Ätiologie und Pathophysiologie Ätiologie und Pathophysiologie der Achalasie: der Achalasie:

Reduktion der Cajal-ZellenReduktion der Cajal-Zellen

PD Dr. Ines Gockel, Klinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie, Universitätsklinik Mainz

Interstitielle Cajal-Zellen (ICC)Interstitielle Cajal-Zellen (ICC)• bilden neuronale Netzwerke, die in

submuskulären, intramuskulären und intermuskulären Schichten des Gastrointestinaltrakts lokalisiert sind

• generieren Schrittmacherpotentiale, die die spontane elektrische und mechanische Aktivität der glatten Muskelzellen bestimmen

• enge Beziehung zwischen den c-kit positiven Cajal-Zellen und NO-Synthetase als Neurotransmitter von Nervenfasern

Reduktion der interstitiellen Cajal-Reduktion der interstitiellen Cajal-Zellen (ICC) im Plexus myentericusZellen (ICC) im Plexus myentericus

Achalasie Kontrolle

Kompletter lCC-VerlustKompletter lCC-Verlust

Achalasie

ICC-Alteration bei der AchalasieICC-Alteration bei der Achalasie

LamellarkörperAutophagosomen

PatientencharakteristikaPatientencharakteristikaBiopsien

(n=42 Pat.)

Ösophagusresektate

(n=11 Pat.)

Alter bei OP (Jahre) 42 (6-78) 63 (42-78)

weibl./ männl. (n) 20/22 7/4

Dauer der Achalasie (Jahre)

2,25 (0,25-43) 25 (4-63)

Pat. mit vorheriger pneumat. Dilatation (n)

15 9

Anzahl der Dilatationen (n)

1-6 1-15

Pat. mit Vor-OP‘s (n) 8 8*

*bei einem Pat. dieser Gruppe waren 2 Operationen vorausgegangen

Klinische, radiologische und Klinische, radiologische und manometrische Parameter manometrische Parameter

Biopsien

(n=42 Pat.)

Ösophagusresektate

(n=11 Pat.)

Eckardt Score 6 (2-12) 6,5 (1-9)

max. Durchmesser des Ös-Korpus (mm)

45

(22-70)

55

(35-85)

min. Durchmesser der Kardia (mm)

2

(1-10)

8

(3-15)

Ruhetonus des UÖS (mmHg)

31,3

(16,4-115)

12

(10,2-22,5)

MethodikMethodik II

• Antikörper:

-Anti-CD 117 (rabbit) (c-kit), Zytomed Cat. Nr. 503-

1444 (erkennt ein Protein von 145kDa)

-Anti-nNOS (rabbit), Zytomed Cat.Nr.214-0424

(erkennt ein Protein von 155kDa)

MethodikMethodik IIII

Semiquantitative Analyse der ICC- und n-NOS-Reduktion (Färbungsintensität):

-Grad I (3): zahlreiche positive Zellen, gleichmäßig verteilt (=normale Bedingungen oder geringe Reduktion)-Grad II (2): ungleichmäßige Verteilung von positiven Zellen (=deutliche Reduktion) -Grad III (1): nur vereinzelte positive Strukturen (=starke Reduktion)-Grad IV (0): keine Reaktion (=kompletter ICC- bzw. n-NOS-Verlust)

Graduierung der ICC- und n-NOS- Graduierung der ICC- und n-NOS- ReduktionReduktion

• semiquantitative Analyse (Biopsien)

ICC-Reduktion n-NOS-Reduktion

Grad I 7 (16,7%) 2 (5%)

Grad II 10 (23,8%) 9 (22,5%)

Grad III 14 (33,3%) 14 (35,0%)

Grad IV 11 (26,2%) 15 (37,5%)

Grad I/II- versus III/IV- ReduktionGrad I/II- versus III/IV- Reduktion

ICC n-NOS

Alter bei OP (Jahre) n.s. n.s.

Dauer der Achalasie (Jahre) 0,028* n.s.

präop. Eckardt Score n.s. 0,031*

präop. max. Durchmesser Ös-Korpus n.s. n.s.

präop. min. Durchmesser ösophago-

gastraler Übergang

n.s. n.s.

präop. Ruhetonus UÖS (mmHg) n.s. n.s.

postop. Eckardt Score n.s. n.s.

*statistisch signifikant

Korrelation zwischenKorrelation zwischen ICC und n-NOS ICC und n-NOS Immunoreaktivität in Biopsieen der Immunoreaktivität in Biopsieen der

Hochdruckzone des UÖSHochdruckzone des UÖS

0 1 2 3

ICC

0

1

2

3n

-NO

S

p<0,0001

Korrelations- koeffizient: r=0,781

Zusammenfassung IZusammenfassung I

• Verminderung der ICC-Netzwerke und konsekutive Veränderungen der elektrischen Aktivität der glatten Muskelzellen spielen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Achalasie, insbesondere in der Entwicklung der Hochdruckzone des UÖS.

• Die assoziierte reduzierte NOS-Ausschüttung könnte der ausgeprägten ICC-Verminderung zugrunde liegen und möglicherweise für die fehlende Relaxation des UÖS verantwortlich sein in Hinblick auf die fehlende inhibitorische Neurotransmission.

Zusammenfassung IIZusammenfassung II

• Es bleibt unklar, ob der ICC-Verlust primär durch einen beschleunigten Abbau von reifen Zellen oder deren beeinträchtigte Regeneration bedingt ist.

• Die Reduktion der Cajal Zell-Funktion scheint

auch dann von Bedeutung zu sein, wenn die Zellen des Auerbach-Plexus unbeeinträchtigt sind.