceintes mono-VIH+
Co-infection VHB
Pré-éclampsie
Diabète gestationnel
Cholestase
Prématurité
p
0,22
0,54
0,77
0,30
0,06
0,10
0,008
0,03
0,3 0,8 0 1,5 3,0 5,0 18,0
Odds ratio ajustés
Co-infection VHC
Pré-éclampsie
Diabète gestationnel
Cholestase
Prématurité
74
Benhammou V, CROI 2016, Abs. 804
Conclusion (1)
• Nous avons un modèle efficace de controle de la transmission du VIH de la mère à l’enfant
• Il utilise les Concepts de TASP, PREP et PEP
• Il implique un dépistage VIH de toutes les femmes et de leurs partenaires
• Ses limites sont celles des traitements ARV : dépistage, accès aux soins, aux traitements, observance et résistance ..
• Les soins préconceptionnels sont fondamentaux
• La suppression virale nécessite une surveillance de l’observance , la tolérance et l’efficacité par un suivi de la charge virale
• Une prise en charge multidisciplinaire de la mère et l’enfant estnécessaire
Conclusion (2)
• Il persiste des points non résolus qui doivent conduire à
des recherches :
• Le taux de prématurité retrouvé chez les femmes traitées
• Le taux de complications obstetricales
• La question de l’allaitement maternel
• La meilleure connaissance des toxicités spécifiques et de la
teratogenicité des traitements ARV actuels et futurs pour les
stratégies .
• La surveillance des effets à long terme de l’exposition fœtale
aux ARV
• La possibilité d’utiliser des traitements allégés et donc moins
toxiques sans perdre l’efficacité antivirale pendant le grossesse
