AdjuvantAdjuvant bisfosfonatenbisfosfonaten: voor welke : voor welke

patipatiëënten nten standardstandard of care?of care?

Gabe Sonke

Internist-oncoloog

BisfosfonatenBisfosfonaten

OHIbandronaat

OHZoledronate

OHPamidronaat

ClClClodronaat

CH3OHEtidronaat

R2R1Bisfosfonaat

Roodman. NEJM 2004

Vicieuze cirkel botmetastasenVicieuze cirkel botmetastasen

MevalonateMevalonate pathwaypathway

HMG-CoA

mevalonate

Farnesyl

pyrophosphateCholesterol

Farnesylated proteins

Statins

Isopentyl

pyrophosphateApppi

MevalonateMevalonate pathwaypathway

Antikanker effect van Antikanker effect van bisfosfonatenbisfosfonaten

Mundy GR, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:584-593

InvasionAngiogenesisPrimary tumor

Metastases Adhesion & extravasation

Arrest in distant capillary

Micrometastases

Inhibits angiogenesis

Decreases adhesion to

bone

Synergy with anticancer drugs

Induces tumor cell apoptosis

Stimulates immune surveillance

Decreases matrix invasion

RCTsRCTs bisfosfonatenbisfosfonaten adjuvantadjuvant

↑Botmetastasen ↓6 jaar10632 jaarPowles

2006

↓

Botmetastasen =

Viscerale metas ↑

DFS ↓

10 jaar282

N+3 jaar

Saarto

2004

↑

OS

Botmetastasen ↓

Viscerale metas ↓

DFS =

Metastasen

9 jaar

302

Tumorcellen

in beenmerg

2 jaarDiel

2004

Follow-upPatiëntenDuurAuteur

Ha. Br J Cancer 2007

Overall survival analysis

MetaMeta--analyse analyse bisfosfonatenbisfosfonaten adjuvantadjuvant

Antikanker effect van Antikanker effect van bisfosfonatenbisfosfonaten

SecondarySecondary EndpointEndpoint: ZOL : ZOL vsvs No ZOLNo ZOL

OS

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 12 24 36 48 60 72 84

Time since randomization, months

Overall survival, %

No. of Hazard ratio (95% CI)events vs No ZOL P value

ZOL 16 0.595 (0.32 to 1.11) .101

No ZOL 26

904 838 735 565 441 265 161 60

899 851 744 573 434 270 131 59

RCTsRCTs bisfosfonatenbisfosfonaten adjuvantadjuvant

==

Botmetastasen Botmetastasen ↓↓

Viscerale Viscerale metasmetas ↓↓

DFS DFS ↑↑

5 jaar5 jaar18031803

ER posER pos3 jaar3 jaar

GnantGnant

20020099

==

Local recurrence Local recurrence ↓↓

BotmetastasenBotmetastasen ↓↓

VisceraleViscerale metasmetas ↓↓

DFS DFS ↑↑

3 3 jaarjaar10651065

ER posER pos5 5 jaarjaarEidtmannEidtmann

↑Botmetastasen ↓6 jaar10632 jaarPowles

2006

↓

Botmetastasen =

Viscerale metas ↑

DFS ↓

10 jaar282

N+3 jaar

Saarto

2004

↑

OS

Botmetastasen ↓

Viscerale metas ↓

DFS =

Metastasen

9 jaar

302

Tumorcellen

in beenmerg

2 jaarDiel

2004

Follow-upPatiëntenDuurAuteur

Winter et al. SABCS 2008

TEAM 2b TEAM 2b studiestudie

BisfosfonatenBisfosfonaten adjuvantadjuvant

• Biologisch plausibel mechanisme

• Eén neo-adjuvante CT studie

• Vijf adjuvante hormonale studies

• AZURE adjuvant volgt

• Team 2b volgt

BisfosfonaatBisfosfonaat standardstandard of care?of care?

• Bij botmetastasen: JA

• Bij osteoporose: JA

• Ter voorkoming van osteoporose: ?

• Adjuvante systemische therapie:– Postmenopauzaal / ER+ TEAM2b

– Premenopauzaal / ER+ JA?

botpijn gewrichtspijn hoofdpijn misselijkheid braken nierfunctiestoornissen

acuut nierfalen anafylactische reactie shock urticaria griepachtig syndroom koorts

vermoeidheid hypofosfatemie anemie conjunctivitis hypocalciëmietrombocytopenie leukopenie duizeligheid smaakstoornis paraesthesie flush iritis

overgevoeligheidsreacties hyperesthesie beven angst slaapstoornissen diarree

obstipatie osteonecrose van de kaak buikpijn

dyspepsie stomatitis droge mond dyspneu hoest rash hypoesthesie zweten

spierkrampen hypotensie hypertensie hematurie zicht spierpijn proteïnurie asthenie

perifeer oedeem gewichtstoename hypomagnesiëmie hypokaliëmie

pancytopenie verwardheid bradycardie angio-oedeem hyperkaliëmie hypernatriëmie uveïtis episcleritis

boezemfibrilleren rigor lethargie slaperigheid slapeloosheid tremor oogpijn

buikpijn anorexie droge mond pollakisurie oesofagitis hyperhidrose erytheem