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ADENOSINA DEAMINASA (ADA) EN LIQUIDO
CEFALORRAQUIDEO EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH Y
ENFERMEDADES NEUROLOGICAS
Jaime Alberto Sampedro Olarte
UNIVERSIDAD CES
FACULTAD DE MEDICINA
MAESTRIA EN EPIDEMIOLOGÍA
MEDELLÍN
JULIO 03 DE 2008
ADENOSINA DEAMINASA (ADA) EN LIQUIDO
CEFALORRAQUIDEO EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH Y
ENFERMEDADES NEUROLOGICAS
Jaime Alberto Sampedro Olarte
TESIS DE GRADO PARA OPTAR EL TÍTULO DE MAGISTER EN
EPIDEMIOLOGÍA
Asesor
Doctor Francisco Luis Ochoa Jaramillo
MEDICO MAGISTER EN EPIDEMIOLOGIA
DOCENTE FACULTAD DE MEDICINA CES
UNIVERSIDAD CES
FACULTAD DE MEDICINA
MAESTRIA EN EPIDEMIOLOGÍA
MEDELLÍN
JULIO 03 DE 2008
AGRADECIMIENTOS
Al Hospital la María de la ciudad de Medellín, donde se realizó este trabajo.
Al Doctor Francisco Ochoa Jaramillo, Médico Epidemiólogo, por su asesoría.
A la Dra. Angela Tobón y el Dr. Santiago Estrada, por la revisión del trabajo.
A la Corporación para Investigaciones Biológicas y al Labororio Clínico de la
Congregación Mariana, donde se procesaron las muestras de LCR para este estudio.
INDICE
1 RESUMEN...............................................................................................................5
2 FORMULACION DEL PROBLEMA ..........................................................................7
3 MARCO TEORICO ..................................................................................................8
4 HIPOTESIS DE TRABAJO..................................................................................... 15
5 OBJETIVOS........................................................................................................... 16
6 MATERIALES Y METODOS .................................................................................. 17
7 CONSIDERACIONES ETICAS ............................................................................. 24
8 RESULTADOS....................................................................................................... 25
9 DISCUSIÓN........................................................................................................... 29
10 CONCLUSION ..................................................................................................... 33
11 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ..................................................................... 34
1 RESUMEN
Introducción: La determinación de la ADA (Adenosina Deaminasa) en líquido
cefalorraquídeo (LCR) puede constituirse en una herramienta útil para el diagnóstico
oportuno y adecuado de algunas de enfermedades neurológicas en pacientes con
VIH-SIDA. Metodología: Se realizó un estudio para la validación de la prueba de
ayuda diagnóstica, determinación de la ADA en LCR, en pacientes con infección por
VIH-SIDA y varias enfermedades neurológicas, en el hospital La María de la ciudad de
Medellín. Se utilizaron curvas ROC y otras medidas de asociación empleando la
prueba de Chi cuadrado, test de Kruskal Wallis y análisis post Hoc con corrección de
Bonferroni. Resultados: Se analizaron 128 pacientes y el mejor punto de corte
encontrado para las distintas enfermedades fue 9U/L. En pacientes con tuberculosis
meníngea, la sensibilidad fue 73,9%, especificidad 70,5%, valor predictivo negativo
92,5% y razón de verosimilitud positiva de 2,5; para las otras enfermedades
neurológicas estudiadas, la sensibilidad y especificidad de la prueba, fueron de poco
valor diagnóstico. Se encontró asociación de tuberculosis meníngea y criptococosis
meníngea, con valores elevados de ADA y proteínas en LCR y con valores bajos de
glucosa en LCR. Para la glucosa en LCR, se encontró una diferencia significativa
entre tuberculosis meníngea y criptococosis meníngea con otros diagnósticos
neurológicos. Para las proteínas en LCR, se encontró una diferencia significativa,
entre tuberculosis meníngea con neurolúes y con otros diagnósticos neurológicos.
Discusión: En pacientes con infección por VIH-SIDA, un valor de la ADA en LCR ≥ a
9 U/L, es útil como herramienta diagnóstica en tuberculosis meníngea. El hallazgo
simultáneo de valores altos de la ADA y proteínas en LCR, con valores bajos de
glucosa, sugieren un diagnóstico de tuberculosis meníngea y/o criptococosis
meníngea.
Palabras clave: adenosina deaminasa, HIV, tuberculosis meníngea, criptococosis
meníngea, líquido cefalorraquídeo.
SUMMARY
Introduction: Determination of adenosine deaminase activity (ADA) in cerebrospinal
fluid (CSF), are important tools for an appropriate and opportune diagnosis in some
neurological disorders in HIV patients. Methodology: It was performed a study for
validation of a diagnostic test, ADA in CSF, in patients with HIV-infection and some
neurological disorders, in La María Hospital in Medellín Colombia. It was performed
ROC curves and some associations using Chi square test, Kruskal Wallis test and
Bonferroni correction. Results: it was studied 128 patients and the best cut off of ADA
in CSF found was 9 U/L. In tuberculous meningitis (TM), the sensitivity was 73.9%,
specificity 70.5%, negative predictive value 92.5% and likelihood ratio 2.5; for the
other neurological disorders, ADA determination was not of diagnostic value. There
were a significant association, between TM and cryptococcal meningitis with high
values of ADA and proteins and low values of glucose. There were a significant
difference, in ADA median value in CSF, between TM with neurolúes and other
neurological disorders. In the same way was by glucose, between TM and
cryptococcal meningitis with other neurological disorders. And by protein, between TM
with neurolúes and other neurological disorders. Discussion: in patients with HIV
infection, an ADA value ≥ 9,U/L in CSF, is a diagnostic tool for diagnosis of TM. The
simultaneous finding of high values of ADA and proteins and low values of glucose in
CSF in patients with with HIV infection, suggest a diagnostic of TM or cryptococcal
meningitis.
Key Words: adenosine deaminase, HIV, meningeal tuberculosis, cryptococcal
meningitis, cerebrospinal fluid.
2 FORMULACION DEL PROBLEMA
2.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACION
• La alta prevalencia de enfermedades neurológicas en pacientes infectados por VIH.
• La dificultad para el diagnóstico temprano, de algunas enfermedades neurológicas,
en pacientes con infección por VIH.
• La alta morbi-mortalidad, asociada con enfermedades neurológicas en pacientes
infectados por VIH.
• El costo y la complejidad de algunas pruebas diagnósticas, empleadas en
enfermedades neurológicas asociadas a infección por VIH.
• Las secuelas con que quedan muchos pacientes, luego de una enfermedad
neurológica asociada a infección por VIH.
• El escaso número de trabajos en nuestro medio, sobre la utilidad de la ADA en
LCR, para el diagnóstico de enfermedades neurológicas, en pacientes infectados
con VIH.
• La necesidad de describir el comportamiento de la ADA en el LCR, como ayuda
diagnóstica, en los pacientes nuestros, con enfermedades neurológicas asociadas
a infección por VIH.
2. 2 PREGUNTA DE INVESTIGACION
¿Cual es la utilidad de la Adenosina Deaminasa (ADA), en el líquido cefalorraquídeo
(LCR), para el diagnóstico de enfermedades neurológicas en pacientes con infección
por VIH?
3 MARCO TEORICO
3.1 ADENOSIN DEAMINASA
La adenosina deaminasa (ADA), es una enzima del catabolismo de las purinas que
cataliza la deaminación irreversible de adenosina y 2-deoxiadenosina a inosina y
deoxinosina respectivamente, liberando amonio en el proceso. (1,2).
La función fisiológica principal de la ADA , está relacionada con la proliferación y
diferenciación linfocítica. Como marcador de inmunidad celular , su actividad se
encuentra aumentada en aquellas enfermedades en las cuales la respuesta inmune
está mediada por células (2)
La ADA tiene dos isoenzimas ADA 1 y ADA 2:
La ADA 1 se encuentra ampliamente distribuido, tiene un PH óptimo entre 7 y 7.5,
actúa por igual sobre los sustratos adenosina y deoxiadenosina, regulando la
inmunidad celular. La ADA 2 es menos ubicuo, coexiste con la ADA 1 únicamente en
monocitos y macrófagos, tiene un PH óptimo de 6.5 y tiene una afinidad débil por la 2-
deoxiadenosina (3,4).
Cuando los monocitos y macrófagos son infectados por micro organismos
intracelulares, se incrementan los niveles de la ADA 2 y 2-deoxiadenosina, dirigidos
contra estos micro organismos (4), jugando un papel preponderante en la inmunidad
celular.
3.2 ADENOSIN DEAMINASA EN DIFERENTES FLUIDOS
La actividad de la ADA en los diferentes fluidos es debida a una mezcla de la ADA 1 y
la ADA 2 y estimar la cantidad precisa de cada isoenzima es complicada y poco
práctica. (4).
Se ha encontrado un aumento de la actividad de la ADA sérica en diferentes entidades:
enfermedades hepáticas, tuberculosis (TB), fiebre tifoidea, mononucleosis infecciosa y
ciertas neoplasias, especialmente de origen hematológico. Los mecanismos exactos
de dicho aumento en suero no se conocen con exactitud (4). En pacientes con infección
por VIH se han encontrado altos niveles de la ADA sérica, a expensas principalmente
de la isoenzima ADA 2 (5).
En líquido pleural se ha encontrado una alta actividad de la ADA en TB pleural con una
sensibilidad del 99% y una especificidad del 93% (6); sin embargo en otros procesos
como neumonía, empiema, linfoma, neoplasias y lupus eritematoso sistémico, también
se ha encontrado una alta actividad de esta enzima a nivel del líquido pleural (6).
En líquido cefalorraquídeo (LCR), se ha encontrado que la actividad de la ADA, para el
diagnóstico de enfermedades neurológicas asociados a infección por VIH, tiene una
sensibilidad y una especificidad que varía con los diferentes estudios y con las
diferentes enfermedades neurológicas (7-9).
3.3 ADENOSIN DEAMINASA Y SINDROMES NEUROLÓGICOS
La tuberculosis meníngea es una causa importante de morbilidad y mortalidad en
pacientes con VIH (9,10). El diagnóstico de la tuberculosis está basado en el
reconocimiento del Mycobacterium tuberculosis, ya sea por la coloración de Zielh-
Neelsen o su aislamiento por medio de cultivo; éste, sin embargo, tienen una
sensibilidad sólo entre el 20 y el 50% en los diferentes estudios (7,8,11). Los cultivos son
demorados y esto hace que muchas veces los tratamientos se inicien con base en la
clínica y otras ayudas diagnósticas o que se difieran, lo cual puede conllevar a un
aumento en la mortalidad.
La determinación de la ADA en LCR es un método rápido y económico, puede
diferenciar una meningitis tuberculosa, de otras causas de meningitis aséptica, con una
sensibilidad del 50% (7). Sin embargo en otras infecciones del sistema nervioso central
(SNC) se han encontrado niveles altos de la ADA que semejan una tuberculosis
meníngea, como criptococosis meníngea(12), meningitis por candida(13) y toxoplasmosis
cerebral (14). Otro estudio mostró una utilidad limitada de la actividad de la ADA en
LCR para el diagnóstico de tuberculosis meníngea y otros enfermedades neurológicas
en pacientes con infección por VIH (8).
3.4. ENFERMEDADES NEUROLOGICAS ASOCIADOS A INFECCION POR VIH
El virus del VIH es un virus neurotrópico que afecta el sistema nervioso central desde
estadíos tempranos de la infección(15). Puede afectar directamente el SNC produciendo
diferentes enfermedades neurológicas o indirectamente produciendo inmuno supresión
con la aparición de infecciones oportunistas (16). Las enfermedades neurológicas en
pacientes infectados con VIH se acompañan de alta morbilidad y mortalidad (17).
El compromiso del SNC puede ser primario o secundario (15)
PRIMARIO:
• Demencia por VIH.
• Mielopatía vacuolar
• Enfermedad cerebro vascular.
• Poli neuropatía desmielinizante.
• Meningitis aséptica.
• Poli neuropatía distal simétrica.
• Mononeuritis múltiple.
• Miopatía.
SECUNDARIO:
• Toxoplasmosis cerebral.
• Leuco encefalopatía multifocal progresiva.
• Linfoma primario del SNC.
• Criptococosis meníngea.
• Encefalitis por citomegalovirus.
• Tuberculosis meníngea.
• Neurolúes.
• Infección por nocardia.
• Infección por aspergillus.
TUBERCULOSIS MENINGEA
El compromiso del SNC por tuberculosis es una causa importante de morbilidad y
mortalidad. Se considera que el 10% de los pacientes con TB tienen compromiso del
SNC (18) . Se han descrito tres formas de compromiso del SNC por TB: Absceso
cerebral, tuberculomas y meningitis (10) .
Se postula que el bacilo tuberculoso alcanza el SNC por vía hematógena, a partir de
una primo infección o una bacteremia, permaneciendo a nivel de meninges, espacio
subpial, subependimal o médula espinal, por años en un estado de latencia, formando
pequeñas lesiones. Por mecanismos no completamente dilucidados se produce una
ruptura de dichas lesiones al espacio subaracnoideo o al sistema ventricular
desarrollándose a partir de allí el compromiso del SNC (18).
El diagnóstico de tuberculosis meníngea se clasifica en:
• TB definitiva, cuando se aisla el bacilo tuberculoso.
• TB probable, cuando se encuentra pleocitosis en LCR, cultivos negativos para
bacterias y hongos y al menos una de las siguientes condiciones: tuberculina
positiva, evidencia de TB en otro sitio por fuera del SNC, glucorraquia ≤ a 40
mg/dl o proteínas ≥ a 60 mg/dl .
• TB posible, cuando se encuentra una enfermedad clínicamente compatible y
con respuesta al tratamiento anti tuberculoso.
Los estadios clínicos son:
• Estadio 1: estado mental normal, con signos de irritación meníngea y sin signos
de focalización.
• Estadio 2: alteraciones leves de la esfera mental o signos neurológicos focales.
• Estadio 3: alteraciones severas del estado mental, hemiplejia o paraplejia.
El diagnóstico de tuberculosis meníngea está basado en el aislamiento del bacilo
tuberculoso por medio del directo o del cultivo, su sensibilidad es baja alrededor del
40% y los cultivos son demorados: entre 4 y 8 semanas.
En comparación con otros estudios, el presente trabajo tiene diferencias en los valores
de sensibilidad y especificidad de la ADA en LCR para el diagnóstico de tuberculosis
meníngea, lo cual puede ser explicado parcialmente por los diferentes puntos de corte
utilizados: Kashyap y colaboradores utilizando un punto de corte de 11,39 U/L,
encontraron una sensibilidad de 82% y una especificidad de 83%, pero comparaban
solo tuberculosis meníngea (117 pacientes), contra meningitis no tuberculosa (164
pacientes)(2). Igual situación se presenta en el trabajo de Corral y colaboradores
realizado en 14 pacientes con tuberculosis meníngea y 48 con otras meningitis,
quienes utilizan un punto de corte de 8,5 U/L, y reportan una sensibilidad de 57% y
una especificidad de 87%, (8). Por su parte, Sánchez y colaboradores utilizando un
punto de corte de 9 U/L, reportan una sensibilidad del 66% en 15 pacientes con
tuberculosis meníngea(10), pero no estudian la especificidad del método.
Los otros componentes del LCR, que han demostrado utilidad para el diagnóstico de
tuberculosis meníngea son la determinación de la celularidad a expensas de neutrófilos
en la fase inicial y luego a expensas de mononucleares, aumento en los niveles de
proteínas y disminución en los niveles de glucorraquia (8, 9, 10,19).
Una revisión sistemática y un meta análisis mostró que el diagnóstico molecular con
PCR para tuberculosis meníngea, tenía una sensibilidad de 56% y una especificidad de
98% (20).
CRIPTOCOCOSIS MENÍNGEA
En pacientes con VIH el agente etiológico en casi todos los casos es el criptococo
neoformans variedad neoformans. Se presenta en pacientes con menos de 100
linfocitos CD4. Clínicamente se manifiesta como una meningitis subaguda o una
meningo encefalitis con fiebre, malestar, y cefalea. Los signos meníngeos se presentan
en el 25 a 30% de los pacientes y los síntomas encefalopáticos como letargia,
alteraciones mentales, cambios en la personalidad y pérdida de memoria, se presentan
en algunos pacientes. La enfermedad diseminada es común y en el 50% de los casos
compromete el pulmón, donde se manifiesta por tos, disnea y anormalidades
radiológicas.
La prueba de oro para el diagnóstico de criptococosis meníngea es el cultivo, el cual
tiene una sensibilidad de 55% en sangre y 95% en LCR. La identificación del hongo
con tinta china en LCR tiene una sensibilidad de 60 a 80%. Para el diagnóstico también
son de utilidad la determinación de antígeno en LCR o suero con una sensibilidad de
90 a 95% (21). Los niveles de la ADA en LCR han mostrado resultados contradictorios
con niveles altos similares a tuberculosis meníngea en un estudio(12), mientras otro
estudio encontró valores bajos y poca utilidad diagnóstica (8).
TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
Toxoplasma gondii es la causa más común de compromiso neurológico focal (15), y de
lesiones nodulares intracerebrales (18) en pacientes con infección por VIH. La
enfermedad se presenta por reactivación de una infección latente en la mayoría de los
casos y la seroprevalencia varía en las diferentes latitudes: 3 a 30% en Estados Unidos
y de 73 a 90% en Francia (22). Se estima que un 5 a 47% de los seropositivos para
infección por toxoplasma desarrollarán toxoplasmosis cerebral en el transcurso de la
enfermedad (23, 24).
Usualmente la presentación clínica ocurre cuando los linfocitos CD4 se encuentran por
debajo de 100 y se manifiesta en orden de frecuencia por cefalea, fiebre, trastornos del
comportamiento, confusión, hemiparesia, convulsiones, ataxia, compromiso de pares
craneanos y encefalitis difusa. La tomografía axial computarizada y la resonancia
magnética nuclear, muestran lesiones únicas o múltiples, de hasta 2 cms de diámetro,
aunque pueden ser mayores, con captación del medio de contraste en anillo, con
edema perilesional y efecto de masa.
El diagnóstico definitivo se hace con un cuadro clínico compatible, identificación de una
o más masas en SNC por tomografía o resonancia y el aislamiento del micro
organismo por biopsia cerebral estereotáccica. Sin embargo en la mayoría de los
casos el diagnóstico se hace con base en la presencia de un cuadro clínico compatible,
un cuadro imagenológico y la respuesta al tratamiento médico, dejando la biopsia
cerebral sólo para los casos en que haya dudas diagnósticas o poca respuesta al
tratamiento.
En el LCR se encuentra: elevación inespecífica de proteínas, pleocitosis y glucosa
normal o baja; niveles altos de la ADA en LCR han sido reportados (14), anticuerpos
contra Toxoplasma tipo Ig G hasta en el 70%. La PCR para detectar DNA del parásito
ha demostrado tener muy buena especificidad, pero pobre sensibilidad: 11,5 a 65% (24).
NEUROLÚES
Se ha producido un incremento notable en el número de casos de lúes en los últimos
años, con el concomitante aumento en el número de casos de neurolúes (25). Las
manifestaciones clínicas de neurolúes, son más comunes en pacientes infectados con
VIH(25), sin embargo en el 10% de los casos es asintomática(26). Treponema pallidum, la
bacteria causante de la lúes, invade el SNC tempranamente durante la infección por
lúes(26). Clínicamente se puede clasificar en neurolúes sintomática: temprana o tardía y
lúes asintomática (27) :
• Neurolúes temprana: meningitis sifilítica, meningitis vascular y uveítis.
• Neurolúes tardía: Tabes dorsal y paresia generalizada. Asintomática: ausencia
de síntomas neurológicos y examen neurológico normal.
Se calcula que la neurolúes se presenta en el 4 a 9% de los pacientes con lúes sin
tratamiento(27) y su ocurrencia ocurre generalmente entre 12 y 18 meses después de la
infección primaria(26).
El diagnóstico de neurolúes se basa en la presencia de un test no treponémico positivo
en LCR, VDRL (venereal disease research laboratory), un test altamente específico
pero con sensibilidad baja 20 – 60%(27). Para su diagnóstico también se ha empleado
la pleocitosis en LCR, definida como la presencia de más de 5 leucocitos en LCR y el
aumento de proteínas un hallazgo que es muy inespecífico. No se encontró en la
literatura revisada, trabajos con la ADA en LCR y neurolúes.
4 HIPOTESIS DE TRABAJO
De acuerdo a las recomendaciones del Instituto Nacional de Salud (INS) y otros
estudios, un valor de la ADA, mayor o igual a nueve U/L en LCR, tiene utilidad para el
diagnóstico de algunas enfermedades neurológicas, en pacientes infectados por VIH.
5 OBJETIVOS
5.1 OBJETIVO GENERAL
• Establecer el valor promedio y punto de corte de la adenosina deaminasa
(ADA), en líquido cefalorraquídeo (LCR), en pacientes con algunas
enfermedades neurológicas asociadas a la infección por VIH en la ciudad de
Medellín.
• Determinar el valor de la actividad de la adenosina deaminasa (ADA), en líquido
cefalorraquídeo (LCR), como ayuda diagnóstica, en enfermedades neurológicas
asociadas a infección por VIH.
5.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS
• Describir algunas características sociodemográficas de los pacientes.
• Estimar los valores promedios de la ADA en LCR en algunas enfermedades
neurológicas.
• Determinar los valores promedio de glucosa y proteínas en LCR en algunas
enfermedades neurológicas.
• Estimar la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la ADA en LCR
con sus respectivos intervalos de confianza, para la identificación de las
enfermedades estudiadas.
• Estimar la razones de verosimilitud (RV) de la ADA, que permita su utilización
en la práctica clínica.
• Aplicar la curva de ROC, para proponer el punto de corte.
• Estimar la asociación entre algunas de las enfermedades estudiadas y los
resultados de glucosa, ADA y proteínas en LCR.
• Explorar en un modelo de regresión logística la capacidad predictiva de los
valores de glucosa, ADA y proteínas en LCR para algunas de las
enfermedades.
6 MATERIALES Y METODOS
6.1 DEFINICION DEL METODO
Se realizó un estudio para la validación de la prueba de la ADA en LCR, en pacientes
con enfermedades neurológicas, asociadas a la infección por VIH. Para su estudio se
emplearon las pruebas de oro aceptadas para las diferentes enfermedades
neurológicas en estudio: cultivo para bacilo tuberculoso y criptococo(28); estudio clínico,
imagenológico y respuesta clínica para toxoplasmosis y serología (VDRL) para
neurolúes(28) . Para su estudio se calcularon: la sensibilidad, la especificidad, los
valores predictivos, la razones de verosimilitud, el punto de corte de la prueba
empleando la curva de ROC,
6.2 POBLACION Y MUESTRA
La población estuvo constituida por todos los pacientes mayores de 15 años, con
diagnóstico comprobado de infección por VIH mediante prueba confirmatoria (Western
Blot), internados en el Hospital La María de la ciudad de Medellín, entre el primero de
enero del 2005 y el primero de agosto del 2007 y a quienes se les haya practicado una
punción lumbar con determinación de la ADA dentro de su estudio diagnóstico.
6.3 DEFINICION DE CRITERIOS
El diagnóstico de tuberculosis meníngea se hizo con uno o varios de los siguientes
criterios: aislamiento del bacilo tuberculoso; criterio clínico (cefalea, fiebre, síndrome
meníngeo, alteraciones de la conciencia, compromiso de pares craneanos); hallazgos
en LCR: pleocitosis a expensas de linfocitos, hipoglucorraquia (glucosa ≤ a 40 mg/dl),
hiperproteinorraquia (proteínas ≥ a 60 mg/dl).
El diagnóstico de criptococosis meníngea, se hizo por aislamiento de Criptococo
neoformans en LCR o títulos altos de antígeno para criptococo en LCR.
El diagnóstico de toxoplasmosis cerebral se hizo con un cuadro clínico compatible,
hallazgos imagenológicos y respuesta clínica al tratamiento médico.
El diagnóstico de neurolúes, se hizo con serología (VDRL) positiva en LCR o cuadro
clínico y pleocitosis en LCR y estudios negativos para otras enfermedades
neurológicas.
El diagnóstico de infección por VIH, se hizo mediante la determinación de anticuerpos
contra VIH, por análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA). La confirmación
de la infección se estableció en todos los casos por la técnica de Western-Blot.
6.4 CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION
6.4.1 CRITERIOS DE INCLUSION
� Pacientes con diagnóstico comprobado de infección por VIH.
� Mayores de 15 años.
� Con enfermedades neurológicas asociadas a su infección por VIH.
� Que requieran hospitalización.
� Que tengan punción lumbar
6.4.2 CRITERIOS DE EXCLUSION
� Embarazadas.
� Pacientes con infecciones mixtas
6.5 VARIABLES
6.5.1 DESCRIPCION DE VARIABLES:
• En LCR
Adenosina deaminasa (ADA)
Glucosa
Proteínas
Cultivo para BK
Cultivo para criptococo
• Enfermedades neurológicas:
Meningitis tuberculosa
Criptococosis meníngea
Toxoplasmosis cerebral
Neurolúes
Otros diagnósticos neurológicos
6.5.2 DIAGRAMA DE VARIABLES
.
Enfermedades
neurológicas
Glucosa en LCR
Proteínas
en LCR
ADA en
LCR
Cultivo para
BK
Cultivo para
criptococo
6.5.3 MANUAL DE CODIFICACION DE VARIABLES:
CLASE DE
VARIABLE
VARIABLE TIPO DE
VARIABLE
ESCALA DE
MEDICION
UNIDAD
DE
MEDIDA
CODIFICA
CION
ADA en LCR Cuantitativa
discreta
Razón U / L
Glucosa en LCR Cuantitativa
discreta
Razón mg / dl
Proteínas en LCR Cuantitativa
Continua
Razón mg / dl
Cultivo para BK Cualitativa Nominal 1: positivo
2: Negativo
DEPENDIEN
TES
Cultivo para
criptococo
Cualitativa Nominal 1: positivo
2: Negativo
Meningitis
tuberculosa
Cualitativa Nominal 1: si
2: no
Criptococosis
meníngea
Cualitativa Nominal 1: si
2: no
Toxoplasmosis
cerebral
Cualitativa Nominal 1: si
2: no
Neurolúes Cualitativa Nominal 1: si
2: no
INDEPENDI
ENTES
Otros diagnósticos Cualitativa Nominal 1: si
2: no
Edad Cualitativa
discreta
Nominal Años
cumplidos
1: 15-24
2: 25-44
3: 45-64
4: 65 o más
VARIABLE
ANTECEDE
NTES
Genero Cualitativa Nominal 1:
masculino
2: femenino
6.6 TECNICAS DE RECOLECCION
Los datos fueron obtenidos directamente de las historias clínicas de los pacientes y se
recopilaron en una hoja de datos en Excel, desde donde fueron pasados al programa
estadístico correspondiente para su análisis.
Se realizó una prueba piloto, con aproximadamente el 10% del total de la población
obtenida, comprobando la presencia de los datos necesarios para la realización del
estudio en las historias clínicas, el cumplimiento del protocolo de laboratorio en el
estudio de las muestras, la remisión de las muestras a los laboratorios de referencia, el
análisis preliminar de los datos y el tiempo necesario para su realización.
Los datos de las variables sociodemográficas fueron obtenidas de la historia clínica de
los pacientes. Las muestras obtenidas de LCR por punción lumbar fueron estudiadas
según el protocolo de la institución: recuentos celulares, bioquímica, directo y cultivo
para piógenos, hongos, bacilo tuberculoso; directo con tinta china y antígeno para
criptococo; a los pacientes con VDRL positivo en suero, se les realizó un VDRL en
LCR, y a todos los pacientes se hizo medición de la ADA.
La determinación del valor de la ADA se hizo en el Laboratorio Clínico de la
Congregación Mariana, según protocolo del Instituto Nacional de Salud –INS-, donde
se hicieron los controles externos, empleando un espectrofotómetro SPEC 310 de
Laboratorios ABBOT®. Los cultivos para micobacterias y hongos se hicieron en la
Corporación para Investigaciones Biológicas –CIB- en el medio de Lowenstein-Jensen
y medios automatizados para micobacterias y los medios de Mycosel y Saburaud para
hongos en general y el de Semilla para criptococo, específicamente.
6.7 TÉCNICAS DE PROCESAMIENTO Y ANALISIS
En el cálculo de la sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de
verosimilitud, se utilizó un nivel de confianza del 95% para la construcción de los
intervalos. Posteriormente, los valores encontrados para cada enfermedad en los
distintos puntos de corte (desde 4U/l hasta 15U/L) se trasladaron a una curva ROC,
para obtener la mejor relación de sensibilidad y especifidad.
En el análisis de los datos se utilizaron los programas Epidat 3.1 y SPSS15.0®. La
comparación de los grupos se hizo mediante el test de Kruskal Wallis y el análisis
post Hoc con corrección de Bonferroni. Para buscar la asociación entre las distintas
enfermedades neurológicas y los valores de laboratorio de la ADA, glucosa y
proteínas, se utilizaron la prueba de Chi cuadrado o el test exacto de Fisher, cuando
alguna de las celdas en el análisis era igual o menor de 5. Se utilizó la opción
“Backward” del modelo de regresión logística en SPSS 15® para la exploración
predictiva de los valores de glucosa, ADA y proteínas en LCR, en el diagnóstico de las
enfermedades neurológicas estudiadas, considerando un valor de p menor de 0,025
como significativo en una variable para ser ingresada al modelo.
6.8 CONTROL DE ERRORES Y SESGOS
Para el control de errores y sesgos, la información fue obtenida directamente
por el investigador, teniendo como fuente las historias clínicas de los pacientes.
La medición de la ADA, al igual que las pruebas de referencia se hicieron
simultáneamente y ninguno de los laboratorios en donde se realizaron conocían
los resultados de las otras pruebas practicadas y de la ejecución del estudio.
7 CONSIDERACIONES ETICAS
El presente estudio se hizo de acuerdo a la normatividad vigente del Ministerio de
Salud, que de acuerdo a la Resolución 008834 de 1993, se clasifica como de riesgo
mínimo.
En todo momento se respetó la confidencialidad de los pacientes.
El trabajo fue aprobado por el comité de investigación y de Ética Médica del Hospital
La María de la ciudad de Medellín.
8 RESULTADOS
En total se incluyeron en el estudio 128 pacientes con enfermedades neurológicas
asociadas a infección por VIH, a quienes se les había realizado punción lumbar. Los
hombres fueron 109 (85,2%) y 19 (14,8%) mujeres; El grupo de edad más
comprometido fue el de 15 a 44 años, con un 69%, seguido del grupo entre 45 y 64
años con 19%, y el de 15 a 24 años con 11%.. En LCR, el promedio y desviación
estándar (DE) de la ADA fue 9,2 ± 8,5 U/L, para la glucosa 39,8 ± 15,2 mg/dl, y para
proteínas 81,1 ± 71,2 mg/dl. El diagnóstico de tuberculosis meníngea se presentó en
18% de los pacientes, criptococosis meníngea en 26,6%, toxoplasmosis cerebral en
11,7%, neurolúes en 7,8% y otros diagnósticos neurológicos en 35,9%. El cultivo para
micobacterias fue positivo en 6 de los 23 pacientes con tuberculosis meníngea (26%).
En el caso de criptococosis meníngea el cultivo fue positivo en 67,6% . En el 33,6 % de
los pacientes, la enfermedad neurológica fue la forma de presentación inicial de la
infección por VIH y en 9 pacientes se presentaron infecciones mixtas, los cuales fueron
descartados del estudio.
Se realizaron cálculos con puntos de corte desde 4 hasta 15U/L, encontrándose que
para las distintas enfermedades estudiadas, se obtuvieron los mejores valores de
sensibilidad y especificidad en la curva de ROC, con el valor de la ADA de 9 U/L (Ver
tabla 1).
Tabla 1. Resultados de la ADA con punto de corte de 9U/L en algunas enfermedades
neurológicas en pacientes VIH positivos (IC 95%)
Etiología de la
infeccion del
SNC en
pacientes VIH
positivos
Sensibilidad Especificidad VP + VP – RV + RV -
Tuberculosis
meníngea
n= 23
73,9
(53,8-94,0)
70,5
(61,3-79,7)
35,4
(20,8-50,0)
92,5
(86,1-98,9)
2,5
(1,7-3,7)
0,37
(0,2-0,7)
Criptococosis
meníngea
n= 34
58,8
(40,8-76,8)
70,2
(60,4-80,0)
41,7
(26,7-56,7)
82,5
(73,6-91,5)
1,97
(1,3-3,0)
0,59
(0,38-0,9)
Toxoplasmosis
cerebral
n= 15
40
(11,9-68,1)
62,8
(53,5-72,3)
12,5
(2,1-22,9)
88,7
(81,2-96,3)
1,08
(0,5-2,1)
0,95
(0,6-1,5)
Neurolúes
n=10
10
(0-33,6)
60,2
(50,9-69,4)
2,1
(0-7,2)
88,7
(81,2-96,3)
0,25
(0-1,6)
1,5
(1,2-1,9)
Otros Dx
neurológicos
n= 46
8,7
(0-17,9)
46,3
(34,9-57,7)
8,3
(0-17,2)
47,5
(35,9-59,1)
0,16
(0-0,4)
1,97
(1,5-3,5)
VP: Valor predictivo
RV: Razón de verosimilitud
Cuando se analizan los promedios de la ADA, glucosa y proteínas en LCR, en las
diferentes enfermedades neurológicas estudiadas, se aprecia que los mayores valores
de la ADA y proteínas, al igual que los más bajos de glucosa, se obtuvieron en los
pacientes con tuberculosis meníngea, como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2. Valores de la ADA, glucosa y proteínas en LCR por enfermedad neurológica.
(promedio ± d.e)
ENFERMEDAD ADA
(U/L)
GLUCOSA
(mg/dl)
PROTEINAS
(mg/dl)
Tuberculosis
meníngea
16,0 ± 9,8 30,8 ± 12,2 134,0 ± 93,0
Criptococosis
meníngea
10,4 ± 6,0 33,8 ± 15,7 95,2 ± 63,1
Toxoplasmosis
cerebral
9,4 ± 7,2 41,8 ± 5,7 88,4 ± 75,1
Neurolúes 5,3 ± 3,5 48,6 ± 18,8 42,8 ± 16,2
Otros diagnósticos * 5,7 ± 8,4 46,2 ± 13,6 50,1 ± 49,4
Total 9,3 ± 8,5 39,8 ± 15,2 81,1 ± 71,2
* Encefalopatía asociada al VIH, encefalitis por histoplasma, meningitis aséptica y sin diagnóstico definido
En el análisis bivariado, utilizando la prueba de Chi cuadrado, se encontró una
asociación estadísticamente significativa entre tuberculosis meníngea y criptococosis
meníngea con valores elevados de la ADA en LCR ( p: 0,003 ), con valores elevados
de proteínas en LCR ( p: 0,029) y con valores bajos de glucosa en LCR ( p: 0,025).
Para neurolúes se encontró una asociación estadísticamente significativa únicamente
con valores altos de proteínas (p: 0,025) y para toxoplasmosis cerebral, no se encontró
asociación estadísticamente significativa.
Se realizó un test de Kruskal Wallis, para identificar si había diferencias significativas
entre los valores de las medianas de la ADA, glucosa y proteínas en LCR, en las
enfermedades estudiadas. Para estas tres variables independientes estudiadas se
obtuvo una p<0,001, es decir que había al menos un par con diferencia y para
identificar los pares en los cuales se presentó la diferencia, se hizo un análisis post
Hoc con corrección de Bonferroni, con una p<0,005 al hacer dicha corrección ( 0,05 /
10=0,005), siendo relevante la diferencia que se encontró entre tuberculosis meníngea
y prácticamente las demás enfermedades (ver tabla 3).
Tabla 3. Enfermedades neurológicas con diferencia significativa en los valores de la
ADA, glucosa y proteínas en LCR.
PRUEBA PARES CON DIFERENCIA
( p<0,005)
ADA en LCR Tuberculosis meníngea - Neurolúes
Tuberculosis meníngea - otros diagnósticos neurológicos
Glucosa en LCR Tuberculosis meníngea - otros diagnósticos neurológicos
Criptococosis meníngea - otros Dx neurológicos
Proteínas en LCR Tuberculosis meníngea - neurolúes
Tuberculosis meníngea - otros diagnósticos neurológicos
Para predecir el diagnóstico de las enfermedades neurológicas estudiadas, se realizó
un modelo de regresión logística con las variables independientes ADA, glucosa y
proteínas en LCR; sin embargo, ninguno de los valores de p obtenidos para cada
variable fueron significativos (p>0,025) y por lo tanto no permitieron su ingreso a la
ecuación predictiva.
9 DISCUSIÓN
Las infecciones del SNC en pacientes con infección por VIH, son una causa importante
de morbilidad y mortalidad. Se considera que el 30 a 50% de los pacientes infectados,
desarrollarán enfermedades neurológicas durante el transcurso de la infección (28),
siendo las más frecuentes toxoplasmosis, criptococosis, leucoencefalopatía multlifocal
progresiva y linfoma primario del SNC; otras menos comunes son tuberculosis del
SNC, neurolúes e infección por citomegalovirus (29) . El compromiso del SNC puede ser
primario -producido directamente por el virus- o secundario a infecciones oportunistas
o neoplasias (29). En Colombia son pocos los estudios que describen la prevalencia de
infecciones neurológicas en pacientes con VIH; el estudio de Velásquez y
colaboradores realizado en la ciudad de Medellín, reporta una frecuencia de 10,9%
para toxoplasmosis cerebral y 10,9% para criptococosis meníngea(30) . El estudio de
Lizarazo y colaboradores reporta una frecuencia de 56,5% para toxoplasmosis
cerebral, 38,9% para criptococosis meníngea y 4,6% para tuberculosis meníngea (31).
En el presente trabajo, un total de 128 pacientes con enfermedades neurológicas
asociadas a infección por VIH, fueron estudiados para evaluar la utilidad diagnóstica
de la ADA en LCR. Se encontró un predominio de los hombres con una relación de
5,7 a 1 y el grupo de edad más frecuente fue el de 15 a 44 años. Castañeda y
colaboradores en la Encuesta Nacional de criptococosis, 1997 – 2005, encuentran
una relación hombre – mujer de 7,3 a 1, con un promedio de edad de 34,8 años(32).
Lizarazo y colaboradores encuentran una relación de 2,6 a 1 y el promedio de edad
fue 33,8 años(31). Los datos más recientes provienen del Ministerio de la Protección
Social que reportan una relación de 2.8:1 entre hombres y mujeres, pero se trata de
todos los pacientes con enfermedad VIH y no específicamente con compromiso de
SNC(33). Esta mayor frecuencia masculina en la prevalencia general, puede explicar en
parte, el haber encontrado mayor número de hombres en el presente trabajo, pues no
existe en la institución donde se realizó el estudio, ningún sesgo de selección de
pacientes, según el sexo. Cabría preguntarse además si existe entre las mujeres con
VIH, algún efecto protector para adquirir enfermedad neurológica, puesto que en los
estudios citados previamente también predominan los hombres (31,32).
En 33,6% de los pacientes la enfermedad neurológica fue la forma de presentación de
la infección por VIH a diferencia del 10% reportado por Koralnick(28), del 7 a 20%
rreportado por Masche y colaboradores en la era pre HAART (34) y del 79,4% reportado
por Lizarazo (31), pero se trató de todos los pacientes con compromiso del SNC y no
exclusivamente de aquellos que además tenían punción lumbar. Esta diferencia, podría
explicarse por lo tardío en que consultan por primera vez los pacientes en nuestro
medio, cuando la enfermedad se encuentra en un estadío muy avanzado, con deterioro
inmunológico importante y con la consiguiente aparición de infecciones oportunistas o
neoplasias del SNC (35).
Para las pruebas de validez, cada una de las enfermedades estudiadas se comparó
con el grupo restante de pacientes, como lo han hecho otros investigadores, dado que
no era posible desde el punto de vista ético, económico y clínico, el empleo de una
prueba invasiva y no exenta de riesgos, como es una punción lumbar para la
identificación de personas sanas; lo anterior también podría explicar los bajos valores
obtenidos en algunas mediciones y que habrían sido mayores en el caso de comparar
con verdaderos sanos. A ello se suma la heterogeneidad en el tamaño de los grupos,
que en algunos de ellos es muy pequeño, lo cual se ve reflejado en la gran amplitud de
los intervalos de confianza. Por otra parte la literatura disponible sobre el tema es muy
escasa y los pocos trabajos que existen fueron realizados en su mayoría con pocos
pacientes.
En comparación con otros estudios, el presente trabajo tiene diferencias en los valores
de sensibilidad y especificidad de la ADA en LCR para el diagnóstico de tuberculosis
meníngea, lo cual puede ser explicado parcialmente por los diferente puntos de corte
utilizados: Kashyap y colaboradores utilizando un punto de corte de 11,39 U/L,
encontraron una sensibilidad de 82% y una especificidad de 83%, pero comparaban
solo tuberculosis meníngea (117 pacientes) contra meningitis no tuberculosa (164)(2).
Igual situación se presenta en el trabajo de Corral y colaboradores, quienes utilizaron
un punto de corte de 8,5 U/L, y reportan una sensibilidad de 57% y una especificidad
de 87%, tuberculosis meníngea (14 pacientes), otras meningitis (48 pacientes) (8). Por
su parte, Sánchez y colaboradores utilizando un punto de corte de 9 U/L, reportan una
sensibilidad del 66%(10) en 15 pacientes con tuberculosis meníngea, pero no estudian
la especificidad del método.
Berenguer y colaboradores utilizando el mismo punto de corte (9 U/L), que fue el que
se encontró como óptimo en el presente trabajo, compararon la utilidad de la prueba en
pacientes con tuberculosis meníngea, los cuales fueron divididos en dos grupos:
aquellos con infección por VIH, en donde se encontró una sensibilidad de 63% (455
pacientes); mientras que en pacientes sin VIH, la sensibilidad fue de 60% (1750
pacientes), sin que hubieran realizado análisis de especificidad (9). Igual trabajo fue
realizado por Azuaje y colaboradores, quienes utilizaron un punto de corte de 10U/L, y
reportan una sensibilidad de 89,7% en pacientes con infección por VIH (39 pacientes)
y de 91,7 % en pacientes sin VIH (36 pacientes)(36). Por su parte Thwaites y
colaboradores utilizando un punto de corte de 4U/L, encontraron una sensibilidad de
97% y una especificidad de 91% para diferenciar tuberculosis meníngea (143
pacientes) de las meningitis de origen bacteriano (108 pacientes) (37).
En criptococosis meníngea, Martinez y colaboradores utilizando un punto de corte de
9 U/L, encuentran valores elevados de la ADA en LCR en 9 de 12 pacientes, con un
valor promedio de 14,7 ± 5,7 U/L(12). En toxoplasmosis cerebral Pedro-Botet y
colaboradores reportan dos casos con valores elevados de la ADA en LCR: 23,5 y
14U/L, respectivamente (14). En neurolúes no hay reportes de utilidad de la ADA en
LCR para su diagnóstico en la literatura revisada.
Tal vez, el trabajo con mayor número de pacientes fue el realizado por Garzón y
colaboradores del Laboratorio de micobacterias del INS, entre 1992 y 1996 en
tuberculosis meníngea, con un total de 517 muestras de LCR en el que se comparan
dos pruebas (ADA y cultivo), utilizando un punto de corte de 9 U/L, y en el cual
reportan una sensibilidad de 79% y una especificidad de 73% (38), que son valores muy
similares a los encontrados en el presente estudio, que utilizó el mismo punto de corte
y en el cual el tamaño de muestra fue mucho menor. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que a diferencia de nuestro trabajo, en la investigación de Garzón se compara
ADA contra cultivo de TB, contrario al presente trabajo donde se compararon valores
de la ADA en LCR de personas con TB con respecto a otras enfermedades
neurológicas.
Si bien no fue posible diseñar un modelo predictivo, en los pacientes con
enfermedades neurológicas asociadas a infección por VIH, el hallazgo simultáneo en
LCR de la ADA ≥ a 9 U/L, glucorraquia ≤ a 40 mg/dl y proteinorraquia ≥ a 60 mg/dl,
sugieren un diagnóstico de tuberculosis meníngea y/o criptococosis meníngea, que
sumado a la clínica del paciente, permiten orientar con mayor certeza el tratamiento del
mismo; especialmente para el caso de tuberculosis meníngea, ya que para el caso de
criptococosis meníngea, la tinta china y la prueba de látex en LCR, permiten un
diagnóstico y tratamiento oportunos.
.
Es necesario resaltar el elevado valor predictivo negativo de la prueba de la ADA para
tuberculosis meníngea encontrado en el presente trabajo (92,5%) y de la razón de
verosimilitud negativa –RVN- (0,37), que permiten al clínico descartar con alta
probabilidad un diagnóstico de tuberculosis meníngea, cuando la ADA tenga valores
menores de 9 U/L.
Los mayores valores promedio de la ADA en LCR, se obtuvieron en tuberculosis
meníngea al igual que en otros estudios (2,8,10) y los menores en neurolúes y en otros
diagnósticos neurológicos. En tuberculosis meníngea se produce la mayor proliferación
y diferenciación linfocítica, como respuesta inmune celular a la infección, con el
consiguiente aumento en los niveles de la ADA(1, 4). En el presente trabajo, para la
glucorraquia, los menores valores promedio se obtuvieron en tuberculosis meníngea y
en criptococosis meníngea y el mayor en neurolúes. Los menores valores de
glucorraquia han sido descritos en procesos bacterianos o micóticos y se relacionan
con alteraciones del metabolismo cerebral y con un mayor consumo de glucosa por el
agente infeccioso(39). Para la proteinorraquia, el mayor valor promedio se obtuvo en
tuberculosis meníngea y los menores en neurolúes y en otros diagnósticos
neurológicos. Los mayores valores han sido descritos en procesos subagudos y
crónicos como tuberculosis meníngea y micosis. Su aumento se produce por dos
mecanismos: aumento del paso desde el plasma a través de la barrera hemato
encefálica y aumento de la síntesis a nivel intratecal(39).
Además de comparar cada una de las enfermedades estudiadas, con el grupo restante
de pacientes que fueron clasificados como “sanos”,otra limitación del presente trabajo
fue el bajo número de pacientes para algunas de las enfermedades estudiadas, pues
se trató de un estudio realizado en un hospital de segundo nivel con limitaciones en el
número de camas hospitalarias, así como la ausencia de un protocolo de manejo de
las muestras de LCR y de su remisión a laboratorios de referencia antes del año 2005.
10 CONCLUSION
En pacientes con tuberculosis meníngea, con un punto de corte de 9 U/L en el valor de
la ADA en LCR, se obtuvo una sensibilidad y una especificidad, que corresponden a la
mejor relación encontrada para una enfermedad con mortalidad del 100% sin
diagnóstico y tratamiento oportuno, y con la cual se presentan dificultades para su
diagnóstico con los métodos disponibles en la actualidad. Lo anterior nos lleva a
proponer esta prueba como una herramienta importante en el diagnóstico de
tuberculosis meníngea, por su bajo costo, su disponibilidad y la rapidez en la obtención
de los resultados; igualmente, un valor de la ADA menor de 9 U/l es de gran valor para
descartar tuberculosis meníngea. Para las otras enfermedades neurológicas
estudiadas, con un punto de corte de 9 U/L en el valor de la ADA en LCR, se obtuvo
valores de sensibilidad y especificidad bajos, lo cual hace que la utilidad de dicha
prueba como herramienta de ayuda diagnóstica en estas enfermedades sea pobre, por
lo que recomendamos nuevos estudios con mayor tamaño muestral y selección clara
de los grupos.
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