Aerogeles Bioactivos Para Ingeniería Tisular Ósea

Trabajo Fin de Grado

Grado en Física

José Antonio Díaz FraileTutor: Prof. D. Víctor Morales Flórez

Departamento de Física de la Materia CondensadaFacultad de Física

Universidad de Sevilla

Sevilla, Septiembre 2017

Aerogeles Bioactivos Para Ingeniería Tisular Ósea

Trabajo Fin de Grado

Grado en Física

José Antonio Díaz FraileTutor: Prof. D. Víctor Morales Flórez

Departamento de Física de la Materia CondensadaFacultad de Física

Universidad de Sevilla

Sevilla, Septiembre 2017

ÍndiceResumen 4

1. Introducción, objetivos y metodología 5

2. Biomateriales 62.1. Biocompatibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.1.1. Bioactividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3. Aerogeles 143.1. Breve historia y evolución de los aerogeles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153.2. Aplicaciones y propiedades de los aerogeles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

3.2.1. Estructura porosa, densidad e hidrofobicidad . . . . . . . . . . . . . . . . 213.2.2. Propiedades Térmicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223.2.3. Propiedades Ópticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.2.4. Propiedades Acústicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4. Síntesis de Aerogeles 264.1. El método Sol-gel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4.1.1. Hidrólisis y Condensación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284.1.2. Gelificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294.1.3. Envejecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.2. Secado Supercrítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324.3. Aerogeles con base de sílice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344.4. Aerogeles híbridos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

5. Aerogeles bioactivos. Ingeniería Tisular Ósea 395.1. Ingeniería Tisular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395.2. El hueso humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405.3. Aerogeles bioactivos en ingeniería tisular ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

6. Conclusiones 46

Referencias 47

Resumen

Los biomateriales son materiales diseñados para actuar en conjunción con sistemas biológicoscon el fin de evaluar, tratar, aumentar o reemplazar algún tejido, órgano o función del sistemabiólogico diana. En este trabajo se tratará de forma introductoria qué se entiende por biomaterialy las características que éstos deben tener para ejercer como tales. Los aerogeles son materialesque poseen unas características muy interesantes como biomaterial, y en especial en ingenieríade tejidos, por su alta porosidad, superficie específica e interconexión de su estructura interna.Además, por la versatilidad que poseen los métodos de síntesis de aerogeles, éstos puedenreforzar sus características e incluir otras propiedades interesantes formando parte de materialescompuestos. Por ello, se presenta un estudio general sobre los aerogeles que permita entender lanaturaleza y propiedades de éstos para culminar en la exposición del aerogel como biomaterialen ingeniería de tejidos ósea.

Abstract

Biomaterials are materials specifically engineered to act alongside biological systems aimingto assess, treat, reinforce or replace tissues, organs or functions in them. In this work we’ll takean introductory approach to the understanding of biomaterials as a concept and the featuresthese have to posses in order to accomplish their function properly. Aerogels are materialswith very interesting features as a biomaterials, specially in tissue engineering, such as highporosity, surface area and interconextion of its inner structure. Aerogel synthesis methods arevery versatile allowing a fine tunning and reinforcement of its properties and the addition of newones in the form of composite materials. Due to this, we present here a general study of aerogelsthat serves as way to understand the nature and properties of these materials to conclude in aexposition of the aerogel as a biomaterial in bone tissue engineering.

1 Introducción, objetivos y metodología 5

1. Introducción, objetivos y metodología

Los aerogeles son un tipo de material muy ligero, con alta porosidad y con una gran libertadde síntesis. Debido a estas características, estos materiales pueden ser utilizados en conjuncióncon otros para generar composites, o materiales compuestos, con un amplio rango de aplicaciones.En este trabajo se dará una visión general de los aerogeles y una perspectiva de su desarrollohistórico mostrando su uso como biomaterial. Los biomateriales son un tipo de material queposee ciertas características que los hacen compatibles con los organismos vivientes y que brindana éstos la posibilidad de formar parte de un proceso terapéutico para regenerar y/o sustituirpartes de su fisiología. Los conceptos de biocompatibilidad y bioactividad presentados seráncruciales para el entender el diseño y desarrollo de estos materiales.

Por su porosidad y estructura interna, los aerogeles han mostrado ser unos candidatosexcelentes en la construcción de andamios, o scaffolds, para la ingeniería de tejidos ósea. Porla gran versatilidad en su síntesis vía el proceso sol–gel, las características del hueso humano—como son sus propiedades mecánicas o estructura porosa— pueden ser emuladas en la síntesisde aerogeles híbridos, lo que permite incluir materiales de refuerzo para la estructura del aerogely la adición de sustancias que promuevan el crecimiento celular sobre la matriz del material,dando cobijo y guía a las células óseas.

El objetivo de este trabajo es la búsqueda bibliográfica de la información presente en laliteratura acerca de los biomateriales en general y en especial de un cierto tipo de material: elaerogel para terminar uniendo estos dos temas en el uso del aerogel en ingeniería de tejidos parala regeneración ósea. Esto permitirá conseguir un entendimiento de los conceptos de biomaterialy aerogel recorriendo el desarrollo de éstos y su evolución. Este trabajo tiene la intención de servircomo una iniciación al ámbito de la física aplicada a las ciencias de la salud y se intenta resaltarel carácter multidisciplinario de ésta, haciendo ver que tiene cabida en un amplio rango de áreasde investigación. La ingeniería de tejidos y la ciencia de biomateriales confían en los métodosy conocimientos de la física, y en especial, en la física del estado sólido, para la explicación yaprehensión de fenómenos y conceptos que sólo ésta es capaz de tratar.

La metodología utilizada será la búsqueda en las bases de datos disponibles (Scopus, WoS,Google Scholar) de los textos, artículos o revisiones sobre temas pertinentes al presente trabajo,recopilando y organizando éstos para comprender y explorar la evolución del desarrollo detales materiales y la puesta al día del estado del arte de los mismos. Con ello se elaborará unavisión general de la relación existente entre la ingeniería de tejidos, la regeneración ósea, losbiomateriales y los aerogeles y el papel que juega la física en ellos.

2 Biomateriales 6

2. Biomateriales

La ciencia de biomateriales se define como el estudio de la aplicación de materiales a proble-mas en biología y medicina. Es un campo caracterizado por las necesidades médicas, investigaciónbásica, desarrollo de tecnologías avanzadas, consideraciones éticas e implicación industrial. Abar-ca un espectro extraordinariamente amplio de disciplinas al servicio de las necesidades humanas1.

Figura 1: Arreglo dental de un implante externo con oroen una momia de hace alrededor de 4000 años. Referencia:http://www.ancient-origins.net/

El campo de los biomateriales es, relativa-mente, moderno aunque hace más de 5000 añostanto chinos, romanos, egipcios como aztecasya utilizaron oro en procedimientos de índoledental (figura 1). A lo largo de la historia seha hecho uso de materiales como el cristal, pa-ra la fabricación de prótesis oculares, y de lamadera, las conchas marinas2 o el hierro3 parael reemplazo de piezas dentales. Alrededor delaño 1508, Leonardo Da Vinci ya desarrolla un concepto para las lentes de contacto. Ya entre1936 y 1948 se desarrollaron las primeras lentes de contacto plásticas consistentes principalmenteen polimetilmetacrilato (PMMA).

Figura 2: Implante post-mortem de la lente intraocu-lar original de Ridley. Refe-rencia: www.scielo.br

Durante la Primera Guerra Mundial y particularmente al final deésta, aparecieron materiales de altas prestaciones y de última genera-ción, como metales, cerámicas y especialmente materiales poliméricos,que llamaron la atención de los cirujanos a la hora de reemplazarpartes del cuerpo dañadas, por ser materiales inertes y altamenteduraderos. Estos biomateriales ‘tempranos’ incluían a las siliconas, lospoliuretanos, Teflón®, nylon, metacrilatos, titanio y acero inoxidable1.

Sir Harold Ridley, inventor de la lente plástica intraocular (figura2), realizó una de las primeras observaciones de las reacciones biológicasa los materiales implantados. Tras la Segunda Guerra Mundial tuvo laoportunidad de examinar a aviadores en cuyos ojos fueron incrustados,de manera accidental, trozos de plástico procedentes de las cubiertasplásticas de los aviones durante la guerra. Ridley se percató de queel tejido alrededor de los trozos de plástico había sanado sin ningún

tipo de reacción. Siendo esto una temprana observación del comportamiento del cuerpo hacia unmaterial extraño, lo que acabaría evolucionando hacía lo que hoy se denomina biocompatibilidad.

2 Biomateriales 7

Figura 3: Implante decadera de Teflón® usadopor Charnley. Referencia:www.johncharnleytrust.org

En 1958 Dr. Charnley usa el Teflón® y, posteriormente el polietilenode alto peso molecular, en el desarrollo de prótesis de cadera (figura 3)y rodilla. En 1952, Charles Hufnagel había implantado una válvula enforma de tubo construida con PMMA y nylon, por otro lado WillemKolff, pionero en el desarrollo del corazón artificial, realizó su primerimplante a un perro en 1957, este estaba fabricado con un recubrimientode cloruro de polivinilo sobre unos moldes1,4,5.

El término ‘biomaterial’ no se había mencionado o referenciado enningún punto temporal alrededor de los hitos mencionados anterior-mente. Sin embargo, aunque es difícil ubicar con precisión la apariciónde este término, en 1975 surge la Sociedad para los Biomateriales (So-ciety For Biomaterials) donde aparece el término explícitamente1. Elartículo más antiguo que aparece en las bases de datos bibliográficas enque se menciona el término biomaterial data de 1962 por Wesolowski,S. A. y se titula Teflon, Dacron, glass, and mysticism.

En 2009 D.F. William6 propone, basándose en la evolución que ha sufrido la ciencia debiomateriales, la definición más reciente de biomaterial:

Un biomaterial es una sustancia que ha sido diseñada para tomar una forma en la que, porsí misma o como parte de un sistema complejo, es usada para dirigir, a través del control deinteracciones con los componentes de los sistemas vivientes, el curso de cualquier procedimientoterapéutico o de diagnóstico en la medicina humana o veterinaria

Mientras que en la era temprana de la ciencia de biomateriales se aprovechaban los materialesya existentes y se intentaban adaptar a las necesidades médicas sin ningún tipo de regulaciónestatal o control riguroso, la ciencia de biomateriales moderna representa en sí un campo dediseño. La disponibilidad a día de hoy de materiales avanzados de diferente naturaleza es lacausa principal del auge que experimenta ésta7. Aunando los avances en física, química, biologíay medicina, se ha ido permitiendo reemplazar tanto tejidos duros como blandos.

La amplitud de aplicaciones que rodea al campo de los biomateriales se refleja en sucapacidad de cumplir satisfactoriamente los requisitos de su potenciales aplicaciones8. Es decir,en primera instancia, la consideración de un material como biomaterial debe fundamentarseen las propiedades que éste posee y que lo hacen adecuado para su función. En el caso de lareparación ósea, el biomaterial diseñado deberá cumplir con los requisitos mecánicos para ejercersu función como soporte. El uso de un biomaterial no debe contemplar sólamente que éste poseaunas propiedades fisico-químicas adecuadas, sino también tener en cuenta los posibles productos

2 Biomateriales 8

que éste pueda liberar al organismo como consecuencia de su interacción mutua. Por otro lado,el uso de biomateriales como sistemas liberadores de medicamentos considera lo contrario a lodicho anteriormente, interesa que el material interactúe con el entorno para liberar sustancias demanera controlada1.

La vida útil de un biomaterial es otro factor decisivo a la hora de su evaluación. Éste debepermanecer en contacto con los tejidos vivos manteniendo sus prestaciones en el tiempo. Estetiempo vendrá determinado por la función que el biomaterial desarrolle, esto es, si su uso seráprovisional o definitivo. Hay que recalcar que es también de gran importancia el proceso defabricación de dicho biomaterial. Su procesamiento debe ser sencillo, su fabricación fácilmentereproducible y su precio competitivo para sustentar su uso a gran escala8.

Existen diferentes categorías donde podemos agrupar los tipos de materiales usados en elámbito de los biomateriales:

Polímeros Los materiales poliméricos poseen un conjunto de características únicas que loshacen útiles en una amplia variedad de aplicaciones tales como las ortopédicas, los reemplazosde tejido blando y duro y dispositivos cardíacos. De hecho, los polímeros representanel tipo dematerial más abundante usado en medicina. La arquitectura y el peso molecular así como lacomposición química, están directamente relacionados con las características físicas y químicasdel material macroscópico1. Los polímeros son materiales orgánicos formados por largas cadenasmoleculares unidas por enlaces covalentes y compuestos principalmente por carbono, hidrógenoy otros elementos no metálicos. En los polímeros existe una unidad básica que se repite y quecaracteriza al mismo, el monómero. Una muestra polimérica puede contener cadenas molecularesde distinta longitud y pueden estar entrelazadas con uniones por enlace covalente (cross–linked)o por enlaces más débiles como los tipo Van der Waals o puente de hidrógeno. Pueden sercristalinos, amorfos o una combinación y, en general, no son buenos conductores del calor ni dela electricidad.

Bajo una aplicación de carga, las cadenas moleculares tienen la habilidad de deslizarse sobreotras —a menos que sean tipo cross–linked— o pueden tener la capacidad de rotar sobre susenlaces. Esta versatilidad hace a los polímeros altamente deformables y dúctiles. Sin embargo, encomparación con las cerámicas y los metales, los polímeros poseen un módulo elástico, tenacidad ytemperaturas de transición térmica bajos. Desde la perspectiva de la producción, se producen confacilidad y son baratos. Además de las mencionados anteriormente, suelen encontrar usos comobiomateriales en suturas, recubrimientos, mallas reabsorbibles, lentes de contacto y andamiajepara tejidos9.

El Poli(glicerol sebacato) (PGS) es un polímero biodegradable de reciente desarrollo conun futuro prometedor en el campo de la ingeniería tisular10. Los copolímeros PGS-PMMA handemostrado ser ampliamente controlables en materia de peso molecular, propiedades térmicas

2 Biomateriales 9

y ‘electrospinnability’ (técnica para la fabricación de fibras, a través de fuerzas eléctricas, delorden del nanómetro). Se han diseñado nanofibras vía elecrospinning de PGS-PMMA puro yPGS-PMMA/gelatina, estas últimas exhibiendo buena biocompatibilidad en el tejido nervioso.Con la ayuda de estos polímeros, la ingeniería de tejidos nerviosos tiene una base material paraconstruir guías de biomaterial para la regeneración de redes nerviosas mejorando la calidad y larecuperación de las lesiones causadas por traumas.

Metales Un amplio sector de la industria de dispositivos médicos confía en implantes conuna o más partes metálicas, por tanto, los metales tienen un lugar significativo en el mercadode biomateriales1. Los metales son materiales inorgánicos cuyos átomos están unidos medianteenlaces metálicos no direccionales. Estos átomos poseen una configuración de empaquetamientocompacta haciendo que éstos se caractericen por altas densidades. La nube electrónica que rodeaa dichos átomos hace a estos materiales buenos conductores de la electricidad y el calor. Detodos los materiales, los metales son los que mayor antigüedad poseen en esta disciplina. Usadosnormalmente como elementos fijadores o soportadores de carga, también son utilizados comoalambres de guía, stents (tubo en forma de malla que se coloca dentro de los vasos sanguíneospara ensancharlos), válvulas cardíacas y electrodos9. Los metales tienen unas propiedadesmecánicas excelentes para este campo y exhiben gran tenacidad y resistencia a la fractura.A pesar del amplio surtido de metales, sólo unos pocos pueden cumplir los requisitos debiocompatiblidad para ser utilizados como bioimplantes. Estos son los aceros inoxidables, lasaleaciones de cobalto, las aleaciones de titanio y los metales nobles11. Aparte de éstos, aleacionescon memoria de la forma como níquel-titanio, magnesio y tantalio, categorizadas como implantesde ‘materiales misceláneos’, están progresando como potenciales candidatos a la categoría de‘metales seguros’. Hasta la fecha, la aleación de NiTi ha sido utilizada como stent vascular encirugías reconstructivas de tejidos duros u órganos. Por otro lado, el magnesio y sus aleacioneshan mostrado una perspectiva brillante en aplicaciones de ortopedia y reparación craneofacial.Esto es así por el hecho de que el magnesio y sus aleaciones poseen una habilidad única dedegradarse in vivo y tienen características similares a las del hueso natural12.

Cerámicas Los materiales cerámicos se definen normalmente especificando lo que no son. Soninorgánicos, porque no consisten en moléculas eléctricamente neutras —lo cual es típico decompuestos orgánicos—. También son no metálicos, puesto que éstos se caracterizan por ungap entre las bandas de energía permitidas de los electrones de valencia, una característica noexistente en los materiales metálicos13. Se caracterizan por enlaces iónicos o iónico-covalentes yestan formadas por elementos metálicos y no-metálicos en forma de nitruros, carburos y óxidos.Pueden ser cristalinas o amorfas. Como consecuencia de la naturaleza de sus enlaces, las cerámicasson de difícil deformación y poseen una baja ductilidad. En general, son extremadamente duras yfrágiles. Poseen un alto módulo elástico y gran resistencia a la compresión, pero baja resistencia

2 Biomateriales 10

a la propagación de fracturas. Normalmente son buenos materiales aislantes, tanto del calorcomo de la electricidad9.

Figura 4: Gránulo de biocera-mica porosa para la regeneraciónósea. Referencia: Wikipedia

Las cerámicas han encontrado uso en odontología como ma-terial restaurativo, por ejemplo en coronas de oro-porcelana, encementos con cristal y dentaduras. Las cerámicas porosas (figu-ra 4), usadas como implantes, encuentran gran ventaja por suestabilidad mecánica y por ser inertes en la regeneración ósea,permitiendo que el hueso pueda crecer en los poros de la cerámicay dando soporte de andamiaje al proceso de osteogénesis (genera-ción del hueso) tolerando incluso la revascularización (crecimientode vasos sanguíneos)1. También se incluyen entre sus aplicacio-nes las prótesis de unión, recubrimientos (alumina, circona) ysistemas de administración de medicamentos (fosfatos cálcicos)9.Recientemente se han conseguido andamios de ácido poliaspárticocon nanohidroxiapatita, vía empapado de fosfato cálcico, con unajerarquía similar, en el tamaño de poro, al hueso humano quesatisface los requisitos mecánicos de éste. Los osteoblastos —células generadoras de hueso—fetales puestos en cultivo en esta estructura, revelaron una amplia proliferación celular, adhesióny mineralización sobre las nanofibras sin rastro de citotoxicidad14. Otro estudio demuestra quees posible el diseño de andamios cargados con células de biocerámicas vía impresión 3D defosfato tricálcico alfa (α–Tricalcic Phosphate) en combinación con colágeno. La técnica propuestaconsigue tasas altas de actividad metabólica de los osteoblastos y mineralización, requisitoindispensable para la regeneración ósea15.

Composites Los composites son materiales compuestos de dos o más partes distintas en elrango de niveles estructurales comprendido entre el nanómetro y micrómetro, existiendo unainterfaz de separación entre los componentes. Normalmente los composites consisten en una omás fases discontinuas embebidas dentro de una fase continua. La fase discontinua es, por logeneral, más dura y fuerte que la fase continua y es llamada fase de refuerzo. La fase continuaes llamada matriz. Tejidos corporales como tendones, la matriz extracelular, la piel, el hueso ola dentina son composites.

La adición controlda a la matriz de componentes de refuerzo permite la modulación delas propiedades físicas del material, como el módulo elástico, la tenacidad o la resistencia a lapropagación de roturas1. El éxito del composite como material para una tarea específica dependecrucialmente de la transferencia de estrés desde la interfaz de la fase de refuerzo a la matriz9.La interfaz entre los componentes es especialmente importante en el caso de fibras cortas1. Laspropiedades del composite pueden estar caracterizadas por las propiedades de los constituyentespor separado o también pueden actuar sinérgicamente y proporcionar cualidades al material

2.1 Biocompatibilidad 11

compuesto que ninguno de los componentes posee por separado.

Figura 5: Imagen de la superficie defractura de un composite de fibras dealcohol de polivinilo sobre una matrizde epoxy Referencia: Wikipedia

Existen diferentes clasificaciones para los composites de-pendiendo de la naturaleza de la fase de refuerzo, así, encon-tramos composites particulados, donde la fase de refuerzoson partículas, composites fibrosos, con refuerzo de fibras, yasean largas o cortas (figura 5), nanocomposites, cuando lamatriz se carga con nanofibras o nanopartículas y laminatescompuestos por láminas apiladas de composites compuestospor fibras orientadas, en cuyo caso están caracterizados porel número y orientación de las fibras1. Los biocompositesformados por fibras suelen poseer propiedades anisotrópicasmientras que los formados por partículas suelen ser isótropos.El hueso es un ejemplo de composite anisótropo9.

Los materiales compuestos ofrecen ciertas ventajas significativas con respecto a las aleacionesmetálicas o a las cerámicas, como por ejemplo la ausencia de corrosión y liberación de metalesalergénicos e iones pesados como níquel o cromo, gran resistencia a la fractura y mayor resistenciaal fallo por fatiga. Los composites poliméricos son radiotransparentes —aunque se les puedeagregar un medio de contraste— por lo tanto, estos materiales son altamente compatibles conlas técnicas modernas de radiodiagnóstico, como pueden ser la tomografía axial computerizada yla resonancia magnética16.

Pinzón y col. [17] han estudiado el efecto de adición de carbonato cálcico (CC) e hidroxiapatita(HA) en biocomposites basados en quitosano. La formación de enlaces de coordinación entrelos iones de calcio y los grupos amino del quitosano cambia el mecanismo de gelificación delquitosano, la resistencia del gel y aumenta la adhesividad a las superficies óseas haciendo alnuevo composite un material con mayor potencial para la restauración ósea.

Por otro lado Xie y col. [18] han incorporado grafeno y sus óxidos (GO y rGO) a biocompo-sites de uso odontológico de índole regenerativa y reconstructiva para mejorar sus propiedadesmecánicas. Además, el grafeno puede ser funcionalizado para combinarse con diversas biomo-léculas para un potencial uso en drug delivery systems (sistemas de liberación controlada demedicamentos), sustratos o andamiajes gracias su alta versatilidad.

2.1. Biocompatibilidad

Desde que un biomaterial es implantado en el cuerpo se acepta que existe la posibilidad deinteracción entre éste y el propio material, y que esta interacción, tiene un impacto significativoen la habilidad que posee el material para operar de forma satisfactoria su función en el periodode tiempo que esté programado19. En los años 70 ya aparecen en algunos artículos la palabra

2.1 Biocompatibilidad 12

biocompatibilidad explícitamente. Ésta parece haber sido mencionada por primera vez en uncongreso en 1970 por RJ Hegyeli (Amer Chem Soc Annual Meeting abstract) y CA Homsy y col.(J Macromol Sci Chem A4:3,615,1970)20.

La biocompatibilidad describe el estado de un biomaterial dentro de un ambiente fisiológicosin que el material afecte de manera negativa al tejido o el propio sistema al material. Ésta es elproducto final de las interacciones físicas y químicas entre el material y el tejido/cuerpo y larespuesta biológica a tal interacción21. La biocompatibilidad debe ser definida en el contexto deuna aplicación específica, es decir, aunque un material implantado provoque una leve reaccióninflamatoria, los beneficios que éste aporta al organismo completo son suficientes para comopara considerar la pequeña inflamación despreciable, por tanto, la designación de compatibilidadse basa en un balance de pros y contras adaptados a la situación del paciente19,21. Cabemencionar que la palabra biocompatibilidad puede ser apreciada desde distintas perspectivas.Las observaciones que un médico haría sobre un biomaterial implantado son: (a) el materialestá rodeado de una fina, pero resistente cápsula de colágeno, (b) tal cápsula no no se adhiereal implante, (c) existe poca vascularidad y celularidadi sobre la cápsula y (d), bajo un examenmicroscópico, macrófagos y células gigantes se encuentran en la superficie capsular incluso trasaños de la intervención. Estas observaciones comprenden la llamada Reacción de cuerpo extraño,en la que la inflamación persiste indefinidamente con el material implantado20.

Un biomaterial es una entidad compleja y por tanto, la toxicidad puede provenir tanto delas propiedades física como químicas. La toxicidad de un biomaterial frecuentemente yace enel lixiviado de sustancias o componentes contaminantes durante el proceso de manufacturacuya composición química no es conocida normalmente. Aparte de tales sustancias ‘no deseadas’incluidas en el proceso de fabricación, este lixiviado también puede tener su origen en la reaccióncon el tejido circundante y en la degradación del propio material (iones tóxicos, proteínas,compuestos citotóxicos, etc.)19,21. La biocompatibilidad no se puede determinar por un simple test,es altamente improbable que un sólo parámetro sea capaz de asegurarla. Por tanto, es necesariotestar tantos parámetros de biocompatibilidad como sea posible desarrollando así una matrizde información para dar un veredicto preciso21. Según D. Williams19,22 la biocompatibilidad serefiere a

La habilidad de un biomaterial de llevar a cabo una función determinada con respecto auna terapia médica, sin provocar ningún efecto, local o sistémico, no deseable en el paciente,sino generando la respuesta más beneficiosa en el tejido en una localización específica yoptimizando el rendimiento clínico relevante en la terapia.

De acuerdo con Ratner [20] la definición de Williams [22, 23] de biomaterial en el que se hacereferencia a ‘provocar una respuesta apropiada o beneficiosa’, en realidad hace referencia a lareacción del cuerpo a aislar el implante de sí mismo en una bolsa fibrosa y resistente aunque

iEs decir, un bajo riego sanguíneo y la ausencia de una gran variedad de tipos de célula, lo que sugiere uncomportamiento poco activo en el organismo

2.1.1 Bioactividad 13

el material cumpla su propósito y no genere una reacción fatal. Esa reacción de aislamientoparece a Ratner [20] una ‘bio-incompatibilidad’ entre el implante y el organismo. Como ejemplode ello analiza el contrataste entre la reacción biológica provocada por un hidrogel de poli(2-hidroxietilmetacrilato) con estructura porosa de radio característico 30 µm y una muestra sólidadel mismo polímero. La muestra sólida exhibe una reacción típica de cuerpo extraño mientrasque la estructura porosa muestra poca o ninguna fibrosis (presencia de la cápsula de colágeno),excelente vascularización y reconstrucción del tejido original. Aquí expone la dicotomía: ¿Cómopodemos llamar a ambos procesos biocompatibles? haciendo ver que usamos el mismo biomaterial—biocompatible según la reacción provocada— en las mismas condiciones, pero las respuestasson totalmente distintas. Así, Ratner [20] propone la siguente definición de biocompatibilidad:

Es la habilidad de un material de producir y guiar localmente el sanamiento nofibrótico de la herida, la reconstrucción y la integración del tejido original.

Por otro lado, sugiere la definición de ‘biotolerabilidad’ como la habilidad de un biomaterial depermanecer en el cuerpo por largos periodos de tiempo con bajos grados de reacción inflamatoria.Algo que vendría a reemplazar la definición de Williams [23].

2.1.1. Bioactividad

Mientras que por biocompatibilidad se encuentra normalmente en la literatura el conceptoacuñado por Williams [22], la definición dada por Ratner [20] se acercaría más al concepto debioactividad de más reciente aparición. Atendiendo a lo que se ha mencionado hasta ahora, unmaterial biocompatible no produce una respuesta ‘dañina’ al organismo mientras cumple sufunción, pero éste genera una inflamación crónica durante su estancia en el cuerpo creando unabarrera fibrótica de colágeno a su alrededor en la mayoría de los casos1,20.

El término ‘bioactivo’ fue acuñado para materiales que ‘enlazan’ con el tejido vivo cuando sonimplantados. Sin embargo, también se usa para referirse a materiales recubiertos por una capasimilar a la hidroxiapatita in vitro, es decir, después de ser sumergidos en soluciones que simulanel plasma sanguíneo si nos centramos en la regeneración ósea24,25. Esta capa debe facilitar,bajo condiciones in vivo, la interacción con las entidades biológicas que inician la reacción deproducción de nuevo tejido que hace adherir el material al tejido ya existente24. Una característicade la bioactividad de un material sería un control genético sobre las células biológicas, segúnSepulveda, Jones y Hench [25], los productos de disolución asociados a los biocristales (bioglasses)generan control sobre el ciclo celular de los osteoblastos (células progenitoras del hueso) yen la rápida expresión de genes que regulan la osteogénesis y la producción de factores decrecimiento. La porosidad de los materiales es otra característica clave en el carácter bioactivode un material20. Un tamaño de poro adecuado permite la angiogénesis (producción de nuevosvasos sanguíneos) en el material y, en consecuencia, la producción de tejido dentro del mismo.Un alta ratio volumen-superficie ayuda a materiales como los aerogeles a poseer una mejor

3 Aerogeles 14

Figura 6: Apariencia de un ae-rogel a escala macroscópica. Re-ferencia: Wikipedia

Figura 7: Estructura microscópica típica de un aerogel. En la imagen se obser-va una fotografía SEM (Scanning Electron Microscopy, microscopía electrónica debarrido) y un modelo estructural consistente en partículas o agregados de sílice detamaños distintos. El tamaño de poro típico ronda los 50 nm. Referencia: Maleki,Durães y Portugal [29]

bioactividad y ser biodegradablesii mientras facilitan, a su vez, la posibilidad de recubrimientopor una capa de hidroxiapatita cuando están en contacto con fluido corporal26. Por tanto, unmaterial denominado bioactivo tiende a ‘fundirse’ con el tejido circundante de forma gradualmientras éste se repara y/o genera sin la aparición de una respuesta fibrótica al mismo.

3. Aerogeles

Los aerogeles son un grupo de materiales sólidos muy ligeros —con densidades aproximada-mente en el rango de 0.1–40% de la de la densidad del material masivo—, altamente porosos,con gran capacidad de aislamiento térmico, con transmisión óptica alta (∼99%), baja constantedieléctrica (∼ 1.0-2.0) y bajo índice de refracción (∼ 1.05). Tienen la apariencia de una sustancia‘espumosa’ y traslúcida, a veces denominada ‘humo congelado’. Los aerogeles están formadospor redes complejas y contienen aire en más del 90% de su volumen. Poseen, a su vez, valoresmuy altos de área específica (103 m2/g). Estas interesantes características hacen de los aerogelesmateriales con gran potencial en aplicaciones industriales tales como el aislamiento acústicoy térmico así como en las áreas de la óptica y de dispositivos eléctricos y de almacenamientoenergético27,28.

iiEs decir, tener la habilidad de degradarse in vivo una vez haya cumplido su función. Por ejemplo un andamioideal en la regeneración ósea se degradará o será reabsorbido una vez los osteoblastos hayan formado el huesosobre la matriz.

3.1 Breve historia y evolución de los aerogeles 15

3.1. Breve historia y evolución de los aerogeles

La historia de los aerogeles comienza alrededor de 193130, cuando S. S. Kistler —en aquelentonces en la universidad de Stanford— intenta extraer el líquido de un gel evitando que éstese dañe. Para entender qué es un gel hay que entender previamente el concepto de coloide. Uncoloide se puede definir como un sistema formado por dos o más fases, en las cuales una o más deellas está dispersa en otra. La fase o fases en menor proporción reciben el nombre de fase dispersay la fase que se encuentra en mayor proporción fase continua. Por lo general, las partículascoloidales son agregados de un gran número de átomos o moléculas y poseen dimensiones típicasque abarcan aproximadamente desde los 1–1000 nm. Este tamaño tan pequeño hace que lasfuerzas gravitacionales sean despreciables frente a las interacciones de corto alcance como lasVan der Waals o las cargas superficiales31,32. El nombre que recibe un coloide depende de lasfases implicadas:

Se conoce como sol a la dispersión de una fase sólida en una líquida, como por ejemplo, unade las diferentes mezclas precursoras que da lugar a los aerogeles: aglomeraciones de sílice enetanol y/o aguaiii. Dicho término también hace referencia dispersión sólida en otro sólido, comopor ejemplo el cristal de rubí, el cual es un sol sólido cuyo color viene dado por la dispersión dela luz. Un aerosol, por otra parte, es una dispersión de un líquido en un gas, como la niebla,o de un sólido en un gas, como el humo. La emulsión consiste en un líquido disperso en otrolíquido, como la leche y finalmente, una espuma es una dispersión de un gas en un líquido.

Figura 8: Conversión de un sistema coloidal sol al gel.Las partículas del sol se agregan hasta formar una redque va, con el tiempo, ocupando todo el volumen dellíquido. Referencia: http://www.uk-finishing.org.uk/N-COAT70/sol_gel.htm

Otra clasificación para los coloides es aque-lla basada en la atracción existente entre lafase dispersa y la fase continua. Se denominancoloides liofílicos o liofóbicos a aquellos en losque existe una atracción o repulsión de la fa-se dispersa con la continua respectivamente.Un ejemplo de coloide liofóbico son los solesmetálicos. Los coloides liofílicos poseen nor-malmente cierta similaridad química entre susfases. Un gel se puede considerar una especiede masa semirígida de un sol liofílico32. En ellíquido se forma una estructura solida y conectada en forma de red, a partir de las partículasdispersas del sol, que tiende a ocupar todo el volumen del recipiente (figura 8).

Según publica Kistler33 en 1931, si se intenta producir un aerogel iv reemplazando el líquido delgel con aire, se encuentra que a medida que el líquido se va evaporando, el gel colapsa hasta que

iiiEl etanol y el agua se pueden considerar como la fase continua ya que son miscibles y las aglomeraciones demoléculas de sílice como la fase dispersa.

ivEl término aerogel fue acuñado por Kistler

3.1 Breve historia y evolución de los aerogeles 16

queda reducido a una fracción muy pequeña del volumen original del gel. Esto queda explicadosi se tiene en cuenta que la superficie del líquido intentará retraerse dentro de la estructura delgel a medida que se evapora y, junto al efecto capilar y las altas tensiones superficiales asociadas,comprimirán al gel hasta el punto en el que la estructura de éste sea suficientemente resistentecomo para soportar las fuerzas generadas en la interfaz líquido–gas.

Si se mantiene el líquido a una presión siempre superior a la presión de vapor y se eleva latemperatura, el líquido será transformado, a la temperatura crítica, en un fluido supercríticosin que las dos fases hayan estado presentes al mismo tiempo. Bajo estas circunstancias, noexiste transformación brusca a la temperatura crítica, el cambio que tiene lugar es de naturalezacontinua y un cambio pequeño de temperatura sobre o por debajo de la temperatura crítica notiene mayor efecto en el gel que dicho cambio alrededor de otro punto del rango de temperaturas.De esta forma, Kistler consigue llenar el gel con un fluido a baja densidad sin haberlo sometidoa las fuerzas de compresión típicas de un sistema bifásico. A este tipo de secado se le denominósecado supercrítico.

Figura 9: Ruta de secado utilizada por Kistler. Referencia: https://saylordotorg.github.io

Los primeros intentos de Kistler al trabajar con geles inorgánicos de sílice en agua a partirde silicato de sodio fracasaron debido a las altas presiones y temperaturas críticas del agua (217atm, 374 oC). A temperaturas cercanas a la crítica, el agua se vuelve un disolvente y peptiza-dor (que peptiza, que convierte un agregado en un sol coloidal en presencia de un electrolito)muy potente hasta el punto en que los geles de sílice y alúmina eran totalmente peptizados(disgregados, de nuevo en forma coloidal). Kistler evita este problema reemplazando el aguacon alcohol etílico. Este posee un punto crítico a una presión y temperatura más baja queel agua (63 atm, 243 oC), además no producía el efecto peptizador del agua sobre la red33.

3.1 Breve historia y evolución de los aerogeles 17

Los aerogeles que Kistler consigue así son muy parecidos a los que se obtienen actualmente,transparentes, de baja densidad y muy porosos28. La única precaución que se ha de tener alreemplazar un líquido con otro en el gel es que éstos sean miscibles. De lo contrario, una interfazentre ellos se formaría en la red del gel, que bajo ciertas circunstancias, podría comprimir el gelal igual que la interfaz líquido–gas lo hacía cuando el gel sufría el proceso de secado convencional33.

Aunque, tras la síntesis por Kistler, surgen como un material bastante revolucionario debidoa sus características físicas, el desarrollo de aerogeles se vio prácticamente abandonado por casimás de tres décadas, principalmente debido a la cantidad de tiempo requerida en su síntesis y lacomplejidad del proceso. Esto cambió con los avances realizados de la mano de Teichner, en laUnivesidad de Claude Bernard en Lyon, quien reemplaza el silicato de sodio usado por Kistler,por alcoxisilanos, concretamente tetrametoxisilano34. Esto eliminó los productos secundariossalinos generados en el proceso y además ahorró el paso del intercambio de agua a alcohol,acelerando el proceso de síntesis. Debido a la toxicidad del tetrametoxisilano (TMOS), en 1983Arlon Hunt en el Microstructured Materials Group del Laboratorio de Berkeley, California, losustituye, satisfactoriamente, por tetraetoxisilano (TEOS)35, reactivo bastante menos peligroso.Arlon también desarrolla otra técnica de secado supercrítico donde el alcohol del interior del gelera sustituido por dióxido de carbono líquido sin dañar al aerogel36. Bajo estas circunstancias,el proceso de evacuación del líquido supercrítico se llevaba a cabo a temperaturas bajas, y portanto más seguras y fáciles de alcanzar, dado que la temperatura crítica del dióxido de carbono(31 oC) es mucho más baja que la del etanol (243 oC)28,34.

Tras el reemplazo de las sales orgánicas por alcóxidos metálicos M(OR)n, donde M designaun metal, O oxígeno y R un grupo alquilo (OR el grupo alcóxido), el agua se convertía en unreactivo y podía ser añadida de forma controlada el proceso sol-gelv y por tanto la físico-químicadel dicho proceso podía ser estudiada con detalle para producir aerogeles de sílice monolíticoscon las características deseadas34. Entre los resultados más relevantes, Woignier y col. [37]estudiaron el cambio en la estructura del aerogel durante la extracción a altas temperaturas delalcohol supercrítico, concluyendo que la magnitud de la transformación estructural, textural yde propiedades mecánicas era dependiente de la concentración de la concentración de TMOS,entre otros parámetros. Los autores concluyen que los intentos de extraer conclusiones en elproceso de agregación en la estructura del aerogel durante el secado supercrítico fallan debidoa que la propia estructura es, en parte, el resultado del proceso de secado. Más tarde Vachery col. [38] y Schaefer y col. [39] demuestran la estructura fractal y jerárquica en porosidad de losaerogeles vía difracción de ángulo pequeño de neutrones y rayos X (SANS y SAXS).

Un modelo de control cinético desarrollado por Sandia National Laboratories31 junto conun proceso de catálisis ácido–base en dos pasos, permitieron el diseño de aerogeles de sílice

vTécnica mediante la cual una mezcla de precursores forma un sol que eventualmente gelificará. Esta técnicapermite una libertad relativamente alta en la síntesis de productos.

3.1 Breve historia y evolución de los aerogeles 18

monolíticos de muy baja densidad. Más tarde Tillotson y Hrubesh [40] modifican este procesoen dos pasos, reemplazando el alcohol con un solvente aprótico, vía destilación, con el propósitode evitar reacciones de hidrólisis reversas. Este método condujo al aerogel de sílice monolíticode más baja densidad (3 kg/m3) con una porosidad del 99.98% en volumen. En 2013 Xu, Suny Gao [41] consiguieron sintetizar el aerogel grafeno más ligero. Tiene el récord del material másligero del mundo con una densidad de 0.16 kg/m3, alrededor de 7.5 veces más ligero que el aire(figura 10).

Figura 10: Aerogel grafeno sobre una espiga.Referencia: http://www.extremetech.com/

Cuando un precursor sol-gel, como el TEOS y elagua, poseen entre sí una solubilidad limitada, Rosa-Fox y col. [42] y Zarzycki [43] han demostrado que lamezcla podría ser, ventajosamente, sometida a vibracio-nes ultrasónicas para favorecer el contacto entre todoslos reactivos obteniéndose geles con diferente texturadenominados sonogeles.

En los últimos años, gracias a la alta capacidad deajuste en sus características físicas y químicas, los ae-rogeles, en concreto los aerogeles híbridos (composites),han encontrado múltiples aplicaciones con gran poten-cial tecnológico. Muestra de ello es el elevado númerode referencias a éstos encontradas en las bases de datos bibliográficas. El composite de aerogelmás citado es el que contiene grafeno o su óxido como fase dispersa clave. Wu y col. [44] logransintetizar un aerogel basado en grafeno dopado con nitrógeno como matriz para Fe3O4 que actúacomo electrocatalizador de alta eficiencia para las reacciones de reducción de oxígeno. Qiu, Xingy Zhang [45] y Jiang y col. [46] han estudiado el uso de aerogeles híbridos de grafeno en la mejorade la capacidad y estabilidad frente a los ciclos de carga de las baterías de ion de litio. Esto esposible gracias al control de la arquitectura de la estructura del aerogel en combinación con lasmonocapas de grafeno. Si y col. [47] aprovechan la alta versatilidad en la síntesis de aerogelespara reforzar la estructura y conferir, mediante la inclusión de nanofibras por electrospinning,aerogeles superelásticos y superhidrofóbicos para la separación de emulsiones aceite/agua, locual encuentra aplicaciones en la purificación de aguas contaminadas. La combinación de grafenoy óxido de titanio (TiO2) ha sido estudiado por Nawaz y col. [48] como fotocatalizador dealta eficiencia en la fotodegradación de la carbamazepina recalcitrante en solución acuosa (uncontaminante de alta persistencia), aumentando considerablemente la eliminación de ésta encomparación con el uso del óxido de titanio solo.

A continuación se muestra en la figura 11 la evolución de la aparición de la palabra clave

3.1 Breve historia y evolución de los aerogeles 19

‘aerogel’ a lo largo del tiempo según las bases de datos bibliográficas a las que se ha tenidoacceso.

1940 1960 1980 2000 2020Ano de publicacion

100

101

102

103N

umer

ode

Pub

licac

ione

s Scopus

WoS

Figura 11: Evolución en el tiempo del número de artículos que contienen la palabra clave ‘aerogel’ según lasdistintas bases de datos bibliográficas.

La aparición más antigua data de 1931 y se corresponde con el artículo publicado por Kistler[33]. Como se puede apreciar en la figura, la tendencia que sigue el número de publicacionesentre 1980 y 2000 es aproximadamente exponencial. Entre 2000 y el presente, el crecimiento haseguido siendo aproximadamente exponencial pero a un ritmo menor como se ve reflejado en lasrectas de tendencia. Es en los últimos años donde se registra el mayor número de publicacionessobre aerogeles con un pico en 2016 de 1001 artículos, por lo que se puede concluir que es untópico que mantiene el interés de la comunidad científica.

En la figura 12 se muestra el reparto por territorio de los artículos relacionados con aerogeles.Como se puede observar, China encabeza la lista seguida por Estados Unidos con aproximada-mente 2500 artículos, cada uno, de los 9698 que tiene Scopus registrados a la fecha del presentetrabajo. Esto supone la posesión, entre estas dos potencias, de la procedencia de más de la mitadde todos los artículos. Si atendemos a la distribución del número de artículos publicados sobreaerogeles según la rama de conocimiento, se ve en la figura 13 que la ciencia de materiales esla disciplina con el mayor número de artículos sobre aerogeles (26%) —como cabría esperar—,seguida de física (20%) y química (17%). Otras áreas incluyen la ingeniería, la ingeniería química,las ciencias ambientales, la energía y la bioquímica. Estas últimas están en auge en los últimosaños con avances en la captura de residuos y en el diseño de nuevos y mejorados tipos de bateríay dispositivos de almacenamiento energéticoc16 – c20. Si tenemos en cuenta las palabras clavebiomaterial, hueso e ingeniería de tejidos, además de la palabra aerogel —las cuales constituyenel tema principal de este trabajo— se observa un pico en el número de artículos publicados (27),según Scopus, en 2016. Esto está en concordancia con la tendencia del término ‘aerogel’ por sísolo. El número de publicaciones que contienen las palabras mencionadas se aglomera entre los

3.2 Aplicaciones y propiedades de los aerogeles 20

Figura 12: Análisis del número de artículos sobre aerogeles en función del territorio de procedencia. Referencia:Scopus

años 2005-2017 siendo las áreas de la ciencia de materiales y la química las que mayor númerode artículos sobre bioaerogeles poseen (aproximadamente la mitad de todos los artículos), deacuerdo con Scopus.

Figura 13: Análisis del número de artículos sobre aerogeles en función del área de conocimiento. Referencia:Scopus

3.2. Aplicaciones y propiedades de los aerogeles

A continuación se mencionarán algunas de las aplicaciones y utilidades de los aerogeles engeneral —reservando para un análisis posterior más detallado su potencialidad como biomaterial—atendiendo a la explotación de algunas de sus propiedades físicas o químicas.

3.2.1 Estructura porosa, densidad e hidrofobicidad 21

3.2.1. Estructura porosa, densidad e hidrofobicidad

Los aerogeles son materiales con una combinación de alta porosidad y tamaño de poropequeño (∼ 50 nm), haciendo que técnicas como la intrusión de mercurio o la termoporometríasea difíciles de aplicar. Estas técnicas están basadas en la aplicación de presiones capilares, lascuales pueden causar grandes compresiones volumétricas dando lugar a valores incorrectos en eltamaño de poro o su volumen. La porosidad se mide como

P = 1 − ρmuestraρesqueleto

(1)

Donde ρmuestra hace referencia a la densidad del aerogel y ρesqueleto a la densidad del esqueletodel material base del aerogel, por ejempolo la sílice. De este modo podremos determinar la ratioespacio/esqueleto que da una medida de la porosidad. El caso en el que ρmuestra ∼ 0 mostraríaun aerogel totalmente hueco.

La contracción en volumen del aerogel se calcula a partir de los volúmenes del gel húmedo(alcogel o hidrogel) y el aerogel %V = 1 − Vaerogel/Vgel. La densidad del esqueleto , como ya seha mencionado anteriormente, se denota como ρesqueleto y se supone que es muy cercana a ladel material o sustancia masiva que forma dicho esqueleto. El volumen de poro aproximado sepuede calcular como,

Vp = 1ρmuestra

− 1ρsustancia

(2)

Los aerogeles pueden ser hidrófofos o hidrófilos, dependiendo de las condiciones en las que sesintenticen. Normalmente los aerogeles procedentes de hidrólisis y condensación de alcoxisilanosy secados a altas temperaturas supercríticamente son hidrófobos, mientras que los secadossueprcríticamente a bajas temperaturas (CO2) son hidrófilos. Estas diferencias radican en losgrupos que se forman en la superficie del aerogel durante el secado supercrítico. Los gruposhidroxil (–OH) confieren un caráter hidrofílico al aerogel por la polaridad del propio grupo. Laadsorción y la condensación capilar del agua en el aerogel daña su estructura por las tensionescreadas y eventualmente causa su fractura. El secado de alta temperatura permite que los gruposhidroxil reaccionen con los precursores para adherir los grupos R correspodientes, como el etil ometil (TEOS, TMOS) a la superficie. Estos grupos tienen un caracter hidrófobo por la aparenteno polaridad de sus enlaces49. En la figura 14 se muestra un esquemático de la estrucutra delaerogel en función de la hidrofobicidad o hidrofilicidad, estas pueden ser modificadas tambiénmediante tratamiento químico50.

Estas características de alta porosidad en conjunción con el alto área específica asociada, hacenque estos materiales encuentren aplicaciones como filtros51, secuestradores52 y catalizadores53.

3.2.2 Propiedades Térmicas 22

Figura 14: Estructura de un aerogel de sílice mostrando los grupos hidrófilos o hidrófobos de su superficie.Referencia: Gurav y col. [50]

3.2.2. Propiedades Térmicas

Los aerogeles son considerados como uno de los mejores aislantes térmicos conocidos. Lasnano-celdas o poros y las partículas que conforma el aerogel son los principales responsablesde su baja conductividad térmica. Esta conductividad, a través del sólido que conforma elaerogel, está limitada por las —extremadamente pequeñas— conexiones entre las partículasque forman la ruta de conducción del calor. De manera similar, la conducción a través del gasque impregna el aerogel se ve fuertemente reducida debido a que el recorrido libre medio entrecolisiones de las moléculas gaseosas es del orden del tamaño del poro. Por tanto, las moléculasde aire colisionan con el sólido tan frecuentemente como lo hacen entre sí. Por otra parte, laconductividad radiativa es también baja debido a la fracción de masa tan baja y las áreasespecíficas tan elevadas que poseen estos materiales. Aunque hay que apuntar que este tipo deconductividad aumenta dramáticamente con el aumento de la temperatura. Valores típicos de0.020 W/m · K han sido medidos en aerogeles de sílice a 300 K y a 1 atm54.

En el caso de los aerogeles de sílice, la relación entre las conductividades térmicas del aerogely de la sílice vítrea vienen dados por

g = λvitr.silicaλaerogel

= 3αβγ

%vitr.silica%aerogel

(3)

Donde α = 3mtotal/meff y meff la masa efectiva de conducción, β la ratio entre la capacidadcalorífica en el aerogel y la sílice vítrea y γ−1 la resistencia térmica debida a la curvatura delos recodos del esqueleto de la red. Se observa en la figura 16 que la capacidad calorífica delos aerogeles es siempre mayor en el rango de temperatura medido que la de la sílice vítrea.Según Scheuerpflug, Hauck y Fricke [55] el parámetro g varía entre 500–100. De acuerdo conlos datos mostrados en la figura 17 la conductividad térmica de los aerogeles es menor cuanta

3.2.2 Propiedades Térmicas 23

Figura 15: Modelo estructural de una celda de aerogel de sílice. El flujo de calor va a venir determinado por laestructura del material y sus propiedades intrínsecas. Referencia: Scheuerpflug, Hauck y Fricke [55].

menor es su densidad, como cabría esperar. Se observa que para temperaturas cercanas a 1 Klas conductividades son extremadamente pequeñas, mientras que para temperatura ambienterondan los valores típicos de la centésima de vatio.

Los aerogeles de sílice han sido, por influencia histórica, la base, en cierta forma, de lasinvestigaciones en aerogeles. Según Hrubesh y Pekala [54] la forma de reducir la conductividadtérmica en aerogeles es añadir fases con menor conductividad térmica o usar compuestos orgáni-cos o inorgánicos de menor conductividad térmica (como base del aerogel, en lugar de la sílice),reducir el tamaño de poro o añadir absorbentes de IR. La forma más efectiva, según los autoresanteriormente citados, es la reducción en tamaño de poro. En sus resultados en [54] los agentesopacificadores añadidos pueden promover un tamaño de poro menor además de aumentar elcoeficiente de extinción de infrarrojos.

Teniendo en cuenta las propiedades térmicas que muestran los aerogeles, los hacen unoscandidatos excelentes como materiales aislantes. Incluso, dependiendo de su síntesis, se puedenutilizar en ventanales y estructuras que requieran el paso de la luz56, por ser éstos altamentetransparentes. Recientemente Lei y col. [57] han demostrado que añadiendo nanoláminas de óxidode grafeno a aerogeles de sílice, obtienen conductividades térmicas en el rango 0.0089–0.0075W m−1 K−1 mejorando, a su vez, la resistencia mecánica de los aerogeles gracias a la fuerteinteracción entre el óxido de grafeno (GO) y la matriz de sílice. Por otra parte Sun y col. [58]han desarrollado aerogeles de carbono a partir de resorcinol y formaldehído en solución acuosade GO y un añadido de nanoláminas de grafeno que han resultado en un composite de altaconductividad eléctrica (2.25 Ω−1 cm−1) y baja conductividad térmica (0.027 W m−1 K−1) a

3.2.3 Propiedades Ópticas 24

100 101 102

Temperatura (K)

10−1

100

101

102

103

Cap

.C

al.

Esp

ec.

c(J·k

g−1·K−

1 )

aerogeles

sılice vitr.

Figura 16: Capacidad calorífica específica de aerogeles de sílice y sílice vítrea. Referencia: Scheuerpflug, Haucky Fricke [55]

10−1 100 101 102

Temperatura (K)

10−5

10−4

10−3

10−2

10−1

100

Con

d.T

er.

λ(W·m−

1·K−

1 )

Sılice vıtrea

71 kg m−3

124 kg m−3

235 kg m−3

Figura 17: Conductividad térmica de la sílice vítrea en comparación con aerogeles de sílice de distinta densidaden función de la temperatura. Referencia: Scheuerpflug, Hauck y Fricke [55].

una densidad de 23.5 mg/cm3 con altas potencialidades como protección térmica en sistemas deelectrodos.

3.2.3. Propiedades Ópticas

Aunque los aerogeles de sílice son percibidos como materiales transparentes mostrando ciertasimilitud con el cristal, estando ambos materiales compuestos de sílice, el aerogel exhibe unaapariencia azulada neblinosa cuando se observa frente a un fondo oscuro y, además, enrojeceligeramente la luz que lo atraviesa. Estos efecto son resultado de la dispersión Rayleigh de laluz a su paso por este material. En los aerogeles de sílice, el tamaño de la partícula primariaronda ∼ 2 − 5 nm, no contribuyendo significativamente a la dispersión. Sin embargo, los centrosdispersores no surgen necesariamente de estructuras sólidas. La red de sílice del aerogel posee

3.2.4 Propiedades Acústicas 25

una estructura porosa jerárquica con distintos tamaños poro. Los poros también pueden actuarcomo centros dispersores, por tanto habrá cierta variedad de longitudes de onda dispersadas.La ley que sigue la transmitancia de luz y la longitud de onda viene dada por la siguentesexpresión59.

T = Ae−ct/λ4

Donde T es la transmitancia, t el espesor de la muestra, λ la longitud de onda de la luz, c laintensidad de dispersión Rayleigh y A el factor de transmisión independiente de la longitud deonda.

Figura 18: A la izquierda espectro de transmisión visible, a la derecha espectro de transmisión infrarroja de unaerogel de sílice. Los valles de absorción del espectro visible están situados en el comienzo de la zona infraroja.La absorción en la región de infrarrojos se debe principalmente a las vibraciones moleculares. La vibraciónfundamental del enlace siloxano (Si–O–Si) se da a los 1100 cm−1 Referencia: [59]

Por su bajo índice de refracción (cercano a 1) y la posibilidad de síntesis con composicionesmúltiples, los aerogeles se usan en detectores de radiación Cerenkov por tener índices de refracciónespecíficos para dichos detectores, en la óptica ligera, como guías de onda por su índice derefracción60, en efectos ópticos especiales61, en ventanas de alta eficiencia energética62 y comofondo para espejos61. La adición de nanotubos de carbono (multiwalled carbon nanotubes) a losaerogeles de sílice puede modificar de forma controlada la transmisión óptica de estos materiales,lo que los convierte en unos potenciales candidatos como elementos ópticos en aparatos fotónicos,aprovechando además, sus excelentes propiedades térmicas63.

3.2.4. Propiedades Acústicas

La velocidad del sonido en los aerogeles puede llegar a ser tan baja como 100 m/s. Se ha demencionar de forma explícita que el sonido no se propaga por el aire dentro de los poros, sinoque lo hace a través de la delicada estructura de sílice de estos materiales, por lo general a mayordensidad mayor será la velocidad del sonido. La razón subyacente a esta extremadamente bajavelocidad del sonido es un módulo Young excepcionalmente bajo (106–107 N/m2), pudiendo

4 Síntesis de Aerogeles 26

Figura 19: Transmisión del sonido en el rango defrecuencias bajas para un aerogel de 107 kg/m3 . Refe-rencia: Guild y col. [68]

Figura 20: Transmisión del sonido en un rango defrecuencias más amplio para un aerogel de densidad 91kg/m3 Referencia: Gibiat y col. [65]

ser comprimidos fácilmente. Esto permite usar a los aerogeles como aislantes acústicos per seo en situaciones en las que se requieran aislantes acústicos con propiedades aislantes térmicas,sobre todo en el rango de frecuencias bajas64,65. Según Eskandari y col. [66] los composites deaerogeles de sílice con UPVC muestran una absorción del sonido altamente mejorada, la pérdidaen frecuencias bajas se acentúa, mientras que la de frecuencias altas disminuye. De acuerdo conFeng y col. [67] la adición de fibras de celulosa a la sílice mejora las propiedades mecánicas delaerogel haciéndolos más flexibles y mejorando sus propiedades aislantes, tanto acústicas comotérmicas, además este tipo de aerogeles muestra un comportamiento altamente hidrófobo, conángulos de contacto de 151o, lo que los puede hacer materiales prácticos en aplicaciones dondela humedad sea una restricción.

4. Síntesis de Aerogeles

4.1. El método Sol-gel

El método sol-gel es un método de síntesis en el cual, partiendo de precursores moleculares co-mo alcóxidos metálicos o sales inorgánicas, se obtiene un esqueleto del óxido mediante reaccionesde hidrólisis y polimerización a baja temperatura, lo cual permite la síntesis de fases metaestablesdel óxido e incluso sólidos mixtos organoinorgánicos. Las características especiales de los soles ylos geles permiten la síntesis de fibras, láminas, cadenas, geles y polímeros tridimensionales. Unacaracterística particular del proceso sol-gel es la posibilidad que ofrece de controlar el proceso desíntesis desde el precursor molecular hasta el producto, lo que supone la posibilidad de sintentizarnuevos materiales organoinorgánicos69.

Un sol, ya mencionado anteriormente, es una suspensión coloidal de nanopartículas en un

4.1 El método Sol-gel 27

líquido o en un sólido. Estas partículas pueden ser amorfas o cristalinas y pueden poseer densassubestructuras porosas o poliméricas, debido a la agregación de unidades químicas subcoloidales70.

Un gel húmedo consiste en una red sólida tridimensional continua y porosa que soportay envuelve a una fase líquida continua. Esto se conoce como gel húmedo. La gelificación —elproceso de formación del gel— en la mayoría de los sistemas sol-gel para la síntesis de óxidos,se da por la formación de enlaces covalentes entre las partículas del sol. La formación del gelpuede ser reversible cuando otros tipos de enlace, como los Van der Waals o los de hidrógeno,están presentes. Así, La estructura del gel depende, en mayor parte, del tamaño y la formade las partículas del sol. La aglomeración o agregación de las finas partículas del sol se puededar por interacciones Van der Waals y/o por la minimización de la energía total interfacial osuperficial del sistema. Para prevenir la agregación —o estabilizar el sol— se requieren fuerzasrepulsivas de dimensiones comparables. La estabilización puede ser conseguida por adsorción deuna capa orgánica (barrera estérica) o creando una repulsión electrostática entre las partículas.Esto demuestra la gran influencia del uso de aditivos orgánicos y especialmente especies iónicasen el proceso de gelación. El secado de los geles húmedos por la evaporación del líquido en losporos da lugar a fuerzas capilares33 que causan el encogimiento de la red del gel, normalmenteen un factor entre 5–10. Los geles secos resultantes se denominan xerogles70. Si el líquido querodea los poros de la estructura del gel es alcohol, el gel se denomina alcogel, si es agua, hidrogel.El término genérico gel normalmente hace referencia tanto a xerogeles como alcogeles. Cuando elgel seco se consigue evitando las tensiones capilares en los poros mediante el secado supercrítico,como ya se discutió anteriormente, se denominan aerogel. Si se extrae el líquido mediante unaruta congelación/sublimación el material resultante es denominado criogel69.

Figura 21: Diferentes tipos de geles resultantes del método sol-gel. Dependiendo del tipo de secado se obtienenaerogeles, criogeles o xerogeles. Referencia: Fardioui, Qaiss y Bouhfid [71]

A continuación se discutirán los pasos más relevantes en la ruta de síntesis de aerogelesvia el método sol-gel. La descripción de los pasos se centrará o tomará como base, cuando seaoportuno, a los aerogeles de sílice por tener éstos especial relevancia histórica así como por ser

4.1.1 Hidrólisis y Condensación 28

la base de otros muchos composites de aerogeles.

4.1.1. Hidrólisis y Condensación

Figura 22: Red amorfa formada porenlaces siloxanos en el SiO4. Referencia:Levy y Zayat [70]

El principio químico básico detrás del proceso sol-gel enlos materiales basados en silicio es la transformación de lasespecies que contienen Si–OR (grupo alcoxi) y Si–OH (gruposilanol) a compuestos siloxanos (enlace Si–O–Si) por reac-ciones de condensación. Desde un punto de vista estructural,esto se correspondería con la conexión de tetraedros de SiO4

vía compartición de vértices como se muestra en la figura22. Para obtener un gel estable, el número de enlace silo-xano Si–O–Si debe ser maximizado y consecuentemente, elnúmero de enlaces silanol Si–OH y alcoxi Si–OR debe ser mi-nimizado. En los sistemas basados en precursores alcóxidos,como el tetraetoxisilano (Si(OEt)4, siendo Et el el radical etil,CH3CH2–), las reacciones de hidrólisis del grupo alcoxi Si–OR deben preceder a las reaccionesde condensación, pues se ha de formar el gurpo silanol Si–OH70.

Los alcóxidos metálicos M(OR)n suelen ser un tipo de precursor bastante recurrido en lasíntesis de geles ya que reaccionan directamente con el agua31. La hidrólisis de los alcóxidosviene dada por la siguiente reacción en el caso del silicio

Si(OR)4 + H2O −−−− HO−Si(OR)3 + ROH

En este caso tenemos una reacción de de hidrólisis parcial ya que sólo uno de los grupos OR haformado su correspondiente alcohol (ROH) y, por consiguente, sólo un grupo hidroxil (OH) seha unido al átomo central de silicio. Si existe suficiente agua disponible, la reacción de hidrólisisse completa dando,

Si(OR)4 + 4 H2O −−−− Si(OH)4 + 4 ROH

La polimerización para formar enlaces siloxano (Si–O–Si) ocurre mediante condensación poragua o alcohol como se indica en las siguientes reacciones:

−−−Si−OH + OH−Si−−− −−−− −−−Si−O−Si−−− + H2O

−−−Si−OH + RO−Si−−− −−−− −−−Si−O−Si−−− + ROH

4.1.2 Gelificación 29

Figura 23: Ruta de condensación para lasílice. Dependencia del pH y la presencia desales Referencia: Brinker y Scherer [31]

Tras la condensación se forma partículas de sílicea través de los enlaces siloxano que van dejando en suexterior los grupos silanol o alcoxi. Estas partículas sonlas que ulteriormente se agregaran para formar la redque conforma el gel dependiendo del pH. A pH muybajos (∼ 1) la depolimerización, o ruptura de enlacessilanol, para formar agregados o partículas de mayortamaño, es menos probable y la red que se forma secorresponde con una red tridimensional molecular desílice31.

En la figura 23 se puede apreciar el efecto de lapresencia de sales en la mezcla precursora y el pH de lamisma. A pH bajos, como mencionado anteriormente, la

red que se forma es monomérica o compuesta de un tamaño de partícula muy pequeño del ordende 1 nm. El aumento del pH hace más fácil la ruptura de enlaces silanol para la reorganizacióndel polímero y el consiguiente crecimiento de la partícula, lo que lleva a redes de gel con untamaño de partícula mayor.

Figura 24: Dependencia de la velocidad dereacción de la hidrólisis y condensación enfunción del pH. Referencia: Levy y Zayat [70]

La velocidad de reacción de hidrólisis y condensacióntiene una dependencia en pH diferente como se puedeobservar en la figura 24. La velocidad mínima para lahidrólisis se da alrededor de pH 7 y para la conden-sación a pH 4.5, correspondiéndose esta última con elPZCvi (punto de carga nula) de la sílice. Como ya se hamencionado, el pH determina el tamaño de la partículaya que afecta a la organización de la sílice, y por tantotendrá un efecto sobre la textura del gel. A pH interme-dios, la velocidad de condensación será proporcional a laconcentración de grupos hidroxil (OH– ), a pH menoresque 2 será proporcional a la concentración de protones(H+)70.

4.1.2. Gelificación

Las reacciones de hidrólisis y condensación conducen a la formación de clústeres que se unenformando un gel. La visión más simple del proceso de gelificación es que los clústeres crecen pormedio de la condensación de polímeros o la agregación de partículas hasta que éstos colisionan,es entonces cuando se unen hasta formar un gel que ocupa todo el volumen disponible. En el

viEl PZC se corresponde normalmente con el pH al cual un sólido sumergido en un electrolito exhibe una carganeta superficial nula.

4.1.3 Envejecimiento 30

momento en el que el gel se forma, todavía existen clústeres en forma de sol en la solución, aunqueno están unidos a la red. Con el tiempo, éstos se unirán a la misma proporcionándole rigidez.

Figura 25: Aumento de la viscosidad y elasticidad deuna muestra sol-gel en la transición a gel o gelificación.Referencia: Brinker y Scherer [31]

De acuerdo con esta descripción, el gel aparececuando se forma el último enlace que generael clúster ‘gigante’ y que ocupa todo el volu-men disponible. Es en este punto en el queaparece la propiedad elástica asociada a unared tridimensional continua y la viscosidad dela mezcla inicial se eleva abruptamente comose observa en la figura 25. Este cambio en elcomportamiento reológico se usa normalmen-te para definir el tiempo de gelificación tgel,usualmente definido como el tiempo que tomaa la muestra alcanzar una cierta viscosidadη31.

4.1.3. Envejecimiento

Cuando el gel se mantiene en la mezcla de precursores tras el punto de gelificación, suestructura y propiedades siguen cambiando. Este proceso se conoce como envejecimiento. Sepueden dar cuatro procesos durante el envejecimiento: condensación, sinéresis, engrosamiento ytransformación de fase.

Las reacciones de condensación, tanto mediante agua como alchol, en el caso de los alcóxidos,se siguen dando y por tanto se siguen formando clústeres de sílice que refuerzan la conectividadde la red y aumentan su dimensión fractal. La sinéresis es el encogimiento espontáneo del gel yla expulsión del líquido del poro. El engrosamiento (coarsening) es un decrecimiento irreversibleen el área específica debido a procesos de disolución y precipitación72.

Condensación Normalmente en los geles basados en alcóxidos, la reacción de hidrólisis químicase completa de forma relativamente rápida en los pasos tempranos de la preparación del sol, enespecial cuando se usa un ácido como catalizador. Para geles de sílice sintetizados en solucionesalcohólicas (alcogeles), la resonancia nuclear magnética y la espectroscopía Raman muestranque el número de enlaces se incrementa por bastante tiempo tras el punto de gelificación. Lasreacciones de condensación continúan por la alta concentración de grupos silanol (Si–OH) en elrecién formado gel. Conforme los grupos hidroxil (OH) se pierden en el envejecimiento, nuevosenlaces se forman y se generan más estructuras entrelazadas (cross–linked). Dado que estasreacciones químicas son más rápidas a mayor temperatura, el proceso de envejecimiento puedeser acelerado a través de un tratamiento hidrotérmico72,31.

4.1.3 Envejecimiento 31

Sinéresis La contracción del gel y la expulsión resultante del líquido del poro se denominasinéresis. La sinéresis en alcogeles se atribuye generalmente a la formación de nuevos enlaces porcondensación que resulta en el encogimiento de la red del gel, estos actúan como ‘si tirasen’ dela estructura (figura 26) haciéndola más compacta y expulsando al líquido del poro.

Figura 26: Formación de enlaces que da lugar al en-cogimiento de la red y la expulsión de líquido, procesoconocido como sinéresis. Arriba en superficies, abajo encadenas. Referencia: Brinker y Scherer [31]

En hidrogeles la estructura está controladapor el balance entre la repulsión electrostáticay las fuerzas atractivas de Van der Waals, portanto el grado de contracción puede ser con-trolado mediante la inclusión de electrolitos.La ratio de contracción en la sinéresis poseeun mínimo en el punto isoeléctrico, a un pH2 para la sílice. La contracción también puededeberse, en parte, al intento del sistema de re-ducir las tensiones de la interfaz sólido–líquido.La velocidad de la sinéresis se incrementa conla concentración de sílice y con la temperatura.Otro factor a considerar en la contracción porsinéresis es la permeabilidad del gel al paso de

líquido por sus poros72,31.

Figura 27: Representación esquemática de laprecipitación sobre los cuellos entre partículasdebido a su curvatura. Referencia: Brinkery Scherer [31]

Engrosamiento El engrosamiento (coarsening) o ma-duración de Ostwald, es un mecanismo en el cual laspartículas más pequeñas del sol —más propensas ter-modinámicamente a disolverse— se disuelven y preci-pitan sobre partículas de mayor tamaño, engrosandoo agrandando a estas últimas. Puesto que las superfi-cies convexas son más solubles que las cóncavas, si ungel está inmerso en un líquido en el que es soluble, elmaterial disuelto tenderá a precipitar sobre regiones decurvatura negativa. Esto significa que los cuellos entrepartículas crecerán y los poros de menor tamaño seránrellenados por este precipitado. El resultado de esteproceso es un aumento en el tamaño medio del poro yuna disminución del área específica. En el caso de lasílice, la solubilidad de ésta aumenta con el pH y por tanto también lo hará la velocidad deengrosamiento o maduración de Ostwald del gel31,72.

4.2 Secado Supercrítico 32

Transformación de fase Varios tipos de transformación de fase se pueden dar durante elproceso de envejecimiento: En la microsinéresis, los clústeres poliméricos se agregan entre sídejando regiones de líquido libre, ya que estos suelen tener afinidad por ellos mismos. Estocausa un aspecto turbio en el gel. Este tipo de transformación de fase se caracteriza por unaseparación local de sólido y líquido. También pueden existir en el gel regiones del alcóxido sinreaccionar cuando el proceso de hidrólisis ha sido catalizado por ácidos. En otros casos puedehaber cristalización y precipitación de cristales de nitrato o zirconia en geles basados en aluminioo fosfato31.

4.2. Secado Supercrítico

El método más utilizado para obtener un aerogel a partir de un gel es el secado supercrítico.Este método fue propuesto por Kistler33, en los albores de la síntesis de estos materiales, paraevitar la contracción que sufría un gel si éste se secaba en condiciones ambientales, debido a laexistencia de una interfase líquido–vapor en sus poros. En muchos casos, el líquido presente enel gel es el alcohol correspondiente al precursor —como por ejemplo el etanol, si se ha usadotetraetoxisilano (TEOS)— y por ello, se suele usar el secado supercrítico de dicho alcohol.Sin embargo, también es posible realizar un secado supercrítico con CO2, el cual posee unatemperatura y presión críticas menores (31 oC, 72.8 atm). Estas variables (pC, TC) influyen enla textura del aerogel resultante debido a posibles variaciones morfológicas dependientes de talesparámetros. Incluso en el secado supercrítico, el gel experimenta cierta contracción debido a uncolapso parcial de la estructura porosa73.

Fluido Supercrítico Se dice que las sustancias están en estado de fluido supercrítico cuandoéstas se encuentran por encima de los puntos de presión y temperatura críticos. Los fluidossupercríticos han suscitado un gran interés debido a sus propiedades únicas, como por ejemplo,su alta difusividad, su baja viscosidad, su baja tensión superficial —en comparación con líquidos—y su alta densidad en comparación con un gas ideal. Las fluctuaciones que se producen en ladensidad debido a pequeños cambios en la presión o la temperatura son pronunciadas y permiten‘adaptar’ al fluido supercrítico para su uso en diferentes aplicaciones74.

Fuerzas capilares Conforme el líquido se evapora, las fuerzas capilares causan que el cuerpodel gel se encoja, en la mayoría de los casos reduciéndose en más del 50% en volumen. Dado quelos intersticios capilares en los geles son pequeños, el transporte de la fase líquida a través deéstos es lento, por tanto, si el gel se seca de forma rápida (como en una estufa), la contraccióndel volumen de éste cerca de la superficie del monolito genera estrés que causan una fracturasy una ulterior fragmentación. Las tensiones presentes en el proceso de secado también puedenprovenir de pequeñas diferencias en el tamaño del poro. La presión de vapor del líquido masivono es igual que la presión de vapor en un capilar, es más, la presión de vapor en un capilar va a

4.2 Secado Supercrítico 33

Figura 28: Diagrama de fase de una sustancia pura. Apartir de la temperatura y la presión supercrítica, la sustan-cia se comporta como un fluido con propiedades intermediasentre gas y líquido. En la figura está representada la ruta desecado supercrítico, en la que se pasa del estado líquido algas sin cruzar la línea de coexistencia de fases. Referencia:Fardioui, Qaiss y Bouhfid [71]

Figura 29: Representación tridimensional de la ruta(línea discontinua) de secado supercrítico para el casodel alcohol. Referencia: Fricke [64]

depender del tamaño del capilar (∆p ∼ 1/r, siendo r la dimensión característica del poro). Así,se pueden dar condiciones en las que, a una presión dada, un capilar contenga cierta cantidad delíquido mientras que otro contenga vapor, estando éstos sujetos a diferente estrés. El estrés esmayor en la interfaz líquido–vapor y variará conforme la cantidad de líquido varíe en el capilar.La existencia de poros de distinto tamaño, por tanto, dará lugar a un gradiente de presión queconlleva finalmente a la ruptura del gel. La relación entre la presión de vapor en el poro y lapresión de vapor del líquido masivo viene dada como sigue:

log(pvpsat

)= −2HγVl

RT(4)

Donde pv es la presión de vapor en equilibrio en el poro, psat, la presión de saturación, H lacurvatura media del menisco, γ la tensión superficial, Vl el volumen molar del líquido, R laconstante de gas ideal y T la temperatura. Como se ha mencionado anteriormente, el cambio depresión en la condensación/evaporación del líquido en un poro depende del tamaño de éste como1/r y se debe exclusivamente a la tensión superficial de la interfaz gas–líquido.

Estos tipos de estrés pueden estar presentes en el secado supercrítico si no se elige adecuada-mente la ruta presión–temperatura–tiempo. El tiempo de secado juega un papel fundamental enla presencia de fracturas, siendo estas minimizadas cuanto más lento es el proceso75,76.

El secado supercrítico se lleva a cabo en un aparato denominado autoclave, representa-do esquemáticamente en la figura 30. La temperatura se incrementa en el autoclave hastaque ésta y la presión excedan las de punto crítico del líquido en que está inmerso el gel,

4.3 Aerogeles con base de sílice 34

pasando éste al estado de fluido supercrítico. El fluido supercrítico puede ser evacuado delautoclave en forma de una especie de vapor controlada por una llave (vapour outlet en laimagen), hasta que la presión en el autoclave alcance la atmosférica. Tanto la temperatu-ra como la presión pueden ser monitorizadas por el gauge y el termopar disponibles paracontrolar que se efectúa la ruta presión–temperatura adecuada. Finalmente se le insufla nitró-geno a la muestra ya seca para eliminar las partículas atrapadas en los poros del aerogel50.

Figura 30: Representación esquemática del secado su-percrítico en un autoclave. Referencia: Gurav y col. [50]

4.3. Aerogeles con base de sílice

Los precursores sol-gel para este tipo deaerogeles son principalmente los alcóxidos desilicio, los cuales pueden ser obtenidos conun alto grado de pureza en contraposicióncon sales como el silicato de potasio o de so-dio (waterglass). El tetrametoxisilano (TMOS,Si(OMt)4) experimenta una reacción de hidró-lisis más rápida que el tetraetoxisilano (TEOS,Si(OEt)4), habiéndo sido el primero reemplaza-do por este último por motivos de toxicidad77.Los aerogeles resultantes del TMOS poseenestructuras porosas más estrechas y unifor-mes, así como una superficie específica mayorque los obtenidos por TEOS. La adición demetiltrimetoxisilano (MTMS) al TMOS o di-metildietoxisilano al TEOS incrementa la hi-drofobicidad —por la reducción del número de grupos hidroxilo en la superficie— del aerogelresultante y contribuye a un aumento del tamaño de poro78. Por otro lado, los aerogeles sintetiza-dos a partir de sales inorgánicas o waterglass, resultan poseer un mayor grado de monoliticidaddebido a que poseen una mayor rigidez y tamaño de poro en comparación con los obtenidos através de los precursores anteriormente mencionados79.

La preparación de aerogeles de sílice a partir de TMOS o TEOS necesita de un disolventeadicional, ya que éstos son parcialmente inmiscibles en agua. Algunos de estos solventes puedenser el alcohol típico del precursor (etanol, metanol), acetona, dioxano, etc. En el caso de losalcoholes hay que tener en cuenta que éstos pueden participar en las reacciones de condensacióny esterificación reduciendo la velocidad de hidrólisis77. También es posible usar la sonicación(sonocatálisis) de la mezcla de precursores, sometiendo ésta a ultrasonidos en los que las burbujas

4.3 Aerogeles con base de sílice 35

producidas por éstos en fenómenos de cavitación logran mezclar de forma eficiente los precursoresacelerando la reacción42. La hidrólisis de los alcóxidos de silicio es una técnica versátil que puedeproducir diferentes materiales de acuerdo con diferentes parámetros, como la catálisis (si esácida o básica o via ultrasonidos), el factor crítico es la razón Si:H2O77, por ejemplo, en elcaso de los aerogeles, cuanto mayor sea la proporción de H2O + Etanol a TEOS menor serála densidad del aerogel, puesto que el gel ocupará el mismo volumen con una cantidad menorde sílice disponible para formar la red. Cuanto mayor es la ratio H2O:TMOS, el tamaño delas partículas de sílice disminuye80. Bajo condiciones ácidas, los soles de sílice forman cadenasentrelazadas o ramificadas aleatoriamente, mientras que bajo catálisis básica, es más fácil laformación de redes uniformes. Las catálisis ácidas emplean normalmente HCl, H2SO4, HNO3,HF y ácidos oxálico, fórmico y acético. Los tiempos de gelifiación a pH bajos suelen ser largos.Una ratio en volumen típica en este procedimiento es TEOS:EtOH:H2O:ácido = 1:3:4:0.002.La catálisis básica utiliza amoniaco diluido (∼ 10−2 M), como mencionado anteriormente, lacatálisis básica proporciona una red más uniforme y un volumen de poro relativamente grande77.

La adición de polietilenglicol (PEG) a la solución de precursores puede controlar el tamañode poro y las propiedades mecánicas del aerogel de sílice. Concentraciones altas de PEG debi-litan la matriz sólida mientras que pequeñas cantidades la refuerzan81. La adición de gliceroluniformiza y disminuye en tamaño la distribución de tamaño de poro, ya que actúa comoaditivo secante previniendo la continuación de las reacciones con agua82. Los aditivos, comolos ya mencionados, pueden provocar mecanismos de nucleación. Si los aditivos contienen losgrupos amino o alquilo solo influencian el tiempo de gelificación. La adición de esferas de sílice(aerosil) en la solución antes de la gelificación afecta fuertemente al mecanismo de agregación,haciendo coexistir dos estructuras fractales77. El lavado del gel en H2O/EtOH aumenta lapermeabilidad líquida de la parte sólida del gel a través de un proceso de disolución y repre-cipitación de la sílice77. El envejecimiento en una solución con compuestos que contienen elenlace siloxano aumenta la rigidez y la resistencia del alcogel añadiendo nuevos monómerosde sílice a la red y mejorando el grado de crosslinking de enlaces siloxano, sin embargo esteproceso reduce la permeabilidad83. El envejecimiento en geles catalizados básicamente resulta enuna reorganización de la estructura que arroja una estructura de poro unimodal, el volumendel poro y el tamaño medio de poro aumenta, pero la superficie específica resulta virtualmenteinalterada en comparación con los obtenidos por los métodos anteriormente mencionados84.En la siguiente tabla se recogen algunas de las diferentes proporciones de precursores usadasen la síntesis de aerogeles de sílice así como el catalizador usado de acuerdo con la literaturapublicada al respecto. La coletilla ‘mol’ o ‘vol’ hace referencia a la proporción molar o en volumen.

4.4 Aerogeles híbridos 36

Deriv. Si Disolvente Agua Catalizador Referencia

TMOS, 1 (mol) EtOH, 4 1 HCl 0.01 M Rao y Haranat (1996)TMOS, 1 (mol) MeOH, 3 20 NH4OH 0.02 M Nicolaon y Teichner (1968)TEOS, 1 (mol) EtOH, 3 4 HNO3 0.02 M Kirkbir y col. (1996)

TEOS, 1 (vol) EtOH, 20 —NH4OH 27%, 2.8HCl, 1 M, 3.2 Wu y col. (2000)

Cuadro 1: Proporciones de precursores utilizadas para la síntesis de aerogeles de sílice.

4.4. Aerogeles híbridos

El término híbrido hace referencia, en este contexto y de forma genérica, a materialesorgánico/inorgánicos. Otro de los términos asociados a este tipo de materiales —donde entraríanlos aerogeles híbridos— es el de ormosil (organically modified silicates), o más generalmenteormocers (organically modified ceramics). Todos estos términos hacen referencia a materialesorgánico/inorgánicos cuyos constituyentes están unidos covalentemente. Por otro lado, el términonanocomposite hace referencia a materiales híbridos en los cuales los constituyentes orgánicos einorgánicos no están unidos covalentemente. Las fuerzas que actúan entre éstos varían desdemuy débiles hasta relativamente fuertes85.

Para la preparación de estos materiales, el método sol-gel experimenta modificacionesorgánicas con componentes reactivos o precursores como alcóxidos metálicos —como el TEOS—y oligómeros funcionalizados o polímeros —por ejemplo, el óxido de politetrametileno (PTMO)—.Otro enfoque a la hora de preparar híbridos órganico/inorgánicos consiste en inflar o empaparuna matriz polimérica en crosslinking con un alcóxido metálico y posteriormente llevar a cabo lapolimerización vía sol-gel86.

Figura 31: Representación esquemática de la estruc-tura de un híbrido TEOS/PTMO. Referencia: Brennany Wilkes [87]

Uno de los primeros híbridos orgáni-co/inorgánicos se sintetizó a partir de TMOSy polidimetilsiloxano (PDMS), un oligómerocon terminaciones silanol similares a las for-madas por policondensación del TMOS, bajocondiciones ácidas. Se esperaba que, a travésdel proceso sol gel, los oligómeros pudieranparticipar en las reacciones de condensaciónde los alcóxidos usados y pudieran mejorarlas propiedades de la red de sílice clásica. Seobservó que las muestras obtenidas son trans-parentes y están libres de grietas. Más tarde se utiliza TEOS y PTMO resultando en gelesópticamente transparentes pero con propiedades mecánicas mejoradas significativamente con

4.4 Aerogeles híbridos 37

respecto a los resultantes del TMOS/PDMS. La fragilidad característica de los geles de sílicetodavía seguía presente pero la flexibilidad de éstos había mejorado. Se observa que el pesomolecular del oligómero y las diferencias de solubilidad entre éste y el componente que llevael silicio, así como el disolvente utilizado juegan un papel imporante en la estructura final delas muestras87,88. En la figura 31 se exhibe una representación esquemática de la estructura deun híbrido TEOS/PTMO. Los geles híbridos se pueden dividir en tres grandes grupos: gelesorgánico/inorgánicos unidos covalentemente, geles orgánico/inorgánicos de redes entrelazadas ygeles impregnados de polímeros.

Geles orgánico/inorgánicos unidos covalentemente En ausencia de componente orgá-nico, el método convencional sol-gel proporciona una red tridimensional formada por enlacessiloxano Si–O–Si. En ausencia de componente inorgánico, los enlaces covalente presentes son losC–C (como en geles sintentizados a partir de resorcinol/formaldehído) y las interacciones Vander Waals entre las cadenas poliméricas. Sin embargo, en presencia de ambos precursores, esposible la formación de enlaces covalentes tipo C–Si, C–C y Si–O que dan lugar a materialeshomogéneos85. El uso de polímeros terminados en silanol como PDMS y TMOS, constituyenun ejemplo temprano de este tipo de geles. Otro tipo de gel perteneciente a este grupo son losderivados de polimerizaciones de radicales libres (free-radical polimerization) donde un radiacalorgánico R’, en un silico-éster de la forma R’Si(OR)3, polimeriza en enlaces C−−C. Un organoal-coxisilano típico usado en este proceso es el MEMO (3-metacril-oxipropil trimetoxisilano), losgrupos alcoxisilil (Si(OR)3) de estos monómeros orgánico/inorgánicos forman enlaces Si–O–Sicon TEOS, mientras que los R’ forman entre sí C−−C, resultando en un híbrido con enlacesorgánico/inorgánicos.

Geles orgánico/inorgánicos de redes entrelazadas Los precursores de sílice como elTEOS o el TMOS son capaces de solvatar algunos polímeros orgánicos, esto les abre la posibilidadde polimerizar en el entorno de una solución de polímeros orgánicos85. Para polímeros solubles,la polimerización de la sílice ocurre alrededor de cadenas o dominios poliméricos, si el polímeroorgánico se forma antes que el inorgánico, se dice que la red entrelazada es secuencial. Se encuentrade forma general que la polimerización de TEOS en presencia de polímeros preformados bajocondiciones ácidas genera pequeñas partículas de sílice bien dispersas en el híbrido resultante.Por otro, lado se pueden disolver monómeros directamente en TEOS siendo éstos introducidosde forma inmediata en las formulaciones sol-gel, lo que permite que a la vez que se dan lasreacciones de hidrólisis y condensación ya comentadas, se den también procesos de polimerizaicónde apertura de anillo y radical libre de los monómeros disueltos. Los híbridos resultantes eneste tipo de procesos en los que las polimerizaciones se dan a la vez y en los que no existenenlaces covalentes entre ellos, sino que se entrelazan las redes, se conocen como redes entrelazadasorgánico/inorgánicas simultáneas.

4.4 Aerogeles híbridos 38

Geles impregnados de polímeros En este tipo de geles se infiltra o impregna una red desílice previamente formada con un monómero. El monómero puede polimerizar in situ a travésde la estructura abierta y porosa de la red de sílice. Típicamente una fracción de la porosidadoriginal permanece tras la polimerización. El híbrido más conocido de este tipo es la síliceimpregnada con polimetilmetacrilato (PMMA)85.

Kanamori [89] ha logrado sintetizar aerogeles híbridos de sílice/MTMS (metiltrimetoxisilano,Me−Si(OMe)3) a través del un proceso sol-gel de dos pasos que se muestran compresibles,mecánicamente fuertes, transparentes, con alta porosidad y de baja densidad. Esto mejora deforma significativa las propiedades más ‘débiles’ de los aerogeles de sílice clásicos mientras semantienen otras importantes como la baja densidad y la transparencia. Con el mismo tipo demejoras y una flexibilidad y elasticidad superiores, se suman los estudios de Shimizu, Kanamoriy Nakanishi [90] en híbridos orgánico/inorgánicos basados en silicona a través de precursores comolos organotrialcoxisilanos y alcoxisilanos unidos orgánicamente que conducen a la formación deestructuras homogéneas de polisiloxano. Kadib y Bousmina [91] usan el quitosano y su mecanismode gelifiación por inversión del pH para generar redes fibrilares altamente dispersadas con formade microesferas para producir aerogeles híbridos orgánico/inorgánicos con base de sílice y titaniaque son un excelente candidato para el diseño de materiales que requieran transformacionesmultipaso (multistep) en nanoreactores. Ulker y Erkey [92] han desarrollado un novedoso materialhíbrido de sílice inorgánica en capas con ácido algínico con alta porosidad y superficie específicatípica de los aerogeles. Al combinar dos estructuras porosas diferentes, se amplía la posibilidaddel uso de este material híbrido en aplicaciones biomédicas para la aplicación de medicamentoscontrolada. El ácido algínico modifica la cinética de la liberación de medicamentos protegiendola matriz de aerogel. Los híbridos basados en grafeno se han desarrollado en los últimos años conaplicaciones varias de adsorción. Wang y col. [93] han sintetizado aerogeles híbridos de grafeno apartir del tratamiento hidrotérmico de óxido de grafeno. Utilizando el aerogel híbrido resultantecomo patrón, han hecho crecer nanotubos de carbono in situ confiriéndole al material, por ladistribución de los nanotubos entre las láminas de grafeno, excelentes propiedades como una altahidrofobicidad y oleofobicidad. Este híbrido ha demostrado una gran capacidad de adsorción enuna variedad amplia de líquidos orgánicos y una excelente estabilidad térmica y capacidad dereutilización, lo que lo hace uno material extraordinariamente adecuado para tareas de filtrado yseparación de aceites y agua.

5 Aerogeles bioactivos. Ingeniería Tisular Ósea 39

5. Aerogeles bioactivos. Ingeniería Tisular Ósea

5.1. Ingeniería Tisular

La ingeniería tisular es un campo de investigación multidisciplinar que se centra en la fa-bricación de órganos y tejidos biológicamente artificiales. Las células y los biomateriales —loscuales simulan la matriz extracelular— son los principales componentes de esta disciplina94. Lainvestigación en este campo se ha expandido de manera significativa en las últimas décadas. Hahabido un especial interés en la ingeniería tisular cardiovascular, con investigaciones dedicadas ala fabricación de músculo cardíaco artificial, arterias, venas, válvulas, ventrículos y corazonesbioartificiales completos95. Otra de las áreas activas de investigación ha sido el sistema muscu-loesquelético, con la fabricación de hueso, cartílago, músculo esquelético y tendones96. Otro áreasobresaliente en éste campo es el sistema urinario, formado por riñones, vejiga, uréteres y uretra97.La ingeniería tisular del sistema aéreo se ha centrado, por su parte, en la fabricación de tráqueasartificiales y tejido pulmonar98. En la parte del sistema digestivo, un área especialmente activa,se ha centrado en el desarrollo de tejido hepático99, pancreático100, intestinal101 y esofágico102

artificial. Además existe un gran interés en el desarrollo de piel artificial103,104 y estructuras delsistema nervioso central105.

En la ingeniería de tejidos se pueden identificar una serie de pasos comunes para la fabricaciónde tejidos94:

1. Fuente Celular—Las células proporcionan el componente funcional del tejido artificial. Laidentificación, el aislamiento, la purificación, la multiplicación y la caracterización de unafuente de células son pasos esenciales. Las células pueden ser obtenidas de animales, elpropio paciente o de embriones. El tipo de células más importante son las células madre,pues éstas son células pluripotentes y, a través de la biología, pueden ser sometidas aprocesos de diferenciación para obtener una gran variedad de tejidos distintos, desde célulascardíacas hasta células de la piel.

2. Síntesis del biomaterial—Los biomateriales proporcionan el soporte estructural durante lafabricación del tejido tridimensional y desarrollan el rol de la matriz extracelular en losmamíferos. Durante este paso, la síntesis del biomaterial y su caracterización son variablesde suma importancia que requieren una optimización rigurosa. El tipo de biomaterialdependerá de su aplicación.

3. Manipulación genética—Antes la celularización del andamiovii del tejido, el perfil genéticode las células puede ser modificado para incrementar la probabilidad de supervivencia de

viiEl término andamio hace referencia a la estructura material donde las células van a ser sostenidas en elproceso de generación de tejido. El andamio forma parte del biomaterial. Las células aisladas tienen una capacidadlimitada de organización y por ello precisan de un modelo que les haga de guía en tal proceso. El andamio es elque proporciona esta estructura tridimensional, también conocida como matriz artificial.

5.2 El hueso humano 40

las células o su integración con el huésped. Ciertos genes pueden ser modificados parareducir la apóptosis (muerte celular programada) o para aumentar la interacción con lamatriz (biomaterial).

4. Celularización del andamio—La celularización del andamio hace referencia al proceso me-diante el cual las células aisladas se ponen en contacto con el andamio para su reproduccióny crecimiento. El proceso de acoplamiento entre las células y el andamio es crucial. Sedebe promover la integración funcional célula–célula y la adaptación celular a la interfazcélula–biomaterial. Este proceso debe ser optimizado para garantizar una distribuciónuniforme de tejido a través del andamiaje.

5. Tecnología de sensores—Los sensores son necesarios para monitorizar la salud general deltejido artificial durante los estadíos de formación, desarrollo y maduración del proceso defabricación. Los sensores pueden ser utilizados en un circuito de feedback para regular lasvariables del proceso. Monitorizar el comportamiento celular, las interacciones célula–célula,célula–matriz y la formación y función del tejido es crítico durante este proceso.

6. Bioreactores como guía—Durante la función fisiológica normal, el tejido de los mamíferosestá expuesto a una gran cantidad de estímulos. Éstos incluyen pulsos electromecánicos,estrés de fluidos, cambios en el ambiente químico basados en las concentraciones cam-biantes de factores de crecimiento, hormonas y citocinas. En la fabriación de tejidos escrítico el desarrollo de estrategias que puedan proporcionar este tipo de señales. Sistemasespecializados, denominados bioreactores, son diseñados para proporcionar este tipo deseñales y servir de guía en el proceso de desarrollo y maduración del tejido.

7. Vascularización—La incorporación de vasos sanguíneos como componente integrado deltejido artificial es un requisito ineludible para el soporte de la actividad metabólica delmismo.

8. Evaluación in vivo—Una vez el tejido haya sido fabricado, el paso final en el proceso es eltestado in vivo. En este caso, la efectividad del tejido injertado para reparar, reemplazary/o mejorar la función del tejido dañado es evaluada.

5.2. El hueso humano

La regeneración y/o reparación del hueso humano, por medio de la ciencia de materiales, esel tema principal del presente trabajo, por lo tanto se considera oportuno dar unas nocionesbásicas acerca de la naturaleza y estructura del tejido óseo.

El tejido óseo, componente principal del hueso, es un tejido conjuntivo especializado, com-puesto por células, tejido cartilaginoso y sustancia intracelular mineralizada. Sirve de soporte alas partes blandas, proporciona apoyo a los músculos en el movimiento y protege a los órganos.Presenta como propiedades físicas una alta resistencia a la tracción y la compresión, cierta

5.2 El hueso humano 41

elasticidad y flexibilidad además de bajo peso. Aunque está en gran parte compuesto por unamatriz acelular, el tejido óseo es uno de los sistemas más dinámicos del organismo. Por un ladose encarga del crecimiento y mantenimiento de la integridad del hueso durante las etapas deldesarrollo humano salvaguardando su consistencia y forma y posibilitando su regeneración encaso de fractura. Además contribuye al almacenamiento de sus elementos constituyentes, elfósforo y el calcio, contiene a la medula ósea roja y amarilla, en las que se producen célulassanguíneas y se almacenan triglicéridos respectivamente106,8.

La matriz ósea de la que está compuesta el hueso, y responsable de sus propiedades biome-cánicas, está constituida fundamentalmente por un componente inorgánico (70% en peso), uncomponente orgánico (25% en peso ) y agua8. La componente inorgánica está constituida en sumayoría de fosfato cálcico de baja cristalinidad en forma de pequeños cristales similares a lahidroxiapatita mineral (Ca10(PO4)6(OH)2). Estos cristales, orientados paralelamente a las fibrasde colágeno, actúan reforzando la matriz ósea. La hidroxiapatita de los huesos no es estequiomé-trica, ésta contiene una serie de impuerezas, como iones carbonato (CO2−

3 ) y silicato (SiO2−4 )

sustituyendo a los grupos fosfato (PO2−4 ) e iones fluoruro (F−). El ion cloruro (Cl−), también

presente, sustituyendo a los grupos hidroxilo (OH−). A nivel de traza presenta sustituciones delion calcio (Ca2+) por iones, K+, Na+, Mg2+, Zn2+, Sr2+, Pb2+ y Ba2+, alterando, de ciertaforma, las propiedades físico-químicas de los cristales, en particular su solubilidad que dependede la relación Ca/P. El componente orgánico está conformado en su mayor parte por colágenotipo I. Estas moléculas forman fibras de ∼20–40 nm de diámetro y 300 µm de longitud. Estecomponente aporta flexibilidad y tenacidad al hueso.

La estructura ósea posee una jerarquía muy marcada. En la figura 32 se pueden apreciar losdistintos niveles. Macroscópicamente se pueden diferenciar dos fases óseas: el hueso compacto ocortical y el hueso esponjoso o trabecular.

El hueso esponjoso se asemeja a la estructura de una esponja —de ahí su nombre—, conuna porosidad que se mueve entre el 50–90%. Este hueso se halla principalmente en la epífisis(extremo de los huesos largos), pero también lo hace en los huesos cuboides como las vértebras yen el interior del hueso en general. La organización de las trabéculas es tal que se orientan deforma que el estrés sobre el hueso se soporte de la manera más eficiente. El hueso trabecular poseeuna estructura porosa jerárquica, a simple vista se pueden observar los huecos de mayor tamañoen donde se alberga la médula ósea. El hueso cortical se encuentra en la parte superficial delhueso y macroscópicamente es homogéneo. Esta parte del hueso es la que soporta las diferentescargas y fuerzas de torsión y compresión que sobre el mismo recaen106,107.

5.3 Aerogeles bioactivos en ingeniería tisular ósea 42

Figura 32: Estructura jerárquica del hueso. Se puede apreciar la estructura híbrida formada por las cadenas decolágeno y los nanocristales de hidroxiapatita. Referencia https://www.researchgate.net/

5.3. Aerogeles bioactivos en ingeniería tisular ósea

Debido a sus características físicas, como la porosidad, su baja densidad y alto área específica,además de la capacidad que se tiene en el ajuste de dichas propiedades en la síntesis de estosmateriales, los aerogeles en ingeniería tisular juegan el papel de andamios o scaffolds108. Lascaracterísticas ideales que un andamio debería poseer para dar una respuesta biológica adecuadapara la ingeniería tisular deberían ser: la posesión de poros interconectados del tamaño apropiadoque permitan la integración del tejido y su vascularización, además, deben estar hechos de unmaterial que posea una biodegradabilidad controlable, poseer una química superficial apropiadapara el anclaje celular, su diferenciación y proliferación y además tener las propiedades mecánicasdel tejido a reparar. A todo esto se suma la facilidad de fabricación en cuanto a la forma y tamañoademás de su biocompatibilidad109. Por tanto, los aerogeles se convierten en un material con unalto potencial en la ingeniería de tejidos. Por otra parte, hay que recalcar que la macroporosidad(poros entre 50 nm y 2 µm) de los aerogeles es un aspecto a mejorar en estos materiales, ya queesto promovería la migración celular en la matriz así como la transferencia de masa entre elandamio y la fase masiva109.

Los geles basados en polisacáridos como la celulosa, la quitina, el almidón o el quitosánpueden formar estructuras incluso a bajas concentraciones (∼ 1%) y poseen una excelentebiocompatibilidad y biodegradabilidad, estas características los hacen ser adecuados para ungran número de aplicaciones biomédicas y farmacéuticas108. Los modelos tridimensionales deandamios de aerogel basados en celulosa pueden reproducir varias de las características dela matriz extracelular in vivo, tales como la comunicación célula–célula, expresión genética ysensibilidad biológica. Además, la arquitectura tridimensional y la microestructura porosa deestos aerogeles son altamente controlables junto con sus propiedades mecánicas110. Composites deaerogeles basados en grafeno y PDMS (polidimetilsiloxano) han resultado poseer característicasapropiadas para la reconstrucción de cartílago gracias a la interacción existente entre la red 3D

5.3 Aerogeles bioactivos en ingeniería tisular ósea 43

de grafeno del aerogel y el componente viscoelástico del PDMS111.

A continuación se comentan algunos de los avances en la síntesis de aerogeles para la ingenieríatisular ósea ordenados cronológicamente:

Reverchon, Cardea y Rapuano [112] sintetizan, vía un secado supercrítico con CO2, aerogelesbasados en ácido L-poliláctico con forma de hueso. Hasta el momento, había sido sumamentecomplicado sintentizar aerogeles con formas tridimensionales más allá de sencillos paralelepípedoso cilindros. La estructura porosa posee un tamaño de poro medio menor a 250 nm con unaporosidad alrededor del 95%. En una segunda serie de experimentos, superpusieron al proceso desecado supercrítico por CO2 un proceso de espumado (foaming) supercrítico para obtener celdasde tamaño micrométrico en la muestra, aunque esto resultó en una disminución de la porosidad.Por ello, descartan este método y usan un porogen de fructosa, un compuesto insoluble quepuede ser incorporado antes de la gelificación y que genera, como su nombre indica, las celdasdel tamaño desaeado. Posteriormente, al lavar el gel, el porogen puede ser eliminado ya que essoluble en agua. A través del uso del porogen, la estructura se mostraba estable y presentabaporosidades mayores al 95%. La fisisorción de nitrógeno evalúa la interconexión de la estructuray el área superficial de las muestras arrojando resultados de aproximadamente el 100% y 45m2/g respectivamente. En la figura 33 se muestran las imágenes por SEM del efecto del porogenen la estructura.

Figura 33: Imagen por SEM mostrando el efecto del porogen de fructosa. A la izquierda la fructosa engarzadaen la estructura, a la derecha los poros formados tras la eliminación de ésta. Referencia: Reverchon, Cardeay Rapuano [112]

La medida de las propiedades mecánicas de estas muestras dan como resultado modúlosde compresibilidad medios en el rango de 50-81 kPa dependiendo del tamaño de el porogen.Para aplicaciones de andamiaje se necesita al menos un módulo de compresibilidad de 100kPa, por lo que este aspecto necesitaba ser mejorado. La inclusión de HA (hidroxiapatita) alandamio de PLLA posteriormente por Reverchon, Pisanti y Cardea [113] produce una mejorosteoconductividad para la regeneración y presenta módulos de compresibilidad adecuados parael andamiaje óseo (121 kPa a 30% w/w de HA), Cardea y col. [114] más tarde, logran sintentizar

5.3 Aerogeles bioactivos en ingeniería tisular ósea 44

de nuevo andamiajes basados en ácido poliláctico pero a través de un método de secado en dospasos: separación de fase por congelación y secado supercrítico de CO2, consiguendo módulosde compresibilidad desde 103 a 147 kPa dependiendo de la concentración de polímero, lo queamplía el abanico disponible de propiedades mecánicas de estos materiales.

Figura 34: Aparición de aglomeradosde Ca/P que confirma un comportamien-to bioactivo de la muestra en SBF. Re-ferencia: Salinas y col. [24]

Salinas y col. [24] estudian el uso de sono–aerogeles —aerogeles a los que se les aplica ultrasonidos como catalizador—híbridos de baja densidad y alta porosidad con base de CaO–SiO2–PDMS como posibles candidatos a andamios para rege-neración ósea. Sólo los aerogeles cuya composición constabade 20% wt de PDMS y 20% CaO exhibían una respuestabioactiva tras ser sumergidos en SBF (Simulated Body Fluid,fluido corporal simulado). El uso de los ultrasonidos comocatalizador en el sol de precursores proporciona al materialun tamaño de poro y partícula más uniforme. Además, ladensidad de la muestra final es más alta en comparación conlos aerogeles de sílice clásicos, lo que promueve la mejora delas propiedades mecánicas requeridas como biomaterial. Laimmersión en SBF (con una composición iónica muy parecidaal plasma humano) dura 28 días y es mantenida a 37o. Traseste periodo se encuentra que solo la muestra comentada an-teriormente presenta cambios en su composición apareciendolíneas en el espectro de FTIR posiblemente pertenecientesa enlaces O–P–O. Posteriormente se confirma la presenciade aglomeraciones de Ca/P en la superficie del híbrido víaSEM (figura 34), aunque la relación estequiométrica de esteprecipitado está lejos de la HA. El área específica de lasmuestras es de 599 m2/g y el módulo elástico de 72.4 Mpa,

haciéndo al híbrido un buen candidato a aplicaciones específicas como biomaterial.Rubenstein y col. [115] han llevado a cabo experimentos sobre la biocompatibilidad y el posible

uso de aerogeles basados en polibenzoxacina carbonizados como andamios para tejido duro. Lasupervivencia celular en este tipo de aerogel alcanza el 95% en 5 días para los osteoblastos y laproducción de fosfatasa alcalina y osteocalcina por éstos es mayor en la matriz de aerogel quelos que estaban en cultivo fuera de dicha matriz, las porosidades (38-50%) y el módulo elástico(1.36–25 GPa) hacen que este tipo de aerogel poseea características aceptables como biomaterialen aplicaciones específicas.

El desarrollo por Liebner y col. [116] de aerogeles hemocompatibles a partir de fosfato decelulosa ha demostrado ser un material muy prometedor en el andamiaje e injerto óseo. Estos

5.3 Aerogeles bioactivos en ingeniería tisular ósea 45

aerogeles poseen una estructura con alta interconexión y porosidad así como una microestructurade superfice que los hace adecuados para la unión de la HA al entorno gracias a la adsorción delos iones Ca2+ a los grupos fosfato. Además, poseen una buena hemocompatibiliad requerida enel proceso de hemostasis (formación de coágulos) que permite la reparación de tejido a partir dela concentración de la sangre en coágulos. La osteointegración en estos andamios se ve favorecidapor una activación de las plaquetas sin la inducción de una respuesta inflamatoria, típica de unmaterial bioactivo.

Ge y col. [117] han utilizado el poly-ε-coprolactano (PCL) como fase añadida al aerogelclásico de sílice como base para un composite destinado al andamiaje óseo. El PCL es un poliésterbiodegradable de amplio uso en aplicaciones biomédicas tales como suturas, herramientas dedrug delivery y material de andamios implantables. La evaluación de la biocompatibilidad deeste composite indica que la presencia de la sílice previene, de manera efectiva, la aparición deefectos citotóxicos del PCL durante periodos de cultivo prolongados y mejora la supervivencia,la adhesión y el crecimiento de osteoblastos. Este beneficio de la sílice puede provenir de suefecto neutralizador en los ambientes ácidos que se desarrollan en la degradación del PCL.

Quraishi y col. [118] han desarrollado un híbrido no citotóxico de ácido algínico (alginato) ylignina para andamiaje. El ácido algínico es ampliamente usado en la industria farmacológica parael drug delivery y en la ingeniería de tejidos por su baja toxicidad, bajo coste y biocompatibilidad.La adición de lignina reduce la hidrofilicidad del alginato, lo que promueve un ambiente másestable para la adhesión de células. Los estudios sobre citotoxicidad de este andamio arrojanresultados prometedores, no habiendo sido encontrada ninguna evidencia de lixiviados tóxicosdel híbrido alginato–lignina. La adhesión celular en este material se observa a partir del tercerdía de imersión en SBF, la adhesión celular y la no citotoxicidad hacen posible el testeo invivo e in vitro de los tejidos sobre el andamio. Martins y col. [119] han tratado con híbridosalginato–almidón que muestran estructuras meso y macroporosas con alta interconectividad ytamaño de poro medio de 100 µm, éstos híbridos han demostrado ser bioactivos con adhesióncelular y ausencia de citotoxicidad confirmándose la formación de HA tras en su superficie trasla inmersión en SBF vía SEM (figura 35).

Figura 35: Formación de HA sobre un híbrido de alginato-almidón tras inmersión en SBF. Referencia: Martinsy col. [119]

Baldino, Cardea y Reverchon [120] estudian el uso de la fibroína (SF) en aerogeles, la fibroína

6 Conclusiones 46

es una proteína con buena biocompatibilidad, biodegradabilidad y propiedades mecánicasprocedente del gusano de seda. Su estudio utiliza la fibroína y el ácido ascórbico —al 5% wt conrespecto a la cantidad de fibroína— en aplicaciones de ingeniería tisular. La porosidad en estecaso varía entre el 88–93%. La fibroína controla la cinética de liberación de ácido ascórbico quefavorece el crecimiento celular. Estos aerogeles poseen una excelente biocompatibilidad y además,por su estructura nanofibrosa, promueve de manera eficiente la adhesión de osteoblastos.

Goimil y col. [121] han diseñado andamios híbridos tipo aerogel de PCL y almidón cargadosde ketoprofeno, un compuesto bioactivo de la familia de los antiinflamatorios no esteroideos. Lapresencia de almidón mejora de forma significativa la porosidad y la interconexión de la reddel andamio, lo que favorece acusadamente la capacidad de crecimiento óseo en la estructuraa expensas de una pequeña disminución en las propiedades mecánicas. Además, el uso delhíbrido PCL/almidón es una opción muy prometedora en el diseño de andamios cargados conmedicamentos por el control que ofrecen en la liberación de compuestos bioactivos como elketoprofeno, esenciales para la reducción de la respuesta inmediata post implante.

Horvat y col. [122] desarrollan un recubrimiento tipo aerogel basado en pectina-xantanpara prótesis basadas en acero inoxidable. Es posible, como ya se ha comentado anteriormente,cargar a estos aerogeles de medicamentos antinflamatorios, en este caso diclofenaco sódico. Lasmuestras preparadas han demostrado ser resistentes a la corrosión, tener éxito en la velocidadde evacuación del medicamento y ser biocompatibles. La pectina y el xantan son polisacáridosbiodegradables, por lo que el recubrimiento primero actúa como emisor de medicamentos parareducir la inflamación post implante y luego adquiere el papel de interfaz bioactiva entre lamuestra y el tejido, ayudando a la adhesión de las células y a la formación de un recubrimientocontinuo entre el implante y el entorno para ulteriormente biodegradarse.

6. Conclusiones

Por la versatilidad que ofrecen en su proceso de síntesis, los aerogeles son materiales suma-mente polivalentes. El amplio abanico de características que poseen los hacen candidatos paradesempeñar muy diversos papeles aunando en un mismo material varios tipos de propiedadesque los hacen únicos, como por ejemplo su baja conductividad térmica y eléctrica, facilidad defuncionalización química o modulación de sus propiedades mecánicas. La modificación de estaspropiedades y la vasta cantidad de materiales disponibles para formar híbridos que le brindencaracterísticas compatibles con los tejidos vivientes, los lleva a encontrar cabida en el ámbitode la ingeniería de tejidos tanto como andamiaje per sé, así como combinación de andamiaje,recubrimiento de prótesis y administrador de medicamentos. Con la síntesis de nuevas sustanciasy materiales y los avances en la ingeniería de tejidos, las perspectivas de los aerogeles comomateriales híbridos son brillantes y encuentran aplicaciones punteras en la tecnología de hoy día.

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