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Adjuvante und neoadjuvante
Therapie des
Pankreaszentrum München
Therapie des
Pankreaskarzinoms
Axel Kleespies
Chirurgische Klinik und Poliklinik - Campus Großhadern und Campus Innenstadt
Klinikum der Universität München
Inzidenz
7.711
5.7669. Stelle (2,9 %)
7.711 7. Stelle (4,0 %)
Inzidenz
Zahl der Neuerkrankungen steigt um 52% in 10 Jahren � keine Steigerung der Inzidenz sondern geburtenstarke Jahrgänge !
• 5-JÜR ~ 5%, medianes Überleben 6 Monate (alle PCa)
• 1-JÜR unter Gemcitabin < 20%,
• Chirurgie: einzige potentiell kurative Therapie (~ 20% resektabel)
Das Problem
• 5-JÜR 10-25%, 10-JÜR 1-13%
• ausgeprägte Chemoresistenz (schnelle Tumorprogression)
• frühe postoperativ Rezidive und Metastasen (~ 80%, <2J)
Jährliche Inzidenz ~ jährliche Mortalität
• Diagnostik (Endo-Sono, Dünnschicht tripple Kontrast CT, ggf. MRT/PET)
• Gefäß „encasement“ < 180°, Kontakt < 50%, BG- Lamelle zur AMS
• Resektionstechniken (PPPD = Kausch-Whipple)
Chirurgische Therapie
• Resektionstechniken (PPPD = Kausch-Whipple)
• Lymphadenektomie (D2 anstatt D3: Morbidität ↓)
• erweiterte Resektionen oder venöser Gefäßersatz: vergleichbare Ergebnisse
• retropankreatische Absetzungsränder: R1 ~ 60% (CRM)
•Vorbehandlung bei sog. „Borderline-Resektabilität“ ?
• adjuvante CTx ist Standard (ESPAC-1 /CONKO-001)
• Gemcitabine ist 5-FU adjuvant überlegen (RTOG-9704 / CONKO-001)
• Gem. adjuvant ist etabliert (21% vs. 9% 5-JÜR) (RTOG-9704 /CONKO-001)
Onkologische Therapie
• Gem. adjuvant ist etabliert (21% vs. 9% 5-JÜR) (RTOG-9704 /CONKO-001)
• 5-FU und Gem. vergleichbar (23% vs. 23,6% 5-JÜR) (ESPAC-3)
• keine Evidenz für neo-/adjuvante RCTx (ESPAC-1)
� Gemcitabin Standard: adjuvant, additiv (R1)
(S3-Leitlinie 2007)
ESPAC-1
548 Screening
7 ausgeschlossen
Radiochemotherapie (RCT)
40 Gy (2 x 20 Gy in je 10 Fraktionen, 2-wöchiges Intervall)
5-FU 500 mg/m2 Bolus i.v. d1-3 mit jeder 20 Gy Fraktion
Chemotherapie (CT, 6 Zyklen)
FA 20 mg/m2 Bolus i.v.
5-FU 425 mg/m2 Bolus i.v. d1-5 q4w541 eingeschlossen
Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200
69Observation
70RCT
74CT
72RCT +
CT
35no RCT
33RCT
96no CT
92CT
Kombination: RCT →→→→ CT
68 randomisiert für RCT
188 randomisiert für CT
285 randomisiert für
2 x 2 factorial
541 eingeschlossen
ESPAC-1
2 x 2 faktorielle Analyse
ESPAC-1 Adjuvant Trial CT (5-FU/FA) vs. Ø CT
Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200
CT (n=147)
(CT oder RCT → CT)
Ø CT (n=142)(Observation oder RCT)
RR
2 x 2 faktorielle Analyse
ESPAC-1
OS: CT: 20.1 mo.
keine CT: 15.5 mo.
5-JÜR: CT: 21%
keine CT: 8%
p = 0.009 p = 0.009
HR = 0.71 (0.55 - 0.92)
Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200
ESPAC-1
Kritik ESPAC-1
2 x 2 faktorielle Analyse
Hohe Rate der Non-Compliance:
Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200
– 147 Patienten randomisiert für Chemotherapie (± RTx)
– 122 (83%) Patienten evaluierbar
– 33% brachen die Chemotherapie vorzeitig ab (< 6 Zyklen)
– 17% erhielten keine Chemotherapie
→→→→ Therapie wie geplant nur bei 61 (50%) der Patienten
CONKO-001
368 Patientenbis 6 Wo nach Pankreasresektion
Stratifikation: R, T, N
Oettle H, JAMA 2007; 297: 267
Gemcitabin für 6 Monate
Beobachtungfür 6 Monate
primärer Endpunkt = DFS
CONKO-001
Chemotherapie mit Gemcitabin
Median: 13.4 Monate (95% CI, 11.4; 15.3)
Observation
Median: 6.9 Monate (95% CI, 6.1; 7.8)
Oettle H, JAMA 2007; 297: 267
DFS = primärer Endpunkt
6.9 →→→→ 13.4 Monate
Median: 6.9 Monate (95% CI, 6.1; 7.8)
log rank: p<0.001
CONKO-001
Chemotherapie mit Gemcitabin
Median: 22.1 Monate
Observation
Median: 20.2 Monate
log rank: p=0.06
5-Jahres Überleben:
22.5% vs. 11.5%
Oettle H, JAMA 2007; 297: 267
CONKO-001 update 2008
Chemotherapie mit Gemcitabin
Median: 22.8 Monate
Observation
Median: 20.2 Monate
log rank: p=0.005
Neuhaus P, ASCO 2008: Abstract # LBA 4504
log rank: p=0.005
5-Jahres Überleben:
21 % vs. 9 %
S3- Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms
„Nach einer R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms soll in den UICC Stadien I – III
und bei Performancestatus ECOG 0 – 2 eine adjuvante Chemotherapie ohne
Altersbeschränkung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A)...
Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487-523
Gemcitabin wird als adjuvante Standardtherapie für 6 Monate empfohlen, eine
Therapie mit 5-FU ist ebenfalls möglich (Empfehlungsgrad A)...
Auch bei R1-Resektion soll eine additive Therapie mit Gemcitabin über 6 Monate
durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A)...
CONKO-001
Oettle H, JAMA 2007; 297: 267
CONKO-001
Oettle H, JAMA 2007; 297: 267
ESPAC-3
Vergleich 5-FU / Gemcitabin, 2000 – 2007, 16 Staaten, n=1088 Pat.
Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073
Kontrollarm 2003 geschlossen
ESPAC-3
Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073
OS (5-FU vs. Gem.) PFS (5-FU vs. Gem.)
23,0 vs. 23,6 Monate 14,1 vs. 14,3 Monate
ESPAC-3
Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073
treatment related SAE:
Gemcitabin: 7,5% 5-FU: 14% (p<0,001)
adjuvante RCT
S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“:
Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487-523
ESPAC-1
OS: RCT: 15.9 mo.
keine RCT: 17.9 mo.
5-JÜR: RCT: 10%
keine RCT: 20%
p = 0.05
Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200
HR = 1.28 (0.99 - 1.66)
RTOG - 9704
Phase III, adjuvante Therapie nach R0/R1 Resektion538 Patienten, 451 analysierbarprimärer Endpunkt = Überleben
Gem 3 wks →→→→ 5-FU + RT →→→→ Gem 3 months
Regine WF, JAMA 2008; 299: 1019
R
3-5 wks after CRT1-2 wks after CT
Gem 3 wks →→→→ 5-FU + RT →→→→ Gem 3 months
5-FU 3 wks →→→→ 5-FU + RT →→→→ 5-FU 3 months
CTGem 1000mg/m2 wkly x 3, 5-FU 250 mg/m2/d CI3 wks
CRT 50.4 Gy, 1.8 Gy / Fx5-FU 250 mg/m2/d CI5.5 wks
CTGem 1000mg/m2 wkly 3/4 wks 5-FU 250 mg/m2/d CI 4/6 wks3 months
RTOG - 9704
Regine WF, JAMA 2008; 299: 1019
CRT + Gem: 20.5 Mo. vs. CRT + 5-FU: 16.9 Mo.HR 0.82 [0.65 - 1.03], log rank: p=0.09
CapRI
Virginia Mason Protokoll 2003 (Interferon-α2α2α2α2b, Cisplatin, 50,4 Gy ���� 5-FU)
���� 5y - DFS 50%, hohe Toxizität
Märten A, ASCO 2010
CapRI
OS DFS:
CRI: 32.1 mo. 5-FU: 28.4 mo. CRI: 24.8 mo. 5-FU: 22.1 mo.
Märten A, ASCO 2010
CapRI
Märten A, ASCO 2010
CapRI
Kritik CapRI
• hohe Toxizität
• kein Vorteil im DFS / OS
• offensichtliche Patientenselektion
� nur 1/5 der Patienten eingeschlossen
� Ergebnisse der 5-FU Kontrolle um 30% besser als
in ESPAC-1
Studien zur adjuvanten Therapie
AIO CONKO-005 (R0) Gemcitabin vs. Gemcitabin + Erlotinib
CONKO-006 (R1) Gemcitabin vs. Gemcitabin + Sorafenib
Europa
ESPAC-4 Gemcitabin vs. Gemcitabin + Capecitabine
2 Zyklen Gem →→→→ Gem/RT
EORTC:
Gemcitabin
Neoadjuvante Therapie
S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“:
Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487
Neoadjuvante Therapie
Begrifflichkeiten Onkologie:
Neoadjuvante Therapie ↔ Konversionstherapie ↔ (palliative Therapie)
Begrifflichkeiten Chirurgie:Begrifflichkeiten Chirurgie:
primär resektabel, potentiell resektabel, grenzwertig resektabel, irresektabel
Neoadjuvante Therapie: ���� primär / potentiell resektabel
Konversionstherapie: ���� grenzwertig / irresektabel
Neoadjuvante Therapie
theoretische Vorteile einer neoadjuvanten Therapie:
� „downsizing“ Erhöhung der R0 – Resektabilität
� Devitalisierung des Tumors
� Vermeidung frühzeitiger Rezidive� Vermeidung frühzeitiger Rezidive
� frühe systemische Therapie bei potentiell systemischer Erkrankung
� keine Verzögerung durch OP-Komplikationen /Therapie mehr Pat. zugänglich
� Bessere Bestrahlungsplanung
� Selektionskriterium Tumorbiologie für OP-Indikation
� (Erhöhung der Resektabilität / Resektionsquote)
Studienlage neoadjuvante Tx
Anzahl publizierter Studien / Übersichten
Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4
Studienlage neoadjuvante Tx
Eingesetzte Chemotherapie / Bestrahlung in 111 Studien (56 Phase I/II)
Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4
Studienlage neoadjuvante Tx
• 50% Phase I / II Studien
Eingesetzte Chemotherapie / Bestrahlung in 111 Studien (56 Phase I/II)
Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4
• bisher keine publizierten RCT
• einzige RCT vorzeitig geschlossen
Studienlage neoadjuvante Tx
Brunner TB, BMC Cancer 2007; 7: 41
Studienlage neoadjuvante Tx
Resektionsquote nach neoadjuvanter Therapie in 111 Studien
Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4
primär resektables PCa primär irresektables PCa
Zusammenfassung
Resektionsquote und Überleben
Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4
• adjuvante CTx ist Standard (ESPAC-1 /CONKO-001/ESPAC3)
• 5-FU und Gem. vergleichbar (23% vs. 23,6% 5-JÜR) (ESPAC-3)
• keine Evidenz für adjuvante RCTx (ESPAC-1/CapRI/RTOG9704)
Zusammenfassung
• keine Evidenz für adjuvante RCTx
• keine Evidenz für neoadjuvante Therapie (keine RCT !)
• Mögliche Indikation bei LAPC
� Begrifflichkeiten und Resektionskriterien müssen definiert werden
•� Gemcitabin Standard: adjuvant, additiv (R1) , 5-FU möglich (Capecitabine?)
(S3-Leitlinie 2007)
���� Kombinationstherapie ? FOLFIRINOX ?
ASCO-GI 2011neoadjuvante Therapie
Patienten:
n=36 LAPC (primär irres. PCa, UICC III)
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� kurative Resektion nach CTx, RCTx
� retrospektiv, 2000 – 2009
� matched pairs: primär UICC II
Ergebnisse:
• keine Unterschied im OS
• keine Korrel: Tx-Ansprechen und Überleben
Limitation:
� 70% Pfortaderinfiltration (Grund für Irresekt.)
� 83% keine LK-Met.
Patienten: n=29 PCa , “borderline Resektabilität” (pot. resekt.), keine Metastasen
� Induktion (n=27): Gem.+FU/FA � RCTx (n=24): 5-FU+Oxaliplatin., 50.4 Gy /6 Wo.
ASCO-GI 2011neoadjuvante Therapie
� Induktion (n=27): Gem.+FU/FA � RCTx (n=24): 5-FU+Oxaliplatin., 50.4 Gy /6 Wo.
� Reevaluation (n=21) � chirurgische Exploration (n=19) � Resektion (n=9)
� “downstaging” + resektion in 31%, Toxizität (G3/G4: 25-50%)
OS FFS
n=12 LAPC (AHBPA, SSO 2009) � prospektiv (2008 – 2010), 9/12 Männer, Alter: 58J., ECOG PS 0-1
ASCO-GI 2011neoadjuvante Therapie
Time to treatment failure