Akutes Koronarsyndrom Medikamentöse Begleittherapie – Was ...€¦ · Instabile Angina NQ-MI Qw-MI NSTEMI Myokardinfarkt Präsentation Ischämie-Symptomatik Arbeits-Diagn ... 27:2661-2667

UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M

Holger Thiele

Medikamentöse Begleittherapie –Was ist neu und relevant für den Rettungsdienst?

Akutes Koronarsyndrom


Häufigkeit kardiovaskuläre Einsatzgründe im Notarztdienst

Schnoor et al. Notarzt 2006;22:141-146

0500

1000

150020002500

kard

iova

skul

är

neur

olog

isch

resp

irat

oris

ch

psyc

hiat

risc

h

abdo

min

al

met

abol

isch

pädi

atri

sch

gynä

kolo

gisc

h

sons

tige

Anz

ahl a

ller

Not

arzt

eins

ätze

/Jah

r

Jahr 2002 Stadt Aachen


KeineKeine STST--HebungHebung STST-- HebungHebung

Akutes KoronarsyndromAkutes Koronarsyndrom

InstabileInstabile AnginaAngina NQNQ--MIMI QwQw--MIMI

NSTEMINSTEMI

MyokardinfarktMyokardinfarkt

IschIschäämiemie--SymptomatikSymptomatikPrPrääsentationsentation

ArbeitsArbeits--DiagnDiagn..

EKGEKG

BiochemBiochem. . MarkerMarker

EndEnd--DgDg

Hamm Lancet 358:1533,2001Hamm Lancet 358:1533,2001

STEMISTEMI


Wellenfrontphänomen - Tierversuch

40 Min. ca. 25% Nekrose

Jennings et al. Circulation 1983;68:25-36

3 h ca. 60% Nekrose

24 h >90% Nekrose


Wellenfrontphänomen – Humane Daten

Tarantini JACC 2005;46:1129-1235Ischämiezeit (min)

0 60 120180240300360420480540600660720

100%

80%

60%

40%

20%

Wah

rsch

einl

ichk

eit T

rans

mur

alitä

t >75

%

oder

MO

Prä

senz

Transmuralität

Mikrovaskuläre Obstruktion

MRT bei 77 STEMI-Patienten mit primärer PCI


Effekte der Reperfusion

Adaptiert nach Yellon et al. NEJM 2007; 357:121-1135

0

10

20

30

40

50

60

70

Infa

rktg

röße

(%)

Keine Reperfusion ⇒ Infarktgröße 70-100%

Reperfusion ⇒ Infarktgrößenreduktion ca. 40%

Teile davon durch Reperfusionsschaden

Reperfusion mit Kardioprotektion ⇒ Infarktgröße 5%

Frühe und komplette Reperfusion verringert Infarktgröße, aber …


0

20

40

60

80

100

Streptokinase tPA PTCA

< 2 h

2-4 h

4-6 h

> 6 h

TIMI 1 GUSTO-1 PAMI-Stent

TIMI Fluss 3 [%]

Zeitverzögerung und Offenheit IRA

rPABode C

Circulation 1996


Akuter Vorderwandinfarkt - TIMI-FlussAkuter Vorderwandinfarkt - TIMI-Fluss

Prä-PCI Post-PCI


MRT - Mikrovaskuläre Obstruktion2-Kammer-Blick 4-Kammer-Blick


Inkomplette Reperfusion trotz TIMI-3-Fluss

52

2721

80

155

47

32

21

0

1020

30

4050

60

7080

90

>70% 70-30% <30%

%

Prähospitale Lyse

Facilitated PCI

Primäre PCI

p<0,001 facilitated PCI vs. Prähospitale Lyse + primäre PCIp=n.s. Prähospitale Lyse vs. primäre PCI

Thiele et al. Am J Cardiol 2006;98:1132-1139


Akuter Vorderwandinfarkt - TIMI-FlussAkuter Vorderwandinfarkt - TIMI-Fluss

Prä-PCI Post-PCI


Reperfusionsschaden + No-Reflow

Harding et al. Heart 2006;92:1191-1193

• Endotheliale Schwellung

• Mikrovaskuläre Spasmen

• Gewebsödem

• Oxidativer Stress

• Ca2+-Überladung

• pH-Paradox

• Inflammation

• Distale Embolisation Atherome und Thromben

• Mikrovaskuläres Plugging Plättchen + Leukos


No-Reflow

Reffelmann Heart 2002;87:162-168


Studien zur Reduktion Reperfusionsschaden

Yellon et al. NEJM 2007;357:1121-1135

AntioxidantienSuperoxiddismutaseTrimetazidineAllopurinolEdavarone

Reduktion Ca2+-ÜberladungDiltiazemNa+-H+-Austausch-Hemmer (Cariporide, Eniporide)MCC-135Antiinflammatorische AgenzienAnti-CD-18-AKAnti-CD-11P-Selektin-Antagonist ANti-C5 (Pexeluzimab)DiltiazemAdenosinAntibiotika

Metabolische ModulationGlukose-Insulin-Kalium

Magnesium Woods et al ISIS-4 Santoro et al Antman et al

Nicorandil (KATP-Kanal-Öffner) Ono et al Ishii et al Kitakaze et al

Therapeutische HypothermieDixon et al O‘Neill et al Ly et al

HyperoxygenierungAMI-HOT

Teilweise positive Effekte im Tierversuch bzw. Pilot-Studien – Keine große Studie mit positivem Ergebnis


Reperfusionsschaden

Harding et al. Heart 2006;92:1191-1193

• Endotheliale Schwellung

• Mikrovaskuläre Spasmen

• Gewebsödem

• Oxidativer Stress

• Ca2+-Überladung

• pH-Paradox

• Inflammation

• Distale Embolisation Atherome und Thromben

• Mikrovaskuläres Plugging Plättchen + Leukos


Antiplättchen-Therapie

Kollagen Thrombin

TXA2

ADP-Rezeptor (P2 Y12 )

Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP

GP-IIb/IIIaAktivierung

COX

Aspirin

ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.

Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209


Mortalitätsreduktion durch Lyse + ASS

ISIS-2 Lancet 1988;2:349-360

13,2%11,8%

9,2%8%

0

2

4

6

8

10

12

14

Placebo ASS

Streptokinase

ASS+Streptokinase

Ster

blic

hkei

t (%

) p<0,001

p<0,001p<0,001



Kollagen Thrombin

TXA2

ADP-Rezeptor (P2 Y12 )

Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP


COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin




0.0

0.05

0.10

0.15

0 40 100 200 300 40010 100 200 300 400

A B Tage nach PCI

Kum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

e

RR 0,6995% CI 0,54-0,87P=0,002

Clopidogrel

Placebo

A=mediane Zeit bis PCIB=30 Tage nach PCI

PCI-CURE CV Tod oder MI

Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33

NSTEACS: Clopidogrel (300/75) vs Placebo


- 6

- 5

- 4

- 3

- 2

0 5 10 15 20 25 30

Stunden vor Studien-Loading Dose und PCI

Log

Odd

s vo

n To

d, M

I ode

r UTV

R

nac h

28

Tage

n

Placebo

Clopidogrel

P=0.020Für Behandlungs/Timing

Interaktion

CREDO: Clopidogrel Loading Dosis Timing und Risiko für MACE

Steinhubl, et al


ALBION-Studie Optimale Clopidogrel Loading Dosierungen

p< 0,05 vs. 300 mg LD

Verkürzte Zeit bis zur höchsten Inhibition

Maximale Inhibition der Plättchen-Aggregation (5 µM/L ADP)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 24

Zeit (h)

(%)

Inh

ibit

ion

300 mg LD600 mg LD900 mg LD

Montalescot et al. JACC 2006;48:931-938


Frühe Clopidogrel-Gabe – Inhospitale Mortalität bei STEMI

12,4

15,6

9,7 9,4

5,1

9,3

5,64,2

02468

1012141618

Total Keine Reperfusion Lyse Primäre PCI

Aspirin Aspirin + Clopidogrel

Zeymer et al. Eur Heart J 2006; 27:2661-2667

ACOS-Register


0

20

40

60

80

100

120

0

10

20

30

40

5 µM ADP induzierte plt agg Tod/ACS/CVA nach 6 Monaten

Tage1 2 3 4 5 6

Bas

elin

e (%

)

Quartiles für Response

Q1

Q2

Q3

Q4

Clopidogrel Resistenz 40

6,7

0 0Pr

ozen

t

P=0,007

Q1 Q2 Q3 Q4

Matetzky S, et al. Circulation. 2004;109:3171-3175.Wiviott SD, Antman EM. Circulation. 2004 109:3064-3067.

Clopidogrel-Resistenz – Risiko für ischämische Ereignisse

N = 60 Primäre PCI bei STEMI



Kollagen Thrombin

TXA2

ADP Rezeptor (P2 Y12 )

Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP


COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin



Prasugrel


Prasugrel vs. Hoch-Dosis Clopidogrel - geplante PCI

Wiviott et al. Circulation 2008

P<0,0001 for each

IPA (%; 20 μM ADP)

Stunden 14 Tage

IPA (%; 20 μM ADP)P<0,0001

Prasugrel 10 mg

Clopidogrel 150 mg

N=201

Prasugrel 60 mg

Clopidogrel 600 mg

30,8

64,574,8

69,3

4,920,3

31,8

32,6

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28

45,4

61,9

0

20

40

60

80

100


Studien-Design TRITON-TIMI 38

Doppelblind

ACS (STEMI oder IA/NSTEMI) & geplante PCIASS

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

1o Endpunkt: CV Tod, MI, Apoplex2o Endpunkte: CV Tod, MI, Apoplex, erneute Ischämie

CV Tod, MI, dringende TVR Stentthrombose (ARC definitiv/wahrscheinlich)

Sicherheit: TIMI Major + Lebensbedrohliche Blutung, Substudien: Pharmakokinetik

Median Therapiedauer – 12 Monate

N= 13,600

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015


0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0,81 (0.73-0.90) P=0,0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80 P=0,0003

HR 0.77 P=0,0001

Tage

Prim

ärer

Endp

unkt

(%)

12,1 (781)

9,9 (643)

PrimPrimäärerrer EndpunktEndpunkt -- CV CV TodTod, MI, Apoplex, MI, Apoplex

NNT= 46

N= 13,608N= 13,608 LTFU = 14 (0,1%)LTFU = 14 (0,1%)



StentthrombosenStentthrombosen

0

1

2

3

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48 P <0,0001

Prasugrel

Clopidogrel2.4

(142)

NNT= 77

1.1 (68)

Tage

Endp

unkt

Sten

tthro

mbo

se

(%)

Stent Stent zurzur IndexIndex--PCIPCI N= 12,844N= 12,844



0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81 (0.73-0.90) P=0,0004

Prasugrel

Clopidogrel

Tage

Endp

unkt

e(%

)

12.1

9.9

HR 1.32 (1.03-1.68)

P=0,03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

138 Ereignisse

35 Ereignisse

Effektivität und Sicherheit

CV Tod / MI / Apoplex

TIMI Major Non-CABG Blutungen

NNT = 46

NNH = 167



Netto klinischer Benefit Tod, MI, Apoplex, Major Blutung

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450Tage

Endp

unkt

(%)

HR 0.87 P=0.004

13.9

12.2

Prasugrel

ClopidogrelN= 13,608N= 13,608

-23

6

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

EreignisseEreignisse pro 1000 pro 1000 PatientenPatienten

MIMI Major Major BlutungenBlutungen (non(non--CABG)CABG)

++GesamtGesamt

MortalitMortalitäättClopidogrel 3.2%Clopidogrel 3.2% PrasugrelPrasugrel 3.0 %3.0 %

P=0,64P=0,64



Netto klinischer Benefit Blutungs-Risiko Subgruppen

Gesamt

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

Nein

Ja

0.5 1 2

FrühererApoplex/ TIA

Alter

Gewicht

Risiko (%)+ 54

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Besser Clopidogrel BesserHR

Pint = 0,006

Pint = 0,18

Pint = 0,36

PostPost--hoc hoc AnalyseAnalyse



Kollagen Thrombin

TXA2


Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP


COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin



Prasugrel

Cangrelor


CHAMPION PCI (Phase III)

DoppelDoppel--blindblind

Instabile Angina, MI, oder ACS

CANGRELOR i.v.CLOPIDOGREL oral

1o Endpunkt: Mortalität, MI, und ZTVR 48 h nach Randomization 2o Endpunkt: Mortalität und MI nach 48 h

n=9,000n=9,000

http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00305162?order=1.

Primäres Ziel: Überlegenheit oder Nicht-Unterlegenheit von Cangrelor versus Clopidogrel bei PCI


AntiplAntipläättchenttchen--TherapieTherapie beibei ACSACS

0

1 08

Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38Single

Antiplättchen-TherapieDuale

Antiplättchen-TherapieHöhere

IPA

ASS ASS + ClopidogrelASS +

Prasugrel- 22%

- 20%

- 19%

+ 60% + 38% + 32%

Reduktion Ischämischer

Ereignisse

Anstieg Major

Blutungen



Kollagen Thrombin

TXA2


Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP


COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin

GP-IIb/IIIa Inhibitoren


Prasugrel



Abciximab i.v. + PCI - Mortalität 6 Monate Meta-analyse -

De Luca et al. JAMA 2005;293:1759-1765

RAPPORTISAR-2ADMIRALCADILLACPetronio et alZorman et alACE

No. Tod/No. Patienten (%)

Kontrolle (n=1916) Abciximab (n=1996) Abciximabbesser

Kontrollebesser

P-Wert

0,830,330,130,830,150,040,04

0,01

11/242 (4.5) 10/241 (4.1)17/200 (8.5) 12/201(6.0)11/151(7.3) 5/149 (3.4)45/1030 (4.4) 44/1052 (4.2)6/45 (13.3) 2/44 (4.5)7/51 (13.7) 5/112 (4.5)21/197 (10.5) 10/197 (5.0)

118/1916 (6.2) 88/1996 (4.4)

Odds Ratio (95% CI)0,1 1,0 10,0

Total


CADILLAC

RAPPORT

ISAR-2

ACEADMIRAL

0

100

20

40

60

80

0 5 10 15

Mortalität in Placebogruppe nach 1 Jahr (%)

Mor

talit

ätsr

eduk

tion

in

Abc

ixim

ab-G

rupp

e(%

)GP IIb/IIIa-Inhibitoren zur PCIGrößeres Benefit bei höherem Risiko

Aber: Wann ist der optimale Zeitpunkt des Beginns?


Primäre PCI mit Abciximab im HKL

N=806

HK-Labor antizipierte Verzögerung 1-4 h

FINESSE Studie

R

Reteplase/Abciximab Facilitated

Primäre PCI N=828

?Abciximab FacilitatedPrimäre PCI

N=818 ?

?

Ellis ESC 2007 Hotline Session


Primärer kombinierter Endpunkt

Ellis SG; ESC Hotline Session 2007

10.7%10.5%9.8%

Tage

0 30 60 90

2

4

6

8

10

12

14

16 Primäre PCI

Reteplase/Abciximab Facilitated PCI

Abciximab Facilitated PCI

Tod,

Kam

mer

flim

mer

n >

48 h

nac

h R

and.

, C

HF,

kar

diog

ener

Shc

ok(%

)


Abciximab Bolus i.c. versus i.v.

Potentielle Vorteile:Höhere WirkstoffkonzentrationSchnellere Reduktion ThrombuslastBesserer TIMI-FlussNo-Reflow ⇓Infarktgröße ⇓Outcome ⇑


Abciximab i.v. versus i.c.

Wöhrle et al. Circulation 2003;107:1840-1843

4,62,8

15,6

20,2

0,3 0,3

9,5 10,2

0

5

10

15

20

25Ur

gent

TVR

Re-M

I

Tod

MAC

E

PCI Abciximab i.vPCI Abciximab i.c.

P<0,002 P<0,04

P=0,08

P<0,001

N=403; retrospektives Register

Ere

igni

sse

(%)


StudienprofilRandomisiert (n=154)

Abciximab i.v. (n=77) Abciximab i.c. (n=77)

Kein 30-Tages Follow-up (n=0)

Primärer Endpunkt (n=71)Sekundäre Endpunkte (n=77)

Primärer Endpunkt (n=67)Sekundäre Endpunkte (n=77)

Kein 30-Tages Follow-up (n=0)

Kein MRI (n=6)

Klaustrophobie (n=2) Tod (n=2) Ablehnung (n=1) PM (n=1)

Kein MRI (n=10)

Klaustrophobie (n=1) Tod (n=2) Ablehnung (n=2) PM (n=1) Adipositas (n=2) Technische Gründe (n=2)

07.02.-23.11.2006

LIPSIAbciximab


Primärer Studienendpunkt:

- Infarktgröße delayed enhancement MRT (Tag 1-4)- Ausmaß mikrovaskuläre Obstruktion

Sekundäre Studienendpunkte:

- EF, LV-EDV, LV-ESV akut + 6 Monate- Infarktgröße de MRT (6 Monate)- ST-Strecken-Resolution 90 min.- TIMI-Fluss prä + post PCI- TMPG prä + post PCI- Infarktgröße [CK als AUC (2 Tage)]- Kombinierter klinischer Endpunkt:

Mortalität, Re-AMI, Neue CHF, TVR

Endpunkte

LIPSIAbciximab


MR-Bildakquisition

Zeit (min)

0 5 10 20 2515

Survey

DE spät 4CH+2CH+SA

4CH+2 CH Kurzachsen

30

3D IR – GRE Sequenz(TR/TE/flip 2,8/1,1/15°)

SSFP Sequenz(TR/TE/flip = 3,2/1,2/60°)

KM-Injektion 2

mmol/kg/KG Bolus Gd i.v.

35 40

DE frühSA

T23 x SA

LIPSIAbciximab


Primärer Studienendpunkt DE-MRI

LIPSIAbciximab

0

5

10

15

20

25

30

i.v. i.c.% LV

IS

23,4(13.6; 33.2)

15,1(6.1; 25.2)

p=0,01

IS

p=0,01

MO früh

1,1(0.0; 3.7)

3,4(0.1; 7.3)

MO früh

p=0,02

MO spät

0,1(0.0; 1.6)

1,1(0.0; 2.8)

MO spät


Ereignisrate (Tod, Re-MI, neue CHF, TVR) 30 Tage

LIPSIAbciximab

p=0,06

Tage nach Randomisation

%

i.c.

20

15

10

5

0

0 5 10 15 20 25 30

i.v.


Studiendesign Abciximab-STEMI

Randomisation (n=1868)

Abciximab i.v. (n=934) Abciximab i.c. (n=934)

Kontrolliert, randomisiert, Multicenter, open-label1) Angina > 30 min, < 12 h; 2) 12-Kanal-EKG: STEMI; 3) Einwilligung

Primäre PCI Nach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.v.

Primäre PCINach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.c.

Abciximab i.v. kontinuierlich Abciximab i.v. kontinuierlich

EKG 90 min + 24 h nach PCI EKG 90 min + 24 h nach PCI

CK + CK-MB alle 8 h für 48 h CK +CK-MB alle 8 h für 48 h

Postinfarktmobilisierung EKG 90 min + 24 h nach PCI

Entlassung bzw. AHB Entlassung bzw. AHB

90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt 90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt

12 Monate Follow-up (telefonisch) 12 Monate Follow-up (telefonisch)

TIMI-Fluss prä + post PCI TIMI-Fluss prä + post PCI

Cor

e-La

b


Reperfusion bei STEMI – Zukunft?

Jahr1988 2008 2028

0

25

50

75

100

%Rekanalisation

90%

95%Lyse-Ära PCI-Ära

Gewebe-Reperfusion

?

Gewebe-Regeneration?


Medikamentöse Begleittherapie ACS

• ASS 250-500 mg i.v. oder oral

• Heparin 60 IE/kg Bolus (bei Lyse max 4.000 IE)

• Enoxaparin 30 mg i.v. (alternativ)

• Clopidogrel 300 – 600 mg p.o.

• Gp IIb/IIIa-Inhibitoren i.v. oder i.c. (in Klinik)

Was ist für den Rettungsdienst relevant?

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