ADVERSE DRUG REACTIONSdr. YULIARNI, M.KesBagian Farmakologi UNSRI

ALERGI OBATDEFINISI : Respon abnormal seseorang terhadap bahan obat atau metabolitnya melalui reaksi imunologi ( hipersensitivitas) yang terjadi selama atau setelah pemakaian obat.

Types of ADRs

1. Berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi, dapat dapat diduga

2. Tidak berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi

Efek samping obat yang berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologiSering disebut Efek samping obat tipe A (augmented), dapat diduga sebelumnya.Postural hypotension occurs with -blockersBleeding with anticoagulantsCardiac dysrhythmia with glycosidesSedation with anxiolyticsHypoglycaemic coma from insulinIntracerebral bleeding caused by anticoagulants

Efek samping obat yang tidak berhubungan dengan efek utama obat Type B (bizarre) ADRsDapat diduga bila diberi dalam dosis yang berlebihan (eg. paracetamol hepatotoxicity, aspirin induced tinnitus, aminoglycoside ototoxicity)During pregnancy (eg.thalidomide teratogenicity)Predisposing disorder (eg.primaquine-induced hemolysis in patients with G6PD deficiency)Efek samping yang tidak dapat diduga (e.g. anaphylaxis to penicillinPulmonary hypertension/valvular heart disease in association with the use of fenfluramin/ dexfenfluramin

Adverse Drug Reaction (ADR) Alergi obat masuk kedalam penggolongan (adverse drug reaction), yang meliputi : toksisitas efek samping idiosinkrasi intoleransi

DEFINISIToksisitas obat adalah efek obat berhubungan dengan kelebihan dosis

Efek samping obat adalah efek obat selain khasiat utama yang timbul karena sifat farmakologi obat atau interaksi dengan obat lain dalam dosis terapi

DEFINISIIdiosinkrasi adalah reaksi obat yang tidak lazim, yang tidak diharapkan dengan penyebab yang tidak diketahui dan relatif jarang terjadi.

Intoleransi adalah reaksi terhadap obat bukan karena sifat farmakologi, timbul karena proses non imunologi.

ADVERSE DRUG REACTIONDapat diperkirakan : Intoksikasi Efek samping Interaksi obat

Tidak Dapat diperkirakan : Alergi Intoleransi Idiosinkrasi

Alergi ObatReaksi sistem pertahanan tubuh yang berlebihan terhadap obat Terjadi karena Rx imunologikTidak dapat diperkirakan sebelumnyaTidak tergantung dosisTerjadi pada sebagian kecil penderitaRx dari ringan (eritema) s/d paling berat (Anaphylactic Shock)

Sifat-sifat Rx alergi : Terdapat tenggang waktu antara kontak pertama dengan timbul efekDapat terjadi pada kontak ulangan walau dosis kecilRx dapat hilang bila obat dihentikanGejala yang terjadi ditandai sebagai Rx imunologik (Rash, serum sickness, anafilaksis, asma, utikaria, angioedema)

Mekanisme terjadinya alergiTipe I (immediate, IgE mediated)Tipe II (cytotoxic)Tipe III (immune complex, mediated)Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell mediated cytolysis)

Immunologically mediated reaction

TipeReaksiJenis reaksiObatIIgE-dependent reactionsUrtikaria, angioedema, anafilaksis, hay feverNSAID, penisilin,IICytotoxic reactions, Ig GHemolisis, purpuraPenisilin, sefalosporin, sulfonamid, rifampisinIIIImmune complex reactionsVasculitis, serum sicknessQuinidin, salisilat, chlorpromazine, sulfonamidIVDelayed-type reaction/Cell mediated hypersensitivityDermatitis contact, reaksi exanthematous, reaksi photoallergicMekanisme terseringBanyak obat (topikal & sistemik)

Tipe I (immediate, IgE mediated) contoh : Reaksi anafilaktik : terjadi interaksi antara antigen dan antibodiES : berupa urtikaria, rinitis, asma bronkial, angioedema dan anafilaktik syok. Obat penyebab : Penisilin, streptomisin

ALLERGENIgESYNTHESISMAST CELLDEGRANULMediator LOCAL ANAPHYLAXIS ALLERGIC RHINITSASTHMAATOPIC.ECZEMAURTICARIA FOOD ALLERGY Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1

Tipe II (Citotoxic)Interaksi antara antibodi IgG, IgM atau IgA dalam sirkulasi dengan obat, membentuk kompleks yang akan menyebabkan sel lisis, misalnya :Trombositopenia karena kinidin, kina, digitoksin dan rifampisinAnemia hemolitik karena pemberian penisilin, sefalosporin, rifampisin, kinin dan kinidin

Tipe III (immune complex, mediated)

Interaksi antara antibodi IgG dengan antigen dalam sirkulasi, komplek yang terbentuk melekat pada jaringan dan menyebabkan kerusakan endotel kapiler.

Manifestasi berupa : demam, artritis, urtikaria dan ruam Rx ini dikenal dengan serum sickness, karena umumnya muncul setelah penyuntikan serum asing (ex :ATS)

Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell mediated cytolysis)

Rx dengan media sel, yaitu sensitisasi limposit T oleh komplek antigen-hapten-protein yang baru menimbulkan Rx setelah kontak dengan suatu antigen yang menyebabkan inflamasi. Misal :Dermatitis kontak yang disebabkan salep anestesi lokal atau antibiotik .

Etiologi Alergi obat yang terbanyak melalui tipe I dan tipe IV. Penyebab alergi terbanyak adalah golongan penisilin, sulfa, salisilat, dan pirazolon. asam mefenamat, luminal, fenotiazin, fenergan, dilantin, tridion. dll

Alergi obat tergantung dari berat molekul. Obat dengan BM kecil tidak dapat langsung merangsang sistem imun bila tidak bergabung dengan bahan lain untuk menimbulkan alergi, yang disebut sebagai hapten.

Sebagian kecil obat mempunyai BM besar seperti insulin, antisera, bersifat sangat imunogenik dapat langsung merangsang sistem imun tubuh.

GEJALA KLINISGejala klinis alergi obat sangat bervariasi dan tidak spesifik . Satu macam obat dapat menimbulkan berbagai gejala pada seseorang, dan berbeda dengan orang lain, dari ringan sampai berat. Demam, Penyakit jaringan ikat Sistemik lupus eritematosus (SLE) Erupsi kulit merupakan gejala klinis yang paling sering,dapat berupa gatal, urtika, purpura, dermatitis kontak, reaksi fotosensifitas, dermatitis eksfoliatif, dan Sindroma Steven Johnson.

Urtikaria

Dermatitis medikamentosa

Sindroma Steven Johnson

Toxicity EffectToksisitas obat adalah efek obat berhubungan dengan kelebihan dosis

Uji Toksisitas suatu obat baru harus dilakukan sebelum obat dipasarkan.

Mekanisme kerusakan/kematian sel o.k.toksinKadar toksik obat/metabolit bisa sebabkan nekrosis atau apoptosisMetabolit reaktif dpt membtk covalent bondsdg molekul target, atau mengubahnya dg interaksi non-covalentHepar/ginjal plg terpapar dg metabolit reaktif kadar tinggi, shg sering terjadi kerusakan, yg sering menjadi alasan utk menghentikan pengembangan obat baru bila ditemukan pd toxicity testing.

ApoptosisCell suicide yg terdiri dr urutan kejadian yg diprogram secara genetik.Mekanisme yg menghilangkan 10 miliar sel dari tubuh manusia dewasa setiap hari (a.l.pelepasan sel-sel epithel usus, regresi sel-sel mammae setelah laktasi, kematian neutrophil yg time-expired)Berperan dlm patofisiologi kanker, peny.auto-imun, neurodegeneratif, kardiovaskuler, dan AIDSPd embriogenesis membantu pembtkan organ2 dg menghilangkan sel-sel yg berlebihan dan tak diperlukan lagi.

Apoptosis (perubahan morfologis)Sel-sel yg mati akan membulat, chromatin memadat, dan sitoplasma menyusut, diikuti transformasi sel menjadi suatu kumpulan zat terbungkus membran, yg dg cepat diphagocytosis oleh macrophages. Karena tidak ada internal constituent (mis.enzim,komponen mitochondria, fragmen DNA dll.)yg keluar sel, maka tdk ada reaksi inflammasi.

Hepatotoksisitas Clinical hepatitis atau hanya peningkatan plasma aspartate transaminase (parasetamol,INH, iproniazid,halothane)Genetic polymorphism (isoniazid, phenytoin)Mekanisme tdk jelas (statins)Cirrhosis hepatis (long-term low-dose methotrexate)Reversible obstructive jaundice (chlorpromazine, androgens)

Hepatotoxicity25 % icterus di RS (USA), 10 % kasus acute hepatitis (Eropa)fulminant liver failure: halothane, paracetamol, phenytoin.halothane-induced hepatic necrosis: Reactive metabolite halothane membentuk immunogen, setelah berinteraksi dg. st. macromolekul .Terdapat antibodies thd halothane carrier conjugateParacetamol :Reactive metabolite (NAPBQI) membentuk ikatan covalent atau non covalent, pengosongan GSH dan oxidative stress sel nekrosis .Terjadi juga pada INH. Chlorpromazine, androgens, sulfonamide: Membentuk complex dg garam empedu precipitasi cholestatic hepatis

Nephrotoxicity Ginjal terpapar obat/metabolit kons. tinggi krn urine dipekatkanRusak ginjal dpt dihasilkan dg mek. um. rusak sel,yg akibatkan papillary/tubular necrosisPe(-)an vasodilator Pg akibatkan pe(+)an resist.vask.ginjal & pe(-)an fungsi ginjal

NephrotoxicityPeny.hati/jantung:GFR tergtg pd vasodil.-Pg sintesis, mk.NSAIDs me(-)i perfusi ginjal, & gagal ginjal.Bilateral renal artery stenosis: GFR tergtg pd AII-mediated vasoconstriction drpd arterioli efferent. Ggnan ginjal akut terjadi pd pemberian ACEI & reversible bila obat segera dihentikan.Allergic interstitial nephritis o.k.NSAIDs ,jarang ttp berat, manifest setelah bbrp bulan-1 tahun pemakaian dlm btk ggl ginjal akut /nephrotic syndrome. Penisilin jg bisa sbb-kan interstitial nephritis

Nephrotoxicity Analgesic nephropathy o.k.penggunaan analgetika berlebihan dlm waktu lamaCaptopril : proteinuria pd ds tinggi o.k. glom. injury, yg juga disbb-kan obat2 yg memp.SH-group (mis.penicilamine)Ciclosporin:renal damage o.k. vasokonstriksiParasetamol : nekrosis sel tubuli ginjal

Mutagenesis & carcinogenicityMutagenesis : perubahan genotipe suatu sel krn modifikasi DNACarcinogenesis : perubahan proto-oncogenes/tumor suppressor genes krn mutasi, biasanya diperlukan lbh dr 1 mutasi utk malignancyObat2 relatif jarang (ttp penting) menyebabkan birth defects dan kanker

Karsinogenesis Perubahan DNA adlh langkah 1 dlm proses karsinogenesisKarsinogen adlh zat kimia yg sbb-kan kanker, dan dpt interaksi lgsg dg DNA atau bertindak belakangan me(+) kemungkinan timbulnya kanker akibat mutasi. Karsinogen dibagi 2 kelompok : genotoxic carc. dan epigenetic carcinogens.

Epigenetic carcinogensTdk akibatkan genetic damage, ttp me(+) kemgknan timbulnya Ca dr kerusakan genetik selAda bbrp tipe yi: promoters (tdk karsinogen, ttp me(+) resiko tumor dr kerskan genetik sel, dan krn itu dpt akibatkan Ca bila diberikan setlh genotoxic agent),mis. Phorbol esters, bile acid, saccharin & asap rokok (carcinogenic arom.hidrokarbon & juga aktivitas promoter)Co-carcinogens (tdk karsinogenik, ttp me(+) efek genotoxic agents bila bersamaan), mis. Phorbol esters, & bbg arom.- & aliphatic hydrocarbonHormon2 : mis.oestrogen-dependent breast Ca & androgen-dependent prostatic Ca. Terapi oestrogen jangka panjang dpt menginduksi hiperplasia endometrium, meningkatkan resiko Ca uterus, ok itu terapi replacement oestrogen pd wanita postmenopause harus disertai dg terapi progestogen secara cyclical

Obat-obat yg meningkatkan carcinogenesisjarang / sedikityang penting: cytotoxic agents immuno - suppressantsyg lain-lain:phenylbutazoneoestrogenstetracyclinespyrimetamine

Teratogenesis & drug-induced fetal damageTeratogenesis=timbulnya gross structural malformation pd janin, mis.tdk adanya anggota badan akibat thalidomide. Kurang dr 1% congenital fetal defects diakibatkan obat pd ibu hamilGross malformation terjadi hanya bila teratogen diberikan selama organogenesis,yi selama 3 bln pertama kehamilan setelah pembtkan blastocystMek.aksi teratogen tdk jelas,walaupun kerusakan DNA adlh faktor pentingObat baru di-tes plg sdkt pd 1 species rodent & 1 species non-rodent (mis.kelinci).

Anafilaksismerupakan reaksi alergi sistemik yang berat, dapat menyebabkan kematian, terjadi secara tiba-tiba sesudah terpapar oleh alergen atau pencetus lainnya

The causes of anaphylaxisGolden DBK, Patterns of anaphylaxis: Acute & late phase features of allergic reactions. In Anaphylaxis. Novartis foundation 2004: 103

Gejala & Tanda Anafilaksis Berdasarkan Organ SasaranSistem

UmumProdromal

Pernapasan- Hidung- Larings

- Lidah- Bronkus

Kardiovaskular

Gastrointestinal

Kulit

Mata

Susunan saraf pusatGejala dan Tanda

Lesu, lemah, rasa tak enak yang sukar dilukiskan,rasa tak enak di dada & perut, rasa gatal di hidung& palatum

Hidung gatal, bersin, & tersumbatRasa tercekik, suara serak, sesak napas, stridor, edema, spasmeEdemaBatuk, sesak, mengi, spasme

Pingsan, sinkop, palpitasi, takikardia, hipotensisampai syok, aritmia. Kelainan EKG : gelombang T datar, terbalik, atau tanda infark miokard Disfagia, mual, muntah, kolik, diare yang kadang disertai darah, peristaltik usus meninggi

Urtika, angioedema di bibir, muka atau ekstremitas

Gatal, lakrimasi

Gelisah, kejang

Sebelum Memberikan ObatApakah indikasi memberikan obatAdakah riwayat alergi obat sebelumnyaApakah pasien mempunyai risiko alergi obatApakah obat perlu diuji kulit duluAdakah pengobatan pencegahan untuk mengurangi reaksi alergi

StrategiBila mungkin obat diberikan secara oralSesudah memberikan suntikan pasien harus selalu diobservasiBeritahu pasien kemungkinan reaksi yang terjadiSediakan obat/alat untuk mengatasi keadaan darurat

REFERENSI

1.Farmakologi dan terapi FKUI2.Goodman & Gilmans : The pharmacological Basis of Therapeutics3.Farmakologi klinik dan Farmakoterapi FK UNSRI

*Degranulasi sel mast merupakan pangkal kejadian dari reaksi alergi akut.

Mediator preformed yg dilepas granul sel mast adalah: histamin, heparin, protease dan berbagai faktor kemotaktik untuk eos. dan neutrofil.Histamin berperan dlm terjadinya banyak gejala alergi seperti br. konstriksi, vasodilatasi, sekresi mukus dan edem (akibat kebocoran dari protein plasma asal vaskuler kecil). Aktivasi sel mast juga melepas newly formed lipid mediator seperti LTR (LTB4, LTC4, LTD4), PG, PAF. PGD2, LTRs dan PAF merupakan br. konstriktor poten, dan juga meningkatkan permeabilitas vaskuler dan merupakan faktor kemotaktik untuk sel inflamasi.Fase lambat: Sel mast dan basofil berperan dalam produksi sitokin proinflamasi (TNF, IL-1, IL-4, IL-5). Dlm 12 jam, terjadi reaksi fase lambat yg ditandai dgn infiltrasi sel CD4+, monosit dan eos. Sel-sel tsb melepas berbagai sitokin tipe Th2 terutama IL-4 dan IL-5 yg berperan dlm terjadinya inflamasi lebih lanjut di tempat alergen masuk. Reaksi lambat ini menyerupai reaksi delayed hypersensitivity o.k. adanya infiltrasi sel T yg disertai efek berbagai sitokin. Perbedaannya: adanya eos. dan sel Th2 pd fase lambat yg tidak ditemukan pd delayed hypersensitivity.Akumulasi eos merupakan ciri peny. alergi. Hal tsb dimungkinkan oleh faktor kemoatraktan eos seperti: RANTES, eotaxin, IL-5 (y.a.asal sel mast dan Th2) . Aktivasi eos ditingkatkan: eotaxin, IL-3, IL-5, GM-CSF. IL-5 juga mencegah apoptosis dan meningkatkan adhesi eos dgn endotel vaskuler. Eos juga = sumber penting dari LTR, PAF, IL-3, IL-5, berbagai kemoatraktan eos.