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Alcool etilico o etanolo
CH3-CH2-OH
Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da unacorta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3 CH2 OH
Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà siaidrofile che lipofile: l’etanolo è pertanto un “AMFOFILO”, proprietà importante per la sua attività farmacologica
L’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zucchero per fermentazione
La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra)ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12%
Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati
Farmacocinetica dell’etanolo
Assorbimento: tratto gastro-intestinaleLa velocità di assorbimento è determinata:a) Dalla quantità di etanolo consumatab) Dalla concentrazione di etanolo nella bevandac) Dalla velocità di consumod) Dalla composizione del contenuto gastricoe) Poiché l’etanolo è volatile, l’assorbimento può avvenire anche per inalazione
Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H2O nei vari tessuti
La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazioneIn organi con alto flusso sanguigno, l’equilibrio avviene rapidamente:a) Cervellob) Fegatoc) Polmonid) ReniIn organi con basso flusso sanguigno, l’equilibrio avviene lentamente:a) MuscoloL’etanolo passa la barriera placentare
Etanolo: farmacocinetica
Metabolismo
A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi.Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore sensibilità della donna agli effetti dell’etanolo
Due sono i sistemi enzimatici presenti nel fegato e responsabili della prima fasedel metabolismo:a) l’enzima citosolico “alcol deidrogenasi” NAD+ dipendente responsabile
dell’80-85% della conversione dell’alcol ad acetaldeideb) il sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo (MEOS) è il sistema
inducibile cioè quello le cui concentrazioni aumentano nel bevitore cronico.Il MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato
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EliminazioneNormalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegatoIl 2-10% viene escreto immodificato nellea) Urineb) Polmonec) Sudored) Lacrimee) Saliva
NB Tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua funzionalità (malattie – invecchiamento) sono associate a modificazioni delmetabolismo dell’etanolo.
Etanolo: farmacocinetica
Neurobiologia dell’alcolismo
La neurobiologia dell’alcolismo è una condizione complessa e multifattoriale a cui concorrono:
1) Gli effetti della sostanza sul cervello, sia immediati che a lungo termine
2) Le “ferite” geneticamente trasmesse che predispongono il S.N.C. a specifiche e strette relazioni con la sostanza
3) Gli elementi ambientali e relazionali che possono intervenire sulla vulnerabilità del soggetto all’alcool
Neurobiologia dell’alcolismo
L’alcool ha un effetto bifasico:
a) A basse dosi: risposte euforizzanti che corrispondono ad una messa in gioco del sistema monoaminergico.
b) A dosi più elevate: risposte ansiolitiche e sedative che corrispondono all’inibizione degli aminoacidi eccitatori e ad un incremento dell’attivitàgabaergica.
Meccanismo d’azione dell’etanolo
L’etanolo deprime profondamente il S.N.C.
L’apparente stimolazione è dovuta al fatto che l’etanolo deprime i meccanismi dicontrollo inibitorio:
a) Deprime il sistema reticolare attivanteb) Deprime certi siti corticali per cui la corteccia viene liberata dal suo controllo
integrante
Gli effetti dell’etanolo sono proporzionali alla sua concentrazione ematica:a) Piccole quantità effetto eccitatoriob) Grandi quantità effetto deprimente con
atassia
perdita della coscienza
anestesia
Etanolo: meccanismo d’azione
Teoria di Goldstein: gli effetti centrali dell’etanolo sono dovuti alla sua capacità di aumentare la fluidità della membrane neuronali
L’etanolo è in grado di modificare l’assetto della “porzione lipidica” delle membranecellulari e a sua volta questa alterazione provoca un disturbo funzionale a carico delle“proteine di membrana” coinvolte nella modulazione dell’attività nervosa
etanolo
disordine porzione lipidica
modificazioni delle funzioni cellulari
Studi elettro fisiologici hanno infatti dimostrato che l’etanolo è in grado di alterare in modo selettivo la struttura di determinate proteine di membrana, come ad esempio alcuni canali ionici associati a proteine recettore, che sono modulate dai neurotrasmettitori
Sistemi di neurotrasmissione nella mediazionedegli effetti specifici dell’etanolo
1) GLUTAMMATO: è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del S.N.C. sintetizzato dal glucosio e dalla glutammina.Il recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) su cui agisce l’etanolo è costi-tuito da un complesso macromolecolare composto da:a) Un sito di riconoscimento per l’agonistab) Un canale permeabile agli ioni Ca2+, Na+, K+
c) Siti modulatori (glicina)
Etanolo: neurotrasmissione
Questo recettore presenta un canale ionico permeabile al Ca2+ e al Na+. Quando la membrana neuronale non è depolarizzata, questo recettore viene bloccato in modovoltaggio dipendente dal Mg2+ e solo la depolarizzazione può rimuovere il blocco
Il recettore NMDA si trova quindi inibito in condizioni fisiologiche. Ciò spiega perché esso entri in funzione solo in determinate condizioni, quali quelleche sottintendono ai “processi di plasticità neuronale”
La simultanea attivazione di altri recettori neuronali con conseguente depolarizzazioneneuronale, insieme con meccanismi ancora in fase di studio, rimuove il blocco da Mg2+
rendendo funzionale il recettore
Etanolo: neurotrasmissione
E’ stato ipotizzato che l’etanolo interferisca nella regolazione allosterica operatadalla glicina sul recettore NMDA.
E’ stato visto che alte concentrazioni di glicina antagonizzano l’effetto dell’etanolo sul flusso di ioni Ca2+.
Acutamente l’etanolo è un inibitore del flusso di ioni Ca2+ stimolato dal glutammato, ostacolando la trasmissione dell’impulso
Cronicamente l’etanolo up-regulation dei recettori NMDA che è responsabiledelle convulsioni durante la crisi d’astinenza
L’up-regulation è inoltre responsabile della neurotossicità del glutammato che è dovu-ta ad un eccessivo ingresso di Ca2+ nella cellula morte cellulare
Quindi ripetute crisi d’astinenza possono portare a degenerazione cellulare
Il recettore NMDA svolge un ruolo importante:a) Nei deficit cognitivi provocati dall’etanolob) Nei disturbi psichici correlati alla sindrome fetale alcolica (F.A.S)c) Nell’insorgenza delle convulsioni durante la sindrome d’astinenza
Etanolo: neurotrasmissione
2) NORADRENALINA: l’assunzione cronica di etanolo iperattivitàdei neuroni noradrenergici cerebrali, probabilmente dovuta ad una ridotta funzio-nalità dei recettori presinaptici α2.
La somministrazione dell’α2 agonista clonidina, riduce la liberazione di noradre-nalina e la severità della crisi d’astinenza da etanolo.
Etanolo: neurotrasmissione
3) DOPAMINA: la somministrazione acuta di etanolo iperattività deineuroni dopaminergici mesolimbici con conseguente rilascio di dopamina
Durante la crisi d’astinenza si osserva una diminuita liberazione di dopamina nelnucleus accumbens
Tale fenomeno potrebbe essere alla base della disforia spesso associata alla crisid’astinenza da etanolo
Il recettore D2 è coinvolto negli effetti gratificanti indotti dall’alcool
Etanolo: neurotrasmissione
4) SEROTONINA: la somministrazione di etanolo aumenta il flusso ionico attraversoil canale associato al recettore 5-HT3
Il recettore 5-HT3 è coinvolto negli effetti comportamentali dell’etanolo (effettidiscriminabili)
Nel meccanismo di rinforzo positivo che innesca e mantiene l’ “alchol seekingbehaviour”, è stato suggerito che la stimolazione diretta da parte dell’etanolo sui recettori 5-HT3, possa aumentare le concentrazioni di dopamina in aree impor-tanti nei meccanismi di rinforzo e di ricompensa.
Etanolo: neurotrasmissione
5) GABA: l’acido gamma amino butirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitoreinibitorio del S.N.C. e media gli effetti ansiolitici, sedativi ed anestetici dell’etanolo
L’etanolo facilita l’ingresso di ioni Cl- attraverso il canale associato al recettore GABA A
Etanolo: neurotrasmissione
Il recettore GABA A è una glicoproteina eteropentamerica alla cui formazione parteci-pano 5 famiglie di subunità: α, β, γ, δ, ρ
Per ogni famiglia esistono dei sottotipi: a) α1 α6 b) β1 β4 c) γ1 γ3 d) δ e) ρ1 ρ2
Esistono 2 forme per la subunità γ2, una delle quali è la γ2L che contiene un residuo di serina che può essere fosforilato dalla protein chinasi C.
Etanolo: neurotrasmissione
Gli effetti sulle protein chinasi potrebbero essere responsabili dei cambiamenti della funzione di alcuni canali ionici incluso il canale al Cl- associato al GABA A
La subunità γ2L contiene una specifica sequenza di 8 AA indispensabile perchél’etanolo possa potenziare la corrente di Cl- indotta da l GABA
Etanolo: neurotrasmissione
L’etanolo, somministrato acutamente, potenzia la trasmissione gabaergica favorendoil meccanismo che facilita l’ingresso di Cl-
L’etanolo, somministrato cronicamente, riduce la trasmissione gabaergica diminuendo il numero dei recettori GABA A (down regulation)
Tale risposta adattativa delle strutture neuronali è alla base dello sviluppo della tolle-ranza e dipendenza
Nella crisi d’astinenza infatti, sono efficaci le benzodiazepine (modulatori positivi delGABA A) e gli agonisti gabaergici (progabide)
Etanolo e oppioidi
1) L’etanolo non ha specifici recettori a livello cerebrale
2) I suoi effetti sulle aree della gratificazione e sui fenomeni di rinforzo sono mediati da vari sistemi neurotrasemttitoriali fra cui anche il sistema degli oppioidi
3) Antagonisti degli oppioidi come naloxone e naltrexone riducono il consumo di alcool
4) Agonisti dei recettori μ aumentano il consumo di alcool
Dati biochimici a supporto della interazione tra oppioidi e alcool
L’alcool stimola l’attività del sistema β-endorfinergico a livello ipofisario e cerebrale
I portatori di una predisposizione genetica al consumo eccessivo di alcool hanno una aumentata sensibilità endogena delle β-endorfine all’alcool
Sistema dopaminergico mesolimbico e sistema oppioidergico
Studi di microdialisi nel ratto hanno evidenziato che:
1) La somministrazione di β-endorfina a dosi che inducono effetti di rinforzo positivo aumenta il release di dopamina nel nucleus accumbens
2) Gli agonisti μ e δ selettivi aumentano il release di dopamina nel nucleusaccumbens
3) Gli agonisti κ producono effetti avversivanti riducendo il release di dopamina nel nucleus accumbens
Oppioidi endogeni e dopamina nel controllo dei consumi di alcool
Dopamina gratificazione rinforzo positivo
Alcool aumento del release di dopamina nel nucleus accumbens che viene bloccato dal naltrexone
L’aumentato release di dopamina alcool correlato nel nucleus accumbenspotrebbe essere:
a) Un effetto diretto dell’alcool
b) Un effetto mediato dalla facilitazione indotta dall’alcool nella attività del sistema oppioidergico
Un modello ipotetico di interazione tra oppioidi endogeni e dopamina potrebbe essere sintetizzato come segue:
L’alcool aumentato release di peptidi oppioidi
Inibizione dei neuroni gabaergici effetto inibitorio tonico suineuroni dopaminergici del TVA i cui assoni terminanonel nucleus accumbens
La ridotta attività gabaergica potrebbe pertanto disinibire i neuroni dopaminergici aumento di dopaminanel nucleus accumbens
Da quanto detto si potrebbe ipotizzare:
1) L’attivazione dei recettori μ e/o δ aumento del release di dopaminacon inizio del processo di rinforzo aumento del consumo di alcool
2) L’attivazione dei recettori κ riduzione del release di dopaminariduzione dei consumi dell’alcool
Quindi:
1) Un’ elevata concentrazione di recettori μ nel VTA e di recettori δ nel nucleus accumbens potrebbe essere un fattore predisponente in grado di favorire un aumento dei consumi di alcool
2) Un’elevata concentrazione di recettori κ nel nucleus accumnbens potrebbe parzialmente essere responsabile dei bassi livelli di consumo di alcool
Alcaloidi di neosintesi
1) Alcaloidi isochinolinici2) Beta carboline3) Salsolinolo4) Tetraidropapaverolina
Adrenalina Acetaldeide + Alcaloidi isochinolinici
Noradrenalina
Acetaldeide + Serotonina β-carboline
Acetaldeide + Dopamina Salsolinolo
Dopaldeide + Dopamina Tetraidropapaverolina
Formazione dei prodotti di condensazione delle aldeidi biogenicheattraverso l’azione dell’alcol nel cervello
Proprietà biologiche degli alcaloidi di neosintesi
Nell’animale da esperimento:
1) Gli alcaloidi di neosintesi si accumulano nei granuli contenenti i neurotrasmettitoridel sistema adrenergico, sia nel S.N.C. che nei terminali del simpatico e nella midol-lare surrenale
2) Essi competono con i meccanismi di recupero attivi delle catecolamine, a livello dellemembrane pre e post-sinaptiche.
3) Essi possono essere liberati dalle sedi di accumulo dagli stessi stimoli fisiologici atti aliberare le catecolamine
4) Una volta liberati, possono funzionare come deboli agonisti dei recettori adrenergici(falsi neurotrasmettitori) o come agonisti delle catecolamine in dipendenza della spe-cifica area recettoriale o dello specifico alcaloide
5) Possono essere ricaptati dai terminali e sequestrati e, poiché non sono metabolizzati dalle MAO, rappresentano un residuo persistente di intossicazione alcolica, capace dialterare il sistema della trasmissione adrenergica
Tolleranza
1) Tolleranza metabolicaLa tolleranza metabolica all’etanolo è da attribuirsi soprattutto all’incremento del sistermaMEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System), unico fra i tre gruppi enzimatici (ADH,acetaldeide-deidrogenasi, MEOS) a reagire nel senso della “induzione enzimatica”
2) Tolleranza farmacodinamicaL’esposizione cronica all’etanolo induce la sintesi di membrane lipidiche più rigide che costituisce un adattamento per le cellule del S.N.C.
3) La tolleranza neurocellulare sembra coinvolgere il sistema dei nucleotidi ciclici che mostravariazioni adattative all’esposizione cronica di etanolo.L’uso cronico di etanolo diminuzione della deplezione di cGMP cerebellare significativamente inferiore a quella indotta da una singola dose, per concentrazioni ema-tiche equivalenti di etanolo
Tolleranza
4) Gli alcaloidi di neosintesi sono considerati fra le sostanze capaci di indurre tolleranza
Sperimentalmente: in un ceppo di ratti non bevitori, la somministrazione intracerebrale di tetraidro papaverolina (THP) induce, dopo 3-6 giorni, un consumo volontario di etanolo fino all’atassia.
Sapendo che l’uso cronico di etanolo inibisce l’aldeide-deidrogenasi nei mitocondri, èpossibile che si produca più acetaldeide e quindi più THP, in una quantità tale da mantenere una tolleranza neurocellulare
Acetaldeide
L’acetaldeide è una micromolecola altamente diffusibile e raggiunge rapidamentel’equilibrio tra sangue e tessuti.
E’ molto più reattiva dell’etanolo così da suggerire che alcune reazioni tossiche dell’etanolo siano mediate dall’acetaldeide
Azioni dell’acetaldeide
1) Azione simpaticomimetica2) Ipertensione3) Tachicardia4) Effetto inotropo positivo5) Liberazione di catecolamine dal surrene
Le due tappe iniziali del metabolismo dell’etanolo nel fegato
Epatopatie alcool correlate
1) Steatosi epatica2) Epatite alcolica3) Cirrosi
1) Steatosi epatica: a) Assorbimento dei chilomicroni dall’intestinob) Aumento del metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA)c) Aumento della liberazione di FFAd) Il NADH:
1) Aumento del lattato iperuricemia2) Aumento del glicerolo aumento dei trigliceridi
e) Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine dal fegato
Destino dell’acetato derivante dal metabolismo dell’etanolo
Una parte dell’acetato acetil-CoA nel fegato e ossidata e convertita in aminoacidi,acidi grassi o glicogeno
Una parte dell’acetato circolazione sistemica e viene captata da altri tessuti, con-vertita in acetil-CoA e ossidata a CO2 e H2O attraverso il cliclo di Krebs in questi tessuti
Il passaggio limitante nel processo metabolico che porta all’acetato è rappresentato dall’alcol-deidrogenasi (ADH)
Infatti, la velocità della reazione etanolo acetaldeide è determinata per il 70% dalla concentrazione dell’ADH e per il 30% dalla concentrazione di NAD
Alcune conseguenze della metabolizzazione dell’alcool sul metabolismo intermedio di altri substrati
Epatopatie alcool correlate
2) Epatite alcolica:Non si sa ancora con certezza se l’epatite alcolica vada considerata un’evoluzione obbligata della steatosi epatica
a) Evento reattivo alla morte di un certo numero di cellule epatiche. La morte èdovuta a:Alterazioni dei mitocondri per accumulo di lipidiAlterazioni del reticolo endoplasmatico ruvido per il danno dei lipidi polariche formano lo scheletro di queste membraneAlla necrosi dell’epatocita a cui segue un processo infiammatorio reattivocon distribuzione centrolobulare di leucociti polimorfonucleati
b) Fattori genetici o ambientali
c) Meccanismo immunologicoEtanolo alterazione delle membrane dell’epatocita che vengono riconosciutecome “antigeni” dal sistema immunocompetente
3) Cirrosi: può essere un’evoluzione della epatite
Definizione di alcolismo
L’alcolismo è un “disturbo comportamentale cronico che si manifesta dopo l’ingestioneripetuta di bevande alcoliche in misura eccedente gli usi dietetici e sociali della comu-nità e tale da interferire con la salute del bevitore e con le sue funzioni sociali ed eco-nomiche” (definizione secondo l’OMS)
Caratteristiche della tossicodipendenza da etanolo
1) Tolleranza2) Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza)3) Dipendenza psichica4) Psicosi tossica
Fattori di rischio per l’alcolismo
1) Fattori genetici: i figli di alcolisti hanno una più alta incidenza di dipendenza da etanolo
2) Fattori di personalità:a) La dipendenza alcolica è di frequente associata con la
depressioneb) Nei disturbi bipolari il consumo di etanolo aumenta più
spesso durante gli episodi maniacali che durante la de-pressione
c) I disturbi d’ansia
3) Fattori sociali: possono influenzare la sviluppo dell’alcolismo
4) Gruppi ad alto rischio: sono i membri delle forze armate. Omosessuali
Stadi dell’alcolismo
Sono stati delineati 4 stadi principali dello sviluppo della dipendenza da etanolo
1) La fase pretossicomanica caratterizzata dall’aumento della tolleranza
2) La fase prodromica in cui compaiono le prime amnesie da etanolo
3) La fase cruciale con perdita del controllo sul comportamento potatorio e sullaadattabilità sociale
4) La fase cronica detta anche stadio finale o delle complicanze mediche
Patologie alcool correlate
Questa definizione sintetica vuole significare la complessità dei fenomeniconseguenza di tale abuso.
Possiamo distinguere:
1) Alcolismo acuto
2) Sindrome d’astinenza
3) Alcolismo cronico
L’alcolismo e l’abuso di sostanze sono stati associati al polimorfismo del gene che codifica per il recettore della dopamina D2
L’allele A1 del gene DRD2 è considerato un marker della vulnerabilità per l’alcolismo e il tratto antisociale
Le varianti del gene per il recettore dopaminergico D2 sarebbero predisponenti al comportamento compulsivo in generale e spiegano la relazione additiva delle sostanze d’abuso
Gli effetti dell’alcool sul cervello sono mediati sia da alterazioni genetiche predisponenenti, ma anche da un polimorfismo genetico che codifica per l’alcool-deidrogenasi e l’acetaldeide-deidrogenasi
1) Alcolismo acuto
a) Alcolismo occasionaleb) Episodi di alcolismo acuto in etilismo cronicoc) La dipsomaniad) Etilismo idiosincrasico: imponente sintomatologia di tipo eccitatorio
indipendente dalla dose.
La sintomatologia dell’intossicazione acuta ha una grandissima variabilitàindividuale in rapporto anche al tasso di alcolemia
L’intossicazione acuta da etanolo comporta un peggioramento delle pato-logie alcool correlate preesistenti:
Epilessia Stati emorragici del tratto gastro-intestinale DiabeteCardiopatia
Fattori che influenzano l’insorgenza della intossicazione acuta
a) Il cibo nello stomaco riduce l’assorbimento e l’alcolemia si normalizzapiù rapidamente
b) Assunzione contemporanea di farmaci attivi sul S.N.C.: vi è sinergismo tra etanolo e psicofarmaci
c) Suscettibilità individuale: le donne hanno una maggiore suscettibilità biologica
d) Tipo di bevanda: il superalcolico è assorbito più rapidamente
e) Le droghe potenziano l’effetto dell’etanolo
f) In alcune popolazioni asiatiche e del medio-oriente, esiste una variante difettosadell’aldeide-deidrogenasi accumulo di acetaldeide dopo assunzionedi etanolo
Intossicazione acuta da etanolo“Overdose”
Il grado di intossicazione è direttamente correlato alla concentrazione di etanolonell’organismo.
L’intossicato può raggiungere il coma etilico con:a) Ipotermiab) Midriasic) Tachicardiad) Arresto respiratorio
Una diagnosi di intossicazione coinvolge considerazioni sia mediche che legali
Negli U.S.A. una concentrazione ematica di etanolo di 100mg/dl è consideratauna prova legale di intossicazione
Trattamento dell’intossicazione acuta
1) Lavanda gastrica (nelle prime ore)2) Assistenza respiratoria3) Diuretico osmotico4) Benzodiazepine5) Terapia infusionale con glucosata e/o fisiologica per correggere
l’ipoglicemia da etanolo6) Emodialisi per rimuovere l’etanolo dall’organismo
Sindrome d’astinenza
L’etanolo induce dipendenza fisica ed è quindi ovvio che insorga lasindrome d’astinenza alla sospensione del potusPossiamo distinguere:
1) Sindrome d’astinenza alcolica minore2) Allucinosi alcolica3) Convulsioni epilettiformi (12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo)4) Delirium tremens
Insorge dopo un periodo di parziale o totale astensione dall’etanolo
Sintomatologiaa) Tremito: è il sintomo che compare per primo. Si tratta di un tremore
generalizzato, irregolare, grossolanob) Nauseac) Vomitod) Sudorazionee) Ansiaf) Insonnia
Trattamentoa) Riposo completob) Adeguata nutrizionec) Controllo dell’idratazione: 2l. di cloruro di sodio allo 0,45% con destrosio
al 5% in acqua e con 20 meq di cloruro di potassio per litroDopo la reidratazione, può essere necessaria una reintegrazione con calcio,magnesio, fosforo, vitamine, proteine.
1) Sindrome d’astinenza alcolica
Sindrome d’astinenza alcolica
d) La mancanza di vitamine è presente in quasi tutti gli alcolisti cronici, quindi si somministra:- Tiamina 100 mg i.m. anche per prevenire la encefalopatia di Wernicke- Complesso vitaminico B- Vitamina K 5-10 mg i.v.
e) Benzodiazepine: diazepam 10 mg per os ogni 2 ore per la sedazione per il temponecessario. Poi si riduce gradualmente il dosaggio nel giro di 1-2 settimane
f) Beta-bloccanti: atenolo 100 mg per os al dì per trattare l’iperattività del sistemanervoso autonomo
2) Allucinosi alcolica
Si tratta di allucinazioni uditive spesso a contenuto persecutorio
a) Benzodiazepine: diazepam 5-10 mg per osb) Neuroloettici: aloperidolo 2-10 mg per os
Le benzodiazepine usate per la sedazione hanno un effetto anticonvulsivante
3) Convulsioni
I pazienti che nell’anamnesi presentano manifestazioni convulsive hanno un rischio maggiore di sviluppare convulsioni da astinenza e devono essere trattati con: Fenitoina:
dose di attacco 15 mg/kg i.v.dose di mantenimento 300-400 mg per os die
Generalmente le crisi compaiono 12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo
4) Delirium tremens
E’ la più grave sindrome d’astinenza alcolica che richiede ospedalizzazioneColpisce circa il 3% degli etilisti cronici (fra i 30-50 anni) dopo 5-15 anni di abusoInsorge 2-3 giorni dopo la cessazione del bereLa crisi è preceduta da una breve fase prodromica con i soliti sintomi da carenza:a) Agitazioneb) ConfusioneSegni obiettivi:c) Tremorid) Nistagmoe) Ipertermia malignaf) Convulsionig) Tachicardiah) Sudorazione parossisticai) Allucinazioni a contenuto percettivo: “microzoopzie”l) Alterazioni elettrolitiche
Alcolismo cronico
Stati patologici indotti dall’etanolo:
a) Per danno tossico diretto:Epatopatie alcoliche:
SteatosiEpatite alcolicaCirrosiEpatocarcinoma
Encefalopatie:Sindrome di Wernicke-KorsakoffDemenza alcolica
Neuropatia perifericaCardiopatia alcolicaMiopatia alcolicaAnemiaPiastrinopenia
Alcolismo cronico
b) Per danno mediato:Facilità alle infezioni delle vie aereeFacilità ai tumori dell’esofago e delle vie aereeUlcera peptica
c) Malattie psicosomatiche: sindrome ansioso depressiva
d) F.A.S.: sindrome alcolica fetale o fetopatia alcolica
Encefalopatia di Wernicke
E’ caratterizzata da:a) Oftalmoplegiab) Nistagmoc) Atassia nella locomozione e nel mantenimento della stazione erettad) Confusione mentalee) Apatiaf) Vertiginig) Disorientamento spazio temporale
Sindrome di Korsakoff
E’ caratterizzata da:a) Amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni)b) Amnesia retrogradac) Disturbi visuo spazialid) Deficit nel ragionamentoLa maggior parte dei pazienti presenta un esordio acuto della sindrome di Korsakoffinsieme ai segni neurologici della encefalopatia di Wernicke (paralisi del VI paio dinervi cranici e atassia)
Sindrome di Wernicke-Korsakoff
Nell’alcolista con disturbi carenziali, l’encefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff non sono mai separate: la sindrome di Korsakoff è la componente psichica della sindrome neurolo-gica di Wernicke
Etiologia
La carenza di tiamina (vit. B1) è il fattore specifico responsabile della maggior parte dei sintomi della sindrome di Wernicke-Korsakoff
Negli alcolisti si verifica carenza di tiamina a causa dell’interazione tra una dieta poverae l’inibizione del meccanismo di captazione della tiamina ad opera dell’etanolo
Il meccanismo attraverso il quale il deficit di tiamina causa le lesioni cerebrali “non” è noto.
Sindrome fetale alcolicaF.A.S.
La fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1968, è caratterizzata da:
a) Microencefaliab) Anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebralic) Ritardo di crescita prenataled) Ritardo di crescita postnatalee) Disfunzione dei movimenti finif) Difetti cardiacig) Anomalie dei genitali esternih) Anomalie dell’orecchio interno i) Ritardo mentale collegato a malformazioni dell’ippocampo
F.A.S.
L’etanolo può indure anomalie nella progenie in diversi modi:
1) Effetti indiretti:a) Malnutrizione maternab) Danno epatico materno (alta frequenza di mortalità per cirrosi in madri di bambini con F.A.S.)c) Tossicità placentare con alterazione del trasporto di nutrimenti essenzialid) Bassi livelli plasmatici di zinco
2) Effetti direttiPossono essere prevenuti evitando l’esposizione all’etanolo in gravidanza Fattori di rischioa) 200 mg/dl di etanolo: abortività spontaneab) >70 mg/dl di etanolo: riduzione del peso alla nascitac) > 80-90 g/die di etanolo: fetopatia alcolica
In ogni caso è sempre difficile poter stabilire una relazione dose-tempo-effetto
Farmaci nell’alcolismo
1) Farmaci anti craving
a) Neurolettici: bloccano i recettori della dopaminab) Acido gamma idrossi butirrico: GHB
Il GHB è un fisiologico costituente del cervello (corteccia – ippocampo – striato) dove svolge il ruolo di neurotrasmettitore o di neuromodulatore
Sperimentalmente si è visto che il GHB sopprime:Il cravingIl consumo di etanoloLe ricadute nell’alcolista
Riproduce gli stessi effetti dell’etanolo:Effetto euforizzanteEffetto ansioliticoEffetto antidepressivo
Farmaci nell’alcolismo
c) SSRI: specific serotonin reuptake inhibitors (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina) aumentanola concentrazine di serotonina nella sinapsi
Diminuiscono il consumo di etanolo e le ricadute
d) Naltrexone: riduce il craving, il consumo di etanolo e le ricadute. Ciò conferma come gli effettigratificanti dell’etanolo siano in parte mediati dall’azione degli oppioidi endogeni in certe areedel sistema limbico
e) Topiramato
1) Farmaco anticonvulsivante impiegato nell’epilessia
2) Farmaco di possibile impiego nell’alcolismo come anti-craving per le sue proprietàfarmacologiche:
- l’esposizione cronica all’etanolo diminuita attività dei recettori Gaba nel VTA con riduzione dell’attività tonica inibitoria Gaba-mediata sui neuroni dopaminergici del VTA e conseguente aumento del release di dopamina nel n.accumbens ( craving )
- il Topiramato compensa la diminuita attività del recettore GabaA nell’alcolista con conseguente diminuzione del release di dopamina nel n.accumbens
Farmaci nell’alcolismo
Farmaci nell’alcolismo
2) Disulfiram: inibisce l’acetaldeide deidrogenasi provocando accumulo di acetaldeide e la conseguente “sindrome da acetaldeide”a) Vasodilatazione cutaneab) Cefalea pulsatoriac) Nausead) Vomito
3) Apomorfina4) Carbonato di litio5) Clozapina6) Beta bloccanti7) Piracetam
Farmaci che bloccano l’alcool-deidrogenasi (ADH)
1) Acido etacrinico2) Clorpromazina3) Metronidazolo
Farmaci che hanno tolleranza crociata con l’etanolo
Si tratta di molecole attive sul comportamento e che, insieme all’etanolo, costituiscono un substrato comune per i MEOS e che hanno forse recettori comuni con l’etanolonel S.N.C.
Il razionale di questa terapia consiste nel sostituire un’epatotossina con molecole non epatotossiche e capaci di bloccare sia l’astinenza per l’etanolo, sia gli elementi delladipendenza psichica (ansia, depressione, craving)
1) Diazepam2) Clordiazepossido
