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HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30

Dr. Tim W. Rattay 1

Aktuelles aus HSP-Forschung und -Therapie

Dr. Tim W. Rattay

Vortrag für das Jahrestreffen in Braunlage 2018

Zentrum für Neurologie, Abteilung für Neurodegeneration, AG Schöls

Hertie Institut für klinische Hirnforschung (HIH)

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)2/65

Aktueller Stand HSP Ambulanz Tübingen & das DZNE Netzwerk

Update aus der medizinischen Genetik zur Diagnostik

Interessantes:

Facharztausbildung Neurologie

Finanzierung von Wissenschaft und „Messung wissenschaftlicher Leistung“

Neues aus der Forschung und Therapie:

Forschung: Beispiel eines neuen HSP-Gens (ATP13A2)

Problematik der Evidenzbasierten Therapie in seltenen Erkrankungen

Perspektive:

Aufruf Rektrutierung pre-SPG4

Non-motor symptoms bei SPG4

Gliederung des Vortrages

Braunlage 20.04.2018

3/65

AKTUELLES AUS TÜBINGENDie HSP-Spezialsprechstunde

Braunlage 20.04.2018 4/65

HSP Ambulanz Tübingen


Dr. Dr. Sarah Wiethoff

Assistenzärztin

bis 07/2018 Elternzeit

01-07/2019: Rotation Psychiatrie

5/65

HSP Ambulanz Tübingen


Mitzubringen ist:

1. Medikamentenliste

2. Stammbaum

3. alle neurologischen Vorbefunde in Kopie Verbleib in unserer Klinik

4. letzte Kernspin-Bildgebung des Kopfes (cMRT) auf CD ROM

5. zusätzlicher Überweisungsschein – Laborschein Muster 10

Sprechstunden Dienstag und Mittwoch

6/65

Von GeNeMove…..



Dr. Tim W. Rattay 2

7/65

… zum DZNE

HSP-Netzwerk des DZNE und Koordination/Leitung ausTübingen

Daten werden gesammelt und gemeinsam verwertet

ZukunftsperspektiveBraunlage 20.04.2018 8/65

GENETISCHE DIAGNOSTIKDie klinische Praxis


9/65

HSP Genetik – Stand 2017

Weyhe 16.09.2017 10/65

HSP Genetik – Stand 2018

Weyhe 16.09.2017

Einige weitere Gene sindbereits beschrieben, abernoch nicht in die offizielle“Nummerierung” aufgenommen worden

z.B.

ACO2

ATAD3A

AP4M1

KCNA2

Schüle, R. und Schöls, L. (2017). Der Nervenarzt

11/65

HSP-Panel


Tübingen

Genetik wurde bisher als Panel angeboten

Nun im Rahmen einer Exome-Sequenzierung mitanschließender Filterung bekannter Gene

GKV: Bezahlung von 25kB Panels (8 „Panels“ aktuell verfügbar)

Ansprechpartnerin Humangenetik:

Fr. Dr. A. Söhn (aktuell in Elternzeit)

12/65

DNA Protein

Protein


Genom: Gesamtheit alle Gene

Exom: ~1% aller Gene des gesamten Genoms


Dr. Tim W. Rattay 3

13/65

Exkurs Genom vs. Exomevs. Panel

Protein


Panel: ausgesuchte Gene aus den kodierenden Sequenzen (Exome)

Exom: ~1% aller Gene des gesamten Genoms

Genom: Gesamtheit alle Gene

14/65

HSP-Panel


15/65

Auch wenn wir aktuell alle bekannten HSP-Gene untersuchen:

Diagnostik


...bleiben ~40% der rezessiven Fälle ungeklärt!

...bleiben >70% der sporadischen Fälle ungeklärt!

Schüle et al 2016: Annals of neurology:

Ergebnisse auch hier in Braunlage 2016 vorgestellt

...bleiben ~40% der dominanten Fälle ungeklärt!

16/65

Panel

Nur vorher ausgesuchte Gene werden untersucht

Aktualisierung nur mit neuer „Hardware möglich“, i.d.R. nach dem Verbrauch der aktuellen Charge

am Anfang bessere diagnostische Abdeckung („weniger Lücken“) durch Anreicherung

Exom

Alle (kodierenden) Gene werden untersucht

Auch “nicht bisherbekannte HSP”-Gene werde sequenziert

Möglichkeit auch neueGene zu entdecken

Aktuell: 192 Gene gefiltert(153 HSP-Gene + weitere)

Leserate mittlerweilevergleichbar zu Panel

Vergleich Panel / Exom


17/65

FACHARZTAUSBILDUNG NEUROLOGIE

Interessante Fakten

Braunlage 20.04.2018 18/65

Wie wird man Facharzt Neurologie?

Facharztausbildung



Dr. Tim W. Rattay 4

19/65

Studium Humanmedizin (12,5 Semester)

danach im Anschluss klinische Weiterbildung

Dauer: mind. 5 Jahre

Unterschiedliche Einsatzorte

• Rotation Psychiatrie (aktuell Versuch dies zu verändern)

• Praktische Vorraussetzungen (Fallzahlen):• EEG, Elektrophysiologie, Ultraschall

• Abschlussprüfung bei der Ärztekammer

Facharztausbildung

Braunlage 20.04.2018 20/65

WISSENSCHAFTLICHES ARBEITEN & FINANZIERUNG

Interessante Fakten


21/65

Wie wird wissenschaftliche Leistung gewertet?

u.a. IMPACT FACTOR

Forschungsmittel werden damit vergeben

Stellenvergaben über wissenschaftliche Leistung

Habilitationsleistung

Kurzer Exkurs

Braunlage 20.04.2018 22/65

AKTUELLES AUS DER HSP-FORSCHUNG

Genetischer Fortschritt


23/65

ATP13A2 / SPG78Ein neues HSP-Gen – Veröffentlicht 2017

Braunlage 20.04.2018 24/65 Braunlage 20.04.2018


Dr. Tim W. Rattay 5

25/65

1 Molecular Neurogenomics Group, VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610 Antwerpen, Belgium

2 Laboratory of Cellular Transport Systems, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven; 3000 Leuven, Belgium

3 Department of Neurology, Medical University-Sofia, 1431 Sofia, Bulgaria

4 Center for Neurology and Hertie Institute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 72076 Tübingen, Germany

5 German Center of Neurodegenerative Diseases (DZNE), 72076 Tübingen, Germany

6 Department of Neurology, Essen University Hospital, University of Duisburg-Essen, 45147 Essen, Germany

7 Inflammation Research Center, VIB, Ghent, Belgium and Department of Biomedical Molecular Biology, Ghent University, 9052 Ghent, Belgium

8 Department of Nuclear Medicine, Essen University Hospital, University of Duisburg-Essen, 45147 Essen, Germany

9 VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610 Antwerpen, Belgium

10 Institute of Neurogenetics, University of Lübeck, 23562 Lübeck, Germany

11 Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics and John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami Miller School of Medicine, 33136 Miami, Florida, USA

12 Molecular Medicine Center, Department of Medical Chemistry and Biochemistry, Medical University-Sofia, 1431 Sofia, Bulgaria

13 Department of Cognitive Science and Psychology, New Bulgarian University, 1618 Sofia, Bulgaria

Autorenliste – SPG78

Braunlage 20.04.2018 26/65

Problem: es beginnt bei einer einzelnen Familie welche genetisch initial nicht geklärt werden kann (hier bulgarische Familie)

Gen bereits in anderer Erkrankung bekannt,

Kufor-Rakeb Erkrankung (keine HSP)

= im Kindheit beginnende Parkinson-artige Erkrankung

Verursacht komplizierte HSP, im Erwachsenenalter beginnende spastische Paraparese mit kognitiver Mitbeteiligung (komplizierte HSP) und nur ganz geringgradiger Parkinsonartigen-Zeichen (Zittern, Langsamkeit)

ATP13A2 / SPG78


27/65 Braunlage 20.04.2018 28/65

Weitere Familien


29/65

Gen Funktion


Gen gefunden…

Viele weitere Fragen:

Welche Funktion hat es?

Warum verursacht es HSP oder Kufur-Rakeb Erkrankung?

Warum überwiegt welches Symptom?

Kann man es therapieren?

30/65

THERAPIEOPTIONEN BEI HSP- EVIDENZBASIS-

Literaturrecherche Anfang September 2015

Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018


Dr. Tim W. Rattay 6

31/65

Literaturrecherche Mitte April 2018

Literaturrecherche Anfang September 2015

Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018 32/65

Therapieoptionen

Symptomorientiert Ursachenorientiert


33/65Dr. Tim W. Rattay

Symptomorientiert


Gang: Robotergangschulung (1) – 13 Patienten Balance + Gehfähigkeit besser

Hydrotherapie (1) – 9 HSP-Patienten + 11% Gehgeschwindigkeit

Selektive dorsale Rhizothomie (1) – insg. 2 Fälle (Spasmen reduz. + Gangverbesserung)

FES (1 Studie bisher nicht veröffentlicht UKT)

Gangzeiten bleiben stabil mit FES

Fampyra (1) (zugelassen für MS)

Spastik: Parkinsonismus: Intrathekales Baclofen (7) (++) - L-Dopa (3)

Botox (3+1) – 29 Patienten (++) Fehlstellungen- Gipsschienen (1)

34/65Dr. Tim W. Rattay

Symptomorientiert


Gang: Robotergangschulung (1) – 13 Patienten Balance + Gehfähigkeit besser

Hydrotherapie (1) – 9 HSP-Patienten + 11% Gehgeschwindigkeit

Selektive dorsale Rhizothomie (1) – insg. 2 Fälle (Spasmen reduz. + Gangverbesserung)

FES (1 Studie bisher nicht veröffentlicht UKT)

Gangzeiten bleiben stabil mit FES

Fampyra (1) (zugelassen für MS)

Spastik: Parkinsonismus: Intrathekales Baclofen (7) - L-Dopa (3)

Botox (3+1) – 29 Patienten Fehlstellungen- Gipsschienen (1)

Könnte schaden

Schwieriger zu bekommen / hilft

nicht jedem

Gut erprobt oder ungefährlich

35/65

Orales Baclofen / andere Antispastika (Tolperison, Tizanidin etc..)

Galileo / SRT

Cannabisprodukte (Sativex, etc.)

Physiotherapie

Motomed

weitere Therapieverfahren

Naturheilverfahren

… und und und und ….

Dr. Tim W. Rattay

Keine Evidenz / Studien

Braunlage 20.04.2018 36/65

Orales Baclofen / andere Antispastika (Tolperison, Tizanidin etc..) (Standardtherapie)

Galileo / SRT (positive Patientenberichte)

Cannabisprodukte (Sativex, etc.) (pos. Patientenb.)

Physiotherapie (Standardtherapie)

Motomed (positive Patientenberichte)

weitere Therapieverfahren (positive Patientenberichte)

Naturheilverfahren (positive Patientenberichte)

… und und und und …. (positive Patientenberichte)

PROBLEME: Sozialgericht, MDK, Widersprüche, Empfehlungen

Dr. Tim W. Rattay




Dr. Tim W. Rattay 7

37/65

Orales Baclofen / andere Antispastika (Tolperison, Tizanidin etc..)

Galileo / SRT

Cannabisprodukte (Sativex, etc.)

Physiotherapie

Manuelle Therapie

Naturheilverfahren

… und und und und ….

Es werden Studien benötigt, die mindestens zeigen, dass die Wirkung besser als Placebo ist (= ohne Wirkstoff) oder Sham (= ähnliche Anwendung ohne Wirkung).

Dr. Tim W. Rattay


Braunlage 20.04.2018 38/65

Sativex (Spray zur Anwendung in der Mundhöle) Bei Spastik bei MS zugelassen

Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore THC-Chemotyp(Cannabisblätter u. -blüte) 38-44 mg (entspr. 27 mg Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)) - Auszugsmittel: Flüssiges Kohlendioxid, Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore CBD-Chemotyp(Cannabisblätter u. -blüte) 35-42 mg (entspr. 25 mg Cannabidiol(CBD))

Dronabinol (Reinstoff)Bei Dronabinol handelt es sich um (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), ein natürlicher Inhaltsstoff der Hanfpflanze Cannabis sativa L. Dronabinol (C21H30O2, Mr = 314.5 g/mol)

THC-haltige Medikamente


39/65

THC-haltige Blüten

Braunlage 20.04.2018 40/65

THC & Autofahren


ABER:

41/65

Cannabispatienten dürfen am Straßenverkehr teilnehmen, sofern sie aufgrund der Medikation nicht in ihrer Fahrtüchtigkeit eingeschränkt sind. […] Die Patienten müssten in der Lage sein, das Fahrzeug „sicher zu führen“, […] Patienten drohe keine Sanktion nach dem Straßenverkehrsgesetz, „wenn Cannabis aus der bestimmungsgemäßen Einnahme eines für einen konkreten Krankheitsfall verschriebenen Arzneimittels herrührt“. Eine Entziehung der Fahrerlaubnis sei jedoch bei missbräuchlicher Einnahme eines cannabishaltigen Medikaments möglich. […] die Fahrtüchtigkeit kann auch in der Einstellungs- und Eingewöhnungsphase von cannabishaltigen Arzneimitteln beeinträchtigt sein. […]

THC & Autofahren II

Braunlage 20.04.2018 42/65

Therapieoptionen


SPG5

(Fettsenker)Missense-Mutationen

Substitution (z.B. bei MTHFR

oder GCH1)



Dr. Tim W. Rattay 8

43/65

Therapieoptionen


SPG5

(Fettsenker)

(2+2)

Missense-Mutationen

Substitution (z.B. bei MTHFR

oder GCH1)

Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018 44/65

PRÄ-SPG4 (PRE-SPG4)

Studie beginnt jetzt – Verzögerung wegen Elternzeit und Psychiatrierotation


45/65

SPG4 häufigste HSP-Form Ca. 50% aller HSP Fälle

Mutation im SPAST-Gen

Autosomal dominante Vererbung

Meist reine Form; komplizierte Fälle auch bekannt

Altersbeginn 1-76. LJ

SPG4 allgemeine Infos

Braunlage 20.04.2018 46/65

Geschwister und Kinder einesgenetisch gesicherten SPG4-Patienten haben ein 50% Risikoauch die genetische Veränderung zutragen

Penetranz 100% (jeder mit Mutation erkrankt

im Laufe des Lebens)

„At-Risk“ Personen


47/65

Gibt es einen Erkrankungsvorlauf? Linearer vs. abrupter Verlauf

Klinisch erkennbare (Früh)- Zeichen?

Im MRT erkennbare (Früh)- Zeichen?

Ggf. in der Elektrophysiologie erkennbare (Früh)-Zeichen?

Gibt es einen Biomarker?- Vorteile Biomarker (Unabhängigkeit)

Vorbereitung für zukünftige Therapien

Ziel der Studie

Braunlage 20.04.2018 48/65

Einschlussuntersuchung Blutentnahme zur genetischen Testung (verblindet!)

Untersuchung (klinisch / MRT / Elektrophysiologie)

Bioproben für Biomarker sammeln

Verlaufsuntersuchungen (im 2 Jahres Abständen) Ähnliches Procedere wie oben

Dauer 10 Jahre

Ablauf der Studie(erste Planungen)



Dr. Tim W. Rattay 9

49/65 Braunlage 20.04.2018

Recht auf Nichtwissen!

Neurologe:

• führt die Studienuntersuchungendurch

Studienteilnehmer

Genetiker:

• Testet, ob eine SPG4 Mutation vorliegt

Blutprobe

genetischesErgebnis

Ergebnisse der

Studien-untersuchungen

Statistiker

• wertet die Daten aus 50/65

Sie haben:

- Ein Elternteil oder ein Geschwister mit SPG4

- Sind 18-70 Jahre alt

- Selber (noch) keine Symptome einer HSP

Oder Sie sind selber erkrankt an SPG4 und haben Geschwister oder Kinder (volljährig) welche bisher nicht erkrankt sind:

Interesse? --> Studienassistenz Frau Elke Feil

Tel. 07071 29 85396 oder [email protected]

Interesse?


51/65

ZWEI SPG4 STUDIEN

Gibt es noch mehr Probleme bei Patienten mit SPG4 oder ist es „nur eine spastische Paraplegie?

Braunlage 20.04.2018 52/65

Ziel der Studien:Relevante Begleiterkrankungen oder Begleitsymptome zu identifizieren damit diese:

a) Besser erkannt werden

b) Besser (mit)behandelt werden können

c) Patienten und Angehörige sich besser darauf einstellen / vorbereiten können

Warum?


53/65

NMS (non-motor symptoms)

Folgende Fragen werden wir versuchen zu beantworten:

- Gibt es RLS häufiger als in der Normalbevölkerung?

- Sind Depressionen häufiger?

- Wie häufig und stark sind Schmerzen?

- Wie sieht es aus mit Fatigue?

- Wie hoch ist die Lebensqualität

Studie beginnt hier in Braunlage

Geplant: Erweiterung für SPG5 und SPG7

Cognition• Es gibt Hinweise auf

Zusammenhänge zwischenKognitionsauffälligkeiten und SPG4

• Bisher keine größeren Gruppenuntersucht und widersprüchlicheErgebnisse

Studie wurde 2017 in Braunlagebegonnen

(Doktorand Herr Andreas Boldt)

2 neue Studien in SPG4

Braunlage 20.04.2018 54/65

NMS (non-motor symptoms)

Durchführung der Studie als „Umfrage“ online.

Wen? alle interessierten SPG4 Patienten & gesunde Kontrollen (Angehörige, Freunde, Bekannte)

https://lamapoll.de/NMS_in_HSP

Cognition (abgeschlossen)

• 25 Patienten und 25 Kontrollpersonen

• Fragebogen (Bildungsstatus etc.)

• (Bei erkrankten SPRS) oder innerhalbletzten 12 Monate in Tübingen

• MOCA Test

• CANTAB Testung (ipad basiert)

2 neue Studien in SPG4



Dr. Tim W. Rattay 10

55/65

https://lamapoll.de/NMS_in_HSP

• Stehe Ihnen für Fragen gerne zur Verfügung

• Patientenaufklärungen und Einwilligungsbögen bei mir

• Können Sie hier bereits unterschreiben

• Beantwortung entweder per Handy/Tablet/PC noch hier oder nach Ihrer Rückkehr nach Hause

• Bitte motivieren Sie auch gesunde Freunde, Nachbarn, Ehepartner, Kinder, Eltern <70 Jahre

• Finanzierung?

NMS in SPG4

Braunlage 20.04.2018 56/65

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