AUTACOIDESPROFESOR QF. BERNARDO PARRA VERA.

EicosanoidesDerivan de Acidos Grasos poliinsaturados de 20 atomos de carbono conocidos como Eicosanoicos Entran a

Cascada de Rx. Enzimatica

.

ProstaglandinaTipo PGI2 .

Receptor IP

PGE2

EP1

EP2

EP3

Sin especificar PGF2 FP

Funcin vasodilatacin inhiben la agregacin plaquetaria dilatacin bronquial constriccin bronquial contraccin del msculo liso del tracto digestivo broncodilatacin relajacin del msculo liso del tracto digestivo vasodilatacin disminuye la secrecin de cido gstrico aumenta la secrecin de moco gstrico contraccin del tero (durante el embarazo) contraccin del msculo liso del tracto digestivo inhibicin de la lipolisis aumento de los neurotransmisores autnomos hiperalgesia pirognico contraccin del tero constriccin de los bronquios

Usos Farmacolgicos .

Inducir Aborto o Parto

Evita Cierre Ductos Arterioso

Previene Ulceras Pepiticas

Tratamiento Glaucoma

Hipertensin Pulmonar

Tromboxanos .

TXA2, generado por accin de tromboxano sintetasa.

Se generan en las membranas de plaquetas.

v Propiedades Farmacolgicas

Vasoconstrictor Agregante plaquetario Broncoconstrictor

ProstaciclinaClulas endoteliales .

Sntesis Enzima Prostaglandina sintasa

Evita agregacin plaquetaria Propiedades FarmacolgicasVasodilatador eficaz Efecto opuesto al tromboxano Junto a PGE estn implicada en inflamacin

Aines -

En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).

Corresponde a uno de los grupos ms utilizados en el mundo en el rea clnica.

Accin Farmacolgica

AINE

Opioides

Lugar de Accin Eficacia*

Pref. Perifrica Moderada

Preferentemente central Intensa

Usos Clnicos

Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Dolores viscerales o dolores intensos.

Otras Acciones

1.Antitrmica. 2.Antiinflamatoria. 3.Antiagregante.

Narcosis, sueo, dependencia y tolerancia.

Estructuralmente son muy diversos, pero comparten propiedades en comn tales como:Fsico-QumicasFarmacocinticas

Accin Teraputica

AINES.

Mecanismos de Accin

Propiedades Fsico-Qumicas:La mayora corresponde a cidos orgnicos dbiles.

Su PKa varia entre 35. mientras ms cido es el medio, menor ionizacin habr (predomina fraccin no-ionizada) y por ende, mejor ser su absorcin.Se podra pensar que se absorben mejor en el estmago, pero debido al epitelio intestinal, se absorben mejor en este ltimo.

Propiedades farmacocinticas:

1) Absorcin

3) Metabolismo

2) Unin A Protenas Plasmticas

4) Excrecin

Aspectos farmacocinticos comunes de los AINES.Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2. Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina. Varias de sus interacciones clnicamente importantes se producen a este nivel:

EliminacinEl principal mecanismo de eliminacin de los AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

AINEs.

FARMACOCINETICA: Absorcin Metabolismo 1er paso Casi completa Escaso o nulo

Unin albminaVolumen distribucin Eliminacin

Alta (90%)Pequeo Renal

Mecanismos de Accin (AINES)Fosfolpidos de MembranaFOSFOLIPASA A2 LIPOXIGENASAS

cido Araquidnico

Leucotrienos

Regulacin Fisiolgica por COX-1

Respuesta Inflamatoria Expresada por COX-2(i)

SEL.

Inhibicin no selectiva de COX

SEL.

Inhibicin Selectiva de COX-2

Mecanismos de accin de los AINEs

Mecanismos perifricos Mecanismos centrales

Mecanismos de accin a nivel perifrico

1)

Bloqueo de prostaglandinas: se produce a travs del bloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos.

Mecanismos de accion a nivel perifrico

3) Estimulacin de la va del xido ntrico-GMPcclico :el metamizol tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

Mecanismos de accion a nivel perifrico

4) Inhibicin de citoquinas, frmacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia.

Efectos centrales Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. Activacin de ciertas vas (5HT)en el asta posterior de la mdula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel estn involucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activacin disminuye la transmisin.

Accin Teraputica:Principalmente a travz del bloqueo de COX-2 Analgsicos: Para dolores levea a mediana intensidad. Efecto techo (por ms que aumente la dosis, no va a aumentar su efecto, solamente va a provocar ms RAM. Accin perifrica y central.

Antipirtico: Disminuye la T elevada hasta su valor normal. Accin en el hipotlamo (centro regulador de T). (suprime PGE2)Antiinflamatorios: Por bloqueo de las Prostaglandinas. Por bloqueo de otras respuestas celulares. Antiagregante plaquetario: Por bloqueo del TXA2. No todos los AINE tienen los mismos efectos con el mismo grado.

Reacciones Adversas en comn:

Efecto Gastrointestinal :

Reacciones Adversas en comn:(Por bloqueo de la COX-1 ) Efecto gastrointestinal : Interfieren en el rol cito protector de las prostaglandinas a estados endgenos y exgenos. Esto por su mecanismo de accin sistmica, provocando una gastropata. Su accin es directa y esto porque es un cido dbil provocando un dao de la mucosa, para evitar esto es mejor darla como compuesto con cubierta entrica que como comprimido ya que se disuelve ms rpido permaneciendo menos tiempo en el estmago.EN PACIENTES CON TRATAMIENTO CRONICO DE AINES SE CONCLUY QUE EL USO PROFILCTICO DE ANTAGONISTAS H2 Y ANTICIDOS PUEDE INCREMENTAR EL RIESGO DE COMPLICACIONES gi SERIAS SUPRIMIENDO PRECOZMENTE LOS SINTOMAS DE gi DE ADVERTENCIA.

Etiopatogenia

Etiologa multifactorial

H. pylori

UD

90-95% Otras

70-80%

UG

5%25%

AINE

Fisiopatologa de la Ulcera Pptica y AINES

El uso de AINEs decuplica el riesgo de padecer lcera pptica y sus complicaciones Los AINEs son causa independiente de formacin de lceras, pero tambin pueden exacerbar una ditesis previa.* Las lceras por AINEs representan un enorme

problema sanitario, dado el gran nmero deconsumidores de analgsicos.* Constitucin fsica hereditaria que predispone a ciertas enfermedades o trastornos.

Fisiopatologa de la Ulcera Pptica y AINES

Conforman una poblacin de riesgo aumentado para recibir AINEs los sujetos con historia previa de lcera y sus complicaciones, los pacientes ancianos, los que consumen altas dosis de AINEs o los combinan con corticoides, y los anticoagulados

Dao gastroduodenal por AINEs

Los AINEs daan la mucosa gstrica por dos mecanismos distintos: 1) Lesin primaria o directa, mediada por el efecto tpico irritante de la droga

2) Lesin secundaria, indirecta o sistmica, dependientefundamentalmente de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas

Fisiopatologa de la Ulcera Pptica y AINES

Inhiben sntesis de PGs a partir del Acido Araquidnico. Bloquean actividad de la cicloxigenasa constitutiva (COX 1) e inducible (COX 2). Promueven formacin de molculas de adhesin intercelular (ICAM 1) y acumulacin de leucocitos adherentes (liberacin de mediadores de la inflamacin). Aumento de xido ntrico (ON) + superxidos = compuestos txicos (peroxinitritos).

Comparacin de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs.

DrogaIbuprofeno Fenoprofeno Aspirina Diclofenac

Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Riesgo relativo (IC 95%)

1,0 1,6 (1,0 - 2,5) 1,6 (1,3 - 2,0) 1,8 (1,4 - 2,3)

SulindacDiflunisal Naproxeno Indometacina Tolmetina Piroxicam Ketoprofeno Azapropazona

2,1 (1,6 - 2,7)2,2 (1,2 - 4,1) 2,2 (1,7 - 2,9) 2,4 (1,9 - 3,1) 3,0 (1,8 - 4,9) 3,8 (2,7 - 5,2) 4,2 (2,7 - 6,4) 9,2 (4.0 - 21,0)

Reacciones Adversas en comn:

Efectos Renales:

Los Aines alteran la funcin normal de la COX en la sntesis de prostaglandinas que participan en: Filtracin glomerular. Flujo Renal. Excrecin sodio-agua nefritis insterticial y necrosis tubular aguda.

Los Anteriores efectos son menores en pacientes normales, pero en pacientes mayores con :

Insuficiencia cardiacaCirrosis heptica. Nefropata crnica. Hipovolmicos.

Suelen presentar efectos ms marcados.

Efectos Hipertensivos : Interaccin con frmacos antihipertensivos. Efectos Hematolgicos : Alteran la agregacin plaquetaria provocando hemorragias. Efectos Ginecolgicos : Bloquean la accin fisiolgica de las prostaglandinas, provocando: Un cierre precoz del conducto arterioso del feto. Hemorragias pre y post parto. Prolongan la gestacin y el parto.

Otros : Por desvo de la va metablica hacia los leucotrienos, puede provocar: Reacciones pseudo alrgicas. Bronco espasmos.

Interacciones de los Aines.

Aines que aumentan la accin de otros frmacos

Frmacos que disminuyen la accin de los Aines.

Por desplazamiento de protenas plasmticas

Por Disminuir su excrecin.

Por Alcalinizar la orina

Por aumentar metabolizacin.

Aines que aumentan la accin de otros frmacos

Por desplazamiento de Protenas Plasmticas, para: Anticoagulantes orales. Hipoglicemiantes orales. Metotrexato (antineoplsico). Anticonvulsivantes (forman menos neurotransmisores). Por inhibir su excrecin: Litio.

Frmacos que disminuyen la accin de los AINES:Por alcalinizar la orina: Anticidos.

Por aumentar la metabolizacin: Barbitricos.

Interacciones en la excrecin Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos.Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico.

Clasificaron de los AINEs:Clasificacin de los AINEs segn su estructura qumica.

Clasificacin de los AINEs segn su efecto farmacolgico.Clasificacin de los AINEs segn su selectividad frente a COX1 y/o COX2. Clasificacin de los AINEs segn su vida media.

Clasificacin de los AINES segn estructura qumica:

Saliclicos. Anilnicos. Pirazolnicos. Propinicos. Antranlicos o Fenamatos. Derivados de c. Actico. Enolnicos. Metasulfonamidas.

-

AINES CLASIFICACION SEGN VIDA MEDIA

t1/2 < 10 hrs Aspirina Paracetamol Metamizol Diclofenaco Ketoprofeno Ibuprofeno Ac. Mefenamico ketorolaco

t1/2 > 10 hrs Naproxeno Piroxicam Meloxicam Celecoxib Rofecoxib

-

.

-

SALICILATOS .

ASPIRINAAntiinflamatorio no esteroideo. 3A Analgsico Antipirtico Antiflogstico (proc. Osteoarticulares) Antiagregante plaquetario

ASPIRINA: ACCIONES: CARDIOVASCULAR (vasodilatador) . HIGADO (hepatotoxicidad) RENAL (inhibe sntesis PTG: Edema) METABOLISMO HIDRATOS DE CARBONO ENDOCRINO (esteroides) EMBARAZO: aumenta tiempo de gestacin. GASTROINTESTINAL ACIDO URICO IMPIDE FOSFORILACIN OXIDATIVA HIPOTROMBINEMIA AFECTA EQUILIBRIO ACIDO-BASE (estimulante respiratorio dosis dependiente) SUPRIME PRODUCCION DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS DOSIS TOXICAS (acidosis metablica)

ASPIRINA: LADME :

BUENA ABSORCION: va oral. CONCENTRACION PLASMATICA MAX: 2 horas BIOTRANSFORMACION: hidrlisis, conjugacin. ELIMINACION: via renal LIGAZON A PROTEINAS PLASMATICAS: >80% BHE Y PLACENTARIA. VIDA MEDIA: AAS 15 min, AS 10 hrs..

ASPIRINA:

RAM .

MUERTE paro respiratorio (15-20 g) SALICILISMO (5-6 g) intoxicacin aguda GASTROINTESTINAL RETENCION HIDRICA, EDEMA HEPATITIS LEVES Y ASINTOMATICAS ALARGAMIENTO TIEMPO DE SANGRIAS (hemorragias) EMBARAZO (Ductus arteriosus. Clase C. Descendencia baja estatura) REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD (shock anafilctico) NIOS FIEBRE POR VARICELA O INFLUENZA (Sndrome de Reye)

CONTRAINDICACIONES .

Pacientes ulcerosos Pacientes asmticos Pacientes con hipersensibilidad a la aspirina Pacientes con trastornos coagulacin (hemofilia)

INTERACCIONES .

Potencia accin de anticoagulantes orales Potencia accin de antidiabticos orales Potencia accin de antineoplasico (metotrexato) No asociar a otros analgsicos (hepatotoxicidad) No asociar a corticoides (problemas gstricos)

INDICACIONES

.

Evita formacin de trombos: se recomienda uso profilctico en pacientes con antecedentes de Enf. Tromboemblica. (