Adi Priyana1

152

UNIVERSA MEDICINAJuli-September 2007Juli-September 2007Juli-September 2007Juli-September 2007Juli-September 2007 Vol.26 - No.3 Vol.26 - No.3 Vol.26 - No.3 Vol.26 - No.3 Vol.26 - No.3

* Bagian Patologi KlinikFakultas KedokteranUniversitas Trisakti

KorespondensiDr. dr. Adi Priyana, Sp.PKBagian Patologi KlinikFakultas KedokteranUniversitas TrisaktiJl. Kyai Tapa No.260, GrogolJakarta 11440Telp. 021-5672731, eks. 2404Email: [email protected]

Universa Medicina 2007; 26:152-9.

ABSTRAK

Osteoporosis adalah kelainan tulang yang kronik progresif akibat berkurangnyamassa dan kekuatan tulang sehingga menjadi predisposisi meningkatnya risikofraktur. Pertanda tulang dapat memberikan gambaran proses remodelling yangsedang terjadi. Pemeriksaan ini meliputi pertanda resorpsi tulang yang dilakukanoleh osteoklas dan pertanda formasi tulang yang dilakukan oleh osteoblas. Diagnosisuntuk osteoporosis yang dianggap baku adalah pemeriksaan bone mass density(BMD) tetapi BMD tidak dipakai untuk monitoring pengobatan karenamembutuhkan waktu lama (2 tahun) untuk melihat perbedaan gambaran massatulang. Analisis pertanda tulang dapat memberikan gambaran proses remodelingyang sedang terjadi dalam waktu yang lebih singkat (3 6 bulan). Artinya analisispertanda tulang dapat memantau dan menilai respons pengobatan, prognosispenderita dengan risiko osteoporosis, mencari penyebab berkurangnya tulang secaracepat, memilih pengobatan yang sesuai, memantau pasien dengan pengobatankortikosteroid dan mempelajari patogenesis osteoporosis. Dalam tulisan ini akandiuraikan beberapa analisis pertanda tulang seperti alkaline phosphatase (ALP),osteocalcin, P1-NP dan -CrossLaps dan kegunaannya pada tatalaksanaosteoporosis.

Kata kunci: Osteoporosis, pertanda tulang, osteocalcin, P1-NP dan -CrossLaps

Peran pertanda tulang dalam serumpada tatalaksana osteoporosis

Adi Priyana*

153

Universa Medicina Vol. 26 No.3

*Department of ClinicalPathologyFaculty of MedicineUniversity of Trisakti

CorrespondenceDr. dr. Adi Priyana, Sp.PKDepartment of ClinicalPathologyMedical FacultyTrisakti UniversityJl. Kyai Tapa No.260 GrogolJakarta 11440Phone : 021-5672731 ex.2404Email: [email protected]

Universa Medicina 2007; 26: 152-9.

Osteoporosis is a skeletal disorder with reduced bone density and strength. Thislead increased risk of fracture. Osteoporosis can be classified as primary andsecondary osteoporosis. Primary osteoporosis is found in menopaused women dueto reduced estrogen hormone, and in men due to reduced calcium. Many primarydiseases can cause secondary osteoporosis. Bone mass density can be consideredas a standard examination for osteoporosis but it is still controversial because itneed more than 2 years to differentiate bone mass. But bone marker examinationcan give description of remodelling process in bones only for 36 months, such asbone resorption by osteoclast and bone formation by osteoblasts. Bone markeranalysis can support the diagnosis of osteoporosis, therapeutic response, identifythe causal factors, select the mode of therapy, and study the pathogenesis ofosteoporosis. In this review some bone markers such as alkaline phosphatase (ALP),osteocalcin, P1-NP, and -CrossLaps and their use in osteoporosis will be described.

Keywords: Osteoporosis, bone marker, osteocalcin, P1-NP dan -CrossLaps

Role of serologic bone marker in osteoporosis management

Adi Priyana*

ABSTRACT

PENDAHULUAN

Jumlah penduduk Indonesia akan meningkatlebih dari empat kali sejak tahun 19902025.Meningkatnya derajat kesehatan akanmengakibatkan terjadinya ledakan pendudukusia lanjut terutama wanita pada usiamenopause. Tulang adalah organ tubuh yangselalu mengalami proses pergantian (turnover),tulang lama diganti dengan tulang baru yaituterjadi proses resorpsi dan proses formasi. Bilaterjadi ketidakseimbangan antara proses resorpsitulang oleh osteoklas dan proses formasi olehosteoblas maka akan terjadi osteopenia.atauosteoporosis. Osteoporosis adalah kelainantulang yang bersifat kronik progresif akibatberkurangnya massa tulang sehingga terjadipenurunan kekuatan tulang yang menjadi

predisposisi meningkatnya risiko fraktur.Struktur tulang bagian dalam tampak perbedaankepadatan tulang antara normal denganosteoporosis (Gambar 1).

Gambar 1. Gambaran tulang pada orangnormal dan osteoporosis (5)

154

Kualitas tulang ditentukan oleh empatfaktor penting yaitu densitas tulang (bonedensity), ukuran tulang, pergantian tulang (boneturnover) dan geometri tulang (mikroarsitektur).Banyak faktor yang mempengaruhi pembentukantulang seperti kalsium dan vitamin D, hormonparatiroid, kalsitonin yang diproduksi kelenjartiroid, estrogen dan testosteron. Faktor yangmeningkatkan kerja osteoklas sehingga terjadibone resorption adalah hormon glukokortikoid.Osteoporosis diklasifikasikan dalam 2 kelompokyaitu osteoporosis primer dan sekunder.Osteoporosis primer terdapat pada wanitamenopause (post menopause osteoporosis)karena berkurangnya hormon estrogen. Padapria usia lanjut (senile osteoporosis) akibatberkurangnya kalsium. Osteoporosis sekunderdisebabkan oleh berbagai penyakit primerseper t i penyaki t Cushing, h iper t i ro id ,hiperparatiroid, hipogonadisme, gagal ginjalkronis , kurang akt iv i tas , a lkohol isme,pemakaian obat golongan kortikosteroid,perokok dan kelebihan kafein.(1-4) Osteoporosissendiri umumnya tidak menimbulkan keluhantetapi manifestasi klinisnya yang berat adalahterjadinya fraktur akibat berkurangnya kekuatantulang yang menjadi predisposisi meningkatnyarisiko fraktur. Pemeriksaan bone mass density(BMD) merupakan pemeriksaan baku emas(gold standard) oleh World Health Organization(WHO) untuk diagnosis osteoporosis, tetapikurang bermanfaat untuk memantau pengobatanosteoporosis.(1-4)

Analisis pertanda tulangTerdapat empat faktor penting untuk

menilai kualitas tulang yaitu densitas tulang(bone densi ty) , pergantian tulang (boneturnover), ukuran tulang dan geometri tulang(mikroarsitektur). Pergantian tulang atauremodelling terdiri dari resorpsi tulang olehosteoklas dan pembentukan tulang olehosteoblas. Pergantian tulang yang meningkat

akan mempercepat porositas tulang. Kombinasipembentukan dan resorpsi tulang akanmenentukan massa tulang dan osteoporosis.

Jeannettee(6) menyatakan bahwa terdapatlebih dari 75 juta penderita osteoporosis diAmerika, Eropah dan Jepang dengan kejadianfraktur 1,3 juta setiap tahunnya. Teknik yangbaik untuk menilai densitas tulang adalah denganmetode pemeriksaan Dual-energy x-rayabsorptiometry (Dxa) dan Quanti tat iveComputerized Tomography (CT).(7-9) Keduametode tersebut memiliki tingkat kesalahanhanya 0,5 2 persen dan dianjurkan untukdipakai sebagai alat diagnosis. Walaupunpemeriksaan CT lebih sensitif tetapi lebihbanyak terjadi radiasi sehingga para ahli lebihmemilih pemeriksaan Dxa. Pemeriksaan densitastulang dianjurkan dilakukan pada wanitaperimenopause yang akan memulai pengobatandengan hormon, pasien yang lama memakaiglukokortikoid, hiperparatiroid dan sebagai alatuntuk memantau mereka yang diberikanpengobatan untuk osteoporosis. Meskipunpemeriksaan Dxa memiliki presisi tinggi untukmenentukan bagian tulang yang mengalamiosteoporosis, tetapi pemeriksaan Dxa hanyadapat melihat proses penurunan massa tulangpada tahap lanjut. Banyak peneliti lebih memilihanalisis pertanda tulang untuk mengelolaosteoporosis.(9-11)

Kini dikenal pemeriksaan pertanda tulang(bone marker) seperti ostocalcin, -CrossLaps,P1NP dan alkali fosfatase. Berbeda denganpemeriksaan BMD, tujuan analisis pertandatulang adalah untuk memantau dan menilairespons pengobatan, diagnosis penderita denganrisiko osteoporosis , mencari penyebabberkurangnya tulang secara cepat, memilihpengobatan yang sesuai, memantau pasiendengan pengobatan kort ikosteroid danmempelajari patogenesis osteoporosis.(1-4)

Pertanda tulang dapat memberikangambaran proses remodelling yang sedang

Priyana Pertanda tulang pada osteoporosis

155


terjadi. Pemeriksaan ini meliputi pertandaresorpsi tulang (resorption bone marker) yangdilakukan oleh osteoklas dan pertanda formasitulang (formation bone marker) yang dilakukanoleh osteoblas. Pemeriksaan pertanda tulangdapat dilakukan terhadap bahan serum atauurin.(4) Dilakukan pada usia >40 tahun, sebelumdiber ikan terapi ant i resorps i ora l (obatpenghambat penyerapan tulang) dan 3 bulansete lah terapi ant i resorps i ora l , untukmengetahui keberhasilan pengobatan. (6-8)

Apurva et a l (12) menganjurkan memakaipertanda tulang sebagai cara untuk mengelolaosteoporosis dengan alasan: (i) dapat menilaiproses remodeling dan tingkat kecepatanhilangnya tulang; (ii) BMD tidak mampumemprediksi risiko fraktur pada pengobatanosteopososis; (ii i) dapat menilai responspengobatan dalam 36 bulan.

Pemeriksaan pertanda tulang sebaiknyadilakukan dalam keadaan puasa walaupun hanyaterdapat sedikit perbedaan kadarnya dengansetelah makan.(13-15) Pemeriksaan pertanda tulangdapat dikerjakan dengan bahan urin atau serum.Bahan tersebut dapat disimpan pada suhu kamarselama 48 jam, 28oC selama seminggu dan biladibekukan masih dapat diperiksa setelah 6bulan.(16-18) Jung(19) membuktikan bahwa analisispertanda tulang dapat dipakai sebagai alat untukmemantau metastase ke tulang dari karsinomaprostat. Termasuk pertanda pembentukan tulangadalah alkali fosfatase, osteocalcin, P1N-terminal propeptide (P1NP). Pertanda resorpsitulang adalah pyridium cross-links, collagen IC-terminal telopeptide (-CrossLaps). Akandiuraikan disini Alkaline phosphatase (ALP),osteocalcin, P1-NP dan -CrossLaps karenaketiganya dapat diperiksa di laboratorium daribahan darah dan urin.(20-23)

Alkaline phosphataseSerum alkaline phosphatase (ALP) terdiri

dari beberapa isoensim yang terdapat pada

banyak organ seperti hati, tulang, ginjal, ususdan placenta. ALP hati dan tulang kadarnyatinggi dalam serum sehingga banyak dipakaiuntuk menilai proses metabolisme tulangkhususnya menilai dan memantau aktivitasosteoblas dan untuk menilai kelainan padahepatobilier. Nilai normal: pria 90239 /L danwanita di bawah 45 tahun 76196 /L danwanita >45 tahun 87250 /L.(8)

Lebih spes i f ik lagi b i la melakukanpemeriksaan isoensim dari ALP karena akanmenggambarkan kelainan masing-masingisoensim yang diproduksi oleh organ tertentu.Reid IR et al(16) memakai pemeriksaan pertandatulang ini sebagai marker osteoblas padapengobatan penyaki t Paget denganbisphosphonat . Pemer iksaan isoens imdilakukan dengan cara khusus yaitu teknikelektroforesis dan kadar isoensim ALP tulangadalah 20120 /L.

Procollagen type 1 amino-terminal propeptide(P1NP)

Lebih dari 90% matriks organik tulangberisi type 1 collagen yang akan dibentukmenjadi tulang. Type 1 collagen berasal daritype 1 procollagen yang dihasilkan fibroblasdan osteoblas. Type 1 procollagen mengandungN-amino dan C carboxy terminal propeptidayang akan diuraikan oleh ensim protease selamaterjadi perubahan procollagen menjadi collagendan kemudian dibentuk matriks tulang (Gambar2). Pertanda tulang P1NP merupakan indikatorspesifik dan alat prediktor untuk menilaipembentukan tulang. P1NP dilepas selamapembentukan type 1 collagen dan akan masukke dalam aliran darah.(20,21) Pasien yang diobatidengan pengobatan anabolik akan meningkatkadarnya (Gambar 3). Braso(23) memakaiper tanda tu lang in i da lam pengobatankarsinoma prostat. Nilai normal P1NP: 51200g/L atau ng/ml.(24,25)

156

Gambar 2. P1NP dilepas ke dalam darah dan urine pada saat pembentukan tulang(26)

Gambar 3. Pemantauan pengobatan anabolik meningkatkan kadar P1NP(26)

Gambar 4. -CrossLaps dilepas dari kolagen tipe 1 pada saat resorpsi tulang(27)


157


-CrossLapsSaat ini telah dikembangkan pemeriksan -

CrossLaps yang dapat digunakan sebagaimarker resorpsi tulang yang sensitif dan spesifik.Sensitivitas mencapai >70% dan spesifisitas80%. -CrossLaps adalah hasil pemecahanprotein kolagen tipe 1 yang spesifik tulang danmerupakan produk metabolisme ataupembongkaran tulang secara langsung.Perombakan tulang yang dilakukan olehosteoklas akan menghancurkan kolagen tipe 1dan terbentuk bentuk dan . Bentuk inidisebut -CrossLaps dan kadarnya dapat diukurdari serum, plasma atau urin (Gambar 4).

Kadar -CrossLaps dipengaruhi usia, jeniskelamin dan siklus sirkadian dengan puncaktengah malam dan kadar terendah sore hari.Diduga pada saat puncak kadarnya 66% lebihtinggi dibandingkan dengan kadar rata-rata.Pemeriksaan -CrossLaps dapat dipakai sebagaialat pemantau terapi terutama pada pengobatandengan anti-resorptif seperti bisphosphonate.Dalam waktu 3 minggu seharusnya terjadipenurunan kadar -CrossLaps dalam darah atauurin sehingga dokter yang memberi pengobatandapat memprediksi hasil pengobatan (Gambar 5).Pemeriksaan kadar -CrossLaps lebih sensitifdalam menilai perbaikan metabolisme tulangdibandingkan dengan pemeriksaan BMD.(8)

Gambar 5. -CrossLaps sebagai pertanda sensitif pada pengobatan antiserorptif(27)

Teknik pemeriksaan -CrossLaps dengancara elec trochemiluminescent sandwichimmunoassay. Nilai normalnya: pria usia 3050 tahun: 0,016 0,584 ng/ml. Usia 5070tahun: 0,104 0,704 ng/ml sedang usia >70tahun: 0 ,104 0 ,854 ng/ml . Wani tapremenopause: 0,025 0,573 ng/ml dan pascamenopause: 0,104 1,008 ng/ml.(26,27,28)

N-mid OsteocalcinOsteocalcin merupakan protein non-

kolagen yang terdapat paling banyak dalamtulang dan diproduksi se l os teoblas .Osteocalcin berperan penting dalam prosesmineralisasi dan proses homeostasis ionkalsium. Maka pemeriksaan osteocalcinmerupakan parameter yang baik untukmenentukan gangguan metabolisme tulang padasaat pembentukan tulang dan penggantiantulang (bone turn over ) . Pemer iksaanosteocalcin sering dipakai sebagai biomarkerawal pada pengobatan obat pembentuk tulangdan untuk menilai efektivitas hasil pengobatan.Hasil pemeriksaan osteocalcin cukup akuratdan stabil dalam menilai proses pembentukantulang. Metode pemeriksaan osteocalcin adalahenzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).Nilai normalnya adalah: 10,1 9,4 ng/ml.(11,17,19)

158

PENGOBATAN

Banyak obat yang bisa dipakai baik untukpengobatan osteoporosisnya maupun untukmengurangi dampak negatif akibat osteoporosisseperti biphosphonate, kalsium dan vitamin D,estrogen, selective estrogen receptor modulator,kalsitonin, strontium ranelate, raloxifene,alendronate dan hormon paratiroid.(1,28-30)

Terapi sulih hormon masih merupakanpilihan antara pemakaian estrogen kimiawi atauestrogen alami (fitoestrogen) tetapi beberapapeneliti menganjurkan pemakaian terapi sulihhormon untuk penderita osteoporosis.(1,2, 30-33)

Perubahan gaya hidup seperti menu dietbanyak mengandung kalsium dan vitamin D,sinar matahari dan banyak latihan fisik yangmemakai beban ringan.(24,28,34,35)

KESIMPULAN

Osteoporosis adalah kelainan tulang akibatberkurangnya kekuatan tulang yang menjadipredisposisi meningkatnya r is iko tetapiosteoporosis memberikan manifestasi klinisnyayang berat yaitu terjadinya fraktur. Pemeriksaanbone mass density (BMD) dianggap sebagaipemeriksaan baku emas (gold standard) olehWHO untuk diagnosis osteoporosis tetapikurang bermakna dalam memantau hasilpengobatan. Petanda tulang merupakanpemeriksaan pelengkap dan pengukuran BMDpada penatalaksanaan osteoporosis. Manfaatpotensial dari pertanda tulang adalah untukmenentukan pemberian pengobatan danmemantau efektifitas pengobatan.

Daftar Pustaka

1. Mauck K, Clarke BL. Diagnosis, screening,prevention and treatment of osteoporosis. MayoClin Proc 2006; 81: 662-72.

2. Rachman IA. Menopause, osteoporosis dan terapisulih hormon, pada Simposium Pendidikan

berkesinambungan Patologi klinik 2005, Jakarta2005;128.

3. Suryaatmadja M. Peran pertanda tulang padapengelolaan osteoporosis. Simposium Pendidikanberkesinambungan Patologi klinik 2005, Jakarta2005; 2941.

4. Endres DB, Rude RK. Mineral and bonemetabolisme (Bab 4) from Burtis CA, AshwoodER, Tietz. Textbook of clinical chemistry, Editor:NW Tietz. 2nd ed WB Saunders co. Philadelphia1994; 18791973.

5. Kleerekoper M, Camcho P. Monitoringosteoporosis therapy. Clin Chem 2005; 51, 2227-8.

6. Jeannettee SP. Evaluation and assessment ofosteoporosis. Am Family Physician 2001; 63: 897-904.

7. Genant HK. Current state of bone densitometryfor osteoporosis radiographyc. 1998; 18: 913-8.

8. Blake GM, Fogelman I. Application of bonedensitometry for osteoporosis. Endocrineol MetabClin North Am. 1998; 27: 267-88.

9. National Osteoporosis Foundation. Physiciansguide to prevention and treatment of osteoporosis.Washington DC The foundation; 1998.

10. Stone KL, Lui LY, Ensrud K, Browner WS.Osteoporotic fractures research group.BMD atmultiple sites and risk of fracture of multipletypes; Long term results from the study ofosteoporotic fracture. J Bone Miner Res 2003; 18:1947-54.

11. Chailurkit L, Ongphiphadhanakul B, Piaseu N,Saetung S, Rajatanavin R. Biochemical markersof bone turnover and response of bone mineraldensity to intervention in early postmenopausalwomen: an experience in clinical laboratory. JClin Chem 2001; 47: 1083-8.

12. Apurva K, Srivastava, Elizabeth L, Vliet, MichaelL, Maricic M, et al. Clinical use of serum andurine bone markers in the management ososteoporosis. Current Med Res Opin 2005; 21.101525.

13. Hannon R, Blumsohn A, Naylor K, Eastell R.Response of biochemical markers of bone turnoverto hormone replacement therapy: impact ofbiological variability. JBMR 2004; 13: 112435.

14. Clowes JA, Hannon RA, Yap TS, Hoyle NR,Blumsohn A, Eastell R. Effect of feeding on boneturnover markers and its impact on biologicalvariability of measurements. Bone, 2002; 30:88690.


159


15. Blumsohn A, Naylor KE, Timm W, Eagleton AC,Hannon RA, Eastell R. Absence of marked seasonalchange in bone turnover: a longitudinal andmulticenter cross-sectional study. JBMR. 2003;18:127481

16. Lomen A, Bolner A. Stability of severalbiochemical markers of bone metabolisme ClinChem 2000; 46: 12002.

17. Panteghini M, Pagani F. Biological variation inbone-derived biochemical markers in serum. ScandJ Clin Lab Investig 1995; 55: 60916.

18. Tanko, Handsdottir, Sornay R. The use ofbiochemical markers Bone 2003; 6: 8793.

19. Jung K, Lein M, Stephan C, Hosslin KV, SemjonowA, Loening SA et al. Comparison of 10 serum boneturnover markers in prostate carcinoma patientswith bone metastatic spread: diagnostic andprognostic implications. Int J Cancer. 2004; 111:78391.

20. Fink E, Cormier C, Steinmetz P, Kindermans C,Bouc L, Sourbelerbielle C. Differences in thecapacity of several biochemical bone markers toassess high bone turnover in early menopause andresponse to alendronate therapy. Osteoporosis Int2000; 11: 295303.

21. Rosen C, Chestnut C, Mallinak N. The predictivevalue of biochemical markers of bone turnover forbone mineral density in early postmenopausalwomen treated with replacement of calciumsupplementation. J. Clin Endocrinol Metab. 1997;82: 1904-10.

22. Reid IR, Davidson JS, Wattie D, Wu F, Lucas J,Gamble GD, et al. Comparative responses of boneturnover markers to bisphosphonate therapy inPagets disease of bone. Bone. 2004; 11: 22436.

23. Brasso K, Johansen J, Christensen J, Teisner B,Price P. High serum levels of P1NP, bone alkalinephosphatase and cancer are associated to shortsurvival. Proc Soc Am Clin Oncol. 2003

24. Delmas P, Eastell R, Garnero P, Stepan J. The useof biochemical markers of bone turnover inosteoporosis. Int Osteopor Foundation. 2002; suppl6: S 2-17.

25. Thurairaja R, Iles RK, Jefferson K, McFarlane JP,Persad RA. Serum aminoterminal propeptide oftype 1 procollagen (P1NP) in prostate cancer: a

potential predictor of bone metastase andprognosticator for disease progression and survival.Urol Int 2006; 76: 67-71.

26. Roche diagnostics, Elecys bone marker testing,going straight for answer. 1998.

27. Hegedus D, Ferencz V, Lakatos PL, Meszaros S,Lakatos P, Horvath C, et al. Decreased bone density,elevated serum osteoprotegrin and beta cross-lapsin Wilson disease. JBMR: 2002; 17: 19617.

28. Black D, Susan L, Greenspan MD, Kristine E,Ensrud, Palermo L, et al. The effects of parathyroidhormone and alendronate alone or in combinationin postmenopausal osteoporosis. JBMR, 2003; 349:120715.

29. Jehle J, Zanetti A, Muser J, Hulter N, Krapf R.Partial neutralization of the acidogenic westerndiet with potassium citrate increases bone mass inpostmenopausal women with osteopenia. J Am SocNephrol. 2006; 7: 321322.

30. Delmas PD, Hardy P, Garbero P, Dain MP.Monitoring individual response to hormonereplacement therapy with bone markers. Bone1998; 23: 360-1.

31. Raven P, Christensen JO, Blaumann M, ClemensenB. Changes in biochemical markers and bone massafter withdrawl of ibandronate: prediction of bonemass changes during treatment. Bone.1998; 22:55964.

32. Commings SR, Black D, Krager KA. The effect ofraloxifen on risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA 1999; 281: 2189-98.

33. Libermann EA, Weiss SR, Bicoll. Effect of oralalendronate on bone mineral density and theincidence of fracture in postmenopausalosteoporosis. N Engl J. Med. 1995; 333: 1427-43.

34. Outila TA, Karkkainen MU, Seppanen RH. Dietaryintake of vitamin D in premenopausal healthyvegans was insufficient to maintain concentrationof serum 25 hydroxyvitamin D and intactparathyroid hormone within normal ranges duringwinter in Findland. J Am Diet Assoc 2000; 100:43441.

35. Cranney A, Wells G, Wilan. Metaanalysis oftherapies for postmenopausal osteoporosis.Endocr Rev 2002; 23: 50816.

Documents

Adi Priyana1