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1

N y i M e k a r S a p t a r i n i

A b s o r p t i o n , D i s t r i b u t i o n ,

M e t a b o l i s m a n d E x c r e t i o n

A b s o r p t i o n d e p e n d s o n t h e r o u t e o f a d m i n i s t r a t i o n

D r u g d i s t r i b u t i o n d e p e n d s o n h o w s o l u b l e t h e d r u g m o l e c u l e is in f a t ( t o p a s s t h r o u g h m e m b r a n e s ) a n d o n t h e e x t e n t t o w h i c h t h e d r u g b i n d s t o b l o o d p r o t e i n s ( a l b u m i n )

D r u g m e t a b o l i s m is a c h e m i c a l t r a n s f o r m a t i o n o f d r u g in t o i t s m e t a b o l i t e s

D r u g e l i m i n a t i o n is a c c o m p l i s h e d b y e x c r e t i o n in t o u r i n e a n d / o r b y in a c t i v a t i o n b y e n z y m e s in t h e l i v e r

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2

M E T A B O L I S M

M e t a b o l i s m is t h e e n z y m a t i c c o n v e r s i o n o f o n e c h e m i c a l c o m p o u n d in t o a n o t h e r . M o s t d r u g m e t a b o l i s m o c c u r s in t h e l i v e r , a l t h o u g h s o m e p r o c e s s e s o c c u r in t h e g u t w a l l , lu n g s a n d b l o o d p l a s m a .

O v e r a l l , m e t a b o l i c p r o c e s s e s w i l l c o n v e r t t h e d r u g in t o a m o r e w a t e r - s o l u b l e c o m p o u n d b y in c r e a s i n g i t s p o l a r i t y . T h i s is a n e s s e n t i a l s t e p b e f o r e t h e d r u g c a n b e e x c r e t e d in t h e b o d y f l u i d s s u c h a s u r i n e o r b i l e . O n l y a fe w d r u g s c a n b e e x c r e t e d w i t h o u t b e i n g m e t a b o l i s e d f i r s t

O n t h e w h o l e , a s d r u g s a r e m e t a b o l i z e d t h e i r t h e r a p e u t i c e f f e c t d i m i n i s h e s .

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3

W h e n d r u g s e n t e r t h e b o d y , t h e y a r e s u b j e c t t o a t t a c k f r o m a r a n g e o f m e t a b o l i c e n z y m e s . T h e r o l e o f t h e s e e n z y m e s is t o d e g r a d e o r m o d i f y t h e f o r e i g n s t r u c t u r e , s u c h t h a t i t c a n b e m o r e e a s i l y e x c r e t e d .

D r u g s a r e f o r e i g n s u b s t a n c e s a s f a r a s t h e b o d y is c o n c e r n e d , a n d t h e b o d y h a s i t s o w n m e t h o d o f g e t t i n g r i d o f s u c h c h e m i c a l in v a d e r s .

I f t h e d r u g is p o l a r , i t w i l l b e q u i c k l y e x c r e t e d b y t h e k i d n e y s . N o n - p o la r d r u g s a r e n o t e a s i l y e x c r e t e d .

T h e p u r p o s e o f d r u g m e t a b o l i s m is t o c o n v e r t s u c h c o m p o u n d s in t o m o r e p o l a r m o l e c u l e s t h a t c a n b e e a s i l y e x c r e t e d .

F A K T O R Y A N G M E M P E N G A R UH I M E T A B O L I S M E :1 . F a k t o r f i s i o l o g i sa . P e r b e d a a n s p e s i e sb . F a k t o r in d i v i d u- Um u r- Je n i s k e l a m i n- K e h a m i l a n- K e a d a a n g i z i- R i t m e b i o l o g i s

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4

2 . F a k t o r p a t o l o g i sa . P e n u r u n a n e f e k o b a tb . P e n i n g k a t a n e f e k o b a t

3 . F a k t o r l i n g k u n g a na . m a k a n a nb . C e m a r a n u d a r a d a n a i rc . K o n d i s i l i n g k u n g a n ( s u h u

& k e l e m b a b a n )d . S t r e s s d a n k e l e l a h a n

S i t e s o f d r u g s

m e t a b o l i s m L i v e r G I t r a c t : g u t b a c t e r i a &

p r o t e a s e s I n t e s t i n a l w a l l , e . g .

c h l o r p r o m a z i n e P l a s m a : e s t e r a s e s , e . g .

a c e t y l s a l i c y l a t e S p e c i a l i s e d t i s s u e s :

m o n o a m i n e o x i d a s e s in n e r v e e n d i n g ( e . g . n o r a d r e n a l i n e a d r e n a l i n e )

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5

IM P O R T A N C E O F

D R U G M E T A B O L I S M

S k e m a m e t a b o l i s m e

o b a t

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6

S i r k u l a s i

e n t e r o h e p a t i k B b r p o b a t & m e t a b o l i t y g

d i e k s k r e s i k a n k e d l m e m p e d u k e m b a l i m a s u k k e d l m s i s t e m s i r k u l a s i m l l r e a b s o r p s i d a r i r o n g g a u s u s

O b a t y g d i e k s k r e s i k e d l m e m p e d u s b g b e n t u k k o n j u g a t g l u k u r o n i d a , s u l f a t a t a u g l u t a t i o n m r p s a s a r a n a r i l s u l f a t a s e & -g l u k u r o n i d a s e u / r e g e n e r a s i m j d s e n y a w a in d u k & d i r e a b s o r p s i

P h a s e I P h a s e I P h a s e I P h a s e I

B i o t r a n s f o r m a t i o n B i o t r a n s f o r m a t i o n B i o t r a n s f o r m a t i o n B i o t r a n s f o r m a t i o n

( d e g r a d a t i o n r e a c t i o n )( d e g r a d a t i o n r e a c t i o n )( d e g r a d a t i o n r e a c t i o n )( d e g r a d a t i o n r e a c t i o n )

o x i d a t i o n r e d u c t i o n h y d r o l y s i s

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7

O X I D A T I O N

N o n - s p e c i f i c e n z y m e s ( p a r t i c u l a r l y c y t o c h r o m eP 4 5 0 e n z y m e s in t h e l i v e r ) a r e a b l e t o a d d p o l a r f u n c t i o n a l g r o u p s t o a w i d e v a r i e t y o f d r u g s . O n c e t h e p o l a r f u n c t i o n a l g r o u p h a s b e e n a d d e d , t h e o v e r a l l d r u g is m o r e p o l a r a n d w a t e r s o l u b l e .

S i t o k r o m P - 4 5 0

B M 3 5 - 4 5 k D 5 1 f a m i l y C Y P ( h o m o l o g i > 4 0 %) 1 0 s u b f a m i l y C Y P ( h o m o l o g i >

5 5 %) E x . C Y P 3 A 4 S p e s i f i s i t a s r e n d a h , s i s i k e r j a

b e r b e d a C Y P y a n g b e r b e d a p a d a o b a t

y a n g s a m a b e k e r j a p a d a s i s i y a n g s a m a

P d m e m b r a n R E h a t i , u s u s , o t a k , p a r u - p a r u , g i n j a l

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8

C y t o c h r o m e P 4 5 0

1 1 / 0 9 / 2 0 1 2

9

( 1 ) T h e n o r m a l s t a t e o f a P 4 5 0 w i t h t h e i r o n in i t s f e r r i c

[F e 3 +] s t a t e .( 2 ) T h e s u b s t r a t e b i n d s t o t h e e n z y m e .( 3 ) T h e e n z y m e is r e d u c e d to t h e f e r r o u s [F e 2 +] s t a t e b y t h e a d d i t i o n o f a n e l e c t r o n

f r o m N A D P H c y t o c h r o m e P 4 5 0 r e d u c t a s e . T h e b o u n d s u b s t r a t e f a c i l i t a t e s t h i s p r o c e s s .

( 4 , 5 ) M o l e c u l a r o x y g e n b i n d s a n d f o r m s a n F e 2 +O O H c o m p l e x w i t h t h e a d d i t i o n o f a p r o t o n a n d a s e c o n d d o n a t i o n o f a n e l e c t r o n f r o m e i t h e r N A D P H c y t o c h r o m eP 4 5 0 r e d u c t a s e o r c y t o c h r o m e b 5 . A s e c o n d p r o t o n c l e a v e s t h e F e 2 +O O H c o m p l e x t o f o r m w a t e r .

( 6 ) A n u n s t a b l e [F e O ]3 + c o m p l e x d o n a t e s i t s o x y g e n to t h e s u b s t r a t e

( 7) T h e o x i d i s e d s u b s t r a t e is r e l e a s e d a n d t h e e n z y m e r e t u r n s t o i t s in i t i a l s t a t e ( 1 ) .

S i t o k r o m P - 4 5 0

M e k a n i s m e r e a k s i o k s i d a s i s u b s t r a t o l e h s i t o k r o m P - 4 5 0 t e r o k s i d a s i ( A ) :

N A D P H + A + H + A H 2 +N A D P + A H 2 + O 2 O 2 a k t i f + H 2 O O 2 a k t i f + O 2 + R H R O H + A R H + O 2 + N A D P H + H + R O H +

H 2 O + N A D P +

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1 0

O x i d a t i v e O x i d a t i v e O x i d a t i v e O x i d a t i v e

M e t a b o l i s mM e t a b o l i s mM e t a b o l i s mM e t a b o l i s m T h e la r g e s t c l a s s o f P h a s e I

m e t a b o l i c p r o c e s s e s in v o l v e s o x i d a t i o n r e a c t i o n s

C o m m o n o x i d a t i v e p r o c e s s e s in c l u d e :

T h e a d d i t i o n o f o x y g e n t o v a r i o u s f u n c t i o n a l g r o u p s

C h a n g i n g t h e h y b r i d i z a t i o n o f g r o u p s f r o m s p 3 to s p 2 o r f r o m s p 2 to s p b y r e m o v a l o f h y d r o g e n

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1 1

C o m m o n o x i d a t i v e m e t a b o l i s m s in c l u d e :

A r o m a t i c h y d r o x y a t i o n s A l i p h a t i c h y d r o x y l a t i o n s E p o x i d a t i o n o f a l k e n e s O x i d a t i o n o f a l c o h o l s t o

a l d e h y d e s O x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o

c a r b o x y l i c a c i d s O x i d a t i o n o f s u l f i d e t o

s u l f o x i d e s t o s u l f o n e s O x i d a t i o n o f im i n e s t o im i n e

o x i d e s D e a l k y l a t i o n o n h e t e r o a t o m s

O X I D A T I O N

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1 2

R e d u c t i v e

M e t a b o l i s m

R e d u c t i o n is a lo w e r i n g o f t h e o x i d a t i o n s t a t e o f a g r o u p b y a d d i n g e l e c t r o n s ( u s u a l l y a s a h y d r i d e ( H - ) io n ) .

T h u s a g r o u p t h a t h a s o n e d o u b l e b o n d g e t s r e d u c e d t o a s p e c i e s c o n t a i n i n g o n l y a s i n g l e b o n d ( C = O C H - O H ) .

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1 3

F u n c t i o n a l g r o u p s t h a t m o s t t y p i c a l l y u n d e r g o m e t a b o l i c r e d u c t i o n in c l u d e :

K e t o n e s N i t r o g r o u p s A z o g r o u p s L e s s c o m m o n l y ,

a l d e h y d e s a n d s u l f o x i d e s c a n b e r e d u c e d .

1 1 / 0 9 / 2 0 1 2

1 4

H y d r o l y s i s

H y d r o l y s i s i s t h e p r o c e s s o f b r e a k i n g b o n d s b y t h e a d d i t i o n o f w a t e r .

F u n c t i o n a l g r o u p s t h a t a r e m o s t o f t e n m e t a b o l i z e d b y h y d r o l y s i s in c l u d e e s t e r s ( a n d la c t o n e s ) a n d a m i d e s ( a n d la c t a m s ) .

1 1 / 0 9 / 2 0 1 2

1 5

H y d r o l y s i s o f e s t e r s A L W A Y S r e s u l t s in t w o p r o d u c t s a c a r b o x y l i c a c i d a n d a n a l c o h o l .

H y d r o l y s i s o f a m i d e s A L W A Y S r e s u l t s in t w o p r o d u c t s a c a r b o x y l i c a c i d a n d a n a m i n e .

H y d r o l y s i s o f c y c l i c e s t e r s a n d a m i d e s ( l a c t o n e s a n d la c t a m s ) r e s u l t s in r i n g o p e n i n g , g i v i n g a c o m p o u n d h a v i n g a c a r b o x y l i c a c i d a t o n e e n d o f t h e c h a i n a n d a n a l c o h o l o r a m i n e a t t h e o t h e r .

M e c ha n i s m hy d r ol y s i s T h e m e c h a n i s m o f a

h y d r o l y s i s r e a c t i o n r e q u i r e s a c a t a l y s t t o c o o r d i n a t e w i t h a lo n e - p a i r o f e l e c t r o n s o n t h e c a r b o n y l o x y g e n .

D u r i n g m e t a b o l i c h y d r o l y s i s a n e n z y m e ( a n e s t e r a s e o r a m i d a s e ) f u n c t i o n s a s t h e c a t a l y s t . T h e r e s u l t o f t h i s s t e p is t h a t t h e c a r b o n y l c a r b o n b e c o m e s m o r e p o s i t i v e l y - c h a r g e d t h a n n o r m a l .

W a t e r , w h i c h is a n u c l e o p h i l e , a t t a c k s t h i s c a r b o n .

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1 6

P h a s e I I P h a s e I I P h a s e I I P h a s e I I

B i o t r a n s f o r m a t i o n B i o t r a n s f o r m a t i o n B i o t r a n s f o r m a t i o n B i o t r a n s f o r m a t i o n

( c o n j u g a t i o n r e a c t i o n )( c o n j u g a t i o n r e a c t i o n )( c o n j u g a t i o n r e a c t i o n )( c o n j u g a t i o n r e a c t i o n )

c o n j u g a t i o na c e t y l a t i o nm e t h y l a t i o n

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1 7

I n p h a s e I I r e a c t i o n s , s u b s t a n c e s a r e c o m b i n e d w i t h e n d o g e n o u s h y d r o p h i l i c c o m p o u n d s . T h e r e s u l t is a s u b s t a n c e w i t h s u f f i c i e n t h y d r o p h i l i c c h a r a c t e r t o a l l o w r a p i d e x c r e t i o n .

P ha s e II of b i ot r a n s f or m a t i on is c o n c e r n e d w i t h conjugation, t h a t is u s i n g g r o u p s f r o m c o f a c t o r s t o r e a c t w i t h f u n c t i o n a l g r o u p s p r e s e n t o r in t r o d u c e d f r o m p h a s e I o n t h e c o m p o u n d .

T h e e n z y m e s in v o l v e d a r e a s e t o f t r a n s f e r a s e s w h i c h p e r f o r m t h e t r a n s f e r o f t h e c o f a c t o r g r o u p t o t h e s u b s t r a t e . T h e r e s u l t a n t c o n j u g a t i o n r e s u l t s in g r e a t l y in c r e a s i n g t h e e x c r e t o r y p o t e n t i a l o f c o m p o u n d s .

P h a s e I I P h a s e I I P h a s e I I P h a s e I I

M e t a b o l i t e sM e t a b o l i t e sM e t a b o l i t e sM e t a b o l i t e s D u r i n g p h a s e I I m e t a b o l i s m

p a r e n t c o m p o u n d s a n d p h a s e I m e t a b o l i t e s a r e e i t h e r d e t o x i f i e d o r c o n v e r t e d in t o m o r e w a t e r -s o l u b l e e n t i t i e s t h a t c a n t h e n b e e x c r e t e d .

C o m m o n c l a s s e s in c l u d e : G l u c u r o n i d e c o n j u g a t e s S u l f a t e c o n j u g a t e s G l y c i n e a n d g l u t a m a t e

c o n j u g a t e s G l u t a t h i o n e c o n j u g a t e s A c e t y l a t i o n M e t h y l a t i o n

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1 8

G l u c u r o n i d e G l u c u r o n i d e G l u c u r o n i d e G l u c u r o n i d e

C o n j u g a t e sC o n j u g a t e sC o n j u g a t e sC o n j u g a t e s

A m o n g t h e m o s t c o m m o n p h a s e I I m e t a b o l i t e s

B o d y h a s la r g e s u p p l y o f g l u c u r o n i c a c i d , w h i c h is m a d e f r o m D - g l u c o s e .

F u n c t i o n a l g r o u p s s u s c e p t i b l e t o g l u c u r o n i d a t i o n in c l u d e : a l c o h o l s a n d p h e n o l s , c a r b o x y l i c a c i d s , a m i n e s , t h i o l s

S u l f a t e C o n j u g a t e sS u l f a t e C o n j u g a t e sS u l f a t e C o n j u g a t e sS u l f a t e C o n j u g a t e s

S u l f a t e c o n j u g a t e s a r e f o r m e d m a i n l y f r o m p h e n o l s , a l t h o u g h t h e y c a n a l s o b e f o r m e d f r o m a l c o h o l s a n d a r o m a t i c a m i n e s .

T h e r e is le s s a v a i l a b l e s u l f a t e in t h e b o d y t h a n t h e r e is g l u c u r o n i c a c i d .

T h e c o e n z y m e 3 -p h o s p h o a d e n o s i n e - 5 -p h o s p h o s u l f a t e ( P A P S ) is r e s p o n s i b l e f o r t r a n s f e r r i n g a s u l f a t e t o a s u i t a b l e s u b s t r a t e in t h e p r e s e n c e o f t h e e n z y m e s u l f o t r a n s f e r a s e

1 1 / 0 9 / 2 0 1 2

1 9

G l yc i n e a n d G l u t a m i n e G l yc i n e a n d G l u t a m i n e G l yc i n e a n d G l u t a m i n e G l yc i n e a n d G l u t a m i n e

C o n j u g a t e sC o n j u g a t e sC o n j u g a t e sC o n j u g a t e s

G l y c i n e a n d g l u t a m i n e f o r m c o n j u g a t e s w i t h c a r b o x y l i c a c i d s .

T h e p r o d u c t s a r e c a r b o x y a m i d e s , a n d a r e m o r e w a t e r - s o l u b l e t h a n t h e c a r b o x y l i c a c i d s .

G l u t a t h i o n e G l u t a t h i o n e G l u t a t h i o n e G l u t a t h i o n e

C o n j u g a t e sC o n j u g a t e sC o n j u g a t e sC o n j u g a t e s

G l u t a t h i o n e ( G S H ) c o n ju g a t i o n is a m e a n s b y w h i c h t h e b o d y c a n d e t o x i f y r e a c t i v e e l e c t r o p h i l i c s p e c i e s .

G l u t a t h i o n e p o s s e s s e s a n u c l e o p h i l i c t h i o l ( S H ) g r o u p t h a t c a n r e a c t w i t h e l e c t r o p h i l e s b e f o r e t h e y r e a c t w i t h o t h e r n u c l e o p h i l e s s u c h a s t h o s e t h a t b e l o n g t o c r i t i c a l c o m p o n e n t s , in c l u d i n g p r o t e i n s a n d D N A .

M o s t o f t e n , t h e g l u t a t h i o n e c o n j u g a t e s a r e d e g r a d e d e n z y m a t i c a l l y b y c l e a v i n g t h e g l u t a m ic a c i d a n d g l y c i n em o i t i e s a n d t h e n t h e a m in o g r o u p o f t h e c y s t e i n e is a c e t y l a t e d .

G l u t a t h i o n e r e a c t s w i t h e l e c t r o p h i l e s b y tw o m a i n m e c h a n i s m s :

N u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n N u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o a n e l e c t r o n -

d e f i c i e n t d o u b l e b o n d

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A c e t yl a t i o nA c e t yl a t i o nA c e t yl a t i o nA c e t yl a t i o n P r i m a r y a m i n e s u n d e r g o a c e t y l a t i o n

o f t h e a m i n o g r o u p t o g i v e a c e t a m id e s .

Un l i k e t h e o t h e r p h a s e I I m e t a b o l i c p a t h w a y s a c e t y l a t i o n d o e s n o t n e c e s s a r i l y le a d t o m o r e w a t e r -s o l u b l e m e t a b o l i t e s .

A c e t y l a t i o n s e r v e s a s a m e a n s t o t e r m i n a t e t h e a c t i v i t y o r d e t o x i f y p r i m a r y a m in e s .

P r i m a r y a m i n e s a r e o f t e n f o r m e d f r o m p h a s e I r e d u c t i o n o f a r o m a t i c n i t r o g r o u p s .

A c e t y l - C o A , in t h e p r e s e n c e o f N -a c e t y l t r a n s f e r a s e s a d d s a n a c e t y l g r o u p o n t o t h e a m i n e .

A c e t y l a t i o n c a n o c c u r o n t h e p r i m a r y a m i n o g r o u p o f a l i p h a t i c a n d a r o m a t i c a m in e s , s u l f o n a m i d e s , h y d r a z i n e s , a n d h y d r a z i d e s

M e t h yl a t i o nM e t h yl a t i o nM e t h yl a t i o nM e t h yl a t i o n

M e t h y l a t i o n is a r e l a t i v e l y m i n o r p h a s e I I m e t a b o l i c p a t h w a y .

A m o n g t h e g r o u p s t h a t u n d e r g o t h i s r e a c t i o n a r e p h e n o l s , c a t e c h o l s ( o r t h o -d i h y d r o x y a r o m a t i c c o m p o u n d s ) , a m i n e s , a n d t h i o l s .

M e t h y l a t i o n d o e s n o t in c r e a s e w a t e r s o l u b i l i t y , b u t i t d o e s u s u a l l y r e n d e r t h e m e t a b o l i t e b i o l o g i c a l l y in a c t i v e .

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