EDItorIalETransfusion Medicine Network 2014;3:30-37 (Pubblicato luglio 2014)

Il sanguinamento perioperatorio è una complicanza comune amolti interventi chirurgici e la sua definizione è estremamentevariabile e poco standardizzata.

Sono generalmente accettate le seguenti definizioni:1. sanguinamento severo se la perdita di sangue è >= 20% del

volume ematico totale2. sanguinamento massivo se:

a) perdita di un intero volume ematico nelle 24 ore; ob) perdita del 50% del volume ematico in 3 ore; oc) perdita continua di 150 mL/min; od) perdita continua di 1.5 mL/Kg/min in 20 min; oe) trasfusione >6 unità di emazie in 24 ore

3. sanguinamento life-, organ threatening (es. Intracranico)Altre modalità per definire il sanguinamento perioperatorio

prendono in considerazione, oltre che la quantità di sangueperso, la sede del sanguinamento, la fisiopatologia dellacoagulopatia (congenita, acquisita, congenita/acquisita) e lapresenza di comorbidità.

I pazienti che vanno incontro ad una complicanza emorragicaperioperatoria possono sviluppare una coagulopatia acquisita inun’elevata percentuale di casi, con una notevole variabilitàinterindividuale.

Il sanguinamento non controllato, il trauma tissutale, lainfusione di generose quantità di liquidi per il supporto volemicopossono causare una perdita, un consumo, una diluizione deifattori della coagulazione, una piastrinopenia ed un’iperfibrinolisi(Murray et al., 1995; Kozek-Langenecker SA, 2007).

L’ipotermia da infusione di fluidi non riscaldati, l’acidosi el’ipocalcemia contribuiscono a peggiorare la coagulopatiariducendo la generazione di trombina attraverso il rallentamentodell’attività enzimatica dei fattori della coagulazione sullesuperfici cellulari (piastrine). I fattori della coagulazione sonoenzimi e per funzionare richiedono la giusta temperatura, lagiusta concentrazione di calcio, il giusto pH.

Il circolo vizioso della coagulopatia perioperatoria è quindirappresentato da:1. una riduzione della consistenza del coagulo da progressiva

carenza del fibrinogeno (primo fattore della coagulazione acalare precocemente; Hippala 1995) e delle piastrine

2. un allungamento dei tempi di coagulazione per riduzione dellaconcentrazione dei fattori della coagulazione

3. una ridotta stabilità del coagulo per l’iperfibrinolisi e lacarenza del fattore XIII (fenomeno più tardivo) I test di screening dell’emostasi PT/INR e aPTT, eseguiti su

plasma, non sono pedittivi di un sanguinamento perioperatorio(Dzik WH, 2004; Segal BJ, 2005), richiedono tempo per fornire il

risultato, sulla base del quale si deciderà la terapia ed esploranosolo la parte plasmatica del processo emostatico.

Il point of care testing, definito come un test decentratorispetto al laboratorio ed eseguito vicino al paziente, ha lo scopodi fornire un risultato in tempi rapidi al fine di prenderevelocemente una decisione terapeutica, che porti ad unmiglioramento delle cure (Perry DJ, 2010).

La tromboelastografia e la tromboelastometria rotazionalerientrano nel point of care testing in quanto forniscono, al lettodel paziente, una diagnosi globale sulla dinamica di formazionedel coagulo, rivelandosi strumenti utili nel sanguinamento criticoperioperatorio (Haas T, 2014).

L’indagine tromboelastometrica/grafica è una metodica divalutazione delle capacità viscoelastiche del coagulo ematico,dalla sua formazione alla sua lisi in condizioni di basso shearstress, introdotta per la prima volta da Hartert, a Heidelberg, inGermania, durante la Seconda Guerra Mondiale (1948), ma che èentrata nella pratica clinica solo 25 anni più tardi ad opera diKang a Pittsburgh, negli Stati Uniti. Progressivamenteabbandonata, per la scarsa riproducibilità della metodica e per illungo tempo necessario all’analisi del campione, latromboelastografia ha gradualmente riguadagnato campo inseguito all’evoluzione tecnologica di due nuovi strumenti: TEG(Haemascope Inc, Niles, IL, USA) e ROTEM (TEM InternationalGmbH, Munich, Germany) che attraverso un convertitoreanalogico traducono un segnale elettromeccanico in un segnaleelaborabile da un software, in modo da ridurre i tempi sia diesecuzione che di lettura del grafico migliorandone lariproducibilità.

Nel sistema TEG una cuvetta cilindrica contenente sangueintero oscilla di 4°45’ ogni 5 sec ed un filo di torsione ricopertoè immerso nel campione di sangue. Il segnale relativo alla forzadel coagulo è rilevato e trasmesso attraverso un trasduttoreelettromagnetico (Fig.1).

Nel sistema ROTEM la cuvetta cilindrica contente ilcampione di sangue intero rimane fissa, mentre al suo interno unsistema a biglia, ricoperto da un pin, oscilla di 4°75’ ogni 6 sec.Come la forza del coagulo aumenta, il sistema incontraresistenza nella oscillazione ed il segnale rilevato vienetrasmesso ad un sensore di immagine (CDD= charge coupledevice image sensor system) (Fig.2).

Il campione di sangue da analizzare viene posizionato nellecuvette mediante una pipetta manuale nel sistema TEG edautomatica nel sistema ROTEM.

Il sistema TEG è provvisto di due canali di analisi, mentre ilsistema ROTEM può analizzare simultaneamente 4 campioni.

Sanguinamento perioperatorio: nuove opportunità offerte dal monitoraggio viscoelasticoVanessa AgostiniMedicina Trasfusionale, Ospedale M. Bufalini-CesenaAusl della Romagna

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Inoltre il sistema TEG è sensibile alle vibrazioni, quindi deveessere mantenuto in condizioni di stabilità.

Le caratteristiche operative dei due strumenti sono riassuntenella Tab.1

I due strumenti forniscono informazioni simili, ma avendocaratteristiche diverse ed utilizzando reagenti diversi non sonointercambiabili, così come non è possibile utilizzare gli intervallidi riferimento di uno strumento sull’altro.

I parametri misurati sul tromboelastogrago/metro sonoriportati in tab.2.

Le fig. 3 e 4 mostrano i tracciati ROTEM e TEG.Sul ROTEM l’ampiezza della curva può essere misurata a 5 e

10 min (A5 e A10) può essere utilizzata per predire l’MCF e perprendere una decisione clinica precoce nel caso di emorragiemassive (Dirkman D, 2013; Gorlinger K, 2013; Song JG, 2013).

Per esplorare le diverse componenti del processo emostaticopossono essere utilizzati diversi attivatori dell’emostasi cheforniscono informazioni differenti.

Nelle tab. 3 e 4 sono riassunti i tests dellatromboelastografia e della tromboelastometria.

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Figura 1.TEG

Figura 2. ROTEM

Tabella 1.Caratteristiche TEG e ROTEMCaratteristiche TEG ROTEMPipetta Manuale AutomaticaCuvetta Movimento FissaPin Fisso movimentoAngolo di rotazione 4°45’ ogni 5 sec 4°75’ ogni 6 secRilevamento del segnale Trasduzione Impedimento alla rotazionetemperatura 24-40°C 30-40°CMateriale cuvetta Criolite polimetilmetacrilato

Tabella 2.Parametri TEG e ROTEMTEG ROTEM InterpretazioneR CT Tempo necessario per raggiungere un ampiezza

di 2 mm; il parametro riflette la Inizialeformazione della fibrina

Angolo alpha Angolo alpha Angolo che si forma tra la linea basale a 2 mme la tangente alla curva; il parametro riflette lavelocità di formazione del coagulo

K CFT Tempo che intercorre per raggiungereun’ampiezza di 20 mm e descrive la formazionedel coagulo

MA MCF Massima consistenza del coagulo misurata inverticale e riflette le proprietà dinamiche dellegame della fibrina con le piastrine e l’effettostabilizzante del fattore XIII della coagulazione.

A5,A10 Ampiezza misurata a 5 e 10 min. Predicel’ampiezza massima (MCF)

LY ML (%) Lisi del coagulo durante la misurazione (es a 30min, 60 min)

Editoriale

Nel prossimo futuro sarà possibile valutare l’effetto degliinibitori diretti della trombina (argatroban, bivalirudina edabigatran) mediante il ROTEM utilizzando il test all’ecarina(ECATEM test) (Sucker C, 2008; Schaden E, 2013)

L’uso integrato dei differenti tests a disposizione consente di:1. sospettare una carenza dei fattori della coagulazione o

la presenza di farmaci anticoagulanti 2. differenziare se una ridotta consistenza del coagulo è

dovuta ad un’ ipofibrinogenemia o ad una piastrinopenia. 3. diagnosticare un’interferenza da eparina.

Un allungamento del CT in INTEM e sua normalizzazione inHEPTEM è suggestivo della presenza di eparina nelcampione, mentre un allungamento del CT sia in INTEM chein HEPTEM deve far propendere per una carenza dei fattoridella via intrinseca della coagulazione

4. diagnosticare un’iperfibrinolisi con i tests EXtEM edaPtEMLe più recenti linee guida europee sul management del

sanguinamento perioperatorio severo (Kozek-Langenecker SA,2013) raccomandano di non utilizzare strumenti di monitoraggioviscoelastico per predire il rischio di sanguinamento, ma diimpiegare tali strumenti per una diagnosi rapida in caso dicomplicanza emorragica intra-operatoria.

In letteratura esistono numerosi studi che documentano una

riduzione del sanguinamento e dell'utilizzo di emocomponenti conl’utilizzo routinario di strumenti POC in diversi ambiti chirurgici:- chirurgia cardiovascolare- chirurgia epatica- chirurgia ginecologica ed ostetricia- traumatologia- chirurgia ortopedica maggiore e neurochirurgia

Il tradizionale approccio terapeutico di supporto allacoagulazione basato sull’attesa dei risultati dei tests dilaboratorio standard, così come la strategia basata sui rapportidi emocomponenti trasfusi (RBC:FFP:PLT1:1:1) viene sostituitoda una terapia mirata a correggere il difetto emostaticoriscontrato sugli strumenti di monitoraggio viscoelastico (goal-directed therapy o theranostic approach)

MoNItoraGGIo VISCoElaStICo IN CHIrUrGIaCarDIoVaSColarE

Circa 35.000 interventi di cardiochirurgia utilizzando ilbypass cardiopolmonare sono eseguiti annualmente nel RegnoUnito (Davidson S, 2014). Il tale ambito il sanguinamento intra epost-operatorio rappresenta ancora una complicanza frequente erichiede l’utilizzo del 20% di tutti gli emocomponenti a livellomondiale (Cobain TJ, 2007).

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Figure 3 .Tracciato ROTEM

Figure 4.Tracciato TEG

Tabella 3.I tests della tromboelastografiaTEG test DescrizioneKaolino Attivazione da contatto. Fornisce

informazioni simili all’aPTTRapid-TEG Fattore tissutale e KaolinoHTEG Contiene eparinase per neutralizzare

l’effetto dell’eparinaFibrinogeno Funzionale Contiene tissue factor e abciximab,

inibitore della GPIIb/IIIa, e fornisceindicazioni sul solo contributo delfibriongeno

Nativo Analizza il sangue intero ricalcificato.Non pratico per l’uso clinico per ilunghi tempi

Platelet mapping Per lo studio della funzionalitàpiastrinica

Tabella 4.I tests della tromboelastometriaTEM test DescrizioneINTEM Contiene acido ellagico e fosfolipidi.

Fornisce informazioni simili all’aPTTEXTEM Contiene fattore tissutale e fornisce

informazioni simili al PT HEPTEM Contiene eparinase per neutralizzare

l’effetto dell’eparinaFIBTEM Contiene citocalasina D per neutralizzare

la componente piastrinica e fornisceindicazioni sul solo contributo delfibrinogeno alla forza del coagulo

APTEM Contiene aprotinina per inibire lafibrinolisi

NATEM Usa sangue intero ricalcificato. Nonpratico per l’uso clinico per i lunghi tempi

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Figura 5.ROTEM: CT allungato in INTEM

Figura 6.TEG: R allungata

Figura 7.TEG dopo somministrazione di concentrati del complesso protrombinico

Figura 8 .ROTEM: A10 e MCF in EXTEM ridotti con A10 in Fibtem nella norma: piastrinopenia

Figure 9 e 10.TEG e fibrinogeno funzionale. Ridotta consistenza del coagulo con buoni livelli di fibrinogeno: piastrinopenia

Editoriale

La riduzione del supporto trasfusionale rappresenta quindi unimportante obiettivo in cardiochirurgia raggiungibile attraversol’applicazione del “patient blood management” che includel’ottimizzazione preoperatoria dell’emoglobina, la valutazionedella tolleranza individuale all’anemia, l’utilizzo di protocollitrasfusionali restrittivi e l’impiego di strumenti point-of care perla diagnosi ed il trattamento dell’emorragia perioperatoria. Glialgoritmi, attualmente disponibili, basati sulla diagnostica ROTEMe TEG (Tanaka KA, 2013; Gorlinger K, 2013; Gorlinger K, 2013)riguardano la gestione del paziente cardiochirurgico adulto, anchese iniziano ad esserci dati relativi anche alla gestione del pazientepediatrico (Romlin 2013; Tirosh-Wagner 2011; Lee 2012;Hayashi 2011; Davidson, 2008; Andreasen, 2011).

Due studi retrospettivi monocentrici su 990 e 194 pazientirispettivamente (Anderson, 2006; Fassl, 2013) hanno riportatouna riduzione significativa nell’utilizzo di emocomponentiallogenici dopo l’implementazione della gestione Rotem guidata;così come Spalding et al hanno dimostrato una riduzione del44% dei costi mensili ed una riduzione delle resternotomie dal6.6% al 5.5%.

Gorlinger et al in un ampio studio retrospettivo di coorte su3865 pazienti ha dimostrato come una strategia ROTEM guidatadi somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazioneabbia portato ad una riduzione del supporto trasfusionale conemocomponenti, in particolare una riduzione della necessità ditrasfusione di emazie concentrate e plasma fresco congelato.Inoltre ha documentato una riduzione del numero dei pazientitrasfusi massivamente (>10/=unità nelle 24 ore) ed unariduzione dei reinterventi per complicanza emorragica.

MoNItoraGGIo VISCoElaStICo NEltraPIaNto DI FEGato

Gli stumenti di monitoraggio viscoelastico si sono dimostratiutili anche nella gestione del sanguinamento in corso di chirurgiaepatica.

Le alterazioni dell’emostasi in corso di trapianto di fegatosono spesso causate dalla perdita massiva, dalla ridotta capacitàsintetica del fegato e da un alterato equilibrio tra fattori pro-coagulanti ed anticoagulanti (Mallett S, 2013).

I valori del PT/INR riflettono scarsamente il nuovo assettoemostatico del paziente affetto da epatopatia e pertanto nonrisultano utili nel guidare la terapia in corso di sanguinamentocritico, oltre ad avere un tempo di attesa del risultato variabiledai 30 ai 60 min.

Uno studio retrospettivo condotto in un arco temporale di 10anni presso un ospedale universitario tedesco (Gorlinger K,2010) ha dimostrato come una strategia ROTEM guidata disupporto all’emostasi sia fattibile e contribuisca ad una riduzionesignificativa dell’utilizzo di emocomponenti allogenici. Inparticolare lo studio dimostrava come il 90% delle trasfusioni diplasma fresco congelato sia evitabile e come sia possibile gestirela coagulopatia in corso di trapianto con il concentrato delfibrinogeno e i concentrati del complesso protrombinico a 4fattori.

Inoltre in uno studio retrospettivo (Trzebicki, 2010) su 78pazienti sottoposti a trapianto ortotopico di fegato l’incidenza diiperfibrinolisi sia pari al 7,7%. Mediante il ROTEM è possibile lediagnosi precoce di tali forme ed il tempestivo trattamento conacido tranexamico.

MoNItoraGGIo VISCoElaStICo NEl traUMaLa coagulopatia indotta dal trauma è responsabile del 30-

40% della mortalità da trauma e del 50% della mortalità nelleprime 24 ore dall’ingresso in ospedale (Johansson PI, 2009). Un25% circa dei pazienti con trauma maggiore si presenta in ProntoSoccorso coagulopatico ed ha una mortalità di 4-5 voltesuperiore rispetto al paziente non coagulopatico, a parità diInjury Severity Score (ISS) Dal punto di vista fisiopatologico taleforma di coagulopatia acuta endogena sembra essere dovuta aduno stato di anticoagulazione sistemica e di iperfibrinolisi,secondarie al trauma tissutale e all’ipoperfusione chedeterminano un’attivazione del sistema della proteina C attivata.(Brohi K, 2003, 2007).

Il quadro può essere secondariamente aggravato da unacoagulopatia sistemica acquisita causata dalla perdita ematica,dall’ipotermia e dalla diluizione da riempimento volemico concristalloidi e colloidi.

E’ quindi di fondamentale importanza una diagnosi precoceche consenta di iniziare un tempestivo supporto dell’emostasi edun monitoraggio della terapia somministrata.

Un recente studio di Davenport et al. ha dimostrato lasuperiorità della tromboelastometria rispetto alla diagnosticatradizionale nell’identificare i pazienti con coagulopatia acuta datrauma definita da una consistenza del coagulo misurata a 5 min

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Figura 12.ROTEM Iperfibrinolisi. Tipico tracciato in EXTEM con lisi del 100% (ML) enormalizzazione nel test APTEM (aggiunta di aprotinina)

Figura 11.ROTEM: Ipofibrinogenemia. Ridotta consistenza del coagulo A10 e MCF in EXTEM associato a ridotto A 10 e MCF in FIBTEM

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(A5)<35 mm. L’alterazione che più frequentemente è riscontrata nel

paziente con trauma maggiore è una carenza del fibrinogenomediante il test FIBTEM (Tauber H, 2011; Rourke C, 2012) ,mentre l’incidenza di iperfibrinolisi varia dal 2% (dati TEG) al 6%(dati ROTEM). Sono descritte forme di iperfibrinolisi fulminante(dissoluzione del coagulo entro 30 min), intermedia (tra i 30 e 60min) e tardiva (dopo i 60 min). La mortalità globale è dell’88%.(Schocl H, 2009; Levrat A, 2008)

Le recenti linee guida europee (Sphan DR, 2013) sulmanagement del sanguinamento in corso di trauma maggioreenfatizzano la necessità di avere protocolli istituzionali digestione della coagulopatia da trauma che prevedono l’utilizzo distrumenti di monitoraggio viscoelastico che consentano unsupporto precoce della coagulazione. Questo approccio di“haemostatic resuscitation” deve essere applicatocontestualmente agli altri due elementi cardine della damagecontrol strategy: l’ipotensione permissiva e la damage controlsurgery.

MoNItoraGGIo VISCoElaStICoNEll’EMorraGIa PoSt-PartUM

L’emorragia post-partum è ancora la causa principale dimortalità materna a livello mondiale con approssimativamente143.000 morti/anno (Solomon C, 2012) e contribuisce allamorbidità materna e al sovente ricorso alla isterectomia.

Charbit et al. (2007) hanno recentemente dimostrato che una

riduzione dei livelli di fibrinogeno sotto i 2 g/L ha un valorepredittivo positivo per emorragia severa del 100% e pertanto ilivelli della fibrinogenemia dovrebbero essere monitorati edutilizzati per guidare la terapia sostitutiva.

Inoltre un recente studio prospettico francese (Huissoud C,2009) ha dimostrato una buona sensibilità (100%) e specificità(85% e 88% ripettivamente) per i valori ROTEM di FIBTEM A5 di5 mm e A15 di 6 mm nel predire livelli di fibrinogeno <150mg/dL.

Le linee guida europee per la gestione del sanguinamentoperioperatorio suggeriscono l’utilizzo di strumenti dimonitoraggio viscoelastico nel management dell’emorragia post-partum (Kozek_Langenecker SA, 2013).

Va tuttavia considerato che solo recentemente è statopubblicato un lavoro che definisce gli intervalli di riferimentoROTEM in corso di gravidanza (de Lange NM, 2014).

E’ necessaria pertanto un’estrema cautela nella definizionedi triggers infusionali in algoritmi dedicati.

lIMItI DEl MoNItoraGGIo VISCoElaStICoL’indagine tromboelastometrica e tromboelastografica viene

eseguita in cuvette in condizioni di normale flusso ed in assenzadi cellule endoteliali, pertanto deve essere sempre interpreta allaluce del dato clinico (sanguinamento critico o no).

Il valore predittivo di sanguinamento in chirurgia elettiva èbasso e pertanto l’indagine deve essere condotta nel contesto diuna situazione di emergenza.

Inoltre va ricordato che l’indagine viscoelastica non è ingrado di diagnosticare i difetti dell’emostasi quali la malattia diVon Willebrand così come non sono diagnosticabili le forme difibrinolisi “low grade”; la tromboelastometria rotazionale non èin grado di valutare la presenza di farmaci antiaggregantipiastrinici,

Vanno poi considerati i limiti di carattere organizzativo, inparticolare la difficoltà ad avere personale formato in grado dieseguire ed interpretare h24 i tracciati viscoelastici. Pertanto lestrutture che vogliano avvicinarsi a tale tipo di metodiche devonotenere in considerazione il numero di campioni potenzialmente

Figura 13.Iperfibrinolisi fulminante ROTEM

Figura 14.Iperfibrinolisi fulminante: risoluzione dopo trattamento con tranex 2gr econcentrato del fibrinogeno 4 gr (tratteggiato in rosso il tracciato basale)

Figura 15.Iperfibrinolisi TEG

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esaminabili nell’anno e la necessità di formare e mantenereformato il personale utilizzatore delle metodiche.

CoNClUSIoNIGli strumenti di monitoraggio viscoelastico si rivelano utili

presidi per la diagnosi precoce ed il trattamento tempestivo dellecoagulopatie acquisite in corso di sanguinamento perioperatorio.Sono considerati elementi essenziali nella implementazione dellestrategie di “patient blood management” allo scopo diottimizzare l’emostasi riducendo contestualmente il supportotrasfusionale con emocomponenti allogenici, laddove nonnecessario.

Ogni istituzione dovrebbe avere un protocollo definito econdiviso in modo multidisciplinare per la gestionedell’emergenza emorragica che includa anche strumenti point ofcare.

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