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ESCLEROSIS MÚLTIPLE

ANDRES VILLA, RODOLFO A. KÖLLIKER

INMUNOPATOGENIA DE LA EMGENERALIDADES

El sistema nervioso central (SNC) en condiciones nor-males no participa en las reacciones inmunitarias. La barrera hematoencefálica

(BHE) está críticamente implicada en la exclusión de los componentes del sistema inmune. Sin embargo, bajo ciertas condiciones de estimulación aberrante se desencadenan reacciones inmunitarias dentro del SNC, como sucede por ejemplo en el transcurso de enfermedades virales, donde se observa infiltración de linfocitos y células inmunes periféricas en el SNC.

Son varias las evidencias que indican que la esclerosis multiple (EM) es una enfer-medad neurológica inmunomediada. Se ha descrito una fuerte asociación genética entre determinados alelos HLA (HLA-DR2), en poblaciones en el norte de América y el noroeste de Europa. Este hecho sugiere un rol activo de las células T CD4+ en la fisiopatología de esta enfermedad. Las alteraciones inmunológicas encontradas en diferentes estadios de la EM son fuertemente indicativas de la inmunopatogenia de la

enfermedad. El hallazgo de numerosos mediadores inflamatorios durante las fases de recaída clínica (citocinas depen-dientes de la subpoblación linfocitaria Th1, óxido nítrico o radicales libres de O2, etc.) y la existencia de actividad celular supresora (en especial, la mediada por las células Th2, Th3, Tr1) en etapas de remisión de la enfermedad avalan esta presunción. En los sitios activos de desmielinización en pacientes con EM, se observan predominantemente macrófagos y células T. Estos macró-fagos contienen fragmentos lipídicos y de mielina, pudiendose visualizar mediante la microscopía electrónica a los macrófagos digiriendo residuos de mielina y axones. Mientras que los macrófagos son elementos críticos en la patogénesis de la EM, no aportan inmunoespecificidad a las reacciones inmunes. La inmunoespecificidad de la respuesta inmune efectora está proba-blemente a cargo de las células T, en especial las poblaciones CD4+ y CD8+, que se encuentran en alta densidad en los sitios de desmielinización. Las moléculas de MHC clase II que no se expresan habitualmente dentro del SNC son reguladas positivamente dentro de las placas activas sugiriendo un rol de las células TCD4+ en la patogénesis, al igual que las citocinas dependientes de la subpoblación Th1 que están presentes

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en el sitio de la producción de la placa desmielinizante activa. Todas estas consideraciones hacen suponer que la producción de lesión generada en la EM esta mediada por células Th1 en conjunción con el tipo celular Th17 como veremos mas adelante.

Puesto que se ha probado que la genera-ción de células autoinmunes es parte de repertorio linfocitario T “normal”, la alteración de los mecanismos regu-ladores podría estar implicada en la patogénesis de la EM. Se requieren los mecanismos reguladores periféricos para la protección contra la respuesta autoreactiva y en el bloqueo de la iniciación de la respuesta inmune patogénica.

Se desconoce el mecanismo por el cual se produce la activación linfocitaria T en la periferia. La existencia de linfocitos T potencialmente autoagresivos con especificidad para diferentes antígenos de la mielina se ha demostrado en sistemas inmunológicos normales. Los resultados experimentales ilustran diferentes modelos explicativos. Estos no se excluyen mutua-mente, pudiendo actuar sucesivamente en diferentes estadios de la enfermedad. Estas posibilidades incluyen activación de células T autorreactivas por mecanismos de similitud molecular durante una infección bacteriana o viral, activación por superantígenos virales o bacterianos y otros mecanismos no específicos aún no dilucidados. En pacientes con EM, existen determinantes linfocitarios T que reaccionan en forma cruzada con la proteína básica de mielina y con epítopes tan frecuentes como aquellos del virus del Epstein Bar o de la influenza. Dado

que los virus efectivamente activan los linfocitos autorreactivos a través de la estimulación cruzada (mimetismo mole-cular), la actividad viral puede quebrar la tolerancia e inducir autoinmunidad. Si embargo, hasta el presente no se ha podido aislar ningun virus en tejidos de pacientes con EM.

ANTÍGENOS POTENCIALES EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Mientras la patogénesis inmunomediada en la EM se acepta universalmente, existe poca certeza acerca de los antígenos blanco de la respuesta inmunopatológica. Una de las teorías más aceptadas es que las células T se encuentren dirigidas hacia antígenos virales expresados dentro del SNC secundariamente a una infección viral latente, en forma similar a lo que se observa en el modelo animal a consecuencia de encefalitis alérgica experimental (EAE). Sin embargo muchos de los estudios que apoyan esta teoria, no han logrado reproducirse, por lo cual en la acualidad la participación viral en la inmunopatogénesis de la EM sigue en discusión.

La proteína básica de mielina (PBM), el componente proteico mayoritario de la mielina, fue el primer autoantígeno descrito en la EM, basándose en estudios de EAE. El estudio de la respuesta de la célula T humana contra la PBM sin embargo presenta un patrón de reconocimiento complejo. De hecho ciertas secuencias de la PBM son reconocidas con mayor frecuencia que otras y existe una gran heterogeneidad

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en los receptores antígeno-específicos expresados por estos clones de células T autorreactivas.

Estudios posteriores han incorporado muchas otras proteínas de mielina, tales como la proteína proteolipídica (PLP), la glicoproteína asociada con la mielina (MAG) y la glicoproteína mielínica oligodendrocitaria (MOG) como potenciales autoantígenos en la EM. En el pasado reciente, un autoan-tígeno no mielínico, la S100, una proteína astroglial fijadora del calcio, fue incorporada a la lista de autoantígenos (Tabla 1 ).

DE LINFOCITOS A CÉLULAS EFECTORAS

Se acepta, que la activacion inicial de las celulas T tiene lugar en el compartimento inmune, fuera del SNC, donde los linfocitos interactúan con un autoantígeno específico, presentado por un tipo especial de celulas inmunes llamadas “presentadoras de antígenos” (CPA).

Las interacciones antígeno-específicas entre las CPA y los linfocitos T (sinapsis inmunitaria) están mediadas por tres tipos de señales esenciales. La “señal 1”

TABLA 1. ANTÍGENOS POTENCIALES EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE.

Proteínas (% relativo) Tamaño (kDa) Localización

Glycoproteína mielínica 54 Membrana mielínica en la superficie de los oligodendrocitaria oligodendrocitos (MOG; 0.05-0.1%)

Proteína básica de mielina 18,5 Citoplasma de células oligodendrogliales y (PBM: 30%) membrana de mielina

Proteína proteolipídica (PLP; 50%) 30 Membrana de mielina DM20 es isómero de tamaño

Glicoproteína asociada a la mielina 100 Vaina de mielina (espacio periaxonal) (MAG; 1%)

2’, 3’-Nucleótido cíclico 46 Citoplasma de oligodendrocitos, membrana 3’-Fosfodiesterasa de mielina (CNPase; 4%)

Transaldolasa (0.1-0.5%) 38 Oligodendrocitos, Vaina de mielina

S100 (autoantígeno no mielínico) 21 Proteína de unión al calcio citosólico en astrocitos

Claudina 22 Proteína de las uniones estrechas

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FIGURA 1. Los linfocitos T activados en los órganos linfáticos secundarios. La interacción entre la CPA y los linfocitos antígeno-específicos, en presencia de las señales

coestimuladoras apropiadas desencadena la activación de los clones T específicos. En ausencia de estimulación antigénica las proteínas que participan en la señal de transducción del receptor T se encuentran en reposo. Una vez completada la instancia de la primera señal, la unión de CD28 a

B7 de la célula presentadora de antígeno desencadena la segunda señal, que determina proliferación y secreción de citocinas. Como resultado de la activacion, proliferación y diferenciación el linfocito

expresa una gran variedad de moléculas que intervienen en el contacto célula-célula (CD40); integrinas (p.ej. VLA-1, VLA-5); citocinas (IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL10, IL11, quimiocinas (IL8 y RANTES), TGF . La señal 1 implicada en el reconocimiento por el RT de los péptidos antigénicos

asociados al complejo mayor de histocompatibilidad de la CPA, la señal 2 o señal de coestimulación, mayoritariamente provista por la molécula CD28 (B7L) que interactúa con la molécula B7 en la CD

y la señal 3 o señal de polarización ( IL12 para Th1) que comanda la diferenciación linfocitaria T hacia distintos tipos de células efectoras (Th1 y Th2).

suministrada por el péptido asociado a la MHC (reconocimiento antigénico), la “señal 2” implicada en la coestimulación y una tercera señal lo está con la diferenciación. La secreción de IL2 induce proliferación autocrina de los clones específicos que, en presencia de determinadas citocinas, se diferencian a Th1 (Figura 1).

TRANSMIGRACIÓN LINFOCITARIA

Para iniciar una respuesta inmune local dentro del SNC, las células T ya activadas

en la periférica, necesitan atravesar la BHE, una interfase anatómicamente estrecha entre la pared del vaso sanguíneo y el parenqima neural.

Los mecanismos de migración transen-dotelial a través de la BHE pueden agruparse en tres pasos:

Expresión de moléculas de adhesión celular (MAC) en la superficie de las células endoteliales y leucocitos dando lugar al enlentecimiento y unión de las células circulantes a la pared vascular. Ejemplos de dichas moléculas son las de adhesión de células vasculares (VCAM - vascular cell adhesive molecules) y

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las moléculas intercelulares de adhesión (ICAM - intercelular adhesive molecule), las cuales se expresan principalmente en las células endoteliales, y la α4 integrina (VLA-4 - Very late antigen 4)) y el antígeno funcional de leucocitos (LFA-1 - Leukocyte function asociated antigen 1), las cuales se expresan en los linfocitos T (Figura 2). Es de considerar también la expresión de MAC en las células gliales, sugiriendo su participación en los procesos de presentación antigénica dentro del SNC.

Las quimiocinas aumentan la unión entre la MACs y dirigen la infiltración leucoci-taria, apoyada en la ya irreversible unión de la célula T con el endotelio mediante los complejos VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1/LFA-1. De esta manera el linfocito queda firmemente adherido a la célula endotelial para iniciar su proceso de migración.

Las metaloproteasas de la matriz se liberan por los leucocitos invasores para disgregar la BHE, facilitando la migración hacia el espacio endoneural.

FIGURA 2. Tráfico leucocitario a través de la barrera hematoencefálicaEn una primera fase, las selectinas interactúan con ligandos constituidos por carbohidratos generando adhesión débil al endotelio y posterior desplazamiento sobre la superficie (rolling). En la segunda fase las quimiocinas liberadas de la célula endotelial actúan sobre receptores linfocitarios, desencadenando

la activación de las integrinas, las cuales poseen afinidad por por los miembros de la superfamilia de immunoglobulinas espresadas en la superficie endotelial. Este tipo de interacción constituye una

fuerte unión al endotelio y desencadena la transmigración linfocitaria (diapédesis transendotelial) abriendose paso a través de las uniones intercelulares, produciendo proteólisis limitada y reorganizando

el citoesqueleto. Las células T localmente reactivadas secretan citoquinas que estimulan a la microglia y a los astrocitos, que contribuyen al reclutamiento de células inmunes y amplifican los mecanismos

de daño tisular.

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Una vez superada la BHE, las células T que reconocen el autoantígeno específico en el SNC, se reactivan y expanden clonalmente amplificando la respuesta inmune.

Los macrófagos perivasculares son las células potencialmente implicadas en la iniciación de la respuesta inmune secundaria, pudiendo reactivar a los linfocitos que son reclutados al SNC.

La interacción de las células Th1 patogénicas y las CPA (principalmente macrófagos perivasculares) inicia la liberación de citocinas, quimiocinas y otros mediadores solubles de inflama-ción. Las citocinas inducen la expresión de las moléculas de adhesión endotelial y de los mediadores inflamatorios permitiendo cambios estructurales de la BHE con el consecuente influjo secun-dario de células inmunes, reforzando y perpetuando de esta manera la respuesta inflamatoria

RESPUESTA INMUNE EFECTORA Y DAÑO TISULAR Una vez que las células inmunes alcanzan el SNC son reactivadas localmente desencadenando una cascada de eventos inflamatorios, que involucra la liberación de citocinas, quimiocinas, proteasas y mediadores tóxicos. El infiltrado celular comienza una serie de eventos que llevan a la desmielinización y daño axonal.

Las células TCD4+ reconocen los autoantígenos a través de las CPA, en especial macrófagos, y liberan IFNγ, linfotoxina y TNFα que son capaces

de activar e inducir el reclutamiento de macrófagos inmigrantes desde la periferia. Las células residentes, en particular células de la glía, participan activamente en la presentación del antígeno a los linfocitos T colaboradores, pero su significado patogénico es incierto y la microglía si bien puede contribuir al proceso patogénico mediante la provisión de citocinas, su papel esencial estaría orientado a inactivar e inducir la muerte celular de los clones autoreactivos.

La activación de los macrófagos por los linfocitos Th1 desencadena la liberación de citocinas tales como TNFα, proteasas, óxido nítrico y radicales libres del oxígeno. Algunos de estos mediadores inflamatorios patogénicos, en particular el TNFα y la linfotoxina, pueden ocasionar daño per se de las estructuras nerviosas, principalmente la mielina. Estos mediadores producen mielinolisis promoviendo la fagocitosis de los productos degradados de la mielina por los macrófagos.

En el pasado reciente nuevas líneas de evidencia han demostrado que las enfer-medades autoinmunes “mediadas por Th1” son producidas por las poblaciones Th17 comandadas por IL23 (Figura 3) pero no por las poblaciones Th1 comandadas por IL12, como se ha descrito en la EAE. El tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IL17 disminuye la expresión clínica de la enfermedad y la severidad de la misma correlaciona con los niveles séricos de IL17. Sin embargo el tratamiento con anti-IL17 no es suficiente para prevenir el establecimiento ni las recaidas de la EAE con la misma eficiencia

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FIGURA 3. Regulación de la diferenciación linfocitaria por miembros de la familia IL12 e IL4. IL27 programa a las células CD4+ T para diferenciarse a Th1 induciendo la expresión de IL12Rβ2 (1).

La IL12 actuaría sobre las células programadas diferenciándolas a Th1 (2). Las propiedades efectoras están mediadas principalmente por el IFNγ. La IL23 promueve el desarrollo de una subpoblación

caracterizada por la producción de IL17 (ThIL17), que posee una participación crítica en la inflamación crónica. La IL23 también produce la proliferación de células Th1 de memoria. Las flechas rojas indican

la diferenciación a Th1, Th2 y Th17 inducida por IL12, IL4, e IL23 respectivamente, y los efectos anti-inflamatorios de IL27 (flechas azules). IL27 posee actividad tanto iniciadora como inhibidora sobre

la respuesta inmunoinflamatoria.

que el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IL23p19 o anti-IL12/IL23p40, sugiriendo que la IL23 no actúa unicamente a traves de la IL17.

En relación al daño mediado por autoan-ticuerpos, anteriormente se les asignaba una participación secundaria y poco protagónica en la patogenia de la EM. Hoy sabemos que su actividad especialmente en ciertos subtipos de EM es relevante, si bien existen controversias en cuanto a su relativa contribución al daño tisular global. Luego de la unión de los anticuerpos a los autotantígenos, las células natural Killer (NK) reconocen la fracción Fc a través de receptores Fc, guiando a los macrófagos hacia la vaina de mielina y activando mecanismos

de ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). Se observan depósitos de anticuerpos y de comple-mento sobre la mielina. Las células B se diferencian a plasmocitos y liberan las inmnunoglobulinas que actúan también sobre blancos moleculares no causando desmielinización por medio de la activación del sistema del complemento, con unión subsecuente e inserción en la mielina del llamado complejo de ataque a la membrana (Figura 4).

Colectivamente los autoanticuerpos pueden tener un papel prominente en presencia de un amplio número de constituyentes antigénicos del SNC, en particular a la MOG (glicoproteína

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mielínica oligodendrocitaria), elevadas en suero y LCR de pacientes de EM. Los mecanismos efectores solubles y celulares, ocasionan la destrucción de la mielina y consencuentemente, se observa desmielinización y pérdida de oligodendrocitos.

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Se ha demostrado la existencia de diversos mecanismos regulatorios que actúan en la periférica sobre la acción de las células T autorreactivas dirigida hacia antígenos del SNC.

El reclutamiento de células T reguladoras y la liberación de citocinas, tales como IL4, IL10 y TGFß y, en menor

FIGURA 4. Linfocitos T efectores y reguladores implicados en la EM. Se requieren los mecanismos reguladores periféricos para la protección contra la respuesta autoreactiva y en el bloqueo de la

iniciación de la respuesta inmune patogénica. La contrarregulación Th2, las células reguladoras Th1 y los linfocitos Th3 contribuyen a restituir temporalmente la homeostasis. La supresión activa mediada

por CD4+, CD25+ (no representados en la figura) está asociada con la regulación en menos de las citoquinas Th1 y la regulación positiva de la secreción de IL10 y de otras citocinas supresoras, en

particular TGFβ.

medida, la acción de las células TCD8+ supresoras regulan negativamente a la célula T patogénica (Figura 5). Esta etapa reguladora pone fin a la cascada inflamatoria iniciando el proceso de reparación (proliferación oligodendrocí-tica, remielinización y restauración de las estructuras moleculares dañadas).

Dos grupos celulares regulatorios de células CD4+ se han documentado de manera adecuada: 1. Las células T CD4+ CD25+ FOXP3+ cuyo rol fundamental es la inhibir la activación de células T autoreactivas, a través de un proceso supresivo que depende fun-damentalmente del contacto celular. Si bien los estudios realizados sugieren que los niveles circulantes de CD4+CD25+ no se encuentran alterados en pacientes con EM, la actividad de las células CD4+CD25+ circulantes estaría dismi-

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nuida comparada con la de individuos sanos. Los estudios experimentales señalan que las células T CD4+ CD25+ suprimen las células T autoreactivas patogénicas en la EAE inducida y sugieren que pueden tener una importante función reguladora natural asociada con la regulación negativa de las citocinas Th1 y la regulación positiva de la secre-ción de IL10 y de citocinas supresoras, en particular TGFß. Estos mecanismos estarían orientados a restablecer la homeostasis.

El segundo grupo regulatorio de CD4+ lo constituyen las células Treg (Tr1 y Tr3) cuyo función fundamentalmente radica en la producción de citocinas de perfil anti-inflamatorio, tales como la IL-10 y TGF-ß.

Otro grupo celular a considerar son las células NKT. Esta es una población linfocitaria única que expresa marcadores de la célula T y NK. Una característica esencial de las células de NKT es el reconocimiento de glicolípidos asociados a α-galactoselceramida de la molécula de CD1d. La estimulación de las células NKT conduciría a la producción del citocinas Th2 y a la reducción de la enfermedad en el modelo de EAE.

Los componentes celulares endoneurales también participan en esta situación reguladora. El TGF 1 y TGF 2 liberados por los astrocitos y las células de la microglía se encontrarían implicados en la regulación negativa. La IL10 liberada por células de la microglía, células T reguladoras e incluso los propios macró-fagos pueden interferir con la expresión de citocinas inflamatorias (Figura 4), pudiendo regular negativamente la

expresión inducida de MHC II por IFNγ. Esta citocina ejercería importantes funciones inmunorreguladoras en el SNC, reduciendo la capacidad presentadora de la astro y microglía e interfiriendo con la proliferación linfocitaria T antígeno-específica. Paralelamente interfería con la liberación de citocinas inflamatorias de las células parenquimatosas residentes, los macrófagos y los monocitos infiltran-tes. La IL10 produciría la reducción de la expresión de genes de citocinas inflamatorias activados por bacterias o sus constituyentes (LPS, superantíge-nos), pero no con aquellos mecanismos inducidos por virus. Si bien la IL6 tiene efectos inflamatorios y antiinflamatorios, el balance neto de la IL6 en el SNC parecería ser inflamatorio. La IL10 disminuye la producción de citocinas inflamatorias y la expresión del receptor de las mismas.

Por último debe considerarse a la apoptosis como otro mecanismo capaz de influir en la regulación de la respuesta inflamatoria. La apoptosis de células inflamatorias en el SNC estaría orientada a preservar la homeostasis, eliminando los clones T patogénicos. Los meca-nismos específicos e inespecíficos de producción de apoptosis son esenciales para preservar la homeostasis en el SNC. Dos mecanismos de eliminación de células T han sido descriptos en la EAE: apoptosis específica y la apoptosis inespecífica. La muerte celular inducida por activacion (AICD d.i. Activation-Induced Cell Death) es un proceso de inducción de apoptosis (específica) luego de la activación linfocitaria T (Vía CD95-Fas- o TNFR) que se produce como consecuencia de la interacción

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de CD95 y del receptor de TNF con sus ligandos en la misma célula T o en otras células (probablemente microglía, astrocitos y neuronas). La estimulación inapropiada de células T por CPA de la glía puede desencadenar AICD. Contrariamente la interacción del receptor T con antígenos asociados a MHC en la superficie de CPA que

presentan coestimuladores induce su supervivencia, presumiblemente por la expresión de la proteína Bcl-2, vía CD28. El mecanismo inespecífico de inducción de apoptosis incluye la producción de glucocorticoides, la deprivación de IL2 y la liberación de óxido nítrico de macrófagos o la glía. Sin embargo, su importancia relativa es controvertida.

LECTURAS RECOMENDADAS

- Antel J, Birnbaum G, Hartung HP, Vicent A, eds. Clinical neuroimmunology. Blackwell Science, Malden, 1998: 423.

- Choi C, Park JY, Lee J, Lim JH, Shin Ec, Ahn Ys, Kim Ch, et al. Fas ligand and Fas are expressed constitutively in human astrocytes and the expresion inreases with IL1,IL6,TNFa, or IFNg. J Immunol 1999, 162: 1889-95.

- Fujinami RS, Oldstone MB. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science 1985, 230: 1043-5.

- Glabinski AR, Tani M, Strieter RM, Tuohy VK, Ransohoff RM. Synchronous synthesis of alpha- and beta-chemokines by cells of diverse lineage in the central nervous system of mice with relapses of chronic experimental autoimmune encephalomyelitis. Am J Pathol 1997; 150:617-30.

- Oldstone MB. Molecular mimicry and immune mediated disease. FASEB J. 1998: 12: 1255-65.

- Pender MP, Rist MJ. Apoptosis of inflammatory cells in immune control of the nervous system: Role of the glia. Glia 2001, 36:137-44.

- Putheti P, Pettersson A, Soderstrom M, Link H, Huang YM. Circulating CD4+CD25+ T regulatory cells are not altered in multiple sclerosis and unaffected by disease-modulating drugs. J Clin Immunol 2004, 24:155-61.

- Schwartz M, Moalem G, Leibowitz-Amit R, Cohen IR. Innate and adaptive immune responses can be beneficial for CNS repair. Trends Neurosci. 1999 22: 295-9.

- Sharief MK, Hentges R. Association between tumor necrosis factor-alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis. N Engl J Med. 1991, 325: 467-72.

- Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J Exp Med. 2004;199:971-9.

- Villa AM, Molina H, Sanz OP, SICA R. Neuropatía Crónica Desmielinizante: Hallazgos en 30 pacientes. Medicina 1999; 59: 721-726.

- Zappulla JP, Arock M, Mars LT, Liblau RS. Mast cells: new tragets for multiple sclerosis therapy? Journal of Neuroimmunology. 2002 131:5-20.

- Zhang X, Koldzic DN, Izikson L, Reddy J, Nazareno RF, Sakaguchi S, Kuchroo VK, et al. IL-10 is involved in the suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by CD25+CD4+ regulatory T cells. Int Immunol. 2004;16: 249-56.

- Zhang GX, Yu S, Gran B, Li J, Siglienti I, Chen X, Calidad D, et al. Role of IL-12 receptor beta 1 in regulation of T cell response by APC in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 2003;171:4485-92.

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REFERENCIAS SÍMBOLOS CÉLULAS

ABREVIATURAS

EM: esclerosis múltipleSNC: sistema nervioso centralBHE: barrera hemato-encefálicaMHC: complejo mayor de histocompatibilidadEAE: encefalitis alérgica experimentalPBM: proteína básica de la mielinaPLP: proteína proteolípidicaMAG: glicoproteína asociada con la mielinaMOG: glicoproteína mielínica oligodendrocitariaS100: autoantígeno no mielínicoCPA: células presentadoras de antígenos

Il2: interleuquina 2ICAM: moléculas intercelulares de adhesiónMAC: moléculas de adhesión celularVCAM: moléculas de adhesión vascularV1A:very late antigenTNFα: factor de necrosis tumoral αIFNγ: interferón γNK: natural killerADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicityLCR: líquido cefalorraquídeoTrl: células TregAICD: activation-induced-cell death