Ajuste de antimicrobianos en pacientes con falla renal

Dr. Alberto Fica Servicio de Infectología

Hosítal Militar de Santiago Curso de Antimicrobianos 2015, Sociedad Chilena de

Infectología

Conflicto de interés

• He realizado charlas a honorarios para Laboratorios Saval

Contexto

• La prevalencia de pacientes con patología renal es relevante en la práctica clínica

• A ello se suma, el desarrollo de falla renal aguda o injuria renal aguda por diferentes causas en pacientes hospitalizados

• Muchos antimicrobianos tienen depuración renal o son dializados durante terapias de reemplazo renal

• Es necesario por lo tanto, adaptar la selección de ATB y la posología a estas situaciones para asegurar una PK/PD adecuada

Contenidos

• Definiciones de Enfermedad renal crónica e injuria renal aguda (AKI)

• Incidencia de AKI en pacientes hospitalizados

• Evaluación función renal

• Antimicrobianos que alteran su PK por cambios en la función renal

• Impacto terapias de reemplazo renal en PK de antimicrobianos

• Conclusiones

• NO INCLUYE

– Peritoneodiálisis

– Pediatría

Definiciones ERC (Guía GES MINSAL) y medición función renal

• Evaluación en pacientes estables con ecuación de Cockcroft-Gault – Cl Creat estimado = (140-edad)*peso/[creat]*72

• Multiplicar resultado por 0,85 en caso sexo femenino

AKI

• Pérdida abrupta de la Fx renal que genera retención de productos nitrogenados, desregulación del VEC y electrolitos

• Diferentes sistemas clasificación – RIFLE : Risk, Injury, Failure, Loss, ESRD

– AKIN: AKI Network

– KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes

• Problemas con uso creatinina – Aumenta lentamente y su medición inicial sobreestima Fx renal

– Disminuye lentamente y su medición durante recuperación subestima Fx renal

– Se remueve durante la diálisis

• KDIGO: AKI se define por alza creatinina o diuresis horaria – Aumento creatinina ≥ 0,3 mg/dL en primeras 48 h o

– Aumento creatinina ≥ 1,5 veces respecto al basal o

– Diuresis horaria < 0,5 mL/Kg/hora por 6 horas

Causas AKI en 500 pacientes en UCI Eswarappa M et al. Indian J Nephrol 2014; 24:280-5.

Condición Frecuencia

Sepsis 38,6%

Gastroenteritis aguda 10,4%

Hepática 6,0%

Cardíaca 6,8%

Malaria, Dengue, Leptospirosis

6,4%

Drogas 5,6%

Mordedura serpiente 2,6%

Glomerulonefritis rápidamente progresiva

1,8%

Influenza H1N1 1,2%

Envenenamiento 1,0%

Mieloma múltiple 1,6%

Quirúrgica 6,0%

Obstétrica 8,4%

Otras 3,6%

• 37% requirió diálisis

• 60% recuperó totalmente función renal

Incidencia AKI en pacientes que ingresan a UCI Piccinni P, et al Minerva Anestesiol 2011; 77:1072-83.

• En Chile 28,9% en UPC Clínica Dávila durante 1 año

• Boltansky A, et al. Rev Méd Chile en prensa

No recuperación Recuperación

parcial

Medición función renal en pacientes agudos Seller-Pérez G, et al Medicina Intensiva 2010; 34:294-302.

Sunder S, et al. J Intensive Care 2014; 2:31. Sagheb MM, et al Nephrourol Mon 2014; 6:e15224.

• Medición en 2-12-24 horas vs estimación con fórmulas

• Baja concordancia con fórmulas

• Medición de la proteína Cistatina C podría ser superior (resultados contrastantes)

Clearence de creatinina de 2 horas ofrece una alternativa razonable

Herrera-Gutiérrez ME, et al. Intensive Care Med 2007; 33:1900-6.

• Mejor que estimación con fórmulas

• Menos pérdida de muestras de orina

ATB en el paciente crítico Roberts, Crit Care Med 2009; 37:840-51

Aspectos farmacocinéticos de antibióticos en pacientes críticos Roberts, Crit Care Med 2009; 37:840-51

• Para ATB hidrofílicos, la concentración de la droga se hace incierta ante escenarios con función renal variable o cambios en el volumen de distribución – Paciente crítico

– ICC

– Cirrosis hepática

– Síndrome nefrósico

• En ellos es importante determinar la [ ] de la droga si el recurso esta disponible – Vancomicina

– Aminoglucósidos

Aspectos farmacocinéticos de antibióticos en pacientes críticos Roberts et al, Crit Care Med 2009; 37:840-51

Compuestos Tipo Vd Cmax

AMG hidrofílico aumenta baja

Β-lactámicos hidrofílico aumenta baja

Carbapenems hidrofílico aumenta baja

Vancomicina hidrofílico aumenta baja

Colistin hidrofílico ↑ probable ↓probable

Impacto de la función renal en depuración de antimicrobianos (ATM)

• La depuración de algunos ATM se logra mediante filtración glomerular o secreción tubular

• Los ATM que ven alteradas su depuración en falla renal o AKI corresponden a

– ATB hidrofílicos: beta-lactámicos, glicopéptidos, aminoglucósidos y colistin

– Algunos ATB lipofílicos con un componente de excreción renal como ciprofloxacino-levofloxacino-eritromicina-cotrimoxazol

– Daptomicina

– Antivirales como aciclovir-ganciclovir-oseltamivir

– Antifúngicos como fluconazol

– Antituberculosos: etambutol-pirazinamida

– TARGA: (Combivir: zidovudina-lamivudine) Truvada (tenofovir-emtricitabina)

Requieren ajuste de dosis

No requieren ajustes

• No requieren ajustes drogas lipofílicas de metabolismo hepático o antibióticos de excreción biliar o con otro tipo de depuración

• Estas incluyen

– Beta-lactámicos: Ceftriaxona-cefoperazona

– Linezolid (hidrofílico con metabolismo hepático)

– moxifloxacino-clindamicina-metronidazol-macrólidos-doxiciclina-tigeciclina

– Antifúngicos: Anfo B-equinocandinas-voriconazol-posaconazol-itraconazol

– Anti tuberculosos: isoniazida-rifampicina

– TARGA: efavirenz-abacavir

Casos especiales

•No usar < 20 mL/min

•No se concentra en orina y no logra efecto terapéutico

•Acumulación potencialmente tóxica con riesgo de neuropatía periférica

Nitrofurantoina

•Voriconazol no tiene excreción renal (5%)

•Presentación ev está contraindicada con Fx renal < 50 mL/min por potencial acumulación tóxica de beta-ciclodextrina que envuelve la molécula

Voriconazol

•USA: No usar con Fx renal < 15 mL/min

•UK: 50% dosis con acceso a diálisis Cotrimoxazol

Impacto de la terapia de reemplazo renal (TRR) en depuración de antimicrobianos

• Cuando se incorpora TRR, una gran parte del arsenal terapéutico es además sometido a una depuración a través del proceso de diálisis

• Esto ocurre en general en forma independiente a si el ATM es hidrofílico o lipofílico o si se metaboliza e nivel hepático-citocromal

• Los determinantes de esta depuración son principalmente el tamaño de la molécula y el tipo de diálisis

Indicaciones de diálisis • Absolutas

– Sobrecarga de volumen con edema pulmonar o hipertensión grave que no responde a diuréticos

– Síntomas neurológicos urémicos

– Hemorragia intratable

– Pericarditis

– IRA hipercatabólica con hiperkalemia, hiperfosfemia o acidosis

• Relativas

– BUN > 100 mg/dL

– Creatinina plasmática > 8-10 mg/dL

– Trastornos hidroelectrolíticos: acidosis-hiperkalemia-hiperPO4 o hiperMg

– Permitir mayor aporte calórico-proteico en IRA catabólica

– Intoxicaciones por etilenglicol, metanol, salicilatos y otros fármacos

Factores que influencian el traspaso de moléculas por la membrana durante una diálisis

• Tamaño molecular

– A mayor tamaño menor depuración

• Gradiente de concentración de droga libre (lipofilicidad-unión proteínas)

– A mayor gradiente, mayor depuración. Líquidos de diálisis no tienen [ATM]

• Flujo sanguíneo-Flujo solución de diálisis

• Eficiencia del dializador

– Membranas de alta eficiencia con membranas delgadas, superficie extensa y poros amplios aumentan depuración

• Presión ultrafiltración: Presión hidrostática adicional en la diálisis que permite mayor movimiento de agua y arrastre (en diálisis por convección)

• Duración de la diálisis

Diálisis

• Toma habitualmente 2 formas centrales

• Diálisis por difusión

– Diferencia en concentraciones entre 2 compartimentos

• Diálisis por convección o ultrafiltración

– Se agrega presión hidrostática

– Permite remover agua

• Transporte pasivo de solutos a través membrana semipermeable, desde zona de

mayor a menor concentración, hasta llegar al equilibrio.

10/07/2015

Movimiento de agua desde una solución a través de una membrana a favor de un

gradiente presión. Arrastre secundario de otras moléculas disueltas.

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Escenarios de hemodiálisis • Hemodiálisis convencional

– Sesiones intermitentes, habitualmente de unas 4 horas

– La mayor parte de los ajustes de dosis están referidos a este tipo

– Se aplica también en pacientes agudos

• Hemodiálisis venovenosa continua (HDVVC) o arteriovenosa continua (HDAVC)

– HD convencional prolongada de 12 o más horas

– Mejor tolerada

• Hemodiafiltración

– Conjuga diálisis con ultrafiltración (convección)

– Gran impacto en transporte de moléculas

– Se utiliza en el manejo del agua, desechos nitrogenados y mediadores inflamatorios

• Hemofiltración

– Sin diálisis, sólo diferencia de presiones

– Remoción agua

Moléculas dializables por HD convencional

• Beta-lactámicos

– Todos menos cloxacilina-flucloxacilina-cefixime

• Aminoglucósidos

• Metronidazol

• Claritromicina

• Cotrimoxazol

• Antifúngicos: fluconazol-voriconazol

• Antivirales: aciclovir-ganciclovir-oseltamivir

• TARGA: lamivudina-truvada

• Anti TB: HIN-Etambutol-Pirazinamida

No se dializan en HD convencional

Algunas moléculas no se dializan por diferentes razones – Alto PM

– Alta unión a proteínas

– Naturaleza lipofílica

• B-lactámicos: cefixime-flucloxacilina-cloxacilina

• Glicopéptidos-Daptomicina

• Clindamicina

• Tigeciclina

• Quinolonas: ciprofloxacino-levofloxacino-¿moxifloxacino?

• Antifúngicos: posaconazol-itraconazol-equinocandinas-anfotericina

• TARGA: Efavirenz-AZT-Abacavir

• Anti TB: Rifampicina

Depuración de compuestos antimicrobianos

por HD conv encional según peso en Daltons

Median

25%-75%

Min-Max SI NO

Dializable

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Pe

so

en

Da

lto

ns

p = 0,001 por test Mann Whitney

Ilustración realzada por A Fica.

Datos individuales tomados desde The Renal Drug Handbook 3rd Ed, Ashley and Currie Eds, Radcliffe Publishing, Oxford, 2009

La Hemodiafiltración puede depurar algunas moléculas no removidas por HD convencional

ATM HD HDF alto flujo HDVVC o HDAVC

Vancomicina NO SI SI

Colistin NO SI NO

Daptomicina NO SI SI +/-

Levofloxacino NO NO NO

Ciprofloxacino NO ? SI

Cloxacilina NO NO NO

Tigeciclina NO ? ?

Clindamicina NO ? NO

Posaconazol NO ? NO

Itraconazol NO NO NO

Anfotericina B NO NO NO

Rifampicina NO NO ?

Vancomicina se dosifica según modalidad de diálisis

HD

1 g

Repetir dosis según niveles cada 3-5 días

HD VVC

1 g cada 48 h

Medir niveles

HDF/alto flujo

1 g y medir niveles cada 24 h

Conclusiones • La ERC y la IRA son fenómenos frecuentes en la práctica infectológica

• En general, los compuestos antimicrobianos hidrofílicos son excretados a nivel renal y requieren ajustes de dosis según el grado de función renal

• El ajuste es también necesario en compuestos lipofílicos que tienen cierto grado de excreción renal

• La medición de la función renal es problemática en pacientes críticos. Puede efectuarse mediciones acortadas de CL creatinina.

• La hemodiálisis afecta la depuración de casi todo el arsenal antimicrobiano

• Es necesario identificar el tipo de hemodiálisis que afecta al paciente ya que algunas modalidades pueden depurar compuestos no filtrados en la HD convencional

• Cuando sea posible, realizar mediciones de niveles plasmáticos de drogas

• Es necesario tener acceso a tablas de ajuste de dosis para pacientes con falla renal y con diferentes tipos de hemodiálisis