Adjuváns indukált autoimmun (ASIA) szindróma

Miklós Kata, Szabó ZsófiaMH-EK KLDO, Klinikai Immunológia

Budapest

Mediconsult továbbképző tanfolyam2013. 11. 28.

 2nd International Symposium on Vaccination and Autoimmunity 

(latin adjuvare=segíteni) „depothatás” olyan ágens, mely stimulálja az immunrendszert, de önmagában nem rendelkezik antigenitással

Adjuvánsok szerepe/feladata:- az antigén védelme, eljuttatása a nyirokcsomókba- elősegíteni és erősíteni az antigén bemutatását az immunkompetens sejtek felé,

mind a természetes, mind az adaptív immunválaszt aktiválva. - dendritikus sejtek TLR-on keresztül fejtik ki hatásukat - aktiválják a komplement rendszert, az intracelluláris inflammaszóma rendszert - indukálják a gyulladásos citokin (IL-12, IFNγ) termelést, kemokin felszabadulást

ADJUVÁNS

1940: véletlen szennyeződésként kőolaj került az oltóanyagba, később előnyeit felismerve tudatosan használták (mogyoróolaj)

- ásványi anyagok szuszpenziójaaluminium-hidroxid aluminium-foszfát

monofoszfolipidA, liposzómák, QS21, MF59 (microfluidiser 59) jelű adjuvánsok,

- vagy a szervezetben lebomló olaj-víz emulziók

thiomersal (higany alapú tartósítószer, etil-higany, gyorsan lebomló)Elsősorban elölt kórokozót tartalmazó vakcinákban (DPT, T, DT, HepB) alkalmazták, nem kívánatos hatásai miatt napjainkra a legtöbb oltóanyagból kivonták.

Kivétel : influenza elleni vakcina (teljes vírus, inaktivált, adjuvált)Fluval AB: Alumínium-tartalom: max. 0,625 mg Al3+,

thiomersal-tartalom: max. 53 μg

1999 óta hadjárat indult ellenük

ADJUVÁNS

Adjuvánsok nem kívánatos hatásai

2000-es évektől legtöbbet vizsgált (főként állat modellekben) : Pristane Tetramethylpentadecane TMPD szénhidrát olaj:autoantitest termelést ill. szerv-szövet károsodást vált ki IFN-I receptor szignálon keresztülPristane-lupus, -arthritis, -nephritis

Aluminium Al-hidroxid vagy Al-szulfát : nem toxikus, gyorsan kiürül a vizeletbenDegeneratív agykárosodást, normo-microcytic -hemolytic anaemiat okoz,megzavarja az eritropoezis folyamatát, csontritkulás, cholestasis, gátolja a makrofágok / leukociták funkciójátEgerekben: térbeli memória zavar, motoros funkció zavar – a motoros neuronok fokozott apoptózisa, Al a motoros neuronok citoplazmájában kimutatható, „tau protein” megjelent, mely Alzheimer kórt fémjelzi

(Shaw CA et al; J. Inorg Biochem. 2009;103;)

Complete Freund adjuváns víz-olaj emulzió, mely elölt mycobaktériumot tartalmazAlkalmazásával kisérletes állatmodellekben autoimmun betegség idézhető elő.Káros mellékhatásai miatt emberi alkalmazása nem engedélyezett,

Aluminium adjuváns toxikus hatása gyermekkorban (?)

„A gyermek nem kis felnőtt”

~ 15 évvel ezelötti megfigyelés: vakcináció „érinti” az idegrendszert

• A perifériás immunválasz hat az idegrendszerre – kétirányú neuro-immun „párbeszéd” zajlik, mely fontos szerepet játszik az immunreguláció, az agytevékenység ill. az általános homeosztázis kialakításában.

A neuro-immun tengely zavara autoimmun/gyulladásos kórképekhez vezethet, melyek körébe tartozik az „ASIA” szindróma is.• Az agy fejlődésének kritikus szakaszában az immunrendszer stimulálása (beleértve az oltásokat is) kárt okozhat az idegrendszerben és immunrendszerben egyaránt.• Az élet korai szakaszában az immunválasz gyengébb, rövidebb időtartamú,

mint az immunológiailag érett szervezetben. Ezért kisdedkorban az adekvát B-sejt válasz kiváltásához Al adjuváns ill. ismételt immunizálás szükséges.

L. Tomljenovic and ShawLupus (2012) 21. 223-230

– a prenatális/ korai posztnatális fejlődés során az agy (idegrendszer)kifejezetten sérülékeny a neurotoxikus hatásokra (pl. Al!)

– a vér-agy gát inkomplett, könnyebben átjárható a toxikus anyagok számára – a kiválasztó rendszer (vese) éretlen, korlátozottan képes eltávolítani a

toxikus anyagokat

Az idegrendszer fejlődésnek érzékeny szakaszában a sorozatos immunstimulálásmellékhatásaként neurológiai zavar és/vagy autoimmunitás kifejlődhet

Erős adjuváns hatás felülírhatja az autoimmunitással szembeni rezisztenciátL. Tomljenovic and ShawLupus (2012) 21. 223-230

• Újszülött majmoknak HepB (Al adjuváns tartalom)idegrendszer fejlődési rendellenességet okoz(Hewitson L. et al; J.Toxicol.Environ Health 2010.;73)

• Az Al adjuváns a neuro-immun szabályozást negatívan érintheti

Vakcináció és autoimmunitás

Saudi Sheikh story: 27 éves korában kezdődő kötőszöveti betegség (izületi fájdalom, kiütés, SS-A pozitivitás SLE diagnózis)Kezelés után visszaszoruló antitestek, tünet mentesség 12 éven át.39 évesen, influenza oltást követően 2 héttel súlyos arthritis, pericarditis jelentkezett, nagy dózisú steroid kezelés vált szükségessé.

BALB/c egerek hyperimmunizálása tetanus vakcinával (glycerol, Al-hidroxid, CFA)APS, Hughes sy, trombózis, meddőség alakul ki(Dimitrijevic et al. 2012)

Oltást követően az alapbetegség reaktiválódhat

(N. Agmon-Levin et al. Lupus, 2012)

Vista et al. Lupus 2012.Perdan-Pirkmayer et al. Lupus 2012Scriano et.al. Lupus 2012Influenza vakcinációt követően fellángoló autoantitest termelés

Y. Shoenfeld, Granada 2012

The autoimmune Disease: Ed. Noel.R.Rose, Ian R. Mackay2006 ELSEVIER 309-317

Y. Shoenfeld, Granada 2012

Fertőzés autoimmun betegséget generálhat genetikailag predesztinált egyénekben• antigén specifikus úton molekuláris mimikri

pl. Guillain-Barré sy esetek 1/3 Campylobacter jejuni fertőzést követőenalakul ki

• nem antigén specifikus útonfertőző ágens szöveti károsodást idéz elősaját-antigén felszabadulás – innate immunválasz stimulációja –

– Toll-like receptorokon keresztül AP sejtek aktivációja – citokin termelés – helyi gyulladás – autoreaktív limfociták aktivációja

A vakcinákban lévő rekombináns mikrobiális antigén vagy gyengített élő vírus hasonló mechanizmus útján válthat ki autoimmun reakciót

„Típusos” immunizálás során minden adva van autoimmun reakció aktiváláshoz:Kórokozó epitóp – saját epitóp „molekuláris mimikri”révén keresztreakció

+Adjuváns hatás: poliklonális aktiváció révén aktiválódnak az autoreaktív T sejtek

Latencia periódus napok – évek

Posztvakcinációs autoimmunitás feltételezhető mechanizmusa

Y. Shoenfeld, Granada 2012

A mikrobiális antigének, adjuvánsok és konzerválószerekfeltételezett immunológiai hatásai az ASIA-betegség kialakulása során

ASIA Autoimmun (Auto-inflammatory) Syndrome Induced by Adjuvants

Journal of Autoimmunity (2010 aug 12) Shoenfeld YehudaÚj betegségidentitás, az adjuváns indukált autoimmun szindróma

Patogenetikai és klinikai vonatkozásaiban hasonló, immun-mediált kórképek.Kialakulásuk pontos mechanizmusa nem ismert, infectív, gyulladásos-autoimmun és pszichoszomatikus háttér egyaránt felmerülde megelőző környezeti hatás fellelhető (vakcina, konzerválószer, fém, szilikon) – „hiperaktív immunválasz”

FMS fibromyalgia szindróma CFS krónikus fáradtság szindróma GWS öbölháborús betegség (1998, sorozat oltások) SIAS szilikon implantátum asszociált szindróma (1990) MCS multiplex vegyi érzékenység

– major kritériumok – külső stimulus (infekció, vakcina, szilikon, adjuváns)„Tipikus” klinikai manifesztáció:

– myalgia, myositis, izomgyengeség, – arthralgia/arthritis,

– krónikus fáradtság,/alvászavar, – neurológiai manifesztációk/emlékezészavar, kognitív zavar, – láz, szájszárazság – típusos szöveti biopszia lelet – a kiváltó ok megszüntetése javulást eredményez

– minor kritériumok – autoantitestek, adjuváns specifikus antitestek megjelenése – egyéb klinikai manifesztáció (pl. IBD) – specifikus HLA mintázat (HLA DRB1, HLA DQB1) – manifeszt autoimmun betegség (SM, Sjögren sy, SLE)

ASIA-szindróma

Y. Shoenfeld/J. Autoimmun 2011;36:4-8

Y. Shoenfeld, Granada

R. Scrivo et.al. Autoimmunity Reviews 2011. Vo.10.7.

Gyulladás mediátorai

Vaccine-Preventable Disease

Level of Community Immunity

Diphtheria 85%

Measles 94% or more

Whooping Cough 94%

Rubella  85%

Smallpox 85%

Community Immunity„nyáj immunitás”

Leukémiás gyermek is védett, ha oltott egyének veszik körül

Pro és kontra

2003: Marshall szigetek (56 ezer lakos) kanyaró védettség < 75%Egy japán turista 703 embert fertőzött meg (3 halál) főként gyermek és öreg

2003: Mexico >100 millió lakos, oltási ráta >95% volt, mégis 41 fertőzés fordult elő nem immunizáltak körében

2010: Haiti földrengés után kolera járvány 650 000 beteg (8300 halál)ENSZ ellen vádirat: nemzetközi békefenntartó erők a felelősek, a nepáli katonák nem megfelelő koleraszűrése miatt.

2013 Szíria:>95%-os járványos gyermekbénulás (poliomyelitis) elleni védettség az utóbbi

2 év alatt 68%-ra csökkentkiújuló járvány oka:oltások elmaradása, nem megfelelő higieniás körülmények,pakisztáni, afganisztáni harcosok behozták a fertőzést

PRO

2008 USA elismerte a gyermekkori védőoltások: autizmus összefüggését 9-féle védőoltás 18 hónapos korig, oltás után 48 órával tünetek jelentkeztekmitokondriális genetikai betegség

USA-ban jelenleg kb 5000 család perli az Államot MMR oltás okozta autizmus miatt90 000 GBP megítélése agykárosodás miatt (R. Fletcher), 1.5 M USA dollár kártérítés: MMR + 6 másik oltás 1 nap alatt autizmus(H. Poling)

USA: „szövetségi oltáskárosultak alapja”

Magyarországon egy házaspárt 2-2 év felfüggesztett börtön büntetésre ítéltek gyermekeik védőoltásainak részleges megtagadásért

Kontra

2012 olasz bíróság MMR oltás és autizmus kapcsolata miatt- 112 000 Eu „vígaszdíj” agykárosodás miatt (V. Bocca)

jelenleg 9 éves

Pharmindex:2007: vakcináció nem okoz autoimmun betegséget2011: eltűnt a megjegyzés

A gyakorlatban nehéz megtalálni az egyensúlyt, a szükséges immunstimuláció és minimális káros mellékhatás között.

Rutin immunizálások során nagyobb figyelem (személyre szabott orvoslás): genetikai háttér, koraszülés, egyedi és familiáris anamnézis, fejlődési elmaradottság, neurológiai rendellenesség, bármely okból hiperszenzitivitás oltóanyagra

Következtetések, feladatok I.

ADRs = serious adverse reactions (rendkívül ritka, veszélye napjainkban alábecsült)Nincs direkt bizonyíték az adekvát vizsgálati rendszerek hiánya miatt (állatmodell)Nincs szigorú ellenőrzés, kontroll mérések stb.

Szemléletváltás szükséges

Autoimmun betegségre predesztinált egyénekben nagyobb valószínűséggel fejlődik ki posztvakcinációs autoimmun kórkép

Genetikai fogékonyság, vagy az expozició egybeesése más környezeti faktorral növeli az esélyét.

• a gyermeknek súlyos immunológiai károsodása, például daganata van (akkor is csak az élővírus tartalmú oltások és a BCG alól mentesül)• korábbi oltásnál súlyos szövődmény lépett fel (akkor is csak az adott oltóanyagot lehet elkerülni), • az oltás valamely összetevőjére, például antibiotikumra produkált már

súlyos allergiás reakciót (akkor az ilyen tartalmú oltásokat lehet elkerülni).• neurológiai betegségek stabil állapota (pl. központi idegrendszeri bénulás, kontrollált epilepszia) és Down-szindróma;

A korábban oltási kontraindikációk közé sorolt állapotok egy részénél inkább a védőoltások elvégzésének fokozott jelentősége hangsúlyozott.

Epinfo 2013

D T P OPV/

IPV

MMR Hib BCG Hep-A

Hep-B

FSME

infl Mn Pn Hex

Ausztria + + + + + + + +

Dánia + + + + + +

Belgium + + + + + + +

Franciaország + + + + + + +

Észtország + + + + +

Finnország + + + + + + +

Németország + + + + + + +

Magyarország + + + +/+ + + + + + + +

Olaszország + + + + + + + +

Luxemburg + + + + + + + +

Hollandia

Csehország + + + + + + + + + + +

Svájc + + + + + + +

Spanyolország + + + + + + + + + +

Anglia + + + + + + + +

Kötelező és ajánlott (védő)oltások listája Európában

Hex:dift,tet,pert,IPV,Hib,Hep-B MMR:kanyaró,mumsz,rubeola OPV/IPV:orális/injekció gyermekbénulás

2013.03.13.

Oltási naptár átgondolása

Számos országban4 - 6 éves kor: 126 antigén komponens (90 virális/bakteriális, 36 attenuált)

Következtetések, feladatok II.

Gatto M et al.: HPV és SLE2013 Sep, 32(9)Clin Rheumatol

(L. Tomljenovic and Shaw, Lupus (2012) 21. 223-230)

Új, korszerű adjuvánsok, oltóanyagok kifejlesztése időszerű

Klinikai történések értékelésekor, anamnézis felvételekor ill.diagnózis felállításakor az esetleges megelőző vakcinálásra ajánlott rákérdezni

• protein – poliszacharid konjugált oltóanyagok kifejlesztéseT és B sejtes immunválaszt stimulál, memóriasejt képzést indukál, 2 éves kor alatt is immunogén

A klasszikus oltóanyagok az antigén módosításával és az adalékanyagok – antibiotikumok, stabilizátorok, konzerválószerek, táptalajmaradékok

és tartósítószerek csökkentésével korszerűsíthetők. • Pl. DTP-oltásban „teljessejt-vakcina”(pertussis whole, Pw)- neurológiai tünetek -acellularis pertussis (Pa) vakcina kifejlesztése (kb 20 éve)

(Jelenik Zsuzsanna LAM 2004;14 (10);649-55)

Az adjuvánsok szerepe az immun-mediált betegségekben nem ignorálható tovább.

Következtetések, feladatok III.

Epinfo 2013

A celluláris pertussis komponenst tartalmazó vakcina klinikai tünetekkel járó, progresszív idegrendszeri betegségben szenvedő gyermeknek (pl. nem kontrollált epilepszia stb.) neurológiai kivizsgálás után adható.

Köszönöm a figyelmet!