február 2021 Odborná príloha Lekárskych novín číslo 1/2021ročník II.

Prehľad problematiky COVID-19 z hľadiskaimunológa

strana 34strana 15

Alergická nádcha z pohľadu najnovších poznatkov

PN

Alergiana blanokrídlyhmyz

OBSAH

Indikácia inhalačných kortikosteroidov pri eskalácii liečby CHOCHPMUDr. Dana Lauková, PhD. 4

Alergická nádcha z pohľadu najnovších poznatkovDoc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD. 15

Mykobakteriózy– je možný nozokomiálny prenos?Doc. MUDr. Ivan Solovič, CSc., PhDr. Lukáš Kober, PhD.,RNDr. Igor Porvazník, PhD. 21

Alergia na blanokrídly hmyz je vážny medicínsky problémDoc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD., prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott.Ric., MHA,Ing. Jela Petrisková, PhD., MUDr. Luděk Hochmuth,MUDr. Radovan Košturiak, PhD., prof. MUDr. Peter Pružinec, CSc. 26

Nové trendy v alergénovej imunoterapiiMUDr. Zuzana Rennerová, PhD., MBA 31

Prehľad problematiky COVID-19 z hľadiskaimunológaMUDr. Luděk Hochmuth 34

Ventilačná podpora vysokým prietokomplynov aplikovaným nazálne - High flow nasal ventilation (HFloNV) MUDr. Peter Čandík, PhD., MPH, MUDr. Dušan Rybár, doc. MUDr. František Sabol, PhD. MPH., MUDr. Adrián Kolesár, PhD., MUDr. Stanislav Saladiak, MUDr. Štefan Imrecze, MUDr. Janka Beňová,MUDr. Katarína Galková PhD., doc. MUDr. Pavol Török, CSc. 38

Optimalizácia inhalačnej liečby u pacientov s CHOCHPMUDr. Bohumil Matula 43

03

LEKÁRSKE NOVINYMesačník slovenských lekárov a zdravotníckych pracovníkov

Číslo: 2021 (február)Ročník II.

Evidenčné číslo: EV 5695/18ISSN 2585-9595

Vydavateľ:VEEVENT s.r.o.

Sídlo: Harmónia 3003, 900 01 ModraObchodný register Okresného súdu

Bratislava I, Oddiel: Sro, Vložka číslo: 120127/BIČO: 50 910 639DIČ: 2120531853

IČ DPH: SK2120531853IBAN SK29 7500 0000 0040 2575 0172

Šéfredaktorka

Mgr. Karolína Kolesárová, PhD.

Editor vydaniaMgr. Jozef Dermek

Editor odbornej prílohyRadoslav Kolesár

RedakciaPeter Valo, Mgr. Jana Matisová,

JUDr. Jana Smolková

Jazykové korektúryMgr. Diana Židová, PhD.

InzerciaE-mail: inzercia@lekarskenoviny.sk

sales@lekarskenoviny.sk

Layout a grafikaBc. Miroslav Pekár

Riaditeľ vydavateľstvaRadoslav Kolesár

E-mail: obchod@lekarskenoviny.sk

Email - redakcia: redakcia@lekarskenoviny.skTelefón: +421 917 799 278

Web stránkawww.lekarskenoviny.sk

FBwww.facebook.com/Lekárske-novi-

ny-2444027439005327

UpozornenieNa všetky texty sa vzťahuje autorské právo. Za ob-sah textov a reklám zodpovedajú ich autori a zadá-vatelia. Vydavateľ si vyhradzuje právo na skrátenie a formálnu úpravu textov a na ich jazykovú úpravu. Vydavateľ si tiež vyhradzuje právo na umiestnenie inzercií, reklamných článkov, pokiaľ nebolo ich umiestnenie dohodnuté so zadávateľom. Kopíro-vanie a rozširovanie textov, grafov a fotografií ale-bo ich častí je povolené len s výslovným súhlasom vydavateľa. Uverejnené texty, reklamné články a inzercie majú výlučne informatívny charakter a v žiadnom prípade nemôžu nahradiť odborné sta-novenie diagnózy odborným vyšetrením. Vydavateľ nezodpovedá za škody, ktoré by mohli vzniknúť ne-dodržaním vyššie uvedených povinností a záväzkov.

© VEEVENT s.r.o.

04

alebo veľmi ťažkým stupňom CHOCHP a vysokým rizikom exacerbácie CHOCHP.(1) Navyše exacerbácie CHOCHP spô-sobujú zhoršovanie obštrukcie dýchacích ciest s vysokou pravdepodobnosťou vzniku extrapulmonálnych kompli-kácií. Preto je potrebné individuálne hodnotiť jednotlivé exacerbácie CHOCHP a indikovať ich správnu liečbu.

Do úvahy po adekvátnom prehodnotení stratifikácie v lieč-be CHOCHP pripadajú do úvahy aj inhalačné kortikostero-idy. CHOCHP charakterizuje progresívny vývoj obštrukcie dýchacích ciest, ktorá nie je úplne reverzibilná a asociuje sa s abnormálnou zápalovou odpoveďou prebiehajúcou v dýchacích cestách ako odpoveď na rôzne partikulárne a plynové noxy. CHOCHP je heterogénne ochorenie. Prejavuje sa limitáciou prietoku v dýchacích cestách, kto-rá sa identifikuje spirometricky. Diagnostika CHOCHP je postavená na klinickom a funkčnom hodnotení. CHOCHP sa prejavuje redukciou expiračného prietoku, ktorá vzniká ako komplex interakcií abnormálnej respiračnej mechani-ky, vrátane periférnej obštrukcie dýchacích ciest, reduk-ciou pľúcnej elasticity. Patofyziologickou črtou CHOCHP je neschopnosť ďalej zvyšovať expiračný prietok pre daný objem pľúc napriek zvyšovaniu expiračného úsilia. Vedie k tzv. air trappingu a pľúcnej hyperinflácii, ktoré zmenšujú inspiračnú kapacitu korešpondujúcu so zvýšením funkč-nej reziduálnej kapacity (dynamická hyperinflácia), najmä počas záťaže. Tým sa zhoršuje dyspnoe a limituje sa kapa-cita záťaže (napríklad pri supinačnej pozícii). Kľudová aj dynamická hyperinflácia sa lepšie odrážajú v symptomatike CHOCHP a zvládaní námahy po podaní bronchodilatancia, než v spirometricky zaznamenanej re-dukcii maximálneho expiračného prietoku. Hyperinflácia je hlavným klinickým následkom u pacientov s CHOCHP a redukovanie pľúcnej hyperinflácie derivuje benefit bez ohľadu na stupeň CHOCHP. Hyperinflácia vedie k zhor-šovaniu dyspnoe, redukcii kapacity námahy (jej rezervy), k alterácii funkcie srdca a výmeny dýchacích plynov, za-necháva negatívne následky na kvalite života, zhoršuje mortalitu pacientov s CHOCHP. Počas záťaže môže hyper-inflácia spôsobiť funkčnú slabosť dýchacích svalov, zvýšiť respiračné úsilie s narušením kardiovaskulárnych funkcií. Tým vplýva na zvládanie každodennej aktivity. Dynamická

ÚvodInhalačné kortikoidy mali a stále majú v liečbe CHOCHP (chronická obštrukčná choroba pľúc) dôležité postavenie. Postupne sa klinickými štú-diami zisťuje, u koho je vhodné ich indikovať. Liečba ICS by nemala byť paušalizovaná. Nemalo by dôjsť k ich nadužívaniu, aby sme predišli ne-žiaducim komplikáciám pri ich používaní u pa-cientov s CHOCHP. V minulosti liečba ICS bola indikovaná spolu s dlhodobo pôsobiacimi β2 antagonistami (LABA), ktoré majú kvalitný bron-chodilatačný účinok. Dnes je jej hlavnou úlohou zvládnuť určité exacerbácie CHOCHP, resp. ju in-dikovať pri určitom fenotype CHOCHP.

CHOCHP CHOCHP je charakterizovaná obmedzením prie-toku vzduchu dýchacími cestami, dynamickou hyperinfláciou až deštrukciou pľúcneho paren-chýmu. U nedostatočne liečenej, nepoznanej CHOCHP dochádza k postupnému progresív-nemu poklesu pľúcnych funkcií najmä vplyvom exacerbácií. Charakteristickými príznakmi CHOCHP sú dý-chavica, kašeľ, zvýšená produkcia spúta, tieseň na hrudníku až piskoty pri zahlienení. Kvantita a intenzita symptómov, ich variabilita sa mení počas dňa a je pre každého pacienta s CHOCHP individuálna. Symptómy u pacientov s CHOCHP sa vyskytujú v zdanlivo menej zaťažujúcich častí dňa. Popisujú ich v noci, ráno po prebudení a pri štarte bežných aktivít. Pacientov s CHOCHP limi-tujú v bežných denných aktivitách, pričom klesá ich kvalita života. Liečba CHOCHP je postavená najmä na podá-vaní inhalačných bronchodilatancií. Globálna iniciatíva pre CHOCHP (GOLD) odporúča liečiť CHOCHP pomocou LAMA (long-acting muscari-nic antagonist, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista) samostatne (monoterapia) alebo v kombinácii s LABA (long-acting β2 antagonist, dlhodobo pôsobiaci β2 antagonista) dlhodobo v stabilizovanom období aj u pacientov s ťažkým

Indikácia inhalačných kortikosteroidov pri eskalácii liečby CHOCHP

MUDr. Dana Lauková, PhD.

PaF ambulancia Internej kliniky, FN Nitra

05

hyperinflácia sa prejavuje aj u pacientov s miernym funkč-ným postihnutím. Už vtedy sa proinflamačné cytokíny po-dieľajú na systémovom zápale a štrukturálnej remodelácii dýchacích ciest u pacientov s CHOCHP. Forsírovaný (úsil-ný) expiračný objem dosiahnutý za prvú sekundu (FEV1) pri úsilnom výdychu je nezávislý prediktor morbidity a mortality pacientov s CHOCHP. Do roku 2014 GOLD klasifikovala jednotlivé stupne CHOCHP podľa funkčné-ho pľúcneho postihnutia realizáciou spirometrie (Obr. 1). Samotné FEV1 je dôležité poznať, no treba identifikovať aj iné črty CHOCHP, ako sú dyspnoe (najmä počas záťa-že), kapacitu záťaže, exacerbácie CHOCHP a hyperinfláciu. Tieto ostatné určujú predikciu mortality CHOCHP.

Zmena taktiky v liečbe CHOCHPNa podklade výsledkov viacerých štúdií v roku 2014 zme-nila GOLD 2014 stratégiu klasifikácie a liečby CHOCHP (Obr. 2, 3) s prihliadnutím na exacerbácie (Obr. 4, 5) a symptomatiku pacienta s CHOCHP hodnotenú dotaz-níkmi mMRC (Obr. 6), CAT (Obr. 7) alebo CCQ (Obr. 8). Pri liečbe pacienta s CHOCHP sa do popredia dostala dl-hodobo pôsobiaca bronchodilatačná liečba, ktorá výrazne redukuje symptomatiku CHOCHP a zabraňuje vzniku jej exacerbácií. Liečba inhalačnými kortikoidmi sa zamerala na liečbu CHOCHP s exacerbáciami v štádiu C a D. Exacer-bácie CHOCHP sú kľúčové pri progresii samotného ocho-

renia. Preto je dôležité im predchádzať, ako liečiť ich časté frekvencie, ak je liečba CHOCHP nedostatočná. Tým môže zhoršiť aj funkciu kardiovaskulárneho systému, s ktorým je dýchací systém úzko prepojený, a môže vzniknúť blud-ný kruh patofyziologických mechanizmov. Prvoradé je na-stavenie liečby CHOCHP tak, aby k exacerbáciám nedoš-lo. Preto sa mnohé ďalšie štúdie zamerali na dosiahnutie tohto cieľa.

Vyhodnotením ex post výsledkov štúdií ISOLDE a ne-skôr TORCH sa zistilo, že ICS majú svoje dôležité miesto v prevencii a liečbe exacerbácií CHOCHP aj v kombinácii s LABA. (3,4) Už v štúdiách ISOLDE a UPLIFT pri podávaní krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií 400 μg salbu-tamolu a 80 μg ipratropia dosiahla štatisticky významná bronchodilatačná odpoveď. Pozoroval sa vzostup FEV1 o viac ako 500 ml.(3,4) Bronchodilatačná liečba má signi-fikantne lepší účinok na malé dýchacie cesty s násled-ným zlepšením FVC, a tým aj na statickú a dynamickú hyperinfláciu.(47–51) K zvýšeniu pľúcnych funkcií a stabilizá-cii symptomatiky dochádza vplyvom duálnej bronchodi-latačnej liečby v porovnaní s monokompenentom LABA alebo LAMA. Duálna bronchodilatačná liečba redukuje frekvenciu exacerbácií v porovnaní s LABA/ICS. Apliká-ciou jedenkrát denne sa signifikantne zvyšuje adherencia k liečbe, čo tiež vedie k redukcii exacerbácií, a tým aj k zní-

Obrázok 1 – Klasifikácia CHOCHP podľa stupňa obštrukcie verifikovanej spirometricky (skratka NH = náležitá hodnota).

CHOCHP GOLD 1–4

Spirometria a stupeň obštrukcie(FEV1/FVC pod 0,70=70%)GOLD 1 – mierna obštrukcia – FEV1 > alebo = 80% NHGOLD 2 – stredná obštrukcia – FEV1 50–80% NHGOLD 3 – ťažká obštrukcia – FEV1 30–50% NHGOLD 4 – veľmi ťažká obštrukcia – FEV1 pod 30% NH

Obrázok 2 – Klasifikácia CHOCHP podľa GOLD 2014 na základe kritérií.

CHOCHP GOLD 2014

Spirometria a stupeň obštrukcie (FEV1/FVC pod 0,70=70%)GOLD 1 – miera obštrukcia – FEV1 > alebo = 80% NHGOLD 2 – stredná obštrukcia – FEV1 50–80% NHGOLD 3 – ťažká obštrukcia – FEV1 30–50% NHGOLD 4 – veľmi ťažká obštrukcia – FEV1 pod 30% NH

EXACERBÁCIE CHOCHPStredné ťažké: 0–1 (GOLD A, B) 2 a viac za posledný rok (GOLD C, D)ťažké: 0 (GOLD A, B) 1 a viac za posledný rok (GOLD C, D)

DOTAZNÍKY: mMRC 0–1 (GOLD A, C) 2 a viac (GOLD B, D) CAT do 10 vrátane (GOLD A, C) nad 10 (GOLD B, D) CCQ do 1,5 vrátane (GOLD A, C) nad 1,5 (GOLD B, D)

Obrázok 3 – Stratifikácia CHOCHP podľa GOLD 2014.

STRATIFIKÁCIA PODĽA GOLD 2014

GOLD C– vysoké riziko menej príznakovLIEČBA:ICS+LABA alebo LAMAAlternatívy:LABA+LAMALAMA+PDE4-inhibítorLABA+PDE4-inhibítor

GOLD D– vysoké riziko viac príznakovLIEČBA:ICS+LABA alebo LAMAAlternatívy:ICS+LABA+LAMAICS+LABA+PDE4-inh.PDE4-inh. +LAMALAMA+LABA

GOLD A– nízke riziko menej príznakovLIEČBA:SABA alebo SAMA p.p.Alternatívy:SABA+SAMALABALAMA

GOLD B– nízke riziko viac príznakovLIEČBA:LABA alebo LAMAAlternatívy:LABA a LAMA

GOLD 4

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

ambulantné exacerbácieexacerbácie s hospitali-

záciou

2 a viacza rok

1 a viac za rok

0–1za rok

0 za rok

Príznaky – hodnotenie podľa dotazníkov CCQ, CAT, mMRC

Obrázok 4 – Hodnotenie stupňa GOLD 2014 podľa exacerbácií CHOCHP.

CHRONICKÁ OBŠTRUKČNÁ CHOROBA PĽÚC EXACERBÁCIE

stredne ťažké exacerbácie CHOCHP: ak 0–1 / rok = GOLD A, B ak 2 a viac = GOLD C, D ťažké exacerbácie CHOCHP: ak 0 = GOLD A, B ak 1 a viac = GOLD C, D

06

testami zameranými na príznaky CHOCHP (mMRC na obr. 6, CCQ na obr. 8, CAT na obr. 7). Môže si zvyšovať dávky záchrannej inhalačnej liečby (SABA, SAMA, SABA/SAMA). Exacerbácia CHOCHP liečená formou aj jedinej hospitali-zácie sa považuje za dostatočný dôvod na zmenu taktiky v liečbe CHOCHP. Treba pátrať aj po „ambulantnom” pre-konaní dvoch a viac exacerbácií CHOCHP. Takisto pokles funkcií pľúc (najmä FEV1) musíme prehodnotiť s klinic-kým stavom pacienta (Tab. 1).

Úloha kombinovanej bronchodilatačnej liečby v prevencii exacerbácií CHOCHP Kombinovaná bronchodilatačná liečba je aj podľa GOLD 2021 kľúčová v liečbe CHOCHP, najmä u pacientov s den-nými či nočnými symptómami. Silný synergický broncho-relaxačný účinok LAMA a LABA s dokázaným vplyvom na pľúcne funkcie (najmä na stredné a malé dýchacie cesty) sa odzrkadlil v redukcii symptomatiky CHOCHP.(22) Ak sa dosiahne ústup symptomatiky CHOCHP, zníži sa riziko vzniku exacerbácie. Tieto benefity ponúka bronchodila-tačná liečba vo voľnej alebo fixnej kombinácii.Muskarínové receptory a β2- adrenoceptory sú lokalizova-né v dýchacích cestách na hladkom svalstve, pričom bron-chodilatanciá spôsobujú priamo (LABA) alebo nepriamo (LAMA) relaxáciu hladkej svaloviny. Bronchodilatácia na-stáva buď inhibíciou acetylcholínu cestou muskarínových M3 receptorov na hladkej svalovine dýchacích ciest alebo

ženiu využívania zdravotného systému a ceny liečby. Na základe dôkazov efektívnosti duálnej bronchodilatačnej liečby v správe GOLD v roku 2017 s dôrazom na faktory symptomatiky a frekvencie a typ exacerbácií sa odporuči-lo eskalovať duálnu bronchodilatačnú liečbu v skupine B (časté symptómy, ale nízke riziko exacerbácie), ak dýcha-vica zotrváva na monoterapii. Ak sú problémy s dýchaním ťažšie, tak duálna bronchodilatácia sa indikuje iniciálne. GOLD 2017 v skupine C (málo symptómov, ale vysoké rizi-ko exacerbácií) s perzistenciou exacerbácií napriek liečbe LAMA odporúča využiť benefit duálnej bronchodilatácie. V skupine D podľa GOLD 2017 (veľa symptómov a vysoké riziko) je indikovaná iniciálne duálna bronchodilatácia.(47,54) Stratégia využitia bronchodilatačnej liečby v prospech pa-cienta s CHOCHP sa využíva i naďalej. Aj podľa GOLD 2021 sa stala duálna bronchodilatačná liečba metódou voľby už od skupiny B.Voľba konkrétnej bronchodilatačnej liečby je individuálna, závisí od viacerých faktorov. Vlastnosti partikúl inhalač-ných liekov, ako aj komplexné vlastnosti aerosólu, dosta-točne vyvinutý a načasovaný inspiračný prietok so správ-nym výberom inhalátora (inhalačného systému) majú vplyv na konečný bronchodilatačný efekt(23) a stabilizáciu CHOCHP. Dôvody na zmenu v liečbe CHOCHP sú viaceré. Pacient nemusí dostatočne reagovať na iniciálnu liečbu s pretrvávaním alebo zhoršením symptomatiky, ktorú pa-cient popisuje počas dňa alebo a/aj v noci verbálne alebo

Obrázok 5 – Kritériá ťažkej exacerbácie CHOCHP.

CHRONICKÁ OBŠTRUKČNÁ CHOROBA PĽÚC EXACERBÁCIE

Ťažká exacerbácia – stačí splnenie jedného kritéria1. zmena vedomia

(spavosť, zmätenosť kontra agitovanosť, nepokoj)2. dychová frekvencia nad 25/min.3. tepová frekvencia nad 110/min.4. pokles PEF pod 100L/min.5. pokles FEV1 pod 1,0L/min.Ťažká exacerbácia pri dekompenzácii komorbidít spôsobuje až život ohrozujúcu exacerbáciu (indikácia na JIS a OAIM, zahájenie ventilačnej podpory – neinvazívnej alebo invazívnej)

Obrázok 6 – Dotazník MMRC (Modified Medical Research Council).

1 Mám dýchavicu pri náročnom cvičení.Okopávanie záhrady, kosenie trávy, rýľovanie.

2 Mám dýchavicu, keď sa ponáhľam alebo idem do mierneho kopca. Prvé poschodie, ponáhľanie sa na autobus.

3Chodím pomalšie než väčšina mojich rovesníkov po rovine pre dýchavicu / Musím zastať pri chôdzi vlastným tempom po ro-vine. Neudržím tempo na prechádzke po rovine s rovesníkmi.

4Dýchavica po 100 metroch po rovine. Musím zastať po niekoľ-kých minútach po rovine. Často oddychujem pri bežnej poma-lej prechádzke.

5 Som dýchavičný, bojím sa vyjsť z domu, dyspnoe. Pri obliekaní dýchavica pri bežnej námahe, musia mi pomáhať.

MMRC (MODIFIED MEDICAL RESEARCH COUNCIL)

Obrázok 7 – Dotazník CAT (COPD Assessment Test).

CAT (COPD ASSESSMENT TEST)

0 1 2 3 4 5Nikdy nekašlem 0 1 2 3 4 5 Stále kašlem

V hrudníku nemám hlien 0 1 2 3 4 5 Hrudník plný hlienu

Nepociťujem tlak na hrudníku 0 1 2 3 4 5 Výrazný tlak na hrudníku

Nemám dyspnoe do mierneho kopca alebo do 1. poschodia 0 1 2 3 4 5 Výrazné dyspnoe do mierneho kopca alebo do

1. poschodiaStačím na domáce práce 0 1 2 3 4 5 Výrazne obmedzená domáca činnosť

Bežne vychádzam z domu s istotou 0 1 2 3 4 5 Nevychádzam z domu s istotou

Spím hlbokým spánkom 0 1 2 3 4 5 Nespím hlbokým spánkom pre stav mojich pľúc

Mám veľa energie 0 1 2 3 4 5 Nemám žiadnu energiu

0–10 Súčet bodov = CAT skóre 10 a viac

07

stimuláciou β2-adrenoceptorov β2-agonistami. Ich inte-rakciou sa môže dosiahnuť maximalizácia bronchodila-tačnej odpovede, prípadne aj zvýšením ich dávky.(24) β2 –agonisti môžu amplifikovať relaxáciu bronchiálnej hladkej svaloviny priamo indukovanú muskarínovými antagonis-tami pri zníženom uvoľnení acetylcholínu cestou modulá-cie cholínergnej neurotransmisie. Muskarínoví antagonis-ti zosiľňujú Β2-agonistom stimulovanú bronchodilatáciu s redukovaním bronchokonstrikčného účinku acetylcho-línu v preklinických modeloch.(24) Tieto demonštrovali sy-nergický účinok bronchoprotekcie in vivo v preklinických modeloch so špecifickými kombináciami LAMA/LABA vo výskume, či už s tiotrópiom a olodaterolom,(25,26) indakate-rolom a glykopyróniom.(27) Dôležitým faktorom je aj poda-nie LABA a LAMA, buď vo forme voľnej alebo fixnej kombi-nácie. Je málo štúdií, ktoré skúmali ich voľnú kombináciu. Skúmala sa napríklad kombinácia formoterolu a tiotrópia verzus samé tiotrópium. Štúdie zistili benefit tejto kom-binácie aj pre vzostup FEV1 a redukciu exacerbácií,(28–31) ďalšie poukázali na zvýšenie pľúcnych funkcií,(32–34) signi-fikantné zlepšenie skóre symptómov,(33,34) redukciu použi-tia záchrannej liečby(33–36). Fixná duálna bronchodilatačná liečba dáva možnosť zlepšenia sledovaných charakteristík a naviac zvyšuje spoluprácu pacienta, adherenciu pacien-ta k liečbe v porovnaní s voľnou kombináciou. Regulačná stratégia sa tu zakladá na farmakodynamických alebo far-makokinetických interakciách, ktoré môžu nastať medzi molekulami, no musí sa zabezpečiť bezpečnostný profil kombinácie.(37,38) Takto máme možnosť použiť v klinic-kej praxi viaceré fixné kombinácie, napríklad formoterol/aklidinium, formoterol/glykopyrolát, indakaterol/glykopy-rónium, olodaterol/tiotrópium, vilanterol/umeklidínium. Prebehli mnohé klinické štúdie, zamerané na ich účin-nosť, bezpečnosť, exacerbácie zvládanie námahy, dysp-noe, ale aj kardiálnu bezpečnosť. Pľúcna hyperinflácia, ktorá je dominantná pri CHOCHP, pôsobí viacerými patologickými mechanizmami na fun-

govanie kardiovaskulárneho systému. Preto je dôležité u pacientov s CHOCHP voliť takú inhalačnú bronchodila-tačnú liečbu, ktorá čo najefektívnejšie navodí tzv. farma-kologickú volum redukciu – zmierni pľúcnu hyperinfláciu. Práve fixná kombinácia LABA/LAMA je z tohto pohľadu momentálne najúčinnejšou stratégiou pre väčšinu pa-cientov s CHOCHP. Napríklad, v porovnaní s monokom-ponentmi viedla duálna liečba tiotrópiom/olodaterolom k signifikantnému a klinicky významnému poklesu funkč-nej reziduálnej kapacity pľúc aj reziduálneho objemu.(39) Popri statickej hyperinflácii má duálna liečba priaznivý efekt aj na dynamickú zložku, ktorá sa zvýrazňuje po-čas záťaže.(40,41) Veľmi zaujímavé sú aj dôkazy o tom, ako sa vplyv na pľúcne funkcie prejaví v zlepšení paramet-rov činnosti srdca. Spomínaná deflácia pľúc vďaka fixnej kombinácii LABA/LAMA viedla k významnému zvýšeniu end-diastolického objemu a vývrhového objemu ľavej ko-mory, ktoré boli stanovené vyšetrením magnetickou rezo-nanciou.(42) Napriek skupinovému efektu založenému na farmakodynamickom účinku fixných kombinácií LABA/LAMA existujú z pohľadu účinnosti a bezpečnosti rozdie-ly medzi jednotlivými zástupcami používanými v klinickej praxi. Na základe sieťovej metaanalýzy 22 klinických štúdií preukázala fixná kombinácia tiotrópium/olodaterol naj-lepší pomer medzi bezpečnosťou a účinnosťou (pľúcne funkcie, zmiernenie dýchavice, kvalita života.(43,44)

Pri porovnávaní monoterapie s fixnou duálnou broncho-dilatačnou liečbou sa preukázal jednoznačný benefit práve pre fixnú bronchodilatáciu. Duálna liečba glyko-pyróniom/indakaterolom viedla v porovnaní s tiotrópiom signifikantne k redukcii symptómov testom CCQ, ale bola porovnateľná s produktivitou práce, zvládaní námahy a dennej aktivity.(45)

Post hoc analýzou v štúdii TONATO sa potvrdilo zvýšenie pľúcnych funkcií aplikáciou tiotrópia/olodaterolu vo fixnej kombinácii ako monokomponentov s voľnou kombiná-ciou u pacientov v štádiu GOLD 2–3.(46) Štúdia DYNAGITO

POSLEDNýCH 7 DNÍ NIKDY ZRIEDKA PÁRKRÁT NIEKOĽKO-KRÁT VEĽAKRÁT VEĽMI

VEĽAKRÁTTAKMER CELý

ČAS

Nemožnosť lapiť dych v pokoji 0 1 2 3 4 5 6Nemožnosť lapiť dych pri fyzickej práci 0 1 2 3 4 5 6Znepokojenie, ak sa Vám zhorší dýchanie 0 1 2 3 4 5 6Deprimovaný pre problémy s dýchaním 0 1 2 3 4 5 6Koľko, ako často ste kašľali 0 1 2 3 4 5 6Ako často sa Vám tvoril hlien 0 1 2 3 4 5 6Dyspnoe a obmedzenie fyzicky náročnej činnosti(šport, ponáhľanie sa, schody) 0 1 2 3 4 5 6Dyspnoe a obmedzenie stredne náročnej fyzickej činnosti(chôdza, domáce práce) 0 1 2 3 4 5 6Dyspnoe pri sebaobslužných činnostiach(obliekanie, umývanie sa) 0 1 2 3 4 5 6Obmedzenie spoločenských činností(rozprávanie sa, návštevy detí, iných...) 0 1 2 3 4 5 6

CCQ (CLINICAL COPD QUESTIONNAIRE)

do 1,5 nad 1,5 (výpočet: súčet/10 = CCQ skóre)

Obrázok 8 – Dotazník CCQ (Clinical COPD Questionnaire).

08

s dlhodobo pôsobiacim β2 antagonistom sa podieľala na zvýšení pľúcnych funkcií aj kvality života. Avšak kombiná-cia ICS/LABA sa ďalšími štúdiami ukázala ako menej efek-tívna a bezpečná v porovnaní s kombináciou LABA/LAMA v závislosti na pľúcnych funkciách, kvalite života či redukcii exacerbácií CHOCHP.(2–6) Indikácia inhalačných kortikoste-roidov sa postupne začala meniť na podklade ďalších štú-dií. V roku 2014 podľa vtedy aktuálnych odporúčaní GOLD 2014 (viď Obr. 3) sa ICS uplatňovali najmä u pacientov s CHOCHP GOLD C a D, čiže u tých, ktorí mali posledný rok anamnézu dvoch a viac exacerbácií CHOCHP zvládnutých ambulantne alebo jednu riešenú formou hospitalizácie. Štúdia INSPIRE porovnávala efektivitu salmeterolu/fluti-kazonu (LABA/ICS) s monoterapiou tiotropia (LAMA), pri-čom štatisticky významne odhalila vplyv LAMA v prevencii exacerbácií CHOCHP. Štúdia FLAME poukázala na reduk-ciu exacerbácií porovnaním efektivity duálnej bronchodi-latačnej liečby indakaterolu/glykopyronia (LAMA, LABA) verzus salmeterolu/flutikazonu (LABA/ICS). Tým došlo k radikálnej zmene prístupu s presadením duálnej bron-chodilatácie v liečbe CHOCHP.(12)

Ďalšia štúdia POPE analyzovala zastúpenie jednotlivých fenotypov CHOCHP u ambulantných pacientov, ale sledo-vala aj závažnosť symptómov a zmenu podielu zastúpe-nia pacientov v skupinách GOLD A-D po zverejnení ino-vovaných odporúčaní GOLD 2017.(11) Aplikácia inovovaných odporúčaní GOLD 2017 výrazne ovplyvnila zastúpenie pa-cientov predovšetkým v skupinách B a D. Kým pri klasifi-kácii podľa GOLD 2016 bolo v skupine B 125 (35%) a v skupi-ne D 188 (53%) pacientov, podľa GOLD 2017 bolo v skupine B 59% a v skupine D 30% všetkých pacientov. Tento posun

sa zamerala na častosť exacerbácií počas sledovaného roka u pacientov s fixnou duálnou liečbou tiotrópium/olodaterol (LAMA/LABA) v porovnaní s tiotrópiom (LAMA), pričom sa signifikantne redukovali práve fixnou duálnou bronchodilatačnou liečbou.(52)

Vlastnosti partikúl inhalačných liekov, ako aj komplexné vlastnosti aerosólu, dostatočne vyvinutý a načasovaný in-spiračný prietok so správnym výberom inhalátora (inha-lačného systému) majú vplyv na konečný bronchodilatač-ný efekt(23) a stabilizáciu CHOCHP. Dôvody na zmenu v liečbe CHOCHP sú viaceré. Pacient nemusí dostatočne reagovať na iniciálnu liečbu s pretrvá-vaním alebo zhoršením symptomatiky, ktorú pacient po-pisuje počas dňa alebo a/aj v noci verbálne alebo testami zameranými na príznaky CHOCHP (mMRC na Obr. 6, CCQ na Obr. 8, CAT na Obr. 7). Môže si zvyšovať dávky záchran-nej inhalačnej liečby (SABA, SAMA, SABA/SAMA). Exacer-bácia CHOCHP liečená formou aj jedinej hospitalizácie sa považuje za dostatočný dôvod na zmenu taktiky v liečbe CHOCHP. Treba pátrať aj po „ambulantnom” prekonaní dvoch a viac exacerbácií CHOCHP. Takisto pokles funkcií pľúc (najmä FEV1) musíme prehodnotiť s klinickým sta-vom pacienta.

Postavenie inhalačných kortikosteroidov v liečbe exacerbácií CHOCHP V posledných dvoch dekádach v liečbe CHOCHP často po-užívala kombinácia ICS/LABA, pretože mnoho štúdií po-ukázalo na účinnosť tejto kombinácie v porovnaní s pla-cebom alebo monoterapiou LABA pri redukcii exacerbácií CHPOCHP. Táto kombinácia inhalačného kortikosteroidu

KLINICKé CHARAKTERISTIKy ALEBO PARAMETRE vEDÚCE SyMPTóMy K zMENE LIEČBy CHOCHPKlinické charakteristiky alebo parametre Hodnotenia

Neadekvátna odpoveď na iniciálnu liečbu

CAT skóre viac ako 2Nedostatočná úľava symptómov vnímaná pacientom alebo lekárom Zmeny zhoršenia dýchania• Zmeny schopnosti byť aktívny• Kvalita spánku• Objektívne hodnotenie snahy o zlepšenie

Zvyšovanie používania záchrannej liečby Nezlepšené, zvyšujúce sa používanie SABA, SAMANapr. viac ako 6 vdychov/deň (salbutamol)

Hospitalizácia Každá jedna hospitalizácia pre CHOCHP alebo jej komplikácie

Zhoršenie príznakov Zhoršenie príznakov CHOCHP v klinickom hodnotení, zhoršenia príznakov a celkového klinického stavu v čase

Suboptimálna kontrola príznakov počas dňa Príznaky CHOCHP v noci, včas ráno a/alebo počas dňa

Suboptimálna kontrola CHOCHP

Individualizovaná liečba nedosahuje stabilizáciu CHOCHP• CAT/CCQ skóre• Stupeň dyspnoe• Používanie záchrannej liečby• Úroveň možnej fyzickej aktivity• Farba spúta počas dňa

Exacerbácie Vznik exacerbácie alebo hospitalizácia pri iniciovanej liečbe

Redukcia pľúcnych funkcií(v kombinácii s inými meraniami klinického zhoršenia)

Redukcia FEV1 spojená so zhoršením stupňa CHOCHP, symptómov, frekvencie exacerbácií, zhoršenie tolerancie námahy alebo komorbidity pri CHOCHP

Tabuľka 9 – Klinické prejavy a parametre zohrávajúce úlohu v modifikácii liečby CHOCHP.(53)

09

nastal preto, lebo sa pri klasifikácii pacientov do GOLD kategórií A–D už nezohľadnila závažnosť spirometrického nálezu, teda miera redukcie FEV1 a závažnosť obštrukč-nej ventilačnej poruchy. Pacienti tak boli klasifikovaní do skupín C a D výlučne na základe ich exacerbátorového fenotypu (t. j. prítomnosti či neprítomnosti častých, resp. ťažkých exacerbácií). Presun zo skupiny D do skupiny B pozorovaný v Slovenskej republike bol analogický stavu, ktorý bol aj v celej kohorte 3361 pacientov zaradených do štúdie POPE v regióne CEE(7): 686 pacientov (predstavu-júcich 20% celej kohorty a 36% skupiny D) sa posunulo z pôvodnej GOLD skupiny D do skupiny B. Okrem iného sa zistilo, že zastúpenie pacientov s ACOS liečených aj ICS bolo kohorte CEE štúdie POPE 7% s variabilitou 5 až 11% medzi jednotlivými krajinami.(8)

Aktualizácia základného medzinárodného dokumen-tu expertnej skupiny GOLD - „The 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Report” priniesla modifikáciu definície CHOCHP s jednoznač-ným zdôraznením významu respiračných symptómov.(11) Hodnotenie závažnosti CHOCHP bolo upravené tak, že sa oddelilo posúdenie spirometrického nálezu od po-súdenia závažnosti symptómov a rizika exacerbácií. Táto komplexná klasifikácia bola výsledne označená kombiná-ciou číslice 1–4 (spirometrické hodnotenie závažnosti ob-štrukčnej ventilačnej poruchy) a písmena A–D (hodnote-nie závažnosti symptómov a rizika exacerbácií). Z pohľadu farmakoterapie CHOCHP zostalo podstatné, že inhalačné kortikosteroidy (ICS) sa odporučilo pridať k liečbe LABA/LAMA u pacientov v skupinách C a D, teda u tých chorých, ktorí mali podľa GOLD 2017 fenotyp exacerbátora (defino-vaný ako 2 alebo viac exacerbácií, resp. ako 1 alebo viac exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu v predchádza-júcom roku). Týmto odporúčaním sa GOLD 2017 priblížil k fenotypového prístupu v manažmente CHOCHP. Došlo k významnému posunu k personalizovanej liečbe vrátane eskalácie a de-eskalácie farmakologickej liečby.(8)

GOLD 2017 už neodporúčal liečbu ICS/LABA u pacientov s vysokým výskytom symptómov, ale s nízkym rizikom exacerbácií (skupina B). Liečba s LABA/ ICS sa rezervo-vala pre pacientov s overlap syndrómom bronchiálnej astmy a CHOCHP alebo pacientom s eozinofíliou. Triple liečba LAMA + LABA + ICS sa odporučila ako step-up lieč-ba pri pretrvávaní exacerbácií kombináciou LAMA/LABA. Toto odporúčanie GOLD 2017 sa však opieralo len o limi-tovaný počet štúdií, ktoré boli skôr dizajnované na sledo-vanie pľúcnych funkcií a symptómov ako primárnych vý-stupov, a nie na sledovanie výskytu exacerbácií.(9,10) Avšak GOLD 2017 v základnej tabuľke prehľadu medikamentov určených k manažmentu stabilnej CHOCHP uvádzal lieč-bu ICS výhradne ako kombináciu ICS/LABA. Doplnenie liečby LAMA ku kombinácii ICS/LABA v početných štú-diách viedlo k zlepšeniu pľúcnych funkcií, zmierneniu symptómov a zníženiu rizika exacerbácií, ale opačný po-stup - pridanie ICS ku kombinácii LABA/LAMA nezazna-menalo signifikantné zníženie výskytu exacerbácií.(11)

Štúdia FULFIL bola dvojito zaslepenou randomizovanou štúdiou porovnávajúcou liečbu trojkombináciou flutika-

zón furoát/umeklidínium/vilanterol (FF/VI/UMEC) v jed-nom inhalátore s dávkovaním jedna inhalácia raz denne s liečbou ICS/LABA (budezonid/formoterol, BUD/FOR) podávanou dvakrát denne. Zistila sa signifikantne vyššia pravdepodobnosť dosiahnutia klinicky významného zvý-šenia FEV1 (o ≥100 mL), bola u pacientov liečených troj-kombináciou v porovnaní s ICS/LABA na vysokej hladine štatistickej významnosti (p<0.001).(13) Na konci 24. týždňa (pri celkovej dĺžke štúdie 52 týždňov) bol zaznamenaný nízky výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií v oboch skupinách: 10% v ramene liečenom trojkombináciou FF/VI/UMEC a 14% v ramene liečenom s BUD/FOR, priemer-ný ročný výskyt exacerbácií bol 0,22 (FF/VI/UMEC) a 0,34 (BUD/FOR), pričom pacienti liečení trojkombináciou mali oproti pacientom signifikantne nižší výskyt stredne ťaž-kých/ťažkých exacerbácií o 35% (p=0.002). Pravdepodob-nosť dosiahnutia významného zlepšenia kvality života bola teda signifikantne vyššia u pacientov liečených troj-kombináciou FF/VI/UMEC v porovnaní s BUD/FOR na vy-sokej hladine štatistickej významnosti (p<0.001).(13)

Dvojito zaslepená randomizovaná štúdia TRINITY porov-návala účinnosť fixnej trojkombinácie beklometazón/formoterol/glykopyrónium 100 μg/6 μg/12,5 μg v jednom pMDI inhalátore s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát den-ne oproti tiotrópiu 18 μg denne v inhalátore Handihaler® jedna inhalácia jedenkrát denne na jednej strane, a oproti „voľnej” trojkombinácii podávanej v dvoch inhalátoroch: beklometazón/formoterol 100 μg/6 μg pMDI s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát denne plus tiotrópium 18 μg Handiha-ler® jedna inhalácia jedenkrát denne. Jednalo sa primárne o exacerbačnú štúdiu, ktorá sledovala výskyt stredne ťaž-kých a ťažkých exacerbácií počas 52 týždňov štúdie. Zistilo sa, že fixná trojkombinácia bola superiórna oproti mono-terapii tiotrópiom, pričom viedla k 20% redukcii výskytu stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií a k zlepšeniu pľúc-nych funkcií. Liečba fixnou trojkombináciou nebola infe-riórna oproti trojkombinácii podávanej v dvoch inhaláto-roch. Významným bolo zistenie, že tieto priaznivé účinky fixnej trojkombinácie neboli sprevádzané zvýšeným rizi-kom pneumónií v dôsledku podávania ICS.(14)

Ďalšia štúdia TRILOGY, podobne ako štúdia TRINITY, bola dvojito zaslepenou randomizovanou štúdiou zameraná na účinnosť fixnej trojkombinácie beklometazón/formo-terol/glykopyrónium 100 μg/6 μg/12,5 μg v jednom pMDI inhalátore s dávkovaním 2 inhalácie dvakrát denne v po-rovnaní kombinovanou liečbou s fixnou kombináciou beklometazón/formoterol 100 μg/6 μg pMDI s dávkova-ním 2 inhalácie dvakrát denne.(15) Vyhodnocovala výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií. Trojkombinácia LABA/LAMA/ICS bola efektívnejšia v porovnaní s liečbou LABA/ICS v prevencii výskytu exacerbácií, pričom liečba trojkombináciou viedla k zníženiu rizika stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií o 23% oproti kontrolnej skupine.(15)

Štúdia IMPACT sa zamerala na účinnosť a bezpečnosť trojkombinácie flutikazón furoát/umeklidínium/vilante-rol (100/62,5/25 μg) v jednom inhalátore oproti ICS/LABA (flutikazón furoát/vilanterol, 100/25 μg) oproti LAMA/LABA (umeklidínium/vilanterol, 62,5/25 μg) u 10 355 symptoma-

10

Indikácia ICS a GOLD 2021Podľa aktuálnych odporúčaní GOLD 2021 sa liečba CHOCHP riadi kontinuálnym prehodnocovaním prítom-nosti príznakov a rizika exacerbácií s overovaním inhalač-nej techniky, adherencie pacienta k inhalačnej liečbe, do-statočným využitím nefarmakologických ovplyvniteľných faktorov. Redukcia symptómov spočíva v správne indiko-vanej liečbe (typ inhalačného systému, použitého lieku v ňom s danými farmakokinetickými a inými vlastnosťami vplývajúcimi na potrebný dosiahnuteľný efekt až v ma-lých dýchacích cestách), prehodnotenej podľa klinického stavu za posledný rok, zvýšení tolerancie záťaže a zlepše-ní zdravotného stavu. Eliminácia rizika tkvie v prevencii progresie choroby, prevencii a liečbe exacerbácií a reduk-cii mortality (zanechanie fajčenia, ovplyvnenie vonkajšie-ho a vnútorného prostredia, pracovného prostredia).(65)

Samotná indikácia ICS sa odporúča v štádiu D s anamné-zou dvoch a viac exacerbácií alebo jednej liečenej počas hospitalizácie pri vyčerpaní predchádzajúcej liečby LABA alebo/a LAMA. Absolútnou indikáciou nasadenia ICS sú exacerbácie CHOCHP s dôkazom periférnej eozinofílie ≥300/μL absolútneho počtu eozinofilov (Obr. 10, 11, 12).(65)

Ak má pacient s CHOCHP dominantné dyspnoe, liečbu možno eskalovať až na úroveň s pridaním ICS k duálnej bronchodilatácii. Potrebné je identifikovať možnú perifér-nu eozinofíliu (nad 300/μL), a tak ponechať ICS v liečbe CHOCHP do jej stabilizácie s následným prehodnotením. Ak táto liečba nemá dostatočný účinok, treba uvažovať o zmene inhalačného systému alebo lieku, ako aj pátrať po inej jeho príčine (Obr. 13).(65)

V prípade častých exacerbácií CHOCHP viac ako dvoch za posledný rok alebo jednej liečenej počas hospitalizácie, eskalujeme liečbu na úroveň duálnej bronchodilatácie a zároveň identifikujeme prítomnosť alebo neprítomnosť periférnej eozinofílie. Ak je eozinofília nad 300/μL, môže-me ešte k liečbe LAMA pridať hneď ICS. Ak je eozinofília

tických pacientov - exacerbátorov v štádiu GOLD D.(16) Táto štúdia sa zaraďuje medzi najväčšie zrealizované štúdie v CHOCHP. Do tejto štúdie boli zaradení i pacienti so signi-fikantnými kardiovaskulárnymi komorbiditami, vrátane pacientov s prekonaným infarktom myokardu a pacien-ti so srdcovým zlyhávaním so závažnosťou do NYHA 3. Štúdia IMPACT preukázala pri liečbe FF/UMEC/VI (LABA/LAMA/ICS) v porovnaní s FF/VI (LABA/LAMA) štatisticky významnú redukciu ročnej miery stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií CHOCHP o 15% (0.91 vs 1.07 na 1 rok; p<0.001).(16)

Ďalším dôležitým biomarkerom označujúcim fenotyp exacerbácie CHOCHP sa stala eozinofília v periférnej krvi. Zaznamenala ju aj štúdia ECLIPSE u takmer 40% pacien-tov s exacerbáciou CHOCHP.(17) V štúdii Sinh et al. zamera-nej na fenotypizáciu exacerbácií CHOCHP a identifikáciu biomarkerov bola zistená periférna eozinofília v 28% exa-cerbácií.(18)

Vo viacerých štúdiách sa zistil vzťah medzi eozinofíliou v spúte a odpoveďou na liečbu ICS u pacientov s CHOCHP. V post-hoc analýze štúdie ISOLDE sa zistilo, že liečba s ICS (flutikazón propionát) u pacientov s CHOCHP a prítomnou hladinou eozinofilov ≥2% viedla k pomalšiemu poklesu FEV1.(19) Aj retrospektívna post hoc analýza štúdie INSPI-RE poukázala na to, že u pacientov s periférnou eozino-fíliou ≥2% bolo podávanie ICS/LABA (flutikazónpropionát/salmeterol) asociované s väčším poklesom exacerbácií v porovnaní s LAMA (tiotrópium), avšak u pacientov s pe-riférnou eozinofíliou <2% nebol rozdiel vplyvu na exacer-bácie medzi ICS/LABA a LAMA.(20) Protektívny vplyv ICS na zníženie výskytu exacerbácií u pacientov s CHOCHP do-kumentovala aj analýza dvoch paralelných jednoročných štúdií u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou CHOCHP publikovaných v Lancet Respiratory Medicine.(21) Opäť po-tvrdila vyšší pokles stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií u pacientov s periférnou eozinofíliou ≥2% pri liečbe s ICS/LABA podávanými raz denne (flutikazónfuroát/vilanterol) v porovnaní s monoterapiou LABA (vilanterol).(21)

Obrázok 10 – Farmakologická liečba CHOCHP.(65)

INICIÁLNA FARMAKOLOGICKÁ LIEČBA

≥2 stredne ťažkéexacerbácie

alebo≥1 vedúca

k hospitalizácii

0 alebo1 stredne ťažká

exacerbácia(bez hospitalizácie)

LAMA

bronchodilatancia

C

A

LAMA aleboLAMA+LABA* alebo

ICS+LABA***zvážiť závažnosť príznakov

*(napr. CAT >20)**zvážiť eozinofíliu≥300

dlhodobo pôsobiacebronchodilatanciá

(LAMA alebo LABA)

D

B

mMRC 0–1 CAT<10 MRC ≥2 CAT≥10

2021 GOLD, www.goldcopd.org

FAKTORy, KTORé TREBA POSÚDIŤ PRI PRIDANÍ ICS DO LIEČBy CHOCHP PODĽA GOLD 2021

PODANIE IKSODPORuČENé

ZVÁžIŤ POTREbu IKS

LIEČbA IKSNIE jE ODPORuČENÁ

Históriahospitalizácií

pre Ex CHOCHPPri pneumóniách

≥2 stredne ťažké Ex CHOCHP/rok*

1 stredne ťažké Ex CHOCHP/rok*

>300buniek/μl Eoz

v krvi

100–300buniek/μl Eoz

v krvi

<100buniek/μl Eoz

v krvi

Históriaalebo sprievodná dg.

astma

Históriamykobakteriálnych

infekcií

* napriek zodpovedajúcej dlhodobej bronchodilatačnej liečbe

Obrázok 11 – Splnenie kritérií pri nasadení ICS podľa GOLD 2021.(65)

Ex= exacerbácieEoz.= eozinofily

dg.= diagnózaIKS = inhalačné kortikoidy LN

210

09

1) Ciciliani AM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1565-1572. 2) Anderson P et al. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(3):251-2593. 3) Pitcairn G et al. J Aerosol Med. 2005;18(3):264-274. 4) Newman SP et al. Chest. 1998;113(4):957-963. 5) SPC lieku SPIOLTO® RESPIMAT®, október 2020.

Viac Vašich pacientov akoby ste si mysleli potrebuje…

PC-SK-100950, dátum vydania január 2021

SPIOLTO® RESPIMAT®- ÚČINNÁ LIEČBA CHOCHP, PRE VAŠICH PACIENTOV V JEDNODUCHOM A PRIRODZENOM NÁDYCHU.1

Ukazuje sa, že niektoré inhalátory vyžadujú omnoho väčší inspiračný nádych. RESPIMAT® dodáva SPIOLTO® v jemnej, pomaly pohybujúcej sa hmlovine, čo umožňuje jednoduchý prirodzený nádych.1,2 Toto pomôže Vašim pacientom dodať liečivo hlboko do pľúc.2-4

SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU Názov lieku: Spiolto Respimat 2,5 mikrogramu/2,5 mikrogramu, inhalačný roztok. Zloženie lieku: Podaná dávka je 2,5 mikrogramu tiotrópia a 2,5 mikrogramu olodaterolu na jeden vstrek. Dva vstreky je jedna liečebná dávka. Lieková forma: Číry, bezfarebný inhalačný roztok. Indikácie: Bronchodilatans na udržiavaciu liečbu na zmiernenie príznakov u dospelých pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP). Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka pre dospelých je 5 mikrogramov tiotrópia a 5 mikrogramov olodaterolu podaná v dvoch vstrekoch z inhalátora Respimat jedenkrát denne, vždy v rovnakom čase. Kontraindikácie: Precitlivenosť na tiotrópium, olodaterol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Precitlivenosť na atropín alebo jeho deriváty, napr. ipratropium alebo oxitropium, v anamnéze. Špeciálne upozornenia: Nemá sa používať pri astme. Nie je indikovaný na liečbu akútnych záchvatov bronchospazmu. Môže viesť k paradoxnému bronchospazmu. Má sa podávať opatrne u pacientov s glaukómom so zatvoreným uhlom, hyperpláziou prostaty alebo obštrukciou hrdla močového mechúra. Sucho v ústach môže pri dlhodobom používaní viesť k zubnému kazu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa liek podáva len ak očakávaný prínos prevyšuje potenciálne riziko. U pacientov s poruchami srdca a srdcovej činnosti sa má liek podávať s opatrnosťou. U niektorých pacientov je možná hypokaliémia. Vysoké dávky môžu viesť k zvýšeniu hladiny glukózy v plazme. Opatrnosť potrebná pri plánovaných operáciách. Nemá sa používať v kombinácii s inými liekmi, ktoré obsahujú dlhodobo pôsobiace beta2-adrenergné agonisty. Nemá sa používať viac než jedenkrát denne. Obsahuje benzalkóniumchlorid ako pomocnú látku. Liekové a iné interakcie: Spiolto Respimat sa používa súbežne s inými liekmi na CHOCHP vrátane krátkodobo pôsobiacich sympatomimetických bronchodilatancií a inhalačných kortikosteroidov bez klinických dôkazov liekových interakcií. Gravidita a laktácia: O používaní u tehotných žien je veľmi obmedzené množstvo údajov. Nežiaduce účinky: Menej časté: závraty, bolesti hlavy, tachykardia, kašeľ, dysfónia, sucho v ústach. Spôsob uchovávania: Neuchovávať v mrazničke. Držiteľ rozhodnutia o registrácií: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim nad Rýnom, Nemecko. Dátum revízie: Október 2020.

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Určené pre odbornú verejnosť. Podrobnejšie informácie sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na dole uvedenej adrese. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, o.z., Vajnorská 100/B, 831 04 Bratislava, Slovenská republika, e-mail: info.brt@boehringer-ingelheim.com

12

liekov (napríklad inhalačných kortikoidov), ale aj dlhodobo pôsobiacich bronchodilatátorov (redukcia z duálnej formy na monoterapiu). Postup eskalácie a de-eskalácie je zdô-vodnený snahou o prispôsobenie liečby stupňu kontroly ochorenia tak, aby kontrola ostala dlhodobo zachovaná. (55) Dynamický princíp aktualizovanej liečby CHOCHP na zá-klade identifikácie fenotypu CHOCHP a možnej príčiny exacerbácie dáva teda ideálnu možnosť na dosiahnutie stabilizácie CHOCHP.

Riziká pri liečbe ICSUžívanie ICS je pri CHOCHP spojené so zvýšeným rizikom vzniku nefatálnej pneumónie(56), pričom takéto riziko je dané jednotlivými účinnými látkami, v ich dizajne klinic-kých štúdií a príslušnými kritériami pre diagnostiku pneu-

pri duálnej bronchodilatačnej liečbe nad 100/μL, v liečbe je možné použiť tzv. triple („trojitú”) liečbu, kedy k duálnej bronchodilatačnej liečbe pridávame ICS.(65)

Eskalácia a de-eskalácia liečbyV prípade, keď dominantným problémom pacienta je dýchavica, využíva sa algoritmus cielený na zmiernenie symptómov. Ak pretrváva riziko exacerbácií, je vhodné vy-užiť príslušný „exacerbačný“ algoritmus. Tento algoritmus sa uplatňuje aj pri kombinácii symptómovej záťaže a vyso-kej miery rizika (exacerbácií). Dôležitým prístupom v rám-ci oboch algoritmov je popri možnosti zvyšovania inten-zity (eskalácie) jej znižovanie, čiže de-eskalácia v prípade, že chýba odpoveď na liečbu, alebo sa objavia nežiaduce účinky. De-eskalácia sa môže týkať nielen protizápalových

ODPORÚČANIE ERS NA TéMU IKS(1)

Obrázok 12 – Podmienenosť liečby ICS.(65)

<2 za rok a bez hospitalizácie

2 alebo viac za rok alebo1 hospitalizácia

ExACERbÁCIE

ZÁPAL

Početeozinofilov

<300 buniek/μl

Početeozinofilov

>300 buniek/μl

Výrazné doporučenie pokračovania v liečbeinhalačnými kortikosteroidmi

Podmienečnédoporučené

odobratie IKS

Limitujúci počet dôkazov. Zváženie rizík a benefitov na základné indiviuality

pacienta

1. European Respiratory Society Guideline. Eur Respir J 2020; in press [https://doi.org/10.1183/13993003.00301-2020]

* Ak eo ≥300 alebo ≥100+2 exacerbácie/1 hospitalizácia** De-eskaluj ICS alebo zmeň, ak pneumónia, nedostatočná odpoveď na ICS

Obrázok 13 – Stratifikácia liečby CHOCHP a postavenie ICS v nej pri dominancii dyspnoe alebo exacerbácií CHOCHP.(65)

eo= eozinofily

ExACERbÁCIEDYSPNOE

Zmeň in-halátorový

systém alebo molekulu.

Pátrať, liečiť inú príčinu dyspnoe.

LAMA + LAbA

LAMA alebo LAbA

**

roflumilastFEV1 <50% NH

ak fajčiar- azitromycin

Ak eo > 100

Ak eo < 100

LAMA alebo LAbA

**

**

*

LAMA + ICS

LAMA + LAbA+ ICS

LAMA + LAbA + ICS

LAMA + LAbA LAMA + ICS

13

mónií.(57) Najviac sú ohrození pacienti vo vyššom veku (>55 rokov), aktívni fajčiari, s nízkym BMI (<25 kg/m2), s ťažkým stupňom obštrukcie dýchacích ciest (FEV1 <50% náleži-tej hodnoty), s vysokou intenzitou dýchavice (podľa skóre mMRC), kardiovaskulárnymi/metabolickými komorbidita-mi a s anamnézou prekonaných pneumónií v minulosti.(58,59,60) Zvýšené riziko pneumónie bolo zaznamenané aj u pacientov s podielom eozinofilov v periférnej krvi <2%.(61) Pri indikácii liečby ICS je potrebné starostlivo zvážiť pomer medzi očakávaným benefitom a rizikom. Z ďalších nežia-ducich účinkov sa pri liečbe ICS môže objaviť vyšší výskyt orálnej kandidózy, zachrípnutie, zníženie kostnej denzity a kožné zmeny.(62,63) Naopak, pri liečbe fixnou kombiná-ciou LABA/ICS sa netreba obávať zvýšeného rizika kardio-vaskulárnych komplikácií a liečba je bezpečná dokonca u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.(64) Nežiaduce účinky spájané s ICS treba objektívne vyhod-notiť pri ich vzniku, aby sme pri de-eskalácii liečby nao-zaj dosiahli očakávané zlepšenie a stabilizáciu CHOCHP. Aj pneumónie vzniknuté pri liečbe CHOCHP pridaním ICS nemusia jednoznačne s ich vznikom súvisieť.

ZáverLiečba CHOCHP sa posledné dve desaťročia mení vply-vom progresívnych štúdií. Aj indikácia ICS v nej sa vyhra-ňuje pre určité exacerbácie a fenotyp CHOCHP. Ich pro-tizápalový účinok sa využíva v liečbe často exacerbovanej CHOCHP (vysoké riziko) so symptómami, klasifikovanej do štádia D. Ďalším dôležitým ukazovateľom ich efektív-nosti je periférna eozinofília (najmä nad 300/μL, v určitých prípadoch aj pri hladine nad 100/μL), ktorú je potrebné včas identifikovať. Liečbu ICS je potrebné časom prehod-nocovať v zmysle benefit/riziko a de-eskalovať, ak to kli-nický stav pacienta s CHOCHP dovolí. Voľba liečbou ICS je teda zameraná na pomerne malú skupinu pacientov, čím predchádzame ich neefektívnemu nadužívaniu pri tejto diagnóze. V klinickej praxi aj v štádiu D u symptomatic-kých pacientov treba hľadať aj iné príčiny ich zhoršenia symptomatiky či zvýšenia frekvencie exacerbácií. Preto ak táto liečba nemá dostatočný účinok, treba uvažovať o zmene inhalačného systému alebo lieku. Objektívnym hodnotením pacienta s CHOCHP s prihliadnutím na me-dicínu dôkazov a indikáciou adekvátnej liečby dosiahne-me cieľ – stabilizáciu CHOCHP.

Použitá literatúra

1. Di Marco F, Santus P, Scichilone N et al. Symptom variability and control in COPD: Advantages of dual bronchodilation therapy. 2017. Respiratory Medicine. 2017; 12549-56.

2. Ferguson GT, Taylor AF, Thach C, et al. Long-term maintenance bronchodilation with indacaterol/glycopyrrolate versus indacaterol in moderate-to-severe COPD patients: the FLIGHT 3 study. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3(4):716–728.

3. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775–789.

4. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9356):449–456. doi:10.1016/S0140-6736(03)12459-2.

5. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;22 (6):912–919.

6. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21(1):74–81.

7. Tudoric N, Koblizek V, Miravitlles M, Valipour A, Milenkovic B, Barczyk A, Somfay A, Zykov K, Kostov K, Zbozinkova Z, Svoboda M, Sorli J, Krams A, Tkacova R. GOLD 2017 on the way to a phenotypic approach? Analysis from the Phenotypes of COPD in Central and Eastern Europe (POPE) Cohort. Eur Respir J. 2017 Apr26;49(4).

8. Tkáčová RS, Agócsová T, Arpášová K, Hájková M, Kavková D, Kemková D, Kürthová , Leščišinová H, Plutinský J, Rozborilová E, Šimo J. Klasifikácia podľa GOLD 2017 a fenotypy pacientov s CHOCHP v Slovenskej republike. Respiro. 2017; 6: 6-16.

9. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med.2009; 180: 741–750.

10. Siler TM, Kerwin E, Singletary K, et al. Efficacy and safety of umeclidinium added to fluticasone propionate/salmeterol in patients with COPD: results of two randomized, double-blind studies. COPD.2016; 13: 1–10.

11. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Available from: http://goldcopd.org Date last accessed: July 28, 2017.

12. Wiedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, ThachC, Fogel R, Patalano F, Vogelmeier CF. Investigators, indacaterol glycopyrronium versus salmete-rol- fluticasone for COPD. N Engl J Med.2016;374 (23): 2222- 2234.

13. Lipson DA, Barnacle H, Birk R, et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Am J Respir Crit Care Med. 2017 doi: 10.1164/rccm.

14. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRI-NITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lance.t 2017;389(10082):1919-1929.

15. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 388(10048): 963-973.

16. Pascoe S et al. A phase III randomised controlled trial of single-dose triple therapy in COPD: the IMPACT protocol. Eur Respir J.2016; 48: 320–330.17. Singh D, Kolsum U, Brightling CE; ECLIPSE investigators. Eosinophilic inflammation in COPD: prevalence and clinical characteristics. Eur Respir J 2014;44(6):1697-700.18. Bafadhel M, McKenna S, Terry S et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir

Crit Care Med. 2011;184(6):662-7119. Barnes NC, Pavord ID et al. Blood eosinophil count as a predictor of response to inhaled corticosteroids (ICS) in COPD. Am J Respir Crit Care Med.2015a; 191: A3975.20. Barnes NC, Sharma R. Do inhaled corticosteroids reduce rate of decline of lung function in COPD patients with eosinophil count ≥2? Am J Resp Crit Care Med. 2015b; 191:

A3976.21. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT et al. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with

chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med.2015;3(6):435-42.22. Calzetta L, Ora J, Cavalli F et al. Impact of LABA/LAMA combination on exercise endurance and lung hyperinflation in COPD: a Pair-Wise and network meta-analysis. Respir

Med. 2017;129:189-198.23. Ibrahim et. al. Inhalation drug delivery devices: technology update. 2015. Medical devices: Evidence and Research; 8: 131-139. 24. Cazzola M, Tashkin DP: Combination of formoterol and tiotropium in the treatment of COPD: effects on lung function. COPD.2009, 6:404–415.25. Bouyssou T, Schnapp A, Casarosa P, Pieper MP: Addition of the new once daily LABA BI 1744 to tiotropium results in superior bronchoprotection in pre-clinical models

[abstract A4445]. Am J Respir Crit Care Med.2010, 181:A4445.

14

26. Bouyssou T, Casarosa P, Pieper M, Schnapp A, Gantner F. Synergistic bronchoprotective activity of the long-acting beta 2-agonist olodaterol with tiotropium (long-acting M3 antagonist) and ciclesonide (inhaled steroid) on the ovalbumin-induced bronchoconstriction in anaesthetized guinea pigs [abstract 3451]. Eur Respir J. 2011, 38(Suppl 55):613s.

27. Kume H, Imbe S, Iwanaga T, Tohda Y: Synergistic effects between glycopyrronium bromide and indacaterol on a muscarinic agonist-induced contraction in airway smooth muscle [abstract 4835], Presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Vienna, Austria, September 1–5. 2012

28. Cazzola M, Di Marco F, Santus P, Boveri B, Verga M, Matera MG, Centanni S: The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther.2004, 17:35–39.

29. Cazzola M, Noschese P, Salzillo A, De Giglio C, D‘Amato G, Matera MG: Bronchodilator response to formoterol after regular tiotropium or to tiotropium after regular for-moterol in COPD patients. Respir Med.2005,99:524–528.

30. Di Marco F, Verga M, Santus P, Morelli N, Cazzola M, Centanni S: Effect of formoterol, tiotropium, and their combination in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. Respir Med.2006, 100:1925–1932.

31. Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A, Viel K: Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD. Chest.2008, 134:255–262.

32. Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, Gans SJM, Stenglein S, Thirlwell J: Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study. Respir Med 2008, 102:1511–1520.

33. Tashkin DP, Pearle J, Iezzoni D, Varghese ST: Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. COPD 2009, 6:17–25. 56.34. Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, Tomlinson L, Rinehart M, Denis-Mize K: Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a

placebo-controlled trial. Respir Med 2008, 102:479–487.35. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJG: Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and

resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006, 129:509–517.36. van Noord JA, Aumann J-L, Janssens E, Smeets JJ, Verhaert J, Disse B, Mueller A, Cornelissen PJG: Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both

combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005, 26:214–222.37. European Medicines Agency: Guideline on the non-clinical development of fixed combinations of medicinal products. http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/docu-

ment_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003976.pdf. 38. US Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER): Guidance for industry. Chronic

obstructive pulmonary disease: developing drugs for treatment. Draft guidance. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Gui-dances/ucm071575.pdf.

39. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24h-lung function profile on once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in COPD. Pulm Pharm Ther. 2015;32:53-59.

40. Derom E, Brusselle GG, Joos GF. The once-daily fixed-dose combination of olodaterol and tiotropium in the management of COPD: current evidence and future prospects. Ther AdvRespir Dis. 2019;13:1-24.

41. O´Donnell DE, Webb KA, Neder JA. Lung hyperinflation in COPD: applying physiology to clinical practice. COPD Researchand Practice. 2015;1:4.42. Hohlfeld JM, Vogel-Claussen J, Biller H, et al. Effect of lung deflation with indacaterol prus glycopyrronium on ventricular filling inpatients with hyperinflation and COPD

(CLAIM): A double-blind, randomised, crossover, placebo-controlled, single-centre trial. Lancet Respir Med. 2018;6:368-378.43. Rogliani R, Matera MG, Ritondo BL, et al. Efficacy and cardiovascular safety profile of dual bronchodilation therapy in chronic obstructive pulmonary disease: A bi-dimen-

sional comparative analysis across fixed-dose combinations. Pulm Pharm Ther. 2019;59: 1018-41.44. Laššán Š, Laššánová M. Chronická obštrukčná choroba pľúc a vplyv jej liečby na kardiovaskulárne riziko. Interná med. 2020;20(6):281-287.45. Strange Ch, Walker V, De Pietro M, Tong J, Kurlander J, Carlyle M., Millette LA, Wittbrodt E. Patient-reported outcomes of dual bronchodilator fixed dose combination

versus bronchodilator monotherapy in individuals with COPD. Int J of Chronic Obstr Pulm Dis 2019;14:1377-1388.46. Ferguson GT, Flezar M, Korn S, Korducki L, Gronke L, Abrahams R, et al. Efficacy of tiotropium + olodaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease by initial

disease severity and treatment intensity: a post hoc analysis. Adv Ther 2015;32:523-36.47. Halpin DMG, Phil D. The role of tiotropium +olodaterol dual bronchodilator therapy in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Tuberc Respir Dis

2018;81:13-18.48. Pisi R, Aiello M, Zanini A, Tzani P, Paleari D, Marangio E, et al. Small airway dysfunction and flow and volume bronchodilator responsiveness in patients with chronic

obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:1191-7.49. Walker PP, Calverley PM. The volumetric response to bronchodilators in stable chronic obstructive pulmonary disease. COPD 2008;5:147-52.50. Calverley PM. AJRCCM: 100-year anniversary. Physiology and chronic obstructive pulmonary disease in the blue journals. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1088-90.51. O’Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:770-7.52. Calverley PM, Anzueto AR, Carter K, Grönke L, Hallmann Ch, Jenkins Ch, Wedzicha J, Rabe KF. Tiotropium and olodaterol in prevention of chronic obstructive pulmonary

disease exacerbations (DYNAGITO): a double –blind, randomised, parallel-group, active –controlled trial. Lancet Respir Med 201853. Thomas M, Halpin DMG, Miravitlles M. When is dual bronchodilation indicated in COPD? International Journal of COPD. 2017;12:2291-2305.54. Global Strategy for the Diagnosis, Management And Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Available from: http://

goldcopd.org Date last accessed: July 28, 2017.55. Laššán Š, Laššánová M. Eozinofilný charakter zápalu pri CHOCHP a jeho dopad na terapeutické rozhodovanie. Nové lieky. 2018; 3: 14-17.56. Festic E, Bansal V, Gupta E, et al. Association of Inhaled Corticosteroids with Incident Pneumonia and Mortality in COPD Patients; Systematic Review and Meta-Analysis. J

COPD 2016β 13(3): 312–326.57. Kew KM, Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease (Review). The Cochrane Library 2014, Issue 3. Art. No.:

CD010115. DOI: 10.1002/14651858.CD010115.pub2 58. Müllerova H, Chigbo C, Hagan GW, et al. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: A population database analysis. Respir Med 2012; 106:

1124–1133. 59. Huerta A, Crisafulli E, Menéndez R, et al. Pneumonic and non pneumonic exacerbations of COPD. Chest 2013; 144(4): 1134–1142. 60. Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, et al. Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD. Ann Am

Thorac Soc 2015; 12(1): 27–34. 61. Pavord ID, lettis S, Anzueto A, et al. Blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a patient-level meta-analysis.

Lancet Respir Med 2016; 4(9): 731–741. 62. Hutyrová B. Inhalační kortikosteroidy v léčbě bronchiálního astmatu – máme se jich bát, nebo být rádi za jejich efekt? Klin Farmakol Farm 2015; 29(3): 105–107. 63. Yang IA, Clarke MS, Sim EH, et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7(7): CD002991.64. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUM-

MIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1817–1826.65. 2021 GOLD Reports. 2021 Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD. https://goldcopd.org/2021-gold-reports/

15

tentný charakter. Nejde o hru so slovami, lebo na zákla-de uvedeného delenia pristupujeme k liečebnej stratégii. Alergia sa spája s nekontrolovanou tvorbou špecifických IgE protilátok (šIgE) - t. j. protilátok triedy E namierených proti konkrétnemu alergénu, resp. jeho konkrétnej mole-kulovej štruktúre. V detskom veku, u adolescentov a mla-dých dospelých sa takéto pozadie chronickej neinfekčnej rinitídy dokáže vo väčšine prípadov (i keď ani tu nie vždy), v dospelosti však v menej ako polovici prípadov.(3,4) Etiopa-togenéza ostatných foriem nádchy je menej jasná. Aj pa-cienti s inými ako IgE-sprostredkovanými formami rinitídy majú ťažkosti, neraz výrazné a aj ich rinitída je rizikovým faktorom pre astmu,(5,6) a preto si zaslúžia našu rovnakú pozornosť. Napriek uvedenému, odporúčania, tzv. guidelines, sa za-meriavajú iba na alergickú nádchu v užšom slova zmysle, t. j. IgE protilátkami sprostredkovanú.(2,7,8,9) Ďalším problé-mom je, že prakticky všetky farmaká neinfekčnej nádchy viazané lekárskym predpisom majú podľa tzv. SPC indiká-ciu iba alergická nádcha (a urtikária). Súčasná “oficiálna farmakoterapia” akoby pozabudla na non-IgE rinitikov, čo spôsobuje, že časti pacientov predpisujeme lieky (topické

ÚvodO alergickej nádche sa toho za ostatné roky na-písalo v rôznych odborných periodikách dosť. Napriek tomu má zmysel sa opäť na túto prob-lematiku pozrieť, pretože ako sa vyvíjajú naše poznatky o jej nie vždy jednoznačne objasnenej etiopatogenéze, tak sa aj menia naše pohľady na možnosti jej farmakologického ovplyvnenia.

Chronická neinfekčná nádcha - etiopatogenézaZa takúto nádchu považujeme každú nádchu, ktorá v konečnom dôsledku trvá viac týždňov (zvyčajne viac ako 4) a jednoznačne nemá in-fekčný pôvod. Podľa priebehu môžeme takúto nádchu deliť na intermitentnú (príznaky sa nevy-skytujú každý deň) a perzistujúcu (príznaky viac--menej denne), čo si netreba zamieňať s pojma-mi sezónna a celoročná (pereniálna) nádcha.(1,2) Obe môžu mať intermitentný alebo perzistujúci charakter, čiže sezónna môže byť perzistujúca a na druhej strane celoročná môže mať intermi-

Alergická nádcha z pohľadu najnovších poznatkov

Doc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD.

OÚSA a SZÚ, bratislava

AnotáciaV článku približujeme najnovšie poznatky o etiopatogenéze, klasifikácii, diagnostike a terapii alergickej nád-chy/rinitídy (AR) v širšom slova zmysle. Hoci väčšina pacientov s chronickou (intermitentnou alebo perzis-tujúcou) nádchou trpí jej alergickou formou, typickú IgE sprostredkovanú nádchu v dospelosti dokážeme u menej ako polovice z nich. Stručne uvádzame ďalšie možné mechanizmy, ktoré vedú v konečnom dôsledku k rovnakým prejavom. V liečbe zdôrazňujeme lokálne nosové kortikosteroidy a moderné H1-antihistaminiká (a ich topickú kombináciu) ako farmaká prvej voľby pri všetkých formách AR a alergénovú imunoterapiu ako metódu prvej voľby všade tam, kde sa dokáže príčinný alergén.

Kľúčové slová: alergická a nealergická rinitída/rinosinusitída, nosové kortikosteroidy, H1-antihistaminiká, alergénová imunoterapia

Allergic rhinitis from the view of newest knowledgeSummaryIn the article we focus on contemporary knowledge about etiopathogenesis, classification, diagnosis and therapy of allergic rhinitis (AR). Despite most patients with chronic rhinitis (intermittent or persistent) suffer from allergic form, in adults typical IgE mediated allergy is confirmed in less than half of cases. Other possible mechanisms are listed briefly. In the therapy intranasal corticosteroids and modern H1-antihistamines (and their topical combination) as first line antiallergic drugs are stressed and allergen immunotherapy in all cases with confirmed causal allergen is emphasised.

Key words: allergic and non-allergic rhinitis/rhinosinusitis, intranasal corticosteroids, H1-antihistamines, allergen immunotherapy

16

nosové steroidy, H1-antihistaminiká) „mimo zákona” (off label). V príspevku sa preto zameriame na všetky formy neinfekčnej nádchy (rinitídy/rinosinusitídy), ich patogené-zu, prejavy, komplikácie a možnosti ich liečby.Čo všetko budeme považovať za alergickú nádchu závisí od toho, čo považujeme za alergiu. Ak alergiu definujeme ako každú nezvyčajnú reakciu na podnety z vonkajšieho alebo vnútorného prostredia sprostredkovanú imunitným systémom, môžeme väčšinu foriem nádchy neinfekčné-ho pôvodu považovať za alergickú rinitídu. Ak definíciu alergie zúžime iba na imunitnú odpoveď sprostredkovanú špecifickými IgE protilátkami (takto to definujú medziná-rodné Guidelines), počet pacientov s alergickou nádchou bude významne nižší. Autor sa prihovára za širšiu definíciu alergickej nádchy. Môžeme rozlišovať alergickú nádchu sprostredkovanú IgE protilátkami („IgE rinitída”) a alergic-kú nádchu bez dokázateľnej účasti IgE protilátok („non--IgE rinitída”). Širšia definícia alergickej nádchy má veľký význam z hľadiska indikácie terapie: ak by sme non-IgE pacientom prisúdili diagnózu nealergickej nádchy, lege artis by sme ich nemali ako liečiť - všetky H1-antihistami-niká a všetky nosové kortikosteroidy sú registrované iba v indikácii alergická nádcha. V ďalšom texte, pokiaľ sa ne-bude forma rinitídy bližšie špecifikovať, budeme hovoriť o alergickej nádche (AR) v uvedenom širšom slova zmysle.

Definícia alergickej a ostatných foriem neinfekčnej nádchyNádcha (rinitída) je pojem zastrešujúci širokú škálu nozo-logických jednotiek, ktorých patofyziológia je veľmi roz-dielna, preto je jej definícia opisná a nehovorí nič o pa-tofyziológii. Nádcha sa definuje ako zápal sliznice nosa, charakterizovaný minimálne jedným z nasledovných hlavných príznakov: svrbenie (alebo iný dráždivý pocit v nose), kýchanie, výtok z nosa (sekrécia, rinorea), upchá-vanie (čiastočná alebo úplná obturácia nosových prie-chodov spôsobená opuchom - kongesciou sliznice).(2,7,8,9) U väčšiny pacientov s nádchou sa vyskytuje jeden alebo viacero vedľajších - pridružených prejavov: strata čuchu, očné (svrbenie, slzenie, pocit cudzieho telesa v oku, opuch mihalníc), bolesti hlavy, únava, frustrácia zo symptómov. Zápal takmer vždy postihuje aj prepojené sliznice, a preto sa stretáme s pojmami ako rinokonjunktivitída, rinosinu-sitída.

Pohľad otorinolaryngológie (ORL) na definíciu rinitídy je odlišný, viacej sa zameriava na úzke prepojenie nosa a prínosových dutín (PND) a endoskopický pohľad na sliz-nicu nosa a PND, a tak definuje chronickú rinosinusitídu (CRS) ako zápal nosa a prínosových dutín charakterizova-ný 1) dvoma alebo viacerými z nasledujúcich symptómov: čiastočná alebo úplná blokáda nosa (kongescia), sekrécia z nosa (rinorea) a/alebo sekrét zatekajúci dozadu, bolesť tváre/hlavy, redukcia alebo strata čuchu; a/alebo, 2) jed-ným alebo viacerými endoskopickými nálezmi: mukopu-rulentný výtok zo stredného nosového priechodu, edém spôsobujúci obštrukciu najmä v strednom nosovom priechode, polypy; a/alebo 3) CT obrazom zmien sliznice

v oblasti ostio-meátovej jednotky a/alebo v oblasti príno-sových dutín.(10) Aj táto definícia je veľmi všeobecná, ne-rozlišuje nádchu podľa etiopatogenézy.Z pohľadu etiopatogenézy AR (IgE- aj non-IgE- sprostred-kovanej) navrhujeme nasledovnú definíciu: AR je geneticky podmienený a v konkrétnom environ-mente iniciovaný zápal sliznice nosa a prínosových dutín a často aj očnej spojivky, sprostredkovaný aktivovanými imunitnými a štruktúrovými bunkami (Langerhanso-ve bunky, makrofágy, T lymfocyty, eozinofily, mastocyty, epitélie), ich mediátormi (cytokínmi, chemokínmi) a ad-hezívnymi molekulami, spôsobujúci hlavné symptómy (svrbenie, kýchanie, sekréciu, upchávanie nosa a symptó-my vyplývajúce z postihnutia prínosových dutín a oka) a pridružené symptómy (strata čuchu, bolesti hlavy, úna-va, frustrácia) počas väčšiny dní v dĺžke minimálne jed-ného týždňa, ktoré sú spontánne, väčšinou však až po liečbe reverzibilné.

Formy alergickej (AR)/nealergickej (NAR) rinitídyNa klinických prejavoch IgE aj non-IgE foriem AR sa po-dieľajú všetky typy imunitných buniek a viaceré mecha-nizmy, ktoré sú u jednotlivých pacientov rôzne zastúpené a môžu sa kombinovať. U väčšiny pacientov zohrávajú kľú-čovú úlohu mastocyty a eozinofily so svojimi mediátormi a dysfunkčný epitel. Mediátory uvoľňované z mastocytov, eozinofilov, buniek prezentujúcich antigén a rôznych ty-pov lymfocytov zodpovedajú za symptómy AR a rozvoj ne-špecifickej nosovej hyperreaktivity.Zápalová odpoveď imunitného systému na podnet - aler-génny, infekčný (väčšinou vírusový), či chemicko-fyzikálny (zmeny vlhkosti a teploty vzduchu, prach) má tendenciu pretrvávať niekoľko dní až týždňov po prvotnej expozícii stimulu, hovoríme o tzv. minimálnom perzistujúcom zápa-le.(11,12) Pri kumulácii podnetov vzniká perzistujúci aktívny zápal. Hlavným preformovaným mediátorom uvoľneným z mastocytov je histamín, na patogenéze symptómov rini-tídy sa ďalej podieľajú leukotriény, prostaglandíny, kiníny a iné mediátory interagujúce s receptormi na neurónoch a na cievach. Najmä pri non-IgE formách je významný aj neurogénny zápal (neuropeptidy).(13)

IgE-sprostredkovaná alergická rinitídaNajlepšie rozumieme patogenéze AR sprostredkovanej IgE protilátkami. Príčinou tvorby špecifických IgE protilá-tok je atopická genetická predispozícia uplatnená v kon-krétnych ekologických podmienkach. V prípade alergic-kej reakcie sa T lymfocyty vyvíjajú predovšetkým do TH2 a TH17 subpopulácií, naopak diferenciácia regulačných T lymfocytov je oslabená.(14) Dôsledkom je diferenciácia B lymfocytov na plazmocyty produkujúce IgE protilát-ky, zvýšená expresia adhezívnych molekúl na endoteli a epiteli a perzistujúci eozinofilový zápal, ktorý je zvyčaj-ne prítomný v celých dýchacích cestách, to znamená u rinitika bez astmy aj v dolných dýchacích cestách. Sieť chemokínov a cytokínov alergického zápalu charakteri-zuje nepomer medzi interferónom-γ a interleukínmi IL-4 a IL-5, ktorých hlavným zdrojov sú aktivované TH2-lymfocyty

LN21

00

7

alergénový extrakt z roztočov domáceho prachu

Účinná liečba roztočmi indukovanej alergickejrinitídy a astmy1,2

významnemenejsymptómov

zníženie rizikavýskytu exacerbácií astmy

signifi kantnelepšia kvalitaživota

12 SQ-HDM perorálny lyofi lizát

Skrátená informácia o lieku ACARIZAX® 12 SQ-HDM Lieková forma: Perorálny lyofi lizát. Biely až takmer biely kruhový chladom sušený perorálny lyofi lizát s vyrazeným označením. Zloženie: Štandardizovaný alergénový extrakt z roztočov domáceho prachu druhu Dermatophagoides pteronyssinus a Dermatophagoides farinae 12 SQ-HDM v jednom perorálnom lyofi lizáte. Terapeutické indikácie: ACARIZAX je indikovaný dospelým pacientom (18 - 65 rokov) s diagnózou na základe klinickej anamnézy a pozitívneho výsledku testu citlivosti na roztoče domáceho prachu (kožný test vpichom (Prick test) a/alebo test špecifi ckého IgE) s minimálne jedným z nasledujúcich stavov: pretrvávajúca stredne závažná až závažná alergická nádcha vyvolaná roztočmi domáceho prachu napriek používaniu liekov na zmiernenie príznakov, alergická astma vyvolaná roztočmi domáceho prachu, ktorá nie je dobre kontrolovaná inhalačnými kortikosteroidmi a ktorá je spojená so stredne závažnou až závažnou alergickou rinitídou vyvolanou roztočmi domáceho prachu. Pred začiatkom liečby sa má u pacienta starostlivo vyhodnotiť stav astmy. ACARIZAX je indikovaný dospievajúcim (12 – 17 rokov) s diagnózou na základe klinickej anamnézy a pozitívneho výsledku testu citlivosti na roztoče domáceho prachu (kožný prick test a/alebo test špecifi ckého IgE) s pretrvávajúcou stredne závažnou až závažnou alergickou rinitídou vyvolanou roztočmi domáceho prachu napriek používaniu liekov na zmiernenie symptómov. Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka pre dospelých a dospievajúcich (12 – 17 rokov) je jeden perorálny lyofi lizát (12 SQ-HDM) denne. Nástup klinického účinku sa má očakávať 8 - 14 týždňov po začiatku liečby. V medzinárodných liečebných usmerneniach sa na dosiahnutie modifi kácie ochorenia pri alergénovej imunoterapii uvádza liečebné obdobie počas 3 rokov. U dospelých sú k dispozícii údaje týkajúce sa účinnosti pre liečbu liekom ACARIZAX s trvaním 18 mesiacov; k dispozícii nie sú žiadne údaje pre liečbu s trvaním 3 roky. Ak sa počas prvého roka liečby liekom ACARIZAX nepo-zoruje žiadne zlepšenie, neexistuje žiadna indikácia pre pokračovanie v liečbe. Pediatrická populácia: Alergická rinitída: Dávkovanie pre dospelých a dospievajúcich (12 – 17 rokov) je rovnaké. Alergická astma: ACARIZAX nie je určený na liečbu alergickej astmy u detí vo veku < 18 rokov. Kontraindikácie: Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti s FEV

1 < 70 % prediktívnej hodnoty (po adekvátnej

farmakologickej liečbe) na začiatku liečby. Pacienti, u ktorých sa počas posledných 3 mesiacov objavila ťažká exacerbácia astmy. U pacientov s astmou a s prítomnosťou akútnej infekcie dýchacích ciest, sa má liečba liekom ACARIZAX oddialiť dovtedy, kým sa infekcia nevylieči. Pacienti s aktívnymi alebo nedostatočne kontrolovanými autoimunitnými ochoreniami, poruchami imunitného systému, imunodefi ciencia-mi, imunosupresiou alebo malígnymi neoplastickými ochoreniami so závažným stavom ochorenia v súčasnosti. Pacienti s akútnym závažným zápalom v ústach alebo rankami v ústach. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Astma je známym rizikovým faktorom pre závažné systémové alergické reakcie. Pacientov je potrebné poučiť, že ACARIZAX nie je určený na liečbu akútnych exacerbácií astmy. V prípade akútneho zhoršenia astmy sa má použiť krátkodobo účinkujúce bronchodilatans. Ak pacient považuje liečbu krátkodobo účinkujúcim bronchodilatanciom za neúčinnú alebo ak potrebuje viac vdychov ako zvyčajne, musí sa vyhľadať lekárska pomoc. V prípade výskytu závažných systémových alergických reakcií, závažného zhoršenia astmy, ťažkostí s prehĺtaním, ťažkostí s dýchaním, zmien hlasu, hypotenzie alebo pocitu plnosti v hrdle sa má liečba vysadiť a okamžite kontaktovať lekár. U pacientov so závažným zápalom v ústach, rankami v ústach alebo po chirurgickom zákroku v ústach vrátane extrakcie zuba alebo po vypadnutí zuba, sa má liečba liekom ACARIZAX oddialiť a prebiehajúca liečba sa má dočasne vysadiť, aby došlo k zahojeniu ústnej dutiny. Liekové a iné interakcie: Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie u ľudí a v literatúre sa neidentifi kovali žiadne možné liekové interakcie. Fertilita, gravidita a laktácia: Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa klinických skúsenosti s používaním lieku ACARIZAX u gravid-ných žien. Neexistujú žiadne dostupné údaje týkajúce sa používania lieku ACARIZAX počas laktácie. Neexistujú žiadne klinické údaje s ohľadom na fertilitu pri používaní lieku ACARIZAX. Nežiaduce účinky:U pacientov užívajúcich ACARIZAX sa má očakávať najmä výskyt miernych až stredne závažných lokálnych alergických reakcií v rámci prvých niekoľkých dní a ich opätovné odoznenie pri pokračovaní v liečbe (1 - 3 mesiace) (pozri časť 4.4). Vo väčšine prípadov sa má nástup reakcie očakávať počas 5 minút po užití lieku ACARIZAX počas každého dňa výskytu a jej zoslabnutie po niekoľkých minútach až hodinách. Môžu sa objaviť závažnejšie orofaryngeálne alergické reakcie. Zoznam pomocných látok: želatína (rybieho pôvodu), manitol, hydroxid sodný (na úpravu pH). Druh obalu a obsah balenia: Al/Al blister v škatuľ-ke. 10, 30 a 90 perorálnych lyofi lizátov. Spôsob výdaja lieku: Liek je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: ALK-Abelló A/S, Bøge Allé 6-8, 2970 Hørsholm, Dánsko. Registračné číslo: 59/0472/15-S. Dátum revízie textu: August 2020.

Pred predpísaním lieku, prosím, oboznámte sa so Súhrnom charakteristických vlastností lieku. Zastúpenie v SR: ALK Slovakia s.r.o., Tomášikova 64, 831 04 Bratislava, tel: 02/54650371, e-mail: admin.alkslovakia@alk.net

Referencie: 1. SPC ACARIZAX®, August 20202. KLIMEK L. ET AL., EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY, 2016; VOL. 12, NO. 4, 369–377

Dátum spracovania textu: August 2020Kód: ACA-INZ-022021-01Dátum prípravy: Február 2021

Vitajte doma

18

a mastocyty. Aktivované eozinofily potom ďalej produkujú IL-5. Významným producentom cytokínov a chemokínov vedúcich k perzistencii eozinofilového zápalu v nose je aj epitel. Ukazuje sa teda, že jednou z primárnych porúch pri AR (podobne ako pri astme) je dysfunkcia epitelu.(15)

Non-IgE alergická rinitídaAj vo väčšine prípadov non-IgE rinitíd (kožné a sérologic-ké testy na detekciu šIgE sú negatívne) sa v postihnutej sliznici zisťuje zvýšené množstvo zápalových buniek a ich mediátorov, vrátane aktívnych eozinofilov. Na rozdiel od IgE sprostredkovaného zápalu sa zvyčajne nepozoruje zvýšené množstvo mRNA pre IL-4 a IL-5, niekedy sa zistí zvýšenie IL-5-mRNA pozitívnych buniek (napr. pri aspirí-novej intolerancii). Pacienti sú vedení pod najrôznejšími diagnózami: rinitída nealergická – neinfekčná (NAR, NA-NIR), hyperreaktívna, nealergická s eozinofíliou (NARES), vazomotorická, idiopatická. V ostatnom čase sa zistilo, že u časti „NAR“ pacientov predsa len ide o prejav respirač-nej alergie. V nosovom sekréte a/alebo biopsii mnohých pacientov sa totiž zistila prítomnosť IgE protilátok, respek-tíve mRNA kódujúcej tieto protilátky. Vzhľadom k absencii systémových znakov senzibilizácie sa takáto AR nazýva lo-kálnou AR (LAR), ako opozitum atopie sa objavuje pojem entopia.(4,16) Navyše, štúdie ukázali, že u časti „nealergic-kých pacientov” dôjde časom k vývoju znakov systémovej alergie.(17) Až u 25% pacientov sa s odstupom 3–7 rokov do-kázala inhalačnú precitlivenosť. Zistili sa aj ďalšie imuno-patologické mechanizmy, ktorých objav znamená, že via-cerí pacienti klasifikovaní ako NAR majú vlastne AR, i keď nie primárne spôsobenú IgE mechanizmom. Sem mož-no radiť pacientov, u ktorých sa zistila významná úloha ľahkých imunoglobulínových reťazcov kapa a lambda.(3)

Praktickým problémom je, že v rutinnej klinickej praxi ne-máme možnosť vyšetrenia či lokálnej produkcie IgE iba v sliznici (LAR), resp. ľahkých imunoglobulínových reťaz-cov v nosových sekrétoch (NARES).

Aktuálny pohľad na fenotypy AR/NARZaujímavý pohľad na fenotypy a endotypy AR/NAR pri-niesla práca čínskych autorov.(18) Cenné je, že nejde o te-oretickú prácu navrhujúcu možné členenie neinfekčnej nádchy na feno- a endo- typy, ale o experimentálnu prá-cu na konkrétnych pacientoch, pričom na rozčlenenie vyšetrených do klastrov sa použili štandardné vyšetrova-cie metódy podľa medzinárodných odporúčaní pre prick test, stanovenie šIgE voči relevantným aeroalergénom pre daný región zo séra a v prípade negatívneho výsledku z nosových sekrétov, nosové provokačné testy, či funkčné vyšetrenie pľúc. Na základe týchto vyšetrení ľudí trpiacich chronickou neinfekčnou nádchou rozdelili na fenotypy (alergická a nealergická rinitída) a endotypy (AR s as-tmou/bez astmy, NARES s astmou/bez astmy, lokálna AR, idiopatická rinitída). S prispením uvedenej práce a prác o lokálnej AR, eozinofilovej nádche s účasťou ľahkých imunoglobulínových reťazcov a na základe vlastných skú-seností sme vypracovali schému delenia chronickej nein-fekčnej nádchy (Obr. 1).

Liečba alergickej nádchyLiečbu AR delíme na nefarmakologickú, farmakologic-kú, alergénovú imunoterapiu a chirurgickú. Do nefarma-kologických postupov radíme úpravu/zmenu prostredia a životosprávy, klimatoterapiu - jej význam je bez trvalej zmeny pacientových podmienok sporný a fyzikálnu lieč-bu (fototerapia, akupunktúra), ktorej význam je tiež ob-medzený. Farmaká AR máme k dispozícii z niekoľkých skupín: H1-antihistaminiká, kortikosteroidy, antileukotrié-ny, kromoglykány a ostatné stabilizátory membrán buniek a dekongestíva (α-mimetiká). Základné princípy liečby AR schematicky približuje Obr. 2. Farmakami prvej voľby sú lokálne nosové kortikosteroidy (INCS – Intranasal corticos-teroids, molekuly beklometazón, budesonid, flutikazón-propionát, flutikazónfuroát, mometazón a triamcinolón), najmä pri závažnejších formách. Nazbieral sa dostatok dô-kazov o ich účinnosti a bezpečnosti.(8,9,19) Všetky prejavy AR

ChrOniCká neinfekčná náDCha

ige-sprostredkovaná(ar v užšom ponímaní)

non-ige nádcha(ar v širšom ponímaní)

idiopatická (ir)

ar bez astmy eCP LTC4

klaster 1

ar s astmou eCP LTC4

klaster 2

Bez astmy eCP LTC4

klaster 3

S astmou eCP LTC4

klaster 4

Lar histamín LTC4

klaster 5

ir ViP SP

klaster 6

N A R E S

ar – alergická nádchanar – nealergická nádchaLar – lokálna alergická nádcha

eCP – eozinofilový kationický proteínLTC4 – leukotrién C4ViP – vazoaktívny intestinálny peptid

SP – substancia P

Obrázok 1 – Fenotypy a endotypy chronickej neinfekčnej rinitídy. (spracované s prispením prác 3, 4, 16 a 18)

19

potláčajú INCS viac ako H1AH, v prípade očných prejavov je účinnosť minimálne porovnateľná.(20) Zo všetkých far-mák najširšie pokrývajú všetky patomechanizmy vedúce k prejavom AR. INCS najúčinnejšie potláčajú alergénom indukovanú skorú aj neskorú fázu IgE sprostredkovanej zápalovej odpovede, ale aj odpoveď non-IgE typu.(21)

H1-antihistaminiká (H1AH) sú antialergiká, ktorých použí-vanie má už 80-ročnú históriu. V súčasnosti treba použí-vať iba novšie molekuly bez sedatívneho efektu, nepod-liehajúce extenzívnemu pečeňovému metabolizmu (bez potenciálu k interakcii s inými farmakami), s rýchlym ná-stupom účinku a farmakokinetickým/dynamickým pro-filom umožňujúcim dávkovanie 1x denne. V porovnaní s INCS sa H1AH uplatňujú viac ako profylaktické farmaká. Podávané niekoľko dní pred kontaktom s alergénom (na-príklad pred začiatkom peľovej sezóny) zabránia silnému vzplanutiu alergickej zápalovej reakcie. Kolísanie alergé-novej záťaže často vedie k vynechaniu liečby, jednoznač-ne sa však odporúča kontinuálne podávanie - pacient sám nedokáže odhadnúť vývoj situácie.Podľa typu pacienta, respektíve podľa dominancie pre-javov môžeme použiť antihistaminikum per os (bilastín, cetirizín/levocetirizín, fexofenadín, loratadín/desloratadín, rupatadín), alebo lokálne do očí a/alebo nosa (azelastín, levokabastín, olopatadín). Lokálne podané majú rýchlejší nástup účinku, použité per os môžu ovplyvniť aj iné (systé-mové) prejavy alergie a možno ich použiť aj profylakticky.

blokátory leukotriénových receptorov (LTRA) sa môžu uplatniť v prípade, že sa nádcha kombinuje s astmou. V liečbe samotnej rinitídy sú menej účinné ako INCS či H1AH, a preto by sa nemali používať ako farmaká 1. voľby. Najviac sa uplatnia u polinotikov s astmou a rinitídou, väč-

šinou v kombinácii s H1-antihistaminikom. Možná je však aj kombinácia s INCS. Nosovú sekréciu spôsobuje drážde-nie muskarínových receptorov. V SR žiaľ nie je registrova-ný prípravok obsahujúci anticholínergikum ipratropium bromid, ktoré sa vo svete využíva na potlačenie silnej sek-récie. Iné symptómy AR anticholínergiká neovplyvňujú.

Kromoglykány (kromolyn, nedokromil) spolu s niektorý-mi ďalšími látkami (kyselina N-acetyl-aspartyl glutámová, lodoxamid) patria do skupiny stabilizátorov mastocytovej membrány. Účinkujú iba lokálne, nemajú systémový úči-nok, preto sa považujú za veľmi bezpečné. Sú však menej účinné ako INCS a H1AH a je potrebná aplikácia až 4x den-ne, čo znižuje compliance pacientov, a tak sa v súčasnosti odporúčajú už iba ako doplnkové.

Dekongestíva sú určené iba krátkodobo pre prípady veľ-mi obťažujúcej a na ostatnú liečbu rezistentnej obturácie nosa a na krátkodobú aplikáciu pri infekčnej exacerbá-cii rinosinusitídy za účelom zabezpečenia priechodnosti a drenáže sekrétov z nosových dutín. Sú k dispozícii v to-pickej aj v perorálnej forme. Používať by sa mali do 5, ma-ximálne 10 dní, pri častej a viacdňovej aplikácii α-mimeti-ka dochádza k deexpresii α-receptorov, čo vedie k strate účinnosti a prehĺbeniu sklonu k obturácii nosa. Tento stav nazývame rhinitis medicamentosa. Alternatívou sú perorálne dekongestíva v kombinácii s H1AH - aj v tomto prípade však ide o liečivá indikované na krátky čas (do 10 dní). Pri perorálnej aplikácii sa s uvedenými nežiaducimi účinkami stretáme menej často, avšak u starších pacien-tov treba rešpektovať ich kontraindikácie (glaukóm, hy-pertrofia prostaty).V prípade symptómov rezistentných na štandardnú lieč-bu významne obmedzujúcich kvalitu pacientovho života je možné krátkodobo použiť systémové kortikosteroidy (GCS). U dospelých sa odporúča dávka 20–40 mg pred-nizónu (alternatívne 16–32 mg metylprednizolónu) počas 3–14 dní. Liečba by nemala trvať viac ako 3 týždne a nema-la by sa opakovať častejšie ako raz za 3 mesiace. V abso-lútnej väčšine prípadov stačí niekoľkodňová aplikácia, po ktorej nie je potrebné postupné znižovanie dávok. Zvýše-ná krvácavosť, spomalené hojenie či zvýšená náchylnosť k infekcii sa pri uvedenej dávke a dĺžke podávania nepo-tvrdili. V rámci predoperačnej prípravy sa systémové GCS používajú pred plánovanou endonazálnou mikrochirur-giou - odpuchnutá sliznica umožňuje operatérovi lepšiu prehľadnosť terénu. Systémové GCS sa osvedčili aj v prí-pade manažmentu rhinitis medicamentosa. Troj až päť dňová aplikácia 20 mg prednizónu spolu so salinickými sprchami a prechodne 2-násobne zvýšenou dávkou INCS pomôže pacientom zbaviť sa závislosti od dekongestív. Dlhodobo sa potom pokračuje v aplikácii INCS v štandard-nej terapeutickej dávke. Do svalu alebo do nosových mušlí podávané injekčné GCS sa neodporúčajú! K dispozícii máme celý rad salinických roztokov (nosové sprchy, väčši-nou na báze morskej vody), ktoré sa používajú na hygienu nosa. Hypertonické roztoky ktoré miernym dekongestív-nym účinkom pomáhajú spriechodniť nos, by sa mali po-

Obrázok 2 – Stratégia liečby alergickej nádchy.

aiT – alergénová imunoterapiah1ah – h1-antihistaminikáinCS – nosové kortikosteroidyLTra – blokátory leukotriénových receptorov

zníženie / odstránenie vyvolávača / spúšťača (alergénu, iritantu...)

STuPeň riniTíDy

(SySTémOVé kOrTikOSTerOiDy )(kromóny, dekongestíva)

terapeutický zásah inCS je širší, menej závislý na etiológii

potenciál h1ah je najmä pri atopii (entopii?)

potenciál LTra je najmä pri rinitíde s astmou

nedostočná kontrola nad prejavmi

ďalšie vyšetrenie ...funkčná endonazálna chirurgia

podľa efektu liečby aiT zvážiť na každom stupni

BLOkáTOry LeukOTrénOVýCh reCePTOrOV

h1-anTihiSTaminiká

nOSOVé kOrTikOSTerOiDy

20

a z empírie. AR detí má svoje špecifiká, spočiatku často ne-prebieha pod typickým obrazom rinitídy/rinokonjunktivití-dy, ale skôr pod obrazom recidivujúcich infekcií dýchacích ciest. Pozornosť venujeme adekvátnemu dýchaniu cez nos, a tak okrem čistenia salinickými roztokmi a odsávania sekrétov sa v konkrétnych prípadoch indikuje adenotómia, úprava anatomických anomálií, a tiež chirurgická reduk-cia objemu hypertrofických mušlí. Pre svoju bezpečnosť sa ešte stále uvádzajú ako farmaká 1. voľby kromoglykany, avšak aj tu sa pohľad mení a v ostatných odporúčaniach sa aj u detí považujú za farmaká 1. voľby nosové kortikosteroi-dy. Používame ich však krátkodobo (niekoľko dní, u detí do 6 rokov kontinuálne nie dlhšie ako 14 dní), po stabilizácii ochorenia ich vynecháme. Aj u predpubertálnych detí ich zvyčajne používame prerušovane. Alternatívou sú H1AH, či už perorálne, alebo lokálne do očí a/alebo nosa. U detí možno tiež použiť LTRA, dôkazov z kontrolovaných štúdií je však málo. Aj u detí (6 r. a starších) s IgE-sprostredkova-nou patogenézou a známym kauzálnym alergénom indi-kujeme alergénovú imunoterapiu.

ZáverAlergická nádcha patrí medzi choroby, ktoré samé o sebe neovplyvňujú mortalitu, ide však o predastmatický stav. Z pohľadu morbidity a zásahu do kvality života však ide o významnú chorobu. AR postihuje 25–40% populácie ekonomicky rozvinutých krajín. Okrem typických prí-znakov pacienti trpia frustráciou z únavy, vyčerpanosti a spoločenského obmedzenia, majú zhoršenú pracovnú spôsobilosť, schopnosť sústrediť sa. Na liečbu AR sa vyna-kladajú nemalé prostriedky - platcovia zdravotnej starost-livosti aj pacienti (doplatky a voľnopredajné liečivá). Preto jej správnej diagnostike a liečbe treba venovať adekvátnu pozornosť.

užívať iba krátkodobo, najmä v období akútnej (infekčnej) exacerbácie rinitídy, na každodennú (aj dlhodobú) hygie-nu nosa sú vhodnejšie izotonické roztoky.

Alergénová imunoterapia (AIT) je jedinou liečbou za-sahujúcu do prirodzeného vývoja choroby. Základným mechanizmom jej účinku je navodenie tolerancie anti-génu. Indikácia AIT v súčasnosti vychádza z celého radu placebom kontrolovaných randomizovaných klinických štúdií, resp. ich metaanalýz, ktoré potvrdili účinnosť sub-kutánnej aj sublinguálnej formy u detí aj dospelých. AIT sa odporúča všade tam, kde sa dokázala špecifickým IgE sprostredkovaná genéza ochorenia a podarilo sa identi-fikovať príčinný alergén. Skorá indikácia prináša najlep-šie klinické výsledky a v konečnom dôsledku aj šetrenie priamych a nepriamych zdravotníckych výdajov (zníženie spotreby symptomatík, prevencia vzniku nových senzibili-zácií, prevencia vývoja bronchiálnej astmy a tým spotreby ďalšej farmakoterapie). Moderné svetlovodivé flexibilné endoskopické nástroje priniesli významný rozvoj mikro-chirurgie nosa a prínosových dutín. Cieľom minimálne in-vazívnej chirurgie je odstrániť patológiu a navodiť fyziolo-gické pomery, napríklad resekciou hypertrofickej nosovej mušle, sfunkčnením ostiomeátovej jednotky a pod. Každú perzistujúcu rinitídu má vyšetriť otorinolaryngológ vyko-návajúci endoskopiu, prípadne treba doplniť CT vyšetre-nie PND a na základe výsledkov zvážiť chirurgický zákrok. Vo farmakologickej liečbe, najmä v podávaní INCS, sa má pokračovať aj po chirurgickom zákroku.

Liečba detíLiečba detí sa v princípe nelíši od liečby dospelých, avšak u detí do 2 rokov života chýba dostatok poznatkov vychá-dzajúcich zo štúdií, postupy vychádzajú prevažne z aproxi-mácie skúseností získaných u starších detí alebo dospelých

Použitá literatúra

1. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl. 5): S147– S334. 2. Seidman MD, Gurgel RK, Lin SY, et al. Clinical Practice Guideline:Allergic Rhinitis Otolaryngology, Head and Neck Surgery 2015; 152 (1S): S1–S43.3. Powe D, Kormelink G, Sisson T, et al. Evidence for the involvement of free light chain immunoglobulins in allergic and nonallergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;

125: 139-45.4. Powe DG, Jagger C, Kleinjan A, et al. “Entopy”: localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy. Clin Exp Allergy 2003; 33:1374–1379.5. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, Liard R, Neukirch F. Perennial rhinitis: An independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: Results from the European Com-

munity Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:301–4.6. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: S201-5.7. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008. Allergy 2008: 63 (Suppl. 86): 8–160. 8. Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Schünemann HJ, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): Achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Im-

munol 2012; 130 (5): 1045-62.9. Klimek L, Bachert C, Pfaar O, et al. ARIA guideline 2019: treatment of allergic rhinitis in the German health system. Allergo J Int 2019; 28: 255-276.10. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology 2012; 50 (suppl. 23) : 1-299.11. Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce G, et al. Minimal persistent inflammation is present at mucosal level in patients with asymptomatic rhinitis and mite allergy. J Allergy Clin

Immunol 1995; 96: 971-9.12. Canonica GW, Compalati E. Minimal persistent inflammation in allergic rhinitis: implications for current treatment strategies. Clin Exp Immunology 2009; 158: 260–271.13. Bousquet J, Fokkens W, Burney P, et al. Important research questions in allergy and related diseases: nonallergic rhinitis: a GA2LEN paper. Allergy 2008: 63: 842–853.14. Kumar Y, Bhatia A. Immunopathogenesis of Allergic Disorders: Current Concepts Expert Rev Clin Immunol. 2013; 9(3): 211-216.15. Hellings PW, Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2020; 145 (6): 1499–1509.16. Rondon C, Campo P, Galindo L, et al. Prevalence and clinical relevance of local allergic rhinitis. Allergy. 2012; 67: 1282-1288.17. Rondón C, Dona I, Torres MJ et al. Evolution of patients with nonallergic rhinitis supports conversion to allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:1098-102.18. Meng Y, Lou H, Wang Y, Endotypes of chronic rhinitis: A cluster analysis study. Allergy. 2018;1–11.19. Sastre J, Mosges R. Local and Systemic Safety of Intranasal Corticosteroids. J Investig Allergol Clin Immunol 2012; Vol. 22(1): 1-12.20. Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal Corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials.

British Medical Journal 1998; 317: 1624-1629.21. Ramakrishnan VR. Meyers AD, editor. Pharmacotherapy for Nonallergic Rhinitis. https://emedicine.medscape.com/article/874171-overview. Updated: Jun 27, 2019,

stiahnuté 17.1.2021.

21

Mykobakteriózy– je možný nozokomiálny prenos?

Doc. MUDr. Ivan Solovič, CSc., PhDr. Lukáš Kober, PhD., RNDr. Igor Porvazník, PhD.

NuTPCHaHCH Vyšné Hágy, Fakulta zdravotníctva, Ku Ružomberok

Tuberkulózu vyvoláva skupina baktérií, z nej hlav-ného a najdôležitejšieho vyvolávateľa Mycobac-terium tuberculosis objavil v roku 1882 Robert Koch. Celú túto skupinu, ktorá vyvoláva tuber-kulózu, nazývame Mycobacterium tuberculosis complex. Tvorí ju: a. M. tuberculosis,b. M. bovis, c. M. bovis BCG,d. M. africanum.

Podľa najnovších poznatkov sa odporúča zaradiť do tohto komplexu ešte M. microti a M. canetti, u ktorých charakteristické vlastnosti sa zmenili a vyznačujú sa výraznou patogenitou. Kochova unitaristická škola uznávala patogenitu mykobaktérií u človeka, len keď kmeň vyvolával v experimente progresívnu tuberkulózu u mor-čaťa. Ešte v 50-tych rokoch minulého storočia panoval všeobecný názor, že tuberkulózu člo-veka môže spôsobiť M. tuberculosis, M. bovis a výnimočne M. avium. Postupne bolo dokáza-né, že teoreticky každý agens acidorezistentných tyčiniek – mykobaktérií, môže u človeka vyvo-lať tuberkulóze podobné ochorenie. Vzhľadom k tomu, že v mnohých ukazovateľoch sa líšia od skupiny výrazne patogénnych mykobaktérií, sa všetky ostatné druhy mykobaktérií označujú ako podmienene patogénne (PPM). Tento názov bol oficiálne schválený Medzinárodnou komisiou pre mikrobiológiu tuberkulózy. Runyon v roku 1955 vypracoval klasifikáciu podmienene pato-génnych mykobaktérií, a to podľa rýchlosti rastu, rastu pri rôznych teplotách a podľa pigmentá-cie a morfológie kolónií. Zatriedil ich do štyroch skupín: 1. fotochromogénne,2. skotochromogénne, 3. nonfotochromogénne, 4. rýchlorastúce.

Táto klasifikácia stratila svoje použitie, pretože postupne vznikal nárast nových druhov v syste-matike rodu mykobaktérií. V rokoch 1965–1993 Wolinsky radil mykobaktérie podľa klinickej vý-

znamnosti a podľa čŕt, ktorými sa líšili PPM od M. tubercu-losis complex. Táto skupina patogénnych mykobaktérií sa radí do rodu Mykobaktérií, čeľaď Mycobacteriacae z rodu Actinomycetales. Mikroorganizmy sú na rozhraní medzi vyššie organizovanou živou hmotou, ako sú huby a plesne a pravými baktériami, charakterizovanými jednoduchou štruktúrou, ako napr. tyčinky, koky a pod. Tak vznikol aj ich názov od gréckeho slova mycos – plesne a bacterium – tyčinka. Wolinský radí mykobaktérie podľa klinickej významnosti na nasledovné skupiny:1. Klinicky významné druhy - Mycobacterium tuberculosis complex,- Mais complex – Mycobacterium avium, M. intracellulare, M. scrofulaceum,- M. kansasii,- M. xenopi,- M. szulgai,- M. malmoense,- M. haemophilum,- M. mainum,- M. ulcerans,- M. leprae,- M. fortuitum complex,- M. chelonei.

2. Obvykle saprofytické druhyM. gordonae,M. terrae complex,M. flavescens,M. smegmatis,M. phlei a iné.

Všetky mykobaktérie majú spoločnú základnú vlastnosť, že po zafarbení anilínovými farbivami sa nedajú odfarbiť alkoholom, roztokom kyseliny alebo lúhu. Označujeme ich ako acidorezistentné. Príčinou je vysoký obsah lipidov, ako napr. glykolipidov, kyseliny esterínovej a pod. Pre tieto vlastnosti pri porovnaní s inými baktériami vedia pomer-ne dlho prežívať v slabých roztokoch kyselín, lúhu a alko-holov, a tiež v niektorých dezinfekčných roztokoch. Pri mikroskopickom vyšetrení sa nám znázorňujú ako ne-pohyblivé tyčinky, krátke, rovné alebo len mierne zahnuté. Sú granulované, ich dĺžka je 1–4 milimikróny, šírka 0,3–0,5 milimikrónov. Granulá sa nachádzajú buď v strede tyčin-

22

nách vyvolané komplexom MAI. Zvlášť v súvislosti s AIDS sú známe prípady diseminovaných ochorení. Kmene sú prirodzene rezistentné na väčšinu antituberkulotík.M. scrofulaceum – v mikroskopickom obraze je veľmi polymorfný. Obvykle je rezistencia na INH, STM. Citlivosť býva zachovaná na EMB, na ostatné AT sú výsledky veľ-mi variabilné. Je príbuzné s komplexom MAI, a preto býva často spájané do komplexu MAIS. Pre pokusné zvieratá je nepatogénne. Bolo izolované z krčných lymfatických uzlín detí, aj zo spúta, hnisu a v niektorých prípadoch sa uvádza aj ako etiologické agens pľúcneho ochorenia. M. xenopi – stredne dlhé, tenké acidorezistentné tyčinky v prepletených zhlukoch. Citlivosť je väčšinou zachovaná na STM, EMB, PAS, protionamid, a cykloserín, rezisten-cia na INH a RIF. Občas sa uvádza v súvislosti s pľúcnym ochorením u človeka. Experimentálne je patogénne pre hydinu.M. malmoense – krátke koloidné tyčinky. Býva zachovaná citlivosť na etionamid, EMB, cykloserín, rezistencia na INH, PAS, STM a RIF. Až v roku 1977 bolo vo Švédsku popísané ako pôvodca pľúcneho ochorenia u ľudí. M. kansasii – stredne dlhé až dlhé tyčinky, často výrazne granulované, jednotlivo aj v povrazcoch: citlivosť je zacho-vaná väčšinou na etionamid, cykloserín, EMB, menej často na RIF. Rezistencia na INH, STM a PAS: vyvoláva pľúcne aj mimopľúcne ochorenia človeka, endemicky rozložené v oblastiach s baníckym a hutníckym priemyslom. Býva vykultivované vo vodovodných systémoch.M. marinum – mikroskopicky pripomína M. kansasii, kto-rému sa podobá aj niektorými charakteristickými znakmi, ako morfológiou kolónií, citlivosťou na antituberkulotiká. U človeka vyvoláva kožné ochorenie na končatinách, in-fekcia vniká do kože drobnými odreninami po porane-niach. M. szulgai – stredne dlhé tyčinky. Citlivosť je variabilná. U človeka môže vyvolať pľúcne aj mimopľúcne ochorenia.B. Pomaly rastúce klinicky nevýznamné druhyM. terrae – stredne dlhé až dlhé tyčinky. Rezistencia na väč-šinu antituberkulotík. Izolované z pôd. Zatiaľ iba náhodne uvádzané ako pôvodca mimopľúcneho ochorenia u ľudí.

ky alebo na konci, majú pomerne veľký priemer. Množia sa priamym delením, ich generačná doba je 20–30 hodín. V infekčnom materiáli ich vidíme buď izolované alebo v zhlukoch.

1. Klasifikácia, vlastnosti, rozdelenieZákladné charakteristické črty, ktorými sa PPm zásadne odlišujú od mycobacterium tuberculosis komplexu: – Mycobacterium tuberculosis reprezentuje len jeden druh s úzko limitovaným prírodným rozšírením a so špe-cificky selektívnym parazitizmom u cicavcov, najmä u člo-veka. Mimo hostiteľa nemôže prežívať, ani sa ďalej repro-dukovať. Rezervoárom a zdrojom PPM je vonkajšie prostredie, voda a pôda, najmä kultivované ornice a pastviny. Ich parazi-tizmus nie je presne limitovaný. Živočíchy môžu byť pre ne buď pasívnymi prenášačmi, alebo môžu prechodne ale aj trvale prechovávať mykobaktérie vo svojich orgánoch. V tomto smere sa uplatňujú sladkovodné ryby, morské mäkkýše, článkonožce, akvarijné ryby. U vyšších živočí-chov sa mykobaktérie vyskytujú v prostredí domácich zvierat: ošípaných, v rožnom statku a u hydiny. – PPM sa na rozdiel od klasických mykobaktérií vyznaču-jú heterogénnymi biologickými vlastnosťami, dokonca aj v rámci jedného druhu.

1.1 DelenieA. Pomaly rastúce klinicky významné druhyM. avium – väčšinou krátke tyčinky jednotlivo aj v zhlu-koch rastúce. Rastie 2–4 týždne. Rezistencia je na väčši-nu antituberkulotík s výnimkou cykloserínu. Vyvoláva tu-berkulózu u hydiny a ostatných vtákov, ďalej u ošípaných a môže byť prenesené aj na človeka. Môžeme ho dokázať aj vo voľnom prostredí.M. intracellulare – morfológiou a bežnými testami je ne-odlíšiteľné od M. avium. Patogenita je podobná ako u M. avium.Komplex M. avium – intracellulare - sa voľakedy rozdeľo-val do 20 sérotypov. Často sú pozorované nálezy v podkožných krčných uzli-

Obrázok 1 – Pľúcne postihnutie u človeka - vyvolávateľ Mycobacterium avium. (dokumentácia autora).

23

M. nonchromogenicum – podobá sa na M. terrae, od kto-rého sa líšil len laboratórnymi vlastnosťami - častejšie rastie pri teplote 42 stupňov Celzia, rozkladá nikotinamid a pyrazinamid.M. triviale – má vlastnosti podobné obidvom predchádza-júcim druhom. Líši sa od nich predovšetkým negatívnou beta-galaktosidázou a schopnosťou rastu na vaječných pôdach s 5% NaCl.Uvedené tri druhy sa vyskytujú ako saprofyty vo vonkaj-šom prostredí, odkiaľ môžu byť ľahko prenesené do ľud-ského organizmu a tam potom určitú dobu môžu prežívať.M. gordonae – polymorfné tyčinky jednotlivo alebo v zhlukoch. Citlivosť na antituberkulotiká je variabilná. Nachádza sa v rôznych vodách (rybníky, rieky, bazény, ale aj vo vodovodných systémoch) a spôsobuje častú konta-mináciu kultúr a priamych náterov zo spút, alebo iného kultivačného materiálu. Ide o oportúnny patogén hlavne u imunokompromitovaných pacientov. M. flavescens – veľmi krátke až kokovité tyčinky v pevných zhlukoch. Citlivosť na antituberkulotiká je necharakteris-tická. Jedná sa o saprofytický druh prítomný vo vode. C. Rýchle rastúce klinicky významné druhyM. fortuitum – polymorfné tyčinky. Dlhé s tendenciou tvo-riť rôzne zhluky: rezistencia na väčšinu AT. Môže vyvolať podkožné abscesy, až ochorenia kĺbov, najčastejšie po zanesení baktérií pri nesterilných podmienkach. Boli po-písané aj pľúcne ochorenia a ochorenia urogenitálneho systému. Môže byť opakovane izolované zo spúta, napr. u pacientov s bronchiektáziami, kedy pravdepodobne ko-lonizuje dýchacie cesty a chová sa skôr ako komenzál. M. chelonei – mikroskopickou štruktúrou a aj niektorými vlastnosťami pripomína fortuitum. Nachádza sa vo vode, prachu a môže spôsobiť kontamináciu vyšetrovaného materiálu.D. Rýchle rastúce saprofytické druhyM. smegmatis, M. phlei a podobne sa vyskytujú vo veľkom množstve v okolitom prostredí a v laboratóriách, môžu byť izolované v kontaminovaných vzorkách. Ich morfológia je pestrá. Ich druhová identifikácia vyžaduje často množstvo doplnkových testov. Ostrá hranica medzi patogenitou a saprofytizmom nee-xistuje. Často sa druhy, ešte nedávno uvádzané ako cel-kom nepatogénne, (M. aurum, M. flavescens) teraz radia medzi oportúnne patogény, pretože môžu vyvolať u imu-nodeficientných jedincov ochorenie.

2. Virulencia Začiatok každého infekčného ochorenia je vždy deter-minovaný virulenciou vyvolávajúceho mikroorganizmu a odolnosťou makroorganizmu. Ľudskí jedinci sú vo vše-obecnosti na infekcie spôsobené s PPM rezistentní. Mno-ho osôb je len kolonizovaných, málo z nich je skutočne chorých. Pretože príčina vysokej virulencie Mycobacte-rium tuberculosis nie je celkom známa, je veľmi ťažké po-rovnať tento fenomén s PPM, pretože sú známe relatív-ne nízkou virulenciou. Kým jedným z možných faktorov virulencie je u M. tuberculosis považovaná lipoidná sub-stancia Cord faktor, PPM ju neobsahujú. Diferencie vo vi-

rulencii sú nevysvetliteľné. Na príčinách podmieňujúcich vznik mykobakterióz sa podieľa vysoká infekčná dávka, predchádzajúca kolonizácia nosohltanu, resp. respiračné-ho traktu, vedúca k invázii do tkanív a nasledovne až k or-gánovej manifestácii a alterovaná imunita hostiteľa.

3. PatogenitaPri infekcii klasickou tuberkulózou ide o mykobaktérie spravidla s vysokou virulenciou pre vnímavé druhy, člove-ka aj zvieratá, v biologickom pokuse je laboratórne zviera – morča, pozitívne. Patogenita PPM nie je paralelná pre človeka a pre pokusné zviera. Zásadne bolo potvrdené, že patogenita PPM nie je len funkciou etiologického agens, ale môže byť určovaná vnímavosťou hostiteľa. Patogenita PPM je obvykle nízka, podmienená, viazaná na imunode-ficientné stavy človeka. Existuje rad predispozičných fak-torov pre infekcie vyvolané PPM, ako je diabetes, poruchy krvotvorby, pľúcne koniózy, chronické bronchitídy, ma-lignita, imunosupresíva používané k blokovaniu imunit-ných mechanizmov pri transplantáciách orgánov.

4. Zdroj a spôsob nákazyPPM sa trvale udržujú v prírode a vo vode, predovšet-kým v ornici a pôde pastvín, v rybničnej a úžitkovej vode. Významné sú nálezy PPM u živočíchov, ktorí môžu byť pa-sívnymi prenášačmi alebo môžu mykobaktérie trvale ale-bo prechodne vo svojich orgánoch prechovávať. V tomto smere sa uplatňujú sladkovodné mäkkýše, akvarijné ryb-ky, ošípané a hydina. Zdroj infekcie je v zvieracom hostiteľovi bezpečne zistený len u ochorení spôsobených M. avium. Do ľudskej popu-lácie sa agens dostávajú buď priamym prenosom, napr. v hydinárskych závodoch alebo pri veterinárnych pre-hliadkach, alebo nepriamym spôsobom pri používaní kontaminovaných potravín, zvlášť vajec. Základným epi-demiologickým znakom, ktorý spája aviárne mykobakté-rie s atypickými je to, že sa vtáčia mykobakterióza v ľud-skej populácii ďalej nešíri interhumánnym prenosom. Klinické prejavy infekcií vyvolaných PPM môžu mať cha-rakter pľúcneho ochorenia, lokalizovanej lymfadenitídy, kožného ochorenia a za mimoriadnych okolností aj my-kobakteriémie. Najčastejším klinickým prejavom zostáva pľúcna infekcia. Menej frekventná lymfadenitída sa mani-festuje najmä u detí, kedy sú postihnuté submandibulárne a submaxilárne lymfatické uzliny, prevažne unilaterálne. Pri progresii ochorenia sa môžu lymfatické uzliny rýchle zväčšiť, prevaliť a vytvárať fistuly. RTG nález pri pľúcnom prejave vyvolanom PPM nejaví výraznejšie rozdiely v cha-raktere lézií oproti tým, ktoré sú vyvolané M. tuberculosis. Klinická symptomatológia je nešpecifická. Choroba prog-reduje zvyčajne pomalšie ako klasická tuberkulóza. Častý je výskyt sprievodných chorôb, najmä CHOCHP, AIDS.

5. DiagnostikaPretože neexistuje žiaden objektívny laboratórny test na dôkaz patogenity PPM pre človeka, potvrdenie diagnózy vyžaduje úzku spoluprácu klinických pracovníkov s la-boratórnymi. Všeobecne sa uznávajú prísne kritériá pre

24

boli izolované a u vylučovateľa bol zistený orgánový nález. Oligonukleotidové genetické sondy DNA, alebo RNA, ktoré hybridizujú s druhovo špecifickými cieľovými sek-venciami, sú komerčne vyrábané pre identifikáciu kulti-vačných izolátov pre druhy: M. avium, M. intracellulare, M. avium - intracellulare – complex, M. kansasii a M. gor-donae. Dosahujú vysokú citlivosť a špecifickosť a krátia identifikáciu na dobu do 2 hodín. Ich širšie využitie v labo-ratórnej praxi je v našich podmienkach ekonomicky limi-tované. Snaha po dôslednej bakteriologickej diagnostike mykobakteriálnych infekcií naráža niekedy na vážne ťaž-kosti vyplývajúce z nie práve jednoduchého posudzovania patogenity izolovaných kmeňov v jednotlivých klinických prípadoch. Na rozdiel od klasickej tuberkulózy, kde kulti-vačný dôkaz M. tuberculosis, alebo M. bovis zásadne po-tvrdzuje diagnózu aj pri jednorazovej izolácii, u PPM nie je spoľahlivý dôkaz patogenity pre človeka vždy ľahký. V endemickej oblasti sa môžu niektoré druhy mykobak-térií vyskytovať hojne vo vonkajšom prostredí (úžitková voda) a často kontaminovať vyšetrovaný materiál počas odberu, alebo môžu prežívať ako komenzálna mikroflóra u zdravých osôb, alebo u chorých s netuberkulóznymi in-fekciami. Kultivačný aj opakovaný nález PPM v biologic-kom materiáli môže preto znamenať: 1. kontamináciu z vonkajšieho prostredia,2. dočasné, dlhodobé, alebo trvalé osídlenie nosohlta-

nového, respiračného, resp. urogenitálneho traktu s PPM bez infikovania a bez klinickej manifestácie; osoby s takýmto nálezom je potrebné evidovať a opa-kovane vyšetrovať, ale nie liečiť,

3. mykobakteriózu – pľúcnu aj mimopľúcnu.

V snahe zjednotiť sa na diagnostických kritériách, vydala American Thoracic Society v roku 1990 odporúčania, kedy možno urobiť záver primárnej mykobakteriózy.

Diagnózu podporujú:Silné faktory:• pacient má klinický syndróm a RTG abnormality kom-

patibilné s chorobou zapríčinenou PPM, • pacient s pozitívnym spútom na ART má klinické

zhoršenie alebo RTG progresiu počas vhodnej a pri-meranej chemoterapie,

• mykobaktérie musia byť dokázané opakovane kul-tivačne vo veľkom množstve z nesterilného zdroja a nenájde sa iný patogén. Potrebný je opakovaný dô-kaz pozitívnych kultivácií.

Stredne silné faktory:• prítomnosť aj jednotlivých mykobaktérií v kultivácii

zo spúta,• druh mykobaktérie je izolovaný zo spúta pacienta so

známou predisponujúcou chorobou,• ten istý druh mykobaktérie je kultivačne dokázaný zo

spúta u pacienta aj keď len v malom počte,• pacient má dutinový syndróm pľúc, ale nejedná sa

o patogénne Mycobacterium tuberculosis,• tuberkulínový kožný test je negatívny alebo len slabo

pozitívny a pacient nebol vystavený expozícii M. tb.

určenie patogenity izolovaných PPM, ktoré boli zhrnuté požiadavkami Jenkinsa a doplnené Yamamotom do troch hlavných bodov: 1. Kmeň sa má izolovať opakovane. 2. Má byť izolovaný v bohatých kultúrach. 3. Laboratórny nález musí korešpondovať s klinickým

stavom a s RTG nálezom pacienta.

Nesprávne posúdenie patogenity PPM môže mať veľmi vážne následky pre chorého. Je vážnou chybou indikovať dlhodobú hospitalizáciu a liečbu napr. aj pri opakovanom kultivačnom náleze tých druhov PPM, ktoré majú skôr charakter saprofytický, alebo komenzálny. PRIMÁRNA REZISTENCIA – na antituberkulotiká a nao-pak citlivosť na niektoré antibiotiká je ďalšou výraznou vlastnosťou, ktorou sa PPM líšia od M. TB a M. bovis. Kým u čerstvo izolovaných kmeňov Mycobacterium tuberculo-sis a Mycobacterium bovis sa iniciálna citlivosť prakticky nemení, u PPM sa iniciálna aj sekundárna citlivosť pohy-buje relatívne v širokom rozmedzí nielen medzi jednotli-vými skupinami, ale aj v rámci jedného druhu. ODOLNOSŤ – voči fyzikálno–chemickým vplyvom je u PPM veľmi vysoká, ide najmä o zmeny v dôsledku vplyvu tepla, svetla a chladu. EPIDEMIOLÓGIA – infekcií zapríčinených PPM sa od epi-demiológie klasickej TB líši v niekoľkých bodoch. Klasic-ká TB je prakticky rozšírená na celom svete, manifestné infekcie PPM sa vyznačujú nápadnou endemičnosťou výskytu. Prameňom infekcie pre človeka u klasickej TB je chorý človek, resp. zviera, rezervoáre PPM sú vo von-kajšom prostredí. Cesta prenosu nákazy u klasickej TB je priama – od prameňa nákazy, prípadne v oveľa menšej miere nepriama – kontaminovanou potravou, pričom me-chanizmy prenosu sú známe. Cesta prenosu je u väčšiny ochorení PPM problematická a otázka mechanizmu nie je dostatočne ozrejmená. Interhumánny prenos infekcií bol pozorovaný ojedinele, zatiaľ len v dvoch prípadoch s dru-hom M. kansasii. IMUNOLÓGIA – zatiaľ čo protektívny efekt BCG vakcinácie voči TB infekcii je evidentný, u PPM nie je tento problém dodnes vyriešený. Z experimentov, ktoré boli vykonané na BCG vakcinovaných morčatách a reinfikovaných s PPM vyplýva, že ochrana morčiat BCG vakcínou je dostatočná aj voči infekciám vyvolaných PPM. Tento fenomén neplatí u ľudí. Z ďalších prác vyplýva, že vakcíny pripravené z PPM, podané pokusným zvieratám za účelom odolnosti voči in-fekciám s PPM, nejavia taký vysoký protektívny efekt, ako BCG vakcína. MIKROBIOLOGICKÁ DIAGNOSTIKA PPM je založená na kultivačnej izolácii kmeňa s následnou druhovou identi-fikáciou. Je navrhnutých a odporúčaných niekoľko rasto-vých a biochemických testov in vitro. Ich podstata spočíva v rôznych metabolických vlastnostiach špecifických pre daný druh, ktorými ho možno v praxi určiť a diferencovať od iných klinicky významných, alebo saprofytických a en-vironmentálnych druhov PPM. Je veľmi zdĺhavá (mnoho-krát až 4 týždne), a preto sa vykonáva len u klinicky vý-znamných, alebo suspektných izolátov, t.z. kmeňov, ktoré

25

Slabo podporné faktory:• pacient má známu predisponujúcu chorobu pľúc,• z kultivácie spúta je získaný aj jednotlivý izolát myko-

baktérie inej než Mycobacterium tuberculosis.

6. Liečba mykobakteriózHoci sa ochorenia vyvolané PPM v klinických prejavoch a v RTG obraze od tuberkulózy prakticky neodlišujú, ich liečba je značne rozdielna. Prvotnou príčinou zlyhávania chemoterapie pri mykobakteriózach je nesporne primár-na rezistencia PPM na väčšinu doposiaľ známych antitu-berkulotík. Doba medzi záchytom a aplikáciou adekvátnej liečby je vo väčšine prípadov veľmi dlhá. S výnimkou pľúc-nych foriem ochorení vyvolaných M. kansasii je dlhodobý režim s antituberkulotikami pri pľúcnych léziach nedo-statočný. Na rozdiel od tuberkulózy neexistuje pri myko-bakteriózach štandardná terapia a liečebný režim je po-trebné voliť pre každého chorého individuálne. Je to dané pestrou paletou rôznych vlastností mykobakteriálnych kmeňov, ale aj s absenciou skúseností zo súbornejších kli-nických kontrolovaných štúdií. Všeobecne prijatý postup spočíva v zahájení liečby kombináciou základných antitu-berkulotík (Rifampicin, Isoniazid, Etambutol, Streptomy-cin) v dennom režime, odôvodnený doterajšími skúsenos-ťami, že laboratórna rezistencia in vitro nekorešponduje úplne s rezistenciou in vivo. Pri neúspechu liečby, ktorej efekt by mal byť zhodnotený najskôr po trojmesačnom in-tervale (pokiaľ počas liečby nedôjde ku klinickým, či RTG známkam progresie), je nutné prejsť s prihliadnutím k vý-sledkom rezistencie na takzvané náhradné lieky, prípadne na kombináciu liekov základných s liekmi náhradnými - prídavnými.

V konzervatívnej terapii mykobakterióz boli vyskúšané mnohé lieky, z nich v súčasnej dobe k najpoužívanejším patria deriváty Rifampicínu: Rifabutín, Rifapentín, ale aj fluorochinolóny: ofloxacin, ciprofloxacín, niektoré antitu-berkulotiká II. radu: Ethionamid, Cykloserín, Kanamycin, antibiotiká: Erytromycin, Amikacin, Cefalosporín a anti-leprózne preparáty: Clofazimin, sulfonamidy. Prognosticky najzávažnejšie sú infekcie spôsobené M. avium. Spoľahlivá medikamentózna účinná liečba dosiaľ u nich neexistuje. Agens je obvykle rezistentný na všetky antituberkulotiká a pri terapii aj s náhradnými liekmi do-chádza k recidívam až v 50% prípadoch. Dĺžka terapie má byť minimálne 24 mesiacov. U lokalizovaných jednostran-ných foriem sa ako najefektívnejšia osvedčila resekčná liečba t. j. chirurgické odstránenie postihnutého tkaniva.

Totálna extirpácia postihnutých uzlín pri lymfadenitídach, excízia ulcerácií pri niektorých kožných léziách a najmä resekcia pri pľúcnych formách sú vo vhodných prípadoch najúspešnejšou liečbou. Chorí s pľúcnymi formami myko-bakterióz majú byť počas liečby hospitalizovaní, pri iných formách treba individuálne posúdiť stav chorého. Pacien-tov s mykobakteriózami je vhodné izolovať od tuberkulóz-nych chorých, aby sa neinfikovali M. tuberculosis. Ako častá oportúnna infekcia u chorých HIV pozitívnych je aviárna mykobakterióza s letálnym priebehom. V týchto prípadoch zlyhávajú akékoľvek liečebné snahy.

Odporúčania pre liečby mykobakterióz podľa Wolinského:

M. avium complex, M. scrofulaceumZákladný režim: RIF, ETH, INH, STM, AMIK

Prídavný režim: CLAR, AZIT, CFOX, CLOF

M. kansasiiZákladný režim: RIF, EMB, INH

Prídavný režim: STM, CPFX, CLAR M. marinum

Základný režim: ETH, RIF, DOX, TMP, SMZ Prídavný režim: STM, CPFX

M. xenopi Základný režim: RIF, INH, ETH

Prídavný režim: STM

M. malmoense ako pri MAC M. simiae ako pri MAC M. szulgai ako pri M. kansasii M. haemophillum RIF CLOF, DOX, TMP-SZM M. fortuitum

Základný režim: AMIK, COFX, SULF Prídavný režim: CLOF, CLAR, CFOX, DOX

M. chelonae Základný režim: AMIK, (tm)

Prídavný režim: CLOF, CLAR, CFOX

Použitá literatúra

1. Badalík, L.: Atypické mykobakteriózy. In: Špeciálna epidemiológia. Martin:Osveta, 1985. s. 75.2. Krčméry, V.: Chinolóny v prevencii a liečbe tuberkulózy a atypických mykobakterióz: ilúzia alebo realita? In:Stud.pneumol.phtiseol., 55, 1995, č. 1, s. 55-59.3. Kriška, M. a kol.: Memorix klinickej farmakológie. Bratislava :Slovak Academic Press, 2002, 879s.4. Ziment, I.: Epidemiology of mycobacterial infection today.In: Eur.Respir.Rev., 5, 1995, č. 25, s. 91-97.5. SOLOVIČ,I., VAŠÁKOVÁ, M. a kol. Tuberkulóza ve faktech a obrazech. Maxdorf Jessenius: Praha, 2019, 405s. ISBN 978-80-7345-613-96. BENEŠ, J. Antibiotika, systematika, vlastnosti, použití. Praha: Grada, 2018. ISBN: 978-80-271-0636-3 7. RAO, M. et al. Improving treatment outcomes for MDR-TB—novel host-directed therapies and personalised medicine of the future. In Int J Infect Dis. 2019, 80: S62–S67

[cit. 2019-04-01] Dostupné na https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(19)30050-5/pdf8. TIBERI, S. et al. Classifying new anti-tuberculosis drugs: rationale and future perspectives, In Int. J. of Infectious Dis. 2017, 56: 181 - 184 [cit. 2019-01-13] Dostupné na

https://doi.org/10.1016/j.ijid.2016.10.026

maC – M. avium komplexrif – rifampicineTh – etambutolinh – isoniazidSTm – streptomycinamik – amikacinCLar – clarithromycinCPfX – ciprofloxacin

CLOf – clofazimineDOX – doxycyklin

TmP-SmZ – trimethoprim-sulfamethoxazol

CfOX – cefoxitinSuLf – sulfonamidyiPm – imipenem(tm) – tobramycín

26

I. Úvod do problematikyAlergia na jed blanokrídleho hmyzu je poten-ciálne život ohrozujúce ochorenie. Dostupné možnosti diagnostiky umožňujú presnú iden-tifikáciu príčinného alergénu aj optimálnu in-dikáciu alergénovej imunoterapie prípravkom s obsahom jedu blanokrídleho hmyzu (VIT, ve-nom immunotherapy). Úlohou imunoalergológa je kvalitne diagnostikovať a predovšetkým liečiť a predchádzať možným fatálnym následkom tej-to formy alergie. Predpis pohotovostného balíčka je len základný nástroj akútnej liečby pre prípad expozície, avšak VIT je jediný účinný a bezpečný nástroj ako pacienta nielen vyliečiť ale aj zásadne zmeniť jeho kvalitu života (predovšetkým odstrá-niť strach z možného kontaktu s bodavým hmy-zom). V roku 2019 bol celkový súčet konzultácií, ošet-rení na mieste a prevozov do ústavného zariade-nia na Operačnom stredisku Záchrannej služby SR v spojitosti s alergickou reakciou po bodnutí blanokrídlym hmyzom takmer 2 000! Šesť pa-cientov zomrelo, pričom však v týchto prípadoch bol iba jedenkrát podaný aj adrenalín v laickom autoinjektore.

II. Všeobecná charakteristika blanokrídlovcovBlanokrídly hmyz (blanokrídlovce, Hymenopte-ra) je prastarý druh živočíchov - na svete sa ob-javili už pred 150 miliónmi rokov. Vyvinuli sa do veľmi vyspelej podoby s vysokým stupňom inte-ligencie.(1) Opísaných je okolo 250 tisíc druhov, na Slovensku poznáme zhruba 6 000 druhov - patria sem piliarky, lumíky, osy a sršne, včely a čmele, mravce a mnohé ďalšie.(1,2) Samičky majú kladiel-ko na kladenie vajíčok do hostiteľa alebo na ne-dostupné miesta, ktoré sa u niektorých druhov vyvinulo do žihadla.(1,2)

III. TaxonómiaSystematika blanokrídlovcov je komplikovaná a dodnes nejednotná, opakovane sa menila, ostatných 10 rokov aj na základe genetických analýz. Pre lekára nie je podrobná systematika

prínosná. Najpraktickejšia je schéma, ktorá delí blanokríd-lovce podľa drieku na 2 skupiny: Symphyta - nemajú driek a Apocrita - s „osím“ driekom - skupina „štíhlopáse“, kam patria osy, včely a mravce.(3) Medzi štíhlopásimi sú pre nás podstatné 2 nadčeľade Apidae (včely) a Vespidae (osy), medzi nimi potom nájdeme všetky pre alergologickú prax dôležité druhy (Obr. 1).Osvojenie si schémy z obrázku 1 je dôležité pre prax - po-máha poznať príbuzenské vzťahy, ktoré úzko súvisia so skríženou reaktivitou ich alergénov, ktorá je vnútri podče-ľadí klinicky významná.

IV. Alergologicky významné druhyV Európe sa stretáme s alergickými reakciami (ďalej) po bodnutí včelami a osami. Včelovité sú najväčšou rodinou nadčeľade Apoidea, uvádza sa až 5 700 druhov. Najzná-mejšie druhy sú včela medonosná a čmeľ, ale táto rodina zahŕňa tiež nebodavé včely, tesárske včely, včely kukučky a niekoľko ďalších menej známych skupín - ktoré sú však alergologicky nevýznamné, s ich bodnutím sa prakticky nestretáme (na druhej strane vylúčiť sa to - napr. pri po-byte v lese - nedá). Ide o hmyz, ktorý žije buď vo veľkých usporiadaných spoločenstvách, ale sú aj druhy tvoriace celoživotné páry vychovávajúce „deti“. Iba malá časť včelo-vitých žije samotársky.(4) Nie sú útočné, resp. musia sa cítiť vyslovene ohrozené, aby zaútočili. Čmeľa môžeme pozo-rovať v prírode aj z blízka - bez toho, aby o nás javil záujem. Na druhej strane čmeľ môže bodnúť aj opakovane, jeho žihadlo - na rozdiel od včely - nemá spätný háčik (je to ale extrémne vzácne). Alergologicky sú pre nás zaujímavé iba 2 druhy, včela medonosná (Apis mellifera) a čmeľ zemný (Bombus terrestris). Ich jed je komplexná zmes biologicky aktívnych enzýmov a polypeptidov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Najznámejšie z nich sú melitín, fosfolipáza A2 (PLA2), hyaluronidáza, a bioaktívne amíny (histamín, epinefrín).

Druhou, alergologicky rovnako významnou skupinou blanokrídlovcov sú osovité. Je to tiež veľká čeľaď (~ 5 000 druhov), ale z alergologického pohľadu oveľa rôznoro-dejšia. Vyskytujú sa po celom svete, tvoria 2 podčeľade = Vespinae a Polistinae.(3,5) Najbežnejšie rody/druhy sú Ve-spula - osa, Polistes - osík, Vespa - sršeň; najčastejšie sa

Alergia na blanokrídly hmyz je vážny medicínsky problém

Doc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD.,1 prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott.Ric., MHA,2 Ing. Jela Petrisková, PhD.,3 MUDr. Luděk Hochmuth,4 MUDr. Radovan Košturiak, PhD.,5 prof. MUDr. Peter Pružinec, CSc.6

1 OÚSA a SZu, bratislava; 2 Klinika detí a dorastu a Klinika PaF, jLF, Martin; 3 Odd. klin. imunol. alergol., uN Martin; 4 Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, II. Int. klin. SZu a FNsP F.D. Roosevelta, banská bystrica;5Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, Hviezdoslavova 1, Nitra; 6 Ústav imunológie Ústav imunológie SZu, bratislava.

LN21

00

8

07

LN21

00

8

28

stretneme s nasledovnými druhmi: osa obyčajná (Vespula vulgaris) - veľká do 15 mm; osa útočná (Vespula germa-nica) - dosahuje až 2 cm; osa krovinová (Dolichovespula media) - máva do 14 mm; osa dravá (Polistes gallicus) - do 16 mm, štíhla; sršeň obyčajný (Vespa crabro) - dorastá od 25 do 50 mm.Aj osovité žijú v usporiadaných spoločenstvách, ale je tu aj viac samotárskych druhov. Mnohé sú útočné, ale treba ve-dieť, že sú prinajmenšom rovnako užitočné ako včelovité - larvy kŕmia iným hmyzom (1 osa za deň zabije až 10 múch či húseníc) a sú významnými opeľovačmi.(5)

So všetkými uvedenými druhmi (a asi aj niektorými ďalší-mi - situácia sa pri globálnom otepľovaní mení) sa možno u nás stretnúť. Ako najčastejší druh sa udáva osa obyčaj-

ríša

kmeň

trieda

rad

podrad

poddivízia

nadčeľaď

čeľaď

podčeľaď

rod

druh

Apis

A. mellifera

Bombus

B. terrestrisB. medius

B. agrorumOthers

Vespa

V. crabroV. orientalis

V. basalisV. velutina

Others

Dolicovespula

D. mediaD. saxonicaD. arenaria

D. maculataOthers

Vespula

V. germanicaV. vulgaris

V. maculifronsV. pensylvanica

Others

Polistes

P. dominulusP. gallicus

P. exclamansP. metricus

Others

Apidea Others

OthersApinae Bombinae Vespinae Polistinae

Apoidea

Animalia

Arthopoda

Insecta

Hymenoptera

Apocrita Symphyta

Parasitica Aculeata

Vespoidea

OthersVespidae

Others

významná xreaktivita

obmedzená xreaktivita

významná xreaktivita

obmedzená xreaktivita

Obrázok 1 – Praktická schéma delenia blanokrídlovcov pre alergológov (podľa: Dongol Y, et al. 2014).

ná, ale častý je výskyt aj osy útočnej a sršňa obyčajného. Všetky osovité majú hladké žihadlá, ale vzácne sa môže stať, že aj ich žihadlo ostane zabodnuté.Jed osovitých obsahuje vo väčšom množstve biogénne amíny (histamín, tyramín, putrescín, spermidín, spermín, serotonín, katecholamíny), ďalej bolesť spôsobujúce kiní-ny, peptidy degranulujúce mastocty, fosfolipázu A1, (PLA1). Osí jed častejšie spôsobuje aj toxické, neimunitné reakcie, v prípade histamíno-liberačných je však klinické rozlíšenie ťažké, pomôže iba odborná (alergologická) diagnostika.(3,6)

V. Účinky jedu blanokrídlovcov na ľudský organizmusBehom života účinky bodnutia blanokrídlovcom pocíti takmer každý človek.(7) Vplyv jedu na ľudský organizmus je rôznorodý - záleží na dávke, mieste vpichu i na citlivosti

Obrázok 2 – Alergologicky významné druhy čeľade včelovité.

Obrázok 3 – Alergologicky významné druhy čeľade osovité.

VČELA MEDONOSNÁApis mellifera

11–17 mm

ČMEĽ ZEMNýBombus terrestris

12–14 mm

OSA OBYČAJNÁVespula vulgaris

OSA ÚTOČNÁVespula germanica

OSA KROVINOVÁ Dolichovespula media

OSA DRAVÁPolistes gallicus

SRŠEň OBYČAJNýVespa crabro

11–15 mm

13–20 mm 11–16 mm

25–50 mm

10–14 mm

29

druhý odber v intervale 1 až 2 h po reakcii a tretí odber po 24 h od prepuknutia anafylaxie (bazálna hladina, tryptá-za sa rýchlo metabolizuje). Pre potvrdenie aktivácie mas-tocytov sa odporúča nasledovná pomôcka: 1,2 x bazálna hodnota tryptázy +2.(14)

Základným diagnostickým vyšetrením in vivo je kožný prick test s extraktmi alergénov, ktorý ako sme vysvetlili vyššie, je v prípade diagnostiky precitlivenosti na jed bla-nokrídlovcov potrebné doplniť testami in vitro. Metódou 1. voľby sú ELISA metódy stanovujúce koncentrácie špe-cifických IgE (šIgE). Všeobecne máme možnosť vykonať základnú diagnostiku šIgE proti extraktom, avšak ak sa realizoval kožný test, je to viac-menej zbytočné. Pri tomto vyšetrení (rovnako ako pri extraktovom kožnom teste) nie je výnimkou dvojitá pozitivita na jed osy aj včely - takmer polovica alergických na jed Hymenoptera vykazovalo dvo-jito pozitívne výsledky.(15)

Súčasná reaktivita šIgE proti jedu včely a osy môže od-rážať skutočnú dvojitú senzibilizáciu, senzibilizáciu spô-sobenú krížovo reagujúcimi štruktúrami prítomnými v oboch jedoch podmienenú homológiou alergénových molekúl, alebo reaktivitu na krížovo reagujúce CCD. Preto v súčasnosti v diagnostike alergie na jed hmyzu upred-nostňujeme molekulovú diagnostiku šIgE (Obr. 4).Na detekciu IgE sprostredkovanej senzibilizácie na jed hmyzu možno využiť aj test aktivácie bazofilov (BAT). Prostredníctvom BAT bolo možné zistiť senzibilizáciu sprostredkovanú IgE u cca 60% pacientov alergických na hmyzí jed s negatívnym šIgE proti príslušnému jedu.(16)

daného organizmu. Väčšina ľudí reaguje iba sčervenaním, opuchom a bolesťou v mieste vpichu v trvaní do 1 h, men-šina reaguje precitliveno.Rozlišujeme nasledovné typy nadmerných reakcií:• veľká lokálna reakcia = opuch >10 cm/trvajúci >24 h;(8)

vyskytuje sa až u 26% populácie!(9)

• celková alergická reakcia: 3,4% detí/7,5% dospe-lých;(10) úmrtia sa udávajú = 0,03–0,48/1 000 000 oby-vateľov/rok - predpokladá sa však významne viac.(7)

Jed blanokrídlovcov môže spôsobiť všetky typy imunitnej hypersenzitivity (typ I - IgE, II - IgG, III - imunokomplexový, IV - bunkový) a spôsobuje aj toxické reakcie.Reakcie po bodnutí sa klasifikujú nasledovne:(8,11)

1. normálna, bežná lokálna reakcia,2. veľká lokálna reakcia,3. systémové reakcie sprostredkované IgE - klasifikujú

sa do IV. stupňov podľa závažnosti (orientačne: I.= urtikária, II.= angioedém, III.= obštrukcia dýchacích ciest, IV.= anafylaxia),

4. systémové toxické reakcie,5. nezvyčajné a oneskorené reakcie - IgG/IgM sprostred-

kované reakcie III. typu - imunokomplexové, vrátane sérovej choroby, vaskulitídy, príznaky zo strany CNS, hemolytické príhody, infarkt myokardu, intravaskulár-ne zrážanie, akútne zlyhanie obličiek.

VI. Alergény blanokrídlovcov a diagnostikaKlasické extrakty z jedu blanokrídlovcov sa spájajú s ra-dom rizík a môžu byť v diagnostike nepresné. Ako sme uviedli, sú zmesou biologicky aktívnych látok, čo spôso-buje nestabilitu zmesi. Obsahujú látky uvoľňujúce his-tamín - čo môže viesť k falošnej pozitivite (vnímavosť organizmu je individuálna). Fosfolipázy a hyaluronidázy sú proteíny obsahujúce aj karbohydrátové zložky (CCD), ktoré môžu spôsobovať falošnú skríženú reaktivitu prírod-ných extraktov.(3) Tzv. komponenty sú jednotlivé molekuly a ak sú vyrobené rekombinantne, neobsahujú CCD zložky, a tak umožňujú presnejšiu diagnostiku. V prípade nejas-nej anamnézy čím bol pacient bodnutý a v prípade ne-jasných výsledkov kožného testu s extraktom pomáhajú rozlíšiť viacnásobnú senzitivitu od skríženej reaktivity. Komponenty pomáhajú zistiť kauzálny druh alergénu, a tým umožňujú cielenú VIT.(3,12) Klasifikácia alergénov jedu blanokrídlovcov sa riadi ofici-álnym názvoslovím podľa Subkomisie pre nomenklatúru alergénov Medzinárodnej únie Imunologických Spoloč-ností, pričom sa vychádza z(3,13). Obrázok 4 približuje aler-gologicky najdôležitejšie molekuly jedu blanokrídlovcov. Posledná časť zahŕňa pre úplnosť aj alergény bodavých mravcov, ktoré sa však v Európe nevyskytujú. Obrázok 5 približuje skríženú reaktivitu alergénov. Bezprostredne po anafylaktickej reakcii po bodnutí hmyzom je vhodné vyšetriť koncentráciu tryptázy v sére pacienta v odporu-́čaných časových intervaloch. Maximálne koncentrácie tryptázy sa pri anafylaxii dosiahnu behom cca 15–20 min., „návrat do normálu“ je okolo 6 h: Prvý odber je preto vhodný v časovom intervale behom 15–20 minút (max. do 1 hodiny) po anafylaktickej reakcii,

DRuH ALERgéN Mr(kDa) NÁZOV– FuNKCIA

Apis mellifera- včela

Api m 1Api m 2Api m 3Api m 4

1639433

fosfolipáza A2hyaluronidázakyslá fosfotázamelitín

Bambus pennsylvanicum- čmeľ

Bom p 1Bom p 4 16

28

fosfolipáza A2proteáza

Dolichovespula maculata- osa

Dol m 1Dol m 2Dol m 5

343823

fosfolipáza A2hyaluronidázaantigén 5

Polistes annularis- osa

Pol a 1Pol a 2Pol a 5

343823

fosfolipáza A2hyaluronidázaantigén 5

Vespula vulgaris- osa

Ves v 1Ves v 2Ves v 5

343823

fosfolipáza A2hyaluronidázaantigén 5

Vespa crabro- sršeň

Vesp c 1Vesp c 5

3423

fosfolipáza A2antigén 5

Solenopsis invicta- mravec

Sol i 1Sol i 2Sol i 3Sol i 4

37302320

fosfolipáza A2antigén 5

Obrázok 4 – Prehľad alergologicky najdôležitejších molekúl jedu blanokríd-lovcov.

30

Použitá literatúra

1. https://sk.wikipedia.org/wiki/Blanokridlovce; https://en.m.wikipedia.org/wiki/Hymenoptera;2. Franc V. Systém a fylogenéza živočíchov – bezchordáty (doplnená prepracovaná verzia, Vol. 2); Katedra biológie Fakulty prírodných vied, Univerzita Mateja Bela, Banská

Bystrica, 2005 - dostupné na https://biopedia.sk/download/195 (17.10.2020).3. Dongol Y, Dhananjaya BL, Shrestha RK, Aryal G. Pharmacological and Immunological Properties of Wasp Venom, Pharmacology and Therapeutics, Sivakumar Joghi Thatha

Gowder, IntechOpen 2014. DOI: 10.5772/57227. Dostupné na (stiahnuté 22.10.2020): https://www.intechopen.com/books/pharmacology-and-therapeutics/pharmaco-logical-and-immunological-properties-of-wasp-venom.

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Apidae (navštívené 20.10.2020).5. https://en.wikipedia.org/wiki/Vespidae; http://www.dddactiv.sk/index.php?ID=52 (navštívené 20.10.2020).6. https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/wasp-venom (navštívené 21.10.2020).7. Antonicelli L, Bilo MB, Bonifazi F. Epidemiology of Hymenoptera allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002; 2: 341-346.8. Bilo BM, Rueff F, Mosbech H, et al. Diagnosis of Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2005; 60: 1339-1349.9. Bilo MB, Bonifazi F. The natural history and epidemiology of insect venom allergy: clinical implications. Clin Exp Allergy. 2009; 39: 1467-1476. 10. Bilo BM, Bonifazi F. Epidemiology of insect-venom anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008; 8: 330-337. 11. Diaz JH. Recognition, Management and Prevention of Hymenoptera Stings and Allergic Reactions in Travelers. Journal of Travel Medicine 2009; 16(5): 357—364.12. Tanabe S. Epitope Peptides and Immunotherapy. Current Protein and Peptide Science 2007; 8: 109-118.13. https://iuis.org/committees/nom/ (navštívené 23.10.2020).14. Valent P, Bonadonna P, Hartmann K, et al. Why the 20% + 2 tryptase formula is a diagnostic gold standard for severe systemic mast cell activation and mast cell activation

syndrome. Int Arch Allergy Immunol 2019; 180: 44-51.15. Jakob T, Müller S, Rafei-Shamsabadi D, Bantleon F, Spillner E: State of the art and new developments in diagnostics of insect venom allergy using recombinant allergens.

Allergologie 2014; 37: 362–7.16. Korosec P, Silar M, Erzen Ret al.: Clinical routine utility of basophil activation testing for diagnosis of hymenoptera-allergic patients with emphasis on individuals with

negative venom-specific IgE antibodies. Int Arch Allergy Immunol 2013; 161: 363–8.17. Sturm GJ, Varga EM, Roberts G, et al. Position Paper: EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2017; 1–21. DOI: 10.1111/

all.13262.

VII. Alergénová („venomová“) imunoterapia - VITRozsiahla metaanalýza z roku 2017 vyhodnotila VIT ako bezpečnú liečebnú metódu bez fatalít v analyzovaných štúdiách.(X) Indikáciou pre VIT je závažná systémová reak-cia po bodnutí hmyzom (pozri v časti V.) a potvrdená senzi-bilizácia na hmyzí jed (pozri VI.). Podrobne sa indikácie ro-zoberajú v medzinárodných smerniciach pre VIT (Obr. 6).(17) Schém podávania je viacero, záleží na rozhodnutí ošet-rujúceho alergológa a jeho dohovore s pacientom - týmto sa zoberajú publikácie v odborných periodikách. Odporú-čaná dĺžka liečby pri VIT je 3 až 5 rokov. Pacienta treba aj po VIT trvale evidovať a revidovať jeho stav. V individuál-nych prípadoch môže liečba trvať aj dlhšie (mimoriadne závažná reakcia pri bodnutí, vysoké riziko reexpozície). V niektorých prípadoch môže byť liečba celoživotná́.

VIII. ZhrnutieNa prvý pohľad komplikovaná klasifikácia blanokrídleho hmyzu a neodôvodnený strach z podávania VIT sú mož-no príčiny, prečo sa niektorí kolegovia tejto problematike vyhýbajú. Kto si však osvojí fakty uvedené v tomto prí-spevku zistí, že to nie je až také komplikované. V diagnos-tike sa treba okrem kožných extraktových testov opierať o molekulovú (komponentovú) diagnostiku. Po optimál-nej diagnostike má nasledovať adekvátna liečba, ktorou je jednoznačne alergénová imunoterapia VIT. Dostupné dáta poukazujú na nedostatočné indikovanie správnej diagnostiky a realizáciu VIT na Slovensku. Je žiaduce, aby sa táto situácia zlepšila tak, aby sa jedincom ohrozeným vážnou či fatálnou reakciou po bodnutí hmyzom poskytla liečba, ktorá toto riziko významne znižuje.

FOSFOLIPÁZA• včela a čmeľ = homológia• homológia medzi osovitými ~55–65%• fosfolipázy včelovitých a osovitých

nevykazujú X reaktivitu• Sol i 1 mravcov vykazuje s fosfoliázou ôs

(čiastočnú) homológiu

HYALuRONIDÁZA• včela x osa: ~50%• homológia medzi osovitými ~90%

ANTIgéN 5• homológia medzi osovitými ~65%

(Dolichovespula, Vespula, Vespa)• s Polistes je nízka• Sol i 1 (mravčí Ag5) 35% s osím Ag5

Obrázok 5 – Skrížená reaktivita alergénov blanokrídlovcov. Obrázok 6 – Medzinárodné smernice pre VIT.

31

rinitídy, ale aj alergickej bronchiálnej astmy, či alergie na poštípanie osou, alebo včelou. AIT je jedinou liečbou mo-difikujúcou priebeh ochorenia, redukuje symptómy, po-čet exacerbácií, potrebu medikamentóznej liečby. U detí tiež pôsobí preventívne na vývoj nových senzibilizácií, vý-voj bronchiálnej astmy. Postupne došlo tiež k pochopeniu mechanizmu účinkov alergénovej imunoterapie. Prvým poznaným mechanizmom bola tvorba tzv. blokujúcich protilátok - alergén špecifických IgG protilátok, ktoré pria-mo interferujú s väzbou špecifických IgE protilátok na alergény, a tým zabraňujú k ich väzbe na mastocyty, či ba-zofily a spusteniu alergickej reakcie. Dnes vieme, že me-chanizmus účinku je zložitejší, zapájajú sa do neho všetky zložky imunity (Obr. 1). Dochádza k ovplyvneniu antigén prezentujúcich buniek, regulačných T-lymfocytov so zní-žením Th2 a posilnením Th1 odpovede, so zmenou cytokí-nového spektra. Znižuje sa tvorba IL-4, IL-5, IL-13, zvyšuje sa tvorba IL-10 a TGF-beta. Regulačné T-lymfocyty ovplyv-ňujú v B-lymfocytoch izotypové prepnutie a tvorbu IgA a IgG4 špecifických protilátok, znižuje sa tvorba IgE špeci-fických protilátok, stimulujú sa aj regulačné B-lymfocyty. Znižuje sa aktivácia eozinofilov, mastocytov, nedochádza k rozvoju alergického zápalu a dochádza k navodeniu to-lerancie na alergén.

Aj keď máme AIT k dispozícii už veľa rokov, neustále je snaha o jej zlepšovanie. Nevýhodou v súčasnosti do-stupnej AIT je nepresne definované zloženie alergénov, bez známeho zastúpenia hlavných alergénov v extrakte, možná kontaminácia inými alergénmi, či endotoxínmi. Preto sa vývoj zameriava na štandardizáciu výroby alergé-nových vakcín a najmä na zlepšenie účinnosti a zvýšenie bezpečnosti vakcín. Častým problémom pri AIT je com-pliance pacientov k liečbe, nakoľko ide o dlhodobú liečbu.

Alergické ochorenia predstavujú celosvetový problém. Ich výskyt neustále stúpa. Najčastej-ším alergickým ochorením je alergická rinitída, na ktorú celosvetovo trpí približne 500 miliónov ľudí. Prevalencia alergickej rinitídy varíruje v Eu-rópe medzi 17–23%. Alergická rinitída je tiež pre-dispozíciou na vznik bronchiálnej astmy, 20–30% pacientov s alergickou rinitídou má zároveň bronchiálnu astmu a na druhej strane až 60% astmatických pacientov má aj prejavy alergickej rinitídy a konjuktivitídy. Liečba alergickej rinitídy spočíva jednak v snahe o elimináciu alergénov, medikamentóznej liečbe potláčajúcej prejavy alergie, ako sú antihistaminiká, či nazálne kor-tikosteroidy, ako aj v alergénovej imunoterapii (AIT). Pri AIT je do organizmu podávaný terape-utický alergén, v iniciálnej fáze v postupne zvy-šujúcej sa dávke, po dosiahnutí určitej dávky sa pokračuje v pravidelnej udržiavacej dávke. Aler-génová imunoterapia predstavuje jedinú kauzál-nu liečbu alergickej rinitídy. Nejedná sa pritom o novú liečbu, prvá aplikácia AIT bola realizovaná už v r. 1911. Išlo o podanie vodného roztoku tráv, ktorý bol ale spojený so závažnými nežiaduci-mi účinkami. Napriek tomu bol tým vytvorený koncept alergénovej imunoterapie, ktorý sa ná-sledne rozvíjal a neustále rozvíja. Od začatia AIT nastal výrazný posun v pochopení mechanizmu alergénovej imunoterapie, bezpečnosti, zlepšení účinku AIT. Uskutočnilo sa veľké množstvo štúdií, od kontrolovaných, cez dvojito zaslepené place-bom kontrolované štúdie, až po metaanalýzy. Na základe EBM dnes môžeme konštatovať, že AIT je dôležitou a pevnou súčasťou liečby alergickej

Nové trendy v alergénovej imunoterapii

MUDr. Zuzana Rennerová, PhD., MBA

Klinika detskej pneumológie a ftizeológie LF SZu a NÚDCH, bratislava

Obrázok 1 – Imunologické mechanizmy pri AIT (upravené podľa Kuculsezer, U., 2020).

T-lymfocyty

Th2 cytokínov T reg

IL-10, IL-35, TGF-ß

b-lymfocyty

IgEIgG4 B reg

Dendritové bunky

MHC-II CD80, CD86 IL-10, TGF-ß

Eozinofily, bazofily, mastocyty

uvoľňovania zápalových mediátorov

ich množstva v tkanivách ich aktivácie

32

mlieko, ale tiež kôrovce a ryby. Jedinou dostupnou liečbou v súčasnosti je stále eliminačná liečba a v prípade rizika závažnej alergickej reakcie vybavenie pacienta pohoto-vostným balíčkom s adrenalínovým perom. Nedostupnosť kauzálnej liečby, potreba celoživotnej prísnej eliminačnej diéty a neustále riziko náhodnej konzumácie alergénu v skrytej forme výrazne znižuje kvalitu života pacientov s potravinovou alergiou. Keďže AIT sa s dobrým efektom používa pri inhalačnej alergii, pozornosť sa už dlhšiu dobu venuje aj možnosti jej použitia pri potravinovej alergii. Cieľom AIT pri potravinovej alergii by malo byť navodenie tolerancie, čo znamená dosiahnutie schopnosti konzu-mácie alergénu bez klinických prejavov aj po období bez pravidelného príjmu alergénu, v anglickej terminológii sa označuje aj ako “pretrvávajúca neodpovedavosť” (sustai-ned unresponsiveness). Problémom AIT pri potravinovej alergii je, že mnohé štúdie dosiahli len desenzibilizáciu, j. t. momentálne zníženú neodpovedavosť organizmu na alergén. Čo v praxi znamená, že neodpovedavosť je spoje-ná s pravidelným príjmom alergénu, po prerušení podá-vania na určitú dobu dochádza znova k reakcii na alergén. Pri potravinovej alergii boli sledované viaceré formy AIT (Obr. 3), prevažuje najmä OIT a epikutánna imunoterapia. Keďže najčastejším alergénom vyvolávajúcim závažné alergické reakcie je celosvetovo arašid, najviac štúdií bolo zameraných práve na AIT s arašidovými alergénmi.

Prvou formou AIT s potravinami bola subkutánna aler-génová imunoterapia, ktorá bola pre nežiaduce účinky prerušená. V súčasnosti sa vracia vo forme podávania alergénov so zníženou alergenicitou – ako sú rekombi-nantné alergény, či chemicky modifikované alergény (napr. chemicky modifikovaný alergén arašidov). Najviac skúšaná je orálna forma AIT. Všetky prebiehajúce štúdie majú podobný protokol. Začína sa iniciálnou fázou, kde sa postupne v pomerne krátkych, pevne stanovených inter-valoch navyšuje dávka alergénu, až po dosiahnutie určité-ho definovaného množstva. Táto fáza sa realizuje za sle-dovania pacienta v ambulancii/nemocnici a následne sa pokračuje postupne zvyšujúcou fázou (build up fáza), pri ktorej dochádza ďalej k postupnému navyšovaniu dávky alergénu, až po dosiahnutie opäť dopredu stanoveného najvyššieho množstva alergénu. V takejto dávke sa pokra-čuje aj naďalej počas celej udržiavacej fázy. Protokoly sa od seba líšia dĺžkou jednotlivých fáz, množstvom podáva-ného alergénu. Problémom týchto protokolov je ich veľká variabilita, napr. celková dĺžka podávania sa líši od jedné-ho až po niekoľko rokov. Problémom orálnej AIT sú časté nežiaduce reakcie, jednak systémové akútne reakcie, ale veľmi častým problémom je tiež eozinofilná ezofagitída. Napriek vyššie uvedeným problémom pri hľadaní vhodnej orálnej AIT v r. 2020 FDA schválila použitie prípravku AR101 na použitie pri liečbe alergie na arašidy u detí vo veku 4–17 rokov. Ide o kapsuly, alebo vrecká s obsahom arašidového prášku s presne definovanými množstvami arašidov. Rea-lizované štúdie s AR101 pozorovali nárast tolerancie u detí, až 67% detský pacientov tolerovalo po liečbe 600 mg ara-šidového proteínu, 50% 1000 mg. 1 arašid obsahuje približ-

Práve zvýšenie účinku a skrátenie podávania AIT by mohlo zlepšiť spoluprácu pacienta. Vývoj AIT sa zameriava aj na použitie pri ďalších alergických ochoreniach, ako je potra-vinová alergia, atopický ekzém, či použitie AIT v rámci pre-vencie alergických ochorení (Obr. 2).

Modifikácia imunitnej odpovede môže prebehnúť na via-cerých úrovniach. Pomocou adjuvancií a kostimulačných molekúl môžeme zvýšiť imunitnú odpoveď tak, aby bola rýchlejšia, silnejšia a pretrvávajúca. Zároveň adjuvanciá môžu spomaliť uvoľňovanie alergénov z miesta podania, čo znižuje riziko závažnej alergickej reakcie. Najstarším adjuvans je hydroxid hliníka (Al(OH)3), medzi ďalšie známe patria mikrokryštalický tyrozín, monofosforyl lipid A, kal-cium fosfát. Skúšajú sa aj ďalšie, ako CpG oligonukleotidy, ktoré sú konjugované s alergénmi, vírus- like častice, kar-bohydráty, hepatitída B, S proteín, alfa-galactosylceramid, proteolipozóm Neisseria meningitidis. Ďalšou možnosťou je vloženie alergénov do nanopartikúl, ktoré sa následne uvoľňujú postupne, čo môže zvyšovať imunomodulačný efekt. Zároveň sa modifikáciou alergénov zvyšuje bezpeč-nosť prostredníctvom zníženia IgE mediovanej odpovede. Dlhodobo sa používajú alergoidy, chemicky modifikované alergény, napr. glutaraldehydom. Ďalšou možnosťou je použitie molekulárnych foriem AIT, ako sú T-bunkové pep-tidové epitopy, alergénové fragmenty, či rekombinantné alergény alebo ich zložky. Za účelom zníženia IgE medio-vanej odpovede sa skúma možnosť podávania AIT spolu s biologickou liečbou, najmä pri potravinovej alergii.

V súčasnosti sa v klinickej praxi bežne používa subkután-na a sublinguálna AIT. Opäť s cieľom minimalizovať ne-žiaduce účinky alebo skrátiť dĺžku podávania AIT, či za-bezpečiť efektivitu AIT aj pri iných ochoreniach, skúmajú sa aj iné možnosti podania, ako je orálne, intralymfatické, či epikutánne podávanie AIT (Obr. 3). Už mnoho rokov sa sleduje možnosť orálnej AIT pri potravinovej alergii. Pri intralymfatickom podávaní, tak ako to názov predur-čuje, sa AIT aplikuje priamo do lymfatickej uzliny. Takáto forma výrazne skracuje podávanie AIT, ukazuje sa, že tri dávky v rozpätí jedného mesiaca sú dostatočne účinné na vyvolanie imunologickej reakcie. Na druhej strane takýto spôsob podania vyžaduje aj sonografické vybavenie pra-coviska a skúsenosť pri podávaní. Epikutánna forma AIT je na podávanie oveľa jednoduchšia, pričom sa alergén apli-kuje na kožu. Tu dochádza k stimulácii Langerhansových buniek, ktoré predstavujú antigén prezentujúce bunky s následným pôsobením v regionálnych lymfatických uzli-nách a spustením následných imunitných reakcií. Existuje len pár štúdií týkajúcich sa inhalačných alergénov, oveľa viac sa jej použitie skúma pri potravinovej alergii.

V súčasnosti v rámci alergických ochorení je veľkým prob-lémom potravinová alergia. Tak ako v iných krajinách, aj u nás pozorujeme nárast potravinovej alergie, posun do skorého detstva a nárast závažných foriem potravinovej alergie. Najčastejším potravinovým alergénom vyvolá-vajúcim závažné reakcie je arašid, menej častým vajíčko,

33

ne 200 mg arašidových proteínov. Aj keď tolerancia troch až piatich arašidov sa zdá málo, pre pacientov so závažnou alergiou na arašidy to prestavuje výrazné zlepšenie kvality života, pretože najčastejšie dochádza k reakciám pri ná-hodnom požití, kde sú arašidy len v skrytej forme, často vo veľmi malom množstve. Na druhej strane štúdie s AR101 boli spojené s častými nežiaducimi účinkami. Najčastejšie to boli gastrointestinálne prejavy, ako nauzea, bolesť bru-cha, vracanie, hnačka, eozinofilná ezofagitída, ale vyskytli sa aj závažné alergické reakcie, až anafylaktické reakcie. Práve za účelom zníženia nežiaducich účinkov pri orálnej alergénovej imunoterapii sa skúša možnosť jej kombi-nácie s biologickou liečbou antiIgE protilátkami (Omali-zumabom). Pri podávaní omalizumabu pred AIT bol po-zorovaný rýchlejší nástup tolerancie, dlhšie pretrvávanie efektu AIT, ale aj pri tejto kombinácii boli zaznamenané systémové nežiaduce účinky.

Ďalšou možnosťou pri potravinovej alergii je sublingválna alergénová imunoterapia, kde spôsob podania je iden-tický ako pri sublingválnej AIT na peľové alergény. V po-rovnaní s orálnou AIT bolo uskutočnených menej štúdií. Celkovo bolo pozorovaných menej nežiaducich účinkov, minimum systémových účinkov, tiež nie je spojená s eo-zinofilnou ezofagitídou. V porovnaní s OIT ale dosiahnu-tá tolerovaná dávka je oveľa menšia. Ako nádejná forma z hľadiska bezpečnosti sa ukazuje epikutánna imunote-rapia, kde sa alergén aplikuje na intaktnú kožu. Antigén prezentujúce bunky ho transportujú do regionálnych lymfatických uzlín, kde dochádza k imunitnej reakcii. Koža je málo vaskularizovaná, preto je tento spôsob spo-jený s menším množstvom nežiaducich účinkov. Alergén sa aplikuje v komerčne pripravených komôrkach na kožu, kde sa postupne predlžuje aplikácia. Tento spôsob je spo-jený s minimom nežiaducich účinkov, na druhej strane aj dosiahnutá tolerovaná dávka je oveľa menšia ako u os-tatných foriem AIT. AIT pri potravinovej alergii má mnoho úskalí, veľké množstvo nežiaducich účinkov, preto zatiaľ nie je možné ju bežne realizovať v klinickej praxi a urče-ná je len do oblasti výskumu a do rúk klinických centier so skúsenosťami s liečbou potravinovej alergie. Na druhej strane predstavuje nádej pre pacientov, ktorá by výrazne mohla zlepšiť kvalitu ich života. Záverom môžeme podčiarknuť, že AIT je liečba rokmi a mnohými štúdiami overená, s potvrdeným účinkom pri alergickej rinitíde, bronchiálnej astme, ako aj pri alergii na osu a včelu. Nové formy AIT, nové spôsoby podávania, to všetko môže viesť k zefektívneniu AIT, zlepšeniu imunit-nej odpovede, zníženiu nežiaducich účinkov, skráteniu liečby. To výrazne zlepší compliance pacienta, ako aj kvali-tu života alergických pacientov. Rovnako ostáva otvorené použitie AIT v nových indikáciách, hlavne pri potravinovej alergii.

Literatúra u autora.

Obrázok 3 – Spôsoby podania AIT a jej využitie pri potravinovej alergii.

Obrázok 2 – Nové smery v AIT.

NOVé FORMY AIT Nové adjuvanciá a kostimulačné zložky

CpG - konjugované alergényAlergény naviazané na virus-like častice

Monophosphoryl lipid A s alergoidomAlergoidy a rekombinantné alergény

Alergény modifikované glutaraldehydomRekombinantné alergénové hybridy

Alergénové fragmentyPeptidy obsahujúce T bunkové epitopy

NOVé MOžNOSTI PODANIAIntralymfatické, epikutánne podanie

NOVé PROTOKOLY LIEČbYPotravinová alergia, pasívna imunizácia, preventívne podávanie

SPôSOb PODANIA AIT POužITIE, VýHODY A NEVýHODY POužITIE PRI POTRAVINOVEj ALERgII

Subkutánna (SCIT)Potvrdená účinnosť pri inhalačnej alergii, pri alergii

na poštípanie osou a včelou; nevýhoda – možné nežiaduce účinky, potreba aplikácie v zdravotníckom zariadení.

Pre nežiaduce účinky sa nepoužíva.

Sublinguálna (SLIT) Potvrdená účinnosť pri inhalačnej alergii. Výhoda – možné podávanie doma, preferovaná liečba u detí.

Najčastejšie používaná, v porovnaní s OIT menej nežiaducich účinkov, nižšia

tolerovaná dávka v porovnaní s OIT.

Orálna (OIT) Potenciálna liečba pri potravinovej alergii, nevýhoda - nežiaduce účinky.

Riziko nežiaducich účinkov- systémo-vých, častá eozinofilná ezofagitída.

Intralymfatická (ILIT)V skúšaní pri inhalačnej alergii, výhoda - redukovaný počet

dávok (3 dávky), nevýhoda - nevyhnutná skúsenosť s podávaním, len v zdravotníckom zariadení.

Zatiaľ neskúšaná.

Epikutánna (EPIT) Možné použitie pri inhalačnej aj potravinovej alergii, dobrý bezpečnostný profil, otázna účinnosť.

Málo nežiaducich účinkov - väčšinou lokálne, v porovnaní so SLIT dosiahnutá

menšia tolerovaná dávka.

Ak sa takýto stav zvládne, zanecháva závažné poškodenia organizmu, postcovidový syndróm. Charakter (sila a trva-nie) imunitnej odpovede na infekciu SARS-CoV-2 závisí od viacerých podmienok a modifikujúcich faktorov. Vníma-vosť k nákaze a následný priebeh infekcie sú u rôznych jedincov veľmi odlišné. Predpokladá sa, že zásadnú úlohu má „stav imunity“, kondícia imunitného systému osoby. Je to veľmi široký pojem s množstvom mechanizmov pri-rodzenej a adaptívnej imunity a ich vzájomných interakcií. Samotný terén genetických daností jedinca podlieha silne modifikujúcim externým vplyvom. Uvažuje sa napríklad o protektívnom vplyve prekonaných infekcií inými druh-mi betakoronavírusov, ktoré spôsobujú bežné infekcie dýchacích ciest. Predpokladá sa, že ich skrížene reagujú-ce pamäťové CD4+ a CD8+ lymfocyty by mohli rozpoznať epitopy a proteíny vírusu SARS-CoV-2 a podieľať sa na ľah-šom priebehu infekcie.(3)

Medzi najdôležitejšie okolnosti rozhodujúce o závažnos-ti infekcie SARS-CoV-2 patrí charakter prenosu vírusu.(1) Okrem dĺžky expozície je pre nasledujúci priebeh zásad-nou veľkosť vírusovej nálože (Obr. 1). Prevažnou cestou vstupu nákazy sú dýchacie cesty, ktorých stav sa podieľa na vnímavosti organizmu k nákaze. Poškodené sliznice dýchacích ciest, ktoré tvoria prvú bariéru vstupu, zvyšu-jú riziko infekcie. Epitel poškodený chronickým zápalom, spomalená samočistiaca schopnosť sliznice napríklad u fajčiarov, narušená mukociliálna funkcia sliznice, dys-mikróbia a ďalšie okolnosti zvyšujú riziko prieniku vírusu do organizmu. Priebežne sa meniace vlastnosti vírusu, ak-tuálne zachytené mutácie vírusu, zvyšujú jeho virulenciu. Vytipovali sa rizikové skupiny jedincov s vyšším rizikom nepriaznivého priebehu. Patria medzi ne staršie vekové skupiny, obézni ľudia, pacienti s komorbiditami, ako cuk-rovka, hypertenzia, polymorbídni oslabení ľudia, liečba komorbidít (napríklad imunosupresívne lieky) a niektoré ďalšie.(9) Neraz je však priebeh a závažnosť priebehu infek-cie nepredvídateľný. Práve tak, ako vysoko rizikový jedinec môže mať ľahký priebeh choroby, alebo sa vyhnúť infekcii vôbec, tak paradoxne u jedinca bez zjavných rizík a v dob-rej fyzickej kondícii môže choroba prebiehať závažným až fatálnym spôsobom. V súčasnosti sa začína presúvať

Pojem imunita sa v súvise s pandémiou COVID-19 dostal na vrchol rebríčka najvyhľadávanejších vý-razov. Je to pochopiteľné, imunitný systém patrí medzi hlavné regulačné systémy ľudského or-ganizmu s dosahom na všetky životné pochody v zdraví aj v chorobe. Široké zapojenie imunit-ných mechanizmov pri interakcii s mikrobiálny-mi podnetmi a pri infekcii je zásadné. Imunitný systém nie je oddelený od iných telesných funk-cií, nie je to akýsi policajt čakajúci v zálohe na mimoriadnu príhodu, pri ktorej zasahuje. Je in-tegrálnou súčasťou všetkých pochodov v orga-nizme, je súčasťou samotnej podstaty života. Pri regulácii telesných funkcií sa uplatňuje rozsiahly systém spätných väzieb. Každý podnet vyvoláva odozvu, ktorej rozsah a charakter závisí od množ-stva vonkajších aj vnútorných okolností. Kontakt s mikroorganizmami je prirodzenou súčasťou en-vironmentálnych interakcií a je jedným z hnacích motorov evolučného aj ontogenetického vývoja.Charakter a priebeh infekcie vírusom SARS--CoV-2 má viaceré špecifiká, ktoré kladú otázky z hľadiska ich patomechanizmu a možnosti ich ovplyvnenia. Ochorenie COVID-19 od začiat-ku pandémie zaráža svojou rôznorodosťou: od asymptomatického až ľahkého priebehu s rých-lym ústupom až po komplikované multiorgáno-vé ochorenie, v mnohých prípadoch s fatálnym vyústením.(1) Za priaznivých okolností COVID-19 prebehne ako týždňové ľahké vírusové ochorenie bez vzniku asymptomatického nosičstva vírusu. Vytvorí sa primeraná T- a B-bunková imunita so špecifickými protivírusovými neutralizačnými protilátkami a dôjde k rýchlemu odstráneniu vírusu. Priebeh však môže vyzerať aj úplne od-lišne: po úvodnej fáze charakteru nachladnutia infekcia progreduje. Stav komplikujú sekundár-ne bakteriálne infekcie. Pri pľúcnom postihnutí dochádza k zápalu pľúc, k respiračnej insuficien-cii s rozvojom ARDS. Lokalizovaná infekcia sa di-seminuje, dochádza k sepse, k deštruktívnemu zápalu tkanív a multiorgánovému zlyhávaniu.(2)

Prehľad problematiky COVID-19 z hľadiska imunológa

MUDr. Luděk Hochmuth

II. interná klinika, FNsP F. D. Roosevelta v banskej bystrici

34

35

aj do mladších vekových skupín, objavuje sa aj v detskej populácii.(4) Prenos vírusu SARS-CoV-2. Najvýznamnejšou cestou prenosu vírusu je respiračný systém, je však možná aj iné cesta vstupu (očné spojivky, sliznice gastrointesti-nálneho traktu, koža).(5) Vírus vstupuje do bunky prostred-níctvom špecifického vírusového proteínu (S-proteín, Spi-ke-proteín), ktorý sa viaže na receptor ACE2 (angiotenzín konvertujúci enzým 2). ACE2 receptor je hojne zastúpený na bunkách viacerých orgánov – najmä respiračného trak-tu, tenkého čreva, v obličkách, pečeni, myokarde a ďalších. Mimoriadne dôležitú úlohu pri nákaze a jej priebehu hrá expresia ACE2 na povrchu epitelových buniek.(2) ACE2 re-ceptor je súčasťou renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS). Angiotenzinogén tvorený v pečeni sa prostredníctvom renínu štiepi na angiotenzín, z ktorého pôsobením angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE – ide o odlišný enzým ako ACE2) vzniká angiotenzín II. Tento má kľúčovú úlohu pri tubulárnej reabsorpcii NaCl, exkrécii K a tekutín, pri vzostupe krvného tlaku, vazokonstrikcii, pri aktivácii sympatiku a iných dejoch. Môže sa však podieľať aj na udržiavaní zápalu, vzniku fibrózy, poškodenia pľúc, zvýšenej cievnej permeabilite s tvorbou edémov. Práve ACE2 sa podieľa na regulácii týchto dejov. Jeho pôsobe-ním z angiotenzínu I a angiotenzínu II vzniká angiotenzín 1–7 a angiotenzín 1–9, ktoré pôsobia protektívne na epite-lové bunky. Pôsobia vazodilatačne, protizápalovo, majú antitrombotické a antifibrotické účinky, podieľajú sa na protizápalovej ochrane pľúc. Pri infekcii vírusom SARS--CoV-2 dochádza k „down-regulácii” ACE2 receptorov či už ich obsadením vírusom, alebo priamym poškodení bunky. Dôsledkom je dominancia cesty sprostredkovanej ACE a angiotenzínom II s uvedenými dôsledkami (6,7) (Obr. 2). Infekcia SARS-CoV-2 pôsobením na ACE2 ovplyvňuje aj kinínový-kalikreínový systém (KKS) a potencuje pôsobe-nie bradykinínu (vazodilatácia, priepustnosť ciev, proinfla-mačné pôsobenie).(8)

Mimoriadne dôležitú úlohu v obrane organizmu proti ví-rusom majú interferóny, ktoré patria medzi najúčinnejšie zložky vrodenej protivírusovej odpovede. Majú aj ďalšie mnohopočetné funkcie pri indukcii, vykonávaní a regulá-cii imunitných funkcií. Nedostatočná či nesprávna činnosť interferónového systému sa môže významne podieľať na nepriaznivom priebehu obranných reakcií voči vírusom.(9) Ukazuje sa, že osobitne nedostatočná funkcia IFN-α sa významne zúčastňuje pri nepriaznivom priebehu infekcie SARS-CoV-2. Pri napadnutí bunky vírusom SARS-CoV-2 sa uplatňujú viaceré mechanizmy rozpoznania vírusu, ktoré vedú k produkcii interferónov I. a III. typu a prozápalových cytokínov. Pôsobia na viacerých stupňoch životného cyk-lu vírusu (blokovanie prichytenia vírusu na bunku, vstup vírusu do bunky, jeho presun v bunke, produkcia prote-ínov, amplifikácia genómu, kompletizácia vírusu a jeho opustenie bunky). Súčasne interferóny aktivujú ďalšie me-chanizmy prirodzenej a adaptívnej imunity. Zdá sa, že pri COVID-19 sú tieto reakcie oslabené alebo dysregulované.(10) Popisujú sa aj autoprotilátky proti interferónom, ktoré blokujú ich funkciu.(11) Osobitnú úlohu hrá porucha regulá-

cie sprostredkovanej interferónom γ, podieľajúca sa na fe-noméne neriadenej prozápalovej cytokínovej reaktivity.(12) Pri závažnejšom priebehu COVID-19 sa objavuje lymfopé-nia, aktivácia lymfocytov sprevádzaná ich dysfunkciou, abnormality v počte a funkcií granulocytov, neriadená nadprodukcia cytokínov a protilátková odpoveď, ktorá môže paradoxne urýchľovať vstup vírusov do bunky (Obr. 3). Lymfopénia predstavuje prognostický ukazovateľ prie-behu choroby: pri ich poklese pod 20% v periférnej krvi je riziko ťažkého priebehu, pri hodnotách pod 5% ide o kritic-ké štádium infekcie(1) (Tab. 1). Jedná sa prevažne o bunky T-lymfocytového radu, hlavne CD8+ lymfocyty a NK bunky, pamäťové T pomocné lymfocyty (CD3+CD4+CD45RO+). Vo zvýšenej miere sa exprimujú markery aktivácie T-lym-focytov (CD69, CD38, CD44 a i.), expresia OX44 a 4-1BB poukazuje na klonálnu expanziu T-lymfocytov. Na dys-funkciu a vyčerpanie T-lymfocytov a NK buniek poukazu-je expresia a up-regulácia PD1 (proteín 1 programovanej smrti), NKG2A (killer cell lectin-like receptor subfamily C memeber1) a TIM3 (T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3) (exhaustion phenotype).(3) Osobitnú úlohu má deficit T regulačných lymfocytov (Treg), ktoré sa za fyziologických podmienok zúčastňujú supresie ex-cesívnej zápalovej odpovede. Ich deficit pri infekcii SARS--CoV-2 sa podieľa na excesívnej neriadenej zápalovej re-akcii. Mechanizmus vzniku lymfopénie pri COVID-19 je v mnohom nejasný. Predpokladá sa kombinácia viace-rých mechanizmov, ako je priame cytotoxické pôsobe-nie vírusu na infikované T-bunky, pôsobenie exogénnych a vnútorných faktorov modulujúcich pro- a antiapoptotic-ké molekuly, supresia kostnej drene počas deštruktívne-ho zápalu pri cytokínovej búrke, sekvestrácia lymfocytov v pľúcach pri pneumónii a ďalšie.(1) Dochádza k vzostupu počtu neutrofilov, ktorých vysoké hodnoty, prípadne vyso-ký pomer neutrofilov oproti lymfocytom patria medzi in-dikátory ťažkého priebehu a zlej prognózy. Naproti tomu dochádza k poklesu eozinofilov, bazofilov a monocytov.(3) Pri vírusovej infekcii dochádza k vzostupu hladiny vírus špecifických protilátok. V priebehu 5–7 dní sa zazname-náva vzostup IgM a IgA s ich poklesom počas ďalších dní. Protilátky triedy IgG stúpajú zhruba po 10–14 dňoch a ich hladina môže pretrvávať dlhodobejšie.(2) Sú však rozdiely medzi špecificitou jednotlivých tried protilátok (IgA okolo 78,9%, IgM 95,8%, pri IgG sa blíži 100%). Sú dáta, že pri vyš-ších hodnotách IgG (spolu s vyššími hodnotami B-lymfo-cytov) býva prognóza pacienta horšia. Protilátková odpo-veď za určitých okolností môže paradoxne uľahčiť prienik vírusu SARS-CoV-2 do buniek prostredníctvom fenoménu ADE (antibody-dependent enhancement). Vírus viažuce „ne-neutralizujúce“ protilátky alebo protilátky s nedosta-točnou hladinou prostredníctvom väzby ich Fc fragmen-tu na Fc-receptor bunky uľahčujú vstup vírusu do bunky s jeho následnou zvýšenou replikáciou. Tento fenomén je známy aj pri iných vírusových infekciách.(3,4) Cytokínová búrka (CSS – Cytokine storm syndrome, CRS – Cytokine release syndrome) predstavuje charakteristic-ký prejav imunitnej dysregulácie pri závažnom priebe-hu COVID-19. Cytokínová búrka nie je špecifická len pre

36

témovú tvorbu trombínu. Hyperkoagulačný stav vytvára podmienky pre tromboembolizačné príhody. Dochádza k depozícii fibrínu, mikroangiopatii a orgánovému po-škodeniu.(14,15) Charakter a priebeh ochorenia COVID-19 sa odráža na vzniku postinfekčnej imunity. Ukazuje sa, že tak ako imunitná odpoveď organizmu, aj rozvoj imunitnej pamäte je výrazne odlišný u rôznych jedincov. Zbierajú sa skúsenosti s reinfekciami po prekonanom COVID-19, pozoruje sa rôzna hladina detekovateľných neutralizač-ných protilátok s rôznym časovým odstupom od infekcie.(16) Vytvorenie postinfekčnej imunity ovplyvňuje závažnosť priebehu, komplikácie choroby (bakteriálne superinfekcie s ich liečbou, orgánové postihnutie). Možno len supono-vať vplyv samotnej liečby COVID-19 na rozvoj dlhodobej imunitnej odpovede (imunosupresívne pôsobenie systé-mových kortikosteroidov, použitie hyperimúnnej plazmy, iná liečba s imunomodulačným pôsobením). Vzhľadom k rôznej úrovni postinfekčnej imunity sa nedá vylúčiť možnosť reinfekcie. Doterajšie skúsenosti zďaleka nie sú jednoznačné a len väčší časový odstup umožní vyvodiť presnejšie závery a na nich založené odporúčania z hľa-diska vakcinácie či globálneho manažmentu pandémie.(2)

COVID-19, vyskytuje sa aj pri rôznych iných infekciách a chorobách.(2) Príkladom môžu byť iné infekcie korona-vírusmi ako je SARS-CoV, MERS-CoV, môže byť prítomná pri hemoragických horúčkach, Ebole, pri ťažšom priebe-hu influenzy, RSV infekcie, pri bakteriálnej sepse, pri tupej traume). Spúšťa sa komplexná kaskáda mnohobunko-vých pochodov aktivácie, ktoré vedú k nahromadeniu zá-palových buniek, monocytov, makrofágov, k excesívnemu nekontrolovanému uvoľneniu prozápalových cytokínov a chemokínov, k poškodeniu endotelu s jeho presakova-ním a k oslabeniu vírusovej špecifickej T-bunkovej odpo-vede. Pochody začínajú lokálne, systémovou cirkuláciou sa rozširujú do celého organizmu s disemináciou zápalu a vo svojich dôsledkoch môžu viesť k multiorgánovému zlyhávaniu (pľúca, pečeň, obličky, srdce, CNS).(13,5)

Medzi významné mechanizmy poškodenia organizmu pri COVID-19 u časti pacientov (36–43% postihnutých) patrí porucha koagulácie. Zaznamenáva sa trombocytopénia, predĺženie protrombínového času, zvýšenie D-diméru, dochádza k DIC. Aktivácia endotelu, trombocytov a leu-kocytov iniciovaná prostredníctvom molekulových vzorov alarmínov (PAMPs a DAMPs) podporuje lokálnu aj sys-

Obrázok 1 – Odpoveď na expozíciu nízkou a vysokou dávkou vírusu.

Allergy. 2020;75:1564–1581.

Nákaza nízkou dávkou SARS-CoV-2

Nákaza vysokou dávkou SARS-CoV-2

alebo rizikové faktory a komorbidity

bunková odpoveď efektorových T- a b-lymfocytov a vznik vírus

špecifických neutralizačných IgM, IgA, Igg

LymfopéniaImunosupresia

Oslabená T a b bunková imunitaCytokínová búrka

Deštruktívny zápal tkanív

Rýchle odstránenie vírusov

Ľahký priebeh

Ťažké ochoreniePomalé

odstránenie vírusovOrgánové zlyhanie DIC

VazodilatáciaProtizápalový efektantifibrotický efekt

antitrombotický efektOchrana pľúc

ang 1-9aCe 2

VazokonstrikciaZápal

fibrózaPoškodenie pľúc

edém

aCe2down-regulácia

raaShyperaktivácia

SarS-CoV-2

VazodilatáciaProtizápalový efektantifibrotický efekt

antitrombotický efektOchrana pľúc

ang 1-7

masaT2raT1r

ang ii

aT2r

angiotenzinogén

renín

ang i

aCe 2 aCe aCe 2

raaS – aCe2 – SarS-CoV-2

Podľa: Rev Col Cardiol 2020; 27:129-131.

Obrázok 2

37

Použitá literatúra

1. Azkur AK, Akdis M, Azkur D, Sokolowska M et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy 2020;75:1564–1581.

2. Riggioni C, Comberiati P, Giovannini M et al. A compendium answering 150 questions on COVID-19 and SARS-CoV-2. Allergy 2020;75:2503–2541. 3. Yang L., Liu S., Liu J. et al. COVID-19: Immunopathogenesis and Immunotherapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020;5:128. 4. Sokolowska M, Lukasik ZM, Agache I. Immunology of COVID-19: Mechanisms, clinical outcome, diagnostics, and perspectives—A report of the European Academy of

Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Allergy 2020;75:2445–2476.5. Burmer G, Burmer M, Pabuwal V. SARS-CoV-2 and COVID-19 Pathogenesis: A Review. https://www.lsbio.com/media/whitepapers/sars-cov-2-and-covid-19-pathogenesis-

-a-review.6. González-Rayas JM, Rayas-Gómez AL, García-González JJ et al. COVID-19 and ACE -inhibitors and angiotensin receptor blockers. The need to differentiate between early

infection and acute lung injury. Revista Col Cardiol 2020;27:129-31.7. Chung MK, Karnik S, Saef J et al. SARS-Cov-2 and ACE2: The biology and clinical data settling the ARB and ACEI controversy. EBioMedicine 58(2020) 102907.8. Dasgupta A. Is a Bradykinin Storm Brewing in COVID-19? The Scientist Aug 26, 2020.9. Krejsek a kol. Imunologie člověka. Garamon s.r.o. 2016.10. Meffre E, Iwasaki A. Interferon deficiency can lead to severe COVID. Nature 2020;587:374-6.11. Liao AP, Salajegheh M, Morehouse C et al.Human Plasmacytoid Dendritic Cell Accumulation Amplifies Their Type 1 Interferon Production. Clin Immunol 2010;136(1):130-

138.12. Schreiber G. The Role of Type I IFNs in the Pathogenesis and Treatment of COVID-19. Front Immunol 2020;11:art 595739.13. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012;76(1):16-32.14. Ghia S, Bhatt H, Lazar M. Role of Tissue Plasminogen Activator for Diffuse Pulmonary Microemboli in Coronavirus Disease 2019. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020 Aug 31.15. Mondal S, Quintili AL, Karamchandani K, Bose S. Thromboembolic disease in COVID-19 patients: A brief narrative review. J Intens Care 2020. https://doi.org/10.1186/

s40560-020-00483-y.16. Stephens DS, McElrath MJ. COVID-19 and the Path to Immunity. JAMA 2020;324(13):1279-1281.

LYMFOCYTY V KRVI % 10–12 DNÍ OD VZNIKu PRÍZNAKOV 17–19 DNÍ OD VZNIKu PRÍZNAKOV

>20% Ľahký / stredný priebeh Rekonvalescencia5%–20% Ťažký priebeh Riziková prognóza

<5% Ťažký priebeh Kritické štádium

Allergy. 2020;75:1564–1581.

Tabuľka 1

Podľa: COVID-19: Immunopathogenesis and Immunotherapeutics Yang et al. Signal Transduction and Targeted Therapy (2020); 5:128; https://doi.org/10.1038/s41392-020-00243-2

Lymfopénia aktivácia T-lymfocytov Dysfunkcia lymfocytov

imunOPaTOLÓGia COViD-19

Odchýlkygranulocytov a monocytov

Zvýšená produkcia cytokínov

Vzostupprotilátok

neutrofil monocyt

eozinofil Bazofil

iL-1 βiL-1raiL-2iL-6iL-7iL-8

iL-9iL-10iL-17Tnf-αifn-γG-CSf

Gm-CSfiP10mCP1miP1αatď Celkové

protilátkyigG

Bbunky

CD8+bunky

CD4+bunky

nkbunky

iL-2, Tnf-α, ifn-γ

4-1BBCD69

CD38CD44

OX40

VyčerpanieT-lymfocytov

Vyčerpanienk buniek

nkG2a

PD1 Tim3nkG2a

T -ly

Obrázok 3

38

Ventilačná podpora vysokým prietokom plynov aplikovaným nazálne - High flow nasal ventilation (HFloNV)Prehľadový článok

MUDr. Peter Čandík, PhD., MPH1, MUDr. Dušan Rybár1, doc. MUDr. František Sabol, PhD. MPH.3,MUDr. Adrián Kolesár, PhD.3, MUDr. Stanislav Saladiak1, MUDr. Štefan Imrecze1, MUDr. Janka Beňová1,MUDr. Katarína Galková PhD.2, doc. MUDr. Pavol Török, CSc.1,2

1KAIM a 3KSCH VÚSCH a.s. a uPjŠ, LF, Košice; 2KKDuM, uKF, Nitra

AnotáciaÚlohou tradičnej oxygenoterapie je zvyšovať frakciu alveolárneho O2 a sekundárne zlepšiť oxygenáciu arteri-álnej krvi. V posledných 2 desaťročiach sa vyvíjali systémy, ktorými sa podával dýchací plyn s definovanou FiO2 cez tesniacu nazálnu kanylu, pričom tento bol dokonale ohrievaný na 35–37°C a zvlhčovaný na 100% relatívnej vlhkosti. Tieto aplikácie boli vykonávané hlavne u novorodencov s poruchami ventilácie. High Flow Nasal Ven-tilation (HFloNV) s prietokom plynov 40–60 l/min sa začal aplikovať aj u dospelých, relatívne dobre tesniacou binazálnou kanylou ohriatym a zvlhčeným plynom na 100% R.V. pri 37°C. Prietok plynu kanylou vytvára pretlak v nosohltane, ktorý generuje dynamický pozitívny tlak na konci výdychu (PEEP). Ten je lepšie tolerovaný ako klasické CPAP aplikované nazálne, alebo maskou. Schopnosť HFloNV kontinuálne vymývať CO2 z nazofaryngu a horných dýchacích ciest je potenciálne vysokým prínosom tejto metódy ventilačnej podpory. Metóda ven-tilačnej podpory HFloNV, sa začala používať u pacientov s hypoxickým respiračným zlyhávaním (ARDS I št, pľúcna fibróza, CHOPCH, pneumónie, pľúcny edém, kardiochirurgické výkony s respiračnou insuficienciou, postextubačné respiračné zlyhávanie, morbídna obezita, do-not-intubate pacienti- terminálne ochorenia). Niektoré publikácie ale naznačujú, že nekritická aplikácia HFloNV môže viesť k zlyhaniu metodiky a predĺže-niu následnej intubácie, prípadne k zvýšeniu 30-dňovej mortality. Výsledky naznačujú, že sa jedná o vcelku perspektívnu metódu ventilačnej podpory, ktorá v určitých prípadoch môže spoľahlivo nahradiť neinvazívnu ventiláciu maskou (NIV).

Kľúčové slová: oxygenoterapia, vysoký prietok kyslíka, nosná ventilácia vysokým prietokom plynov, respirač-ná nedostatočnosť

High flow ventilatory support applied nasally - High flow nasal ventilation (HFloNV) Review articleAbstractThe aim of traditional oxygenotherapy is to increase the fraction of alveolar oxygen and thus improve the oxygenation of arterial blood. In the recent 20 years there were systems developed that applied breathing gas with a certain set FiO2 through sealed nasal cannula while being heated to 35–37°C and humidified to 100% of relative humidity. This way of application has been mainly used in newborns with ventilation disorders. High Flow Nasal Ventilation (HFloNV) has also been started to be applied in adults through sealed binasal cannula to deliver 37°C heated and 100% humidified gas. Gas flow (40–60 l/min) through cannula generates overpressure in nasopharynx, which subsequently produces dynamic positive endexpiratory pressure (PEEP). That is better tolerated than classic CPAP applied nasally or by facemask. The high potential benefit of this ventilatory support is the ability of HFloNV to continually remove CO2 from nasopharynx and upper airways.HFloNV ventilatory support has been introduced in patients with hypoxic respiratory failure (ARDS 1. level, lung fibrosis, COPD, pneumonia, lung edema, cardiac surgery with respiratory insuficiency, postextubation respiratory insuficiency, morbidly obese patients, do-not-intubate terminal patients). However some papers have already shown that liberal application of HFloNV may lead to its failure and subsequent prolonged in-tubation and controlled ventilation and possibly to increased 30-day mortality in some patients. The results have shown that HFloNV might be a perspective method of ventilatory support that is able to reliably replace noninvasive mask ventilation in some cases.

Key words: oxygenotherapy, high flow oxygen, high flow nasal ventilation, respiratory insufficiency

39

ÚvodTradičná oxygenoterapia, ktorej úlohou je zvyšovať frakciu alveolárneho O2 a sekundárne zlepšiť oxygenáciu arteriál-nej krvi spočíva v aplikácii plynu s definovanou koncen-tráciou kyslíka, alebo čistého kyslíka zvyčajne nazálnymi kanylami, maskami, Venturiho injektorom s maskou, kys-líkovým stanom a podobnými technickými zariadeniami. Vo väčšine prípadov sa jedná o nezvlhčený, alebo nedoko-nale zvlhčený plyn (kyslík). Prietok, ktorý sa aplikuje sa po-hybuje rádovo od 1 do 15 l/min. Tieto systémy sú v princípe úplne otvorené voči okolitej atmosfére. Aplikovaná frakcia kyslíka závisí od ventilačnej aktivity pacienta a aplikova-ného prietoku plynu s nastavenou FiO2.(1)

V posledných 2 desaťročiach sa vyvíjali systémy, ktorými sa podával dýchací plyn s definovanou FiO2 cez tesniacu nazálnu kanylu, pričom tento bol dokonale ohrievaný na 35–37°C a zvlhčovaný na 100% relatívnej vlhkosti. Spočiat-ku sa aplikovala HFloNV u novorodencov a nedonosených detí hlavne v postextubačnej perióde, pri respiračnom distress syndróme (RDS) ako alternatíva continuous posi-tive airway pressure (CPAP). HFloNV sa aplikovala relatív-ne dobre tesniacou binazálnou kanylou ohriatym a zvlh-čeným plynom.(1) Prietok plynu kanylou vytváral pretlak v nosohltane, ktorý generoval pozitívny tlak na konci vý-dychu (PEEP). Ten bol lepšie tolerovaný ako klasické CPAP aplikované nazálne, alebo maskou. Prietok plynov, ktorý sa aplikuje pri HFloNV sa pohybuje od 6 l/min u nedono-sených detí do 60 l/min u dospelých. Synonymá používané pre HFloNV sú napr. High-Flow Na-sal Oxygen, High-Flow Therapy, Humidified High Flow Na-sal Cannula Oxygen, a podobne.

Na Obr. 1 je znázornený základný princíp technického za-riadenia, ktoré pozostáva zo zdroja plynu s prietokome-rom a miešačom kyslíka,(1) z ohrievača/zvlhčovača,(2) hadi-ce inspiračnej vetvy(3) a nazálnej kanyly.(4) Teplota plynu sa reguluje tak, aby pri vstupe do binazálnej kanyly(4) mala

teplotu najmenej 36°C a 100% r. v. Prietokomer a miešač umožňujú podávať prietok od 0 do 60 l/min. pri nastave-nom FiO2 od 0,21 do 1,0 (t. j. 21–100% O2).(1)

Všeobecnými už dokumentovanými, ale aj predpoklada-nými benefitmi, ako aj predpokladaný mechanizmus ich pôsobenia počas HFloNV sú v Tab. 1.

Komfort pacienta a zvlhčovanie plynovTradičné metódy aplikácie O2 terapie či už maskou, bi-nazálnou kanylou (kyslíkové okuliare), Venturiho maskou a podobne vedú vo väčšine prípadov k nedostatočné-mu, alebo aj k žiadnemu zvlhčovaniu dýchacieho plynu. Nedostatočné zvlhčovanie a ohrievanie plynu, ktorý pa-cient dýcha vedie k nedostatočnému zvlhčeniu – vysu-šovaniu slizníc, zhoršeniu, či až zastaveniu mukociliárne-ho transportu, zväčšovaniu počtu atelektáz, a výraznej redukcii komfortu pacienta a jeho tolerancie zariadenia. Pri prietoku do 15 l/min sa obyčajne používajú prebublá-vacie zvlhčovače (pri izbovej teplote), ktoré nie sú schop-né a ani fyzikálne nie je možné adekvátne zvlhčovať dý-chací plyn. Dyskomfort pacienta a neželané komplikácie sú očakávateľným následkom takejto oxygenoterapie. Použitie systému HFloNV pre aplikáciu oxygenoterapie relatívne nízkymi prietokmi O2 do 15–20 l/min je zvyčajne pacientom tolerované s podstatne väčším komfortom už aj z pohľadu zvlhčenia a ohriatia dýchacieho plynu. Adek-vátne zvlhčovanie slizníc dýchacích ciest zlepšuje schop-nosť ich očisťovania od hlienov.(1) Pri vysokých prietokoch plynu (40–60 l/min) je požiadavka primeraného zvlhčova-nia a ohrievania dýchacieho plynu nevyhnutnosťou. U respiračne insuficientného pacienta, ktorého stav vie-dol k postupnému vyčerpaniu dýchacích svalov, je zahus-tenie sekrétov v dýchacích cestách spojené s neschop-nosťou vykašliavať fatálny a povedie k respiračnému zlyhaniu. V prípade používania HFloNV pre ventilačnú pod-poru je zabezpečená adekvátna hydratácia dýchacích ciest a aplikácia plynu o teplote blízkej teplote telesného jadra (35–38°C) pri 100% R. V. To podstatne zlepšuje mobilizáciu sekrétov pri bronchiektáziách, bronchiolitídach, CHOPCH, bronchitíde, bronchopneumónii a ďalších afekciách.(2) Dýchanie suchého a studeného plynu vedie k nutnos-ti jeho ohrievania v organizme a teda kladie nároky na tvorbu energie. Okrem toho adekvátne zvlhčenie plynu vedie k odparovaniu vody z dýchacích ciest, čo ochladzu-je ich povrch a taktiež si vyžiada dodávku tepelnej ener-gie. Energetické nároky na organizmus a samozrejme aj spotreba kyslíka sa zvyšujú už len týmto základným fyzikálnym mechanizmom. Studený dýchací plyn vedie k bronchokonstrikcii a zvýšeniu rezistencie dýchacích ciest a tým nepriamo k stúpaniu ventilačnej práce. Je možné suponovať, že teplý a vlhký dýchací plyn môže mať okrem už spomínaných benefitov aj „energiu šetriaci účinok“.(2)

Stabilita FiO2

Pri aplikácii nízkych prietokov nazálnym katétrom, ale aj maskou či Venturiho maskou dochádza počas spontánnej ventilácie, v závislosti od inspiračného prietoku plynov, k prisávaniu okolitého vzduchu cez ústa, či okolo neher-

Prietokomer a miešač O2 + vzduch

1

Zvlhčovač / ohrievač

2

Inspiračná vetva okruhu

3

Nazálkakanyla

4

Obrázok 1 – Oxygenoterapia.

40

kedy Qi prekročí Qin tečúce do kanyly. V tomto prípade bude FiO2 v dýchacích cestách rádovo o niekoľko percent nižšie. Takáto klinická situácia je skôr vzácnosťou. Príklad interface medzi pacientom a ventilátorom sú na Obr. 3 a 4. (Foto: Török, 2016)

Zmeny v účinnosti ventilácieSchopnosť HFloNV kontinuálne vymývať CO2 z nazofaryn-gu a horných dýchacích ciest je potenciálnym vysokým prínosom tejto metódy ventilačnej podpory. Principiálne sa vymývanie CO2 podobá na tzv. TGI- tracheal gas insuf-flation, alebo na metodiku Continuous flow ventilatory support,(4,5,6) kedy kontinuálny prietok plynov vháňame do trachey nazotracheálnou kanylou.

Vymývanie CO2 z koncovoexspiračnej frakcie exspirova-ného objemu, podobne zvýšenie koncentrácie O2 vedie k virtuálnemu zmenšeniu anatomického mŕtveho priesto-ru (VDaw), zníženiu PACO2 a zvýšeniu PAO2. Zmenšenie VDaw vedie nepriamo pri rovnakej výmene plynov, t. j. dychového objemu (VT) k zvýšeniu alveolárnej ventilácie

metických nosových kanýl do dýchacích ciest (miešanie s dýchacím plynom) (Obr. 2).

Inspiračný prietok (Qi) je závislý od centrálnej regulácie dýchania a môže dosahovať rozdiely medzi jednotlivými pacientmi rádovo až 100%. Nazálny katéter (O2 okuliare) nie sú tesné, a preto jednak ústami, ako aj okolo katétra sa nasáva počas inspíria okolitý vzduch. Jeho prietok je podstatne vyšší ako prietok O2 okuliarmi (Qin). Teda v tomto prípade, kedy je Qin O2=2 l/min a stredná hod-nota Qi=20 l/min, bude výsledné FiO2 0,28. Znamená to, že výsledná hodnota FiO2 sa môže meniť zmenou akti-vity spontánnej ventilácie v rádoch 100% od očakávanej. Pri aplikácii HFloNV je prietok plynov kanylou vysoký (Qin=60 l/min) a zvyčajne je vyšší ako maximálny prietok plynov v inspíriu. V tomto prípade sa žiaden objem vzdu-chu počas spontánneho inspíria z okolitej atmosféry ne-prisáva do dýchacieho plynu. Nastavená hodnota FiO2 = hodnote v dýchacích cestách.(2) Z vyššie uvedeného je zrejmé, že aplikácia HFloNV je z hľadiska stability apliko-vaného O2 podstatne precíznejšia. Môžu nastať situácie,

PôSObENIE A jEHO MECHANIZMuS bENEFIT

Ľahko upevniteľné mäkké nostily - nazálne kanyly Komfort pacientaZvlhčovanie a ohrievanie Komfort pacienta

Zvýšenie obsahu vody v hliene Zlepšenie odstraňovania hlienov, zníženie rizika poškodenia slizníc

Zníženie metabolickej záťaže dýchania. Zníženie energie potrebnej pri zvlhčovaní- odparovaní vody v dých. cest. Zníženie ventilačnej (s ventiláciou spojenej) práce

Vysoký prietok O2 nosom Zníženie dosávaného vzduchu ústami,zlepšenie presnosti aplikovaného FiO2

Vymývanie mŕtveho priestoru nasopharyngu Zlepšenie účinnosti dýchania a dodávky O2 (PAO2) zníženie PACO2

PEEP Otvorenie alveolov, aj ako protiváha PEEPi pri CHOPCH a potenciálne zníženie ventilačnej práce.

Tabuľka 1 – Mechanizmus pôsobenia a benefity HFloNV.

50 l/min

20 l/min

0-30 l/min-40 l/min

Qi

Qe

Ti Te

Qin O2cez kanylu

Vzduch nasávanýv inspiriu ústamia nosom

O2 terapia

Qin O2 = 2 l/min. 60 l/min Vzduch Qi = cca 20 l/min. 0 l/min

O2 + Vzduch *0,21 (l/min)-------------------------------O2 + Vzduch

fiO2 = 0,28 (28% O2) 1,0

fiO2 =

Qin O2 cez kanylu

Qin = 60 l/min

hfionV

Obrázok 2 – Proces aplikácie kyslíka. Obrázok 3 – Interface medzi ventilátorom a pacientom – binazálna silikónová kanyla.

Obrázok 4 – Pripojenie pacienta k ventilátoru – celkový pohľad (servoventilátor AURA-V- Chirana medical s.r.o., Slovensko).

41

(VA).(4,5) Znamená to, že pri nezmenenej ventilačnej prá-ci dokážeme zvýšiť alveolárnu výmenu plynov. Na konci nazálnej kanyly vzniká u dospelých pacientov turbulentný prietok, ktorý zlepšuje vymývanie CO2.

Dynamický PEEP efektViaceré práce dokazujú, že u novorodencov pri aplikácii HFloNV dochádza k vzostupu tlaku v hypofaryngu, v prie-mere na hodnoty aplikované pri CPAP. Bolo dokázané, že pri aplikácii HFloNV u dospelých dochádza k vzniku PEEP v hypofaryngu. Je len pochopiteľné, že tento pozi-tívny tlak sa prenáša do dolných dýchacích ciest a alve-olárnych kompartmentov. PEEP, ktorý vzniká, je priamo úmerný prietoku Qin binazálnou kanylou. Pritom, ak sú ústa zatvorené, je vznikajúci PEEP signifikantne vyšší, ako pri otvorených ústach. Pretlak v hypofaryngu je dy-namický, t. j. vzniká interakciou protismerného prietoku plynu Qin binazálnou kanylou a prietoku plynu dýchací-mi cestami počas spontánneho exspíria. Podobne sa tlak znižuje pri rôznosmernom toku plynov počas inspíria. Pri aplikácii prietokov Qin používaných v klinike, t. j. 40–60 l/min, vytvorený dynamický PEEP sa pohybuje rádovo okolo hodnôt 4–6 cm H2O. PEEP môže pozitívne vplývať na kolabujúce bronchoalveolárne jednotky rôznej etioló-gie, zvyšovať „pneumatický tlak” v alveoloch podporujú-ci absorpciu edémovej tekutiny, podobne môže pozitív-ne pôsobiť ako protiváha auto PEEP (PEEPi) u pacientov s CHOPCH. PEEP môže znižovať inspiračnú ventilač-nú prácu. Vplyv na celú ventilačnú prácu môže mať aj neutrálny účinok, čo zatiaľ nebolo úplne objasnené.(2,3)

Na Obr. 5 je modelový príklad zmien tlaku v hypofaryngu počas aplikácie HFloNV 40–60 l/min pri spontánnom dý-chaní. Tlak v hypofaryngu kolíše v závislosti od dychového cyklu. Stredný tlak v hypofaryngu je závislý hlavne na prie-toku plynov binazálnou HFloNV kanylou.

šenie objemu VT a pľúcnych objemov, zlepšuje oxygená-ciu u pacientov s edémom pľúc. Otvorenie alveolárnych kompartmentov môže mať pozitívny vplyv u pacientov so zápalovými ochoreniami pľúcneho parenchýmu, ako aj pri iných patologických stavoch vedúcich k nestabilite alve-olárnej geometrie.(7)

Overené a predpokladané možnosti aplikácie HFloNV v klinikeHypoxemické respiračné zlyhávaniePomerne typickou je respiračná nedostatočnosť u pa-cientov podrobujúcich sa endoskopickým vyšetreniam (bronchoskopia, gastroskopia), kedy môže dochádzať k hypoxémii. Podobne k hypoxémii môže dochádzať pri obtiažnej intubácii.(7,8) Bolo dokázané, že aplikácia HFloNV znižuje veľkosť hypoxémie, ako aj príznaky dušnosti a to štatisticky významne. Okrem eliminácie rizík hypoxémie vedie k úprave oxygenácie arteriálnej krvi.

Kardiogénny pľúcny edém (EP)V mnohých prípadoch akútneho edému pľúc, hlavne v skorých štádiách EP, kedy pacient trpí intenzívnou duš-nosťou a hypoxémiou môže aplikácia HFloNV výrazne pri-spieť k úprave hypoxémie bez nutnosti aplikovať neinva-zívnu ventiláciu maskou, CPAP a podobne. V situáciách, kedy je EP spojený aj s výraznou hyperkapniou nie je prav-depodobne vhodné aplikovať HFloNV.

Pooperačné aplikácie HFloNVV pooperačnom období, hlavne po extubácii, dochádza pomerne často k hypoxemickým poruchám ventilácie, ktoré sú spôsobené viacerými faktormi. jednak sú to faktory pľúcne:• poruchy pľúc po OP výkonoch na samotnom orgá-

ne, vplyvy mimotelového obehu, vplyvy základného ochorenia pľúc, rozvoj nepriameho poškodenia (sep-sa, ARDS I. št.) a pod.

Faktory mimopľúcne• poruchy mechanicko-pneumatické, napr. závažná

obezita, operácie v oblasti horného brucha, ileus a po-dobne;

• neadekvátne tíšenie bolesti, respiračná desynchroni-zácia;

• pooperačné problémy pri nervosvalových poruchách a pod.;

• obehové zlyhávanie, hyperhydratácia, edém pľúc a pod.

Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch je možné použiť HFloNV.(8,6) Benefit potvrdený aj štatisticky je dokumento-vaný hlavne u pacientov s extrémnou obezitou, u pacien-tov po kardiochirurgických operáciách, u pacientov s to-rakoabdominálnou desynchróniou. Vo vyššie uvedených, ako aj ďalších prípadoch bolo nutné aplikovať NIV, alebo intubovať pacientov a ventilovať v podstatne menšom počte, ako v kontrolných skupinách. Výborným pomoc-níkom môže byť pri bronchoskopiách u neintubovaných pacientov, prípadne u pacientov na NIV maskou.(8)

Obrázok 5 – Zmeny tlaku v hypofaryngu počas aplikácie HFloNV.

Naz

ofar

yng

eáln

y tl

ak v

cm

H2O

Špičkový tlak počas exspíria

Stredný tlakv nazofaryngu

Koniec exspíria

Qin = 40 l/min 50 l/min 60 l/min

Koniec inspíria

6

5

4

3

2

1

0

Účinok na ventiláciu „ventilačný vzorec”Účinky u zdravých dobrovoľníkov sa pri HFloNV prejavili znížením dychovej frekvencie a zvýšením VT pri nezme-nenej minútovej ventilácii (MV). Dychový objem a celkový objem pľúc sa zvyšuje aj u pacientov s vysokým body mass indexom (BMI). Tlakové účinky podobné CPAP, ako aj zvý-

42

užívaná na korekciu hypoxémie, je možné konštatovať, že HFloNV prináša nový prístup k riešeniu hlavne hypoxické-ho respiračného zlyhávania.Metodiku je možné principiálne aplikovať od nedonose-ných detí po obéznych dospelých. Komfort počas apliká-cie bezpochyby zvyšuje adekvátne zvlhčovanie a ohrieva-nie dýchacích plynov, ako aj interface medzi ventilátorom a pacientom. Zlepšenie oxygenácie, zmenšenie dycho-vej práce, zníženie až eliminácia pocitu dušnosti hlavne vo veľkej skupine dospelých pacientov vedie k ďalšiemu rozširovaniu tejto metódy ventilačnej podpory. Je ale potrebné spomenúť, že existujú dôkazy, ktoré hovoria o skutočnosti, že neadekvátne aplikácie HFloNV môžu viesť k neskorším komplikáciám a v porovnaní s umelou ventiláciou pľúc (UVP) aplikovanou ET kanylou, alebo NIV a to aj k zvýšenej 30-dňovej mortalite.Široké používanie metodiky HFloNV nás ešte len čaká. Predpokladám, že prichádza fáza nekritického optimizmu a používania metodiky ako v 80-tych rokoch vysokofrek-venčnej ventilácie. Potom príde fáza zatratenia a nako-niec inteligentného využívania. Skôr než začneme nekriticky aplikovať metodiku, ktorú nám technológia ponúka odporúčame zvážiť jej aplikáciu u každého pacienta individuálne na základe vyhodnote-nia patofyziológie, kliniky, laboratórnych výsledkov a zák-ladného ochorenia pacienta.

Pacienti v stave Do-not-IntubateJednou z možných indikácií HFloNV sú pacienti, u ktorých prebieha paliatívna starostlivosť, kedy intubácia a umelá ventilácia nemá šancu zvrátiť progresiu základného ocho-renia. V mnohých prípadoch (niektorí autori popisujú vyše 80%) môže HFloNV byť účinnou alternatívou NIV. HFloNV môže výrazne zlepšiť oxygenáciu a tak výrazne skvalitniť paliatívnu starostlivosť, ako jeden z faktorov uľahčujúcich mnohoraké utrpenie pacienta.(10)

Najprv nadšenie, ale pozor!Objavujú sa publikácie, ktoré upozorňujú na prílišný opti-mizmus pri aplikácii HFloNV. Upozorňujú hlavne na sku-točnosti, že aplikácia HFloNV, ktorá zlyháva postupne, vedie k nekritickému predlžovaniu času aplikácie HFloNV. Ak pacient pri zlyhávaní HFloNV bol včas intubovaný do (24–48 hodín), zvyšuje sa jeho potenciálne prežívanie oproti pacientom, ktorí pri zlyhaní HFloNV boli intubova-ní viac ako po 48 hod. Výsledky sú štatisticky významné, jednak v nevyhnutnej dĺžke UVP po intubácii a jednak pri vyhodnotení 30-dňovej mortality, ktorá je v skupine ne-skorej intubácie štatisticky významne vyššia.(9)

ZáverVzhľadom na mnohé dokázané benefity HFloNV v porov-naní s klasickou oxygenoterapiou, ktorá je najčastejšie po-

POTENCIÁLNA APLIKÁCIA bENEFIT

Hypoxemické respiračné zlyhávanie Zlepšenie oxygenácie pri endoskópii. Obťažná intubácia, obezita.

ARDS Len v prvom štádiu na začiatku prejavov

Pľúcna fibróza/CHOPCH Pri prevažne hypoxickom zlyhávaní

Pneumónie Zlepšenie oxygenácie

Pľúcny edém Zlepšenie oxygenácie, úprava dyspnoe

Pooperačné aplikácie Zlepšenie oxygenácie

Hrudné a vaskulárne výkony, bronchoskopia Zlepšenie torakoabdominálnej synchrónnosti dýchania, úprava hypoxie

Kardiochirurgické výkony Zmnoženie pľúcnej vody, ľahšie prekonanie postextubačného obdobia

Postextubačné ťažkosti Zlepšenie oxygenácie a ventilácie, zlepšenie komfortu, jednoduchý interface

Do-not-intubate pacienti Zlepšenie oxygenácie a dýchacej mechaniky

Tabuľka 2 – Predpokladané a potvrdené aplikačné možnosti HFloNV.

Použitá literatúra

1. Guidelines: Humidified High Flow Nasal Cannula Oxygen Guideline for Metropolitan Paediatric Wards and EDs Ministry of Health, NSW 73 Miller Street North Sydney NSW 2060, Locked Mail Bag 961 North Sydney NSW 2059, 2016.

2. Sztrymf B, Messika J, Bertrand F, et al. Beneficial effects of humidified high flow nasal oxygen in critical care patients: a prospective pilot study. Intensive Care Med. 2011; 11: 1780 - 1786.

3. Sztrymf B, Messika J , Mayot T, Lenglet H, Dreyfuss D, Ricard JD. Impact of high-flow nasal cannula oxygen therapy on intensive care unit patients with acute respiratory failure: a prospective observational study. J Crit Care. 2012; 3: 9 - 13.

4. Török P, Čandík P, Šalantay J, Májek M, Kolník J. Continuous flow ventilatory support (CFVS) clinical experience. General Reanimatology. 2006; 4: 67 - 75.5. Török P, Čandík P, Šalantay J, Májek M, Kolník J. Continuous flow ventilatory support (CFVS) theoretical base. General Reanimatology. 2006; 4:13 - 21.6. Lenglet H, Sztrymf B, Leroy C, Brun P, Dreyfuss D, Ricard JD. Humidified high flow nasal oxygen during respiratory failure in the emergency department: feasibility and

efficacy. Respir Care. 2012; 11: 1873 - 1878. 7. Spoletini G, Alotaibi M, Blasi F, Hill S. Heated Humidified High-Flow Nasal Oxygen in Adults. Mechanisms of Action and Clinical Implications. Chest, 2015. http://journal.

publications.chestnet.org/ on 11/05/20168. Peters SG, Holets SR, Gay PC. High-flow nasal cannula therapy in do-not-intubate patients with hypoxemic respiratory distress. Respir. Care. 2013; 4: 597 - 600.9. Byung Ju Kang, Younsuck Koh, Chae-Man Lim, Jin Won Huh, Seunghee Baek, Myongja Han, Hyun-Suk Seo, Hee Jung Suh, Ga Jin Seo, Eun Young Kim Sang-Bum Hong.

Failure of high-flow nasal cannula therapy may delay intubation and increase mortality. Intensive Care medicine. 2015; 4: 623 – 632.10. Lacroix G, Legodec J, D’Aranda E, Esnault P, Romanat PE, Goutorbe P. Is non-invasive ventilation the best ventilatory support for ‘do not intubate’ patients? Crit Care. 2012;

4: 442-445.

43

Inhalačná liečba je základom farmakoterapie chronickej obštrukčnej choroby pľúc. Do dýchacích ciest sú inhalač-nou cestou aplikované bronchodilatátory – beta adrenergi-ká a antagonisti muskarínových receptorov, ako i inhalač-né kortikosteroidy prípadne mukolytiká. Pre optimalizáciu inhalačnej liečby je nevyhnutné zvoliť pre pacienta opti-málne molekuly a najvhodnejší inhalačný systém. V sú-časnosti najúčinnejšou farmakologickou intervenciou na zlepšenie pľúcnych funkcií a redukciu symptómov je lieč-ba kombináciou dlho účinkujúcich beta agonistov (LABA) s muskarínovými antagonistami (LAMA) označovaná ako duálna bronchodilatácia (LABA/LAMA). K dispozícii máme štyri registrované fixné kombinácie LABA/LAMA v rôznych inhalačných systémoch: indakaterol + glykopyrónium v in-halačnom systéme Breezhaler®, vilanterol + umeklidínium v inhalačnom systéme Ellipta®, formoterol + aklidínium v inhalačnom systéme Genuair® a olodaterol + tiotropium v inhalačnom systéme Respimat®.Všetky štúdie s duál-nou bronchodilatáciou LABA/LAMA ukazujú štatisticky signifikantné zlepšenie pľúcnych funkcií voči placebu aj voči jednotlivým zložkám bez zvýšenia rizika nežiadúcich účinkov(4,5,6,7) čo sa premieta aj do zlepšenia stupňa dý-chavice, kvality života ako i záťažovej tolerancie. Štúdie SPARK aj DYNAGITO ukázali, že duálna bronchodilatácia

Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) je charakterizovaná obmedzením prietoku vzdu-chu s pretrvávajúcimi respiračnými symptó-mami v dôsledku abnormalít dýchacích ciest a/alebo pľúcnych mechúrikov, ktoré sú obvykle spôsobené expozíciou škodlivým časticiam ale-bo plynom.(1) Najčastejšie a najobťažujúcejšie respiračné symptómy pri CHOCHP sú dýchavica a kašeľ. Tieto ťažkosti odrádzajú pacientov od te-lesnej námahy, čo vedie k zhoršovaniu kondície s ďalším zhoršením dýchavice a tolerancie ná-mahy, čím sa spúšťa tzv. „dyspnoická špirála“. (2,3) Zároveň sú pacienti s CHOCHP ohrozovaní akútnymi exacerbáciami so zhoršením symptó-mov, pľúcnych funkcií a zvýšením rizika kardio-vaskulárnych komplikácií. K zabráneniu, alebo spomaleniu tohto nepriaznivého vývoja máme k dispozícii niekoľko terapeutických farmakologic-kých a nefarmakologických intervencií (Obr. 1). Je to predovšetkým zlepšenie pľúcnych funkcií a zabránenie vzniku exacerbácií účinnou farma-koterapiou, ktoré však musia ísť súbežne s elimi-náciou rizík, pľúcnou rehabilitáciou a zvyšovaním fyzickej aktivity.(1)

MUDr. Bohumil Matula

Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor, n.o. Nitra

Optimalizácia inhalačnej liečby u pacientov s CHOCHP

Obrázok 1 – Základné prvky terapeutických intervencií pri CHOCHP.

Použité skratky

BD – bronchodilatátorSAMA – krátko účinkujúci muskarínoví antagonistiSABA – krátko účinkujúci beta agonistiLAMA, LABA – dlho účinkujúci muskarínoví antagonisti, resp. beta agonistiEo – eozinofilICS – inhalačné kortikosteroidy

iPDE4 – inhibítor fosfodiesterázy 4ACO – kombinácia bronchiálnej astmy a CHOCHPDDOT – dlhodobá domáca oxygenoterapiaNIV – neinvazívna ventiláciaLVRS – objem redukujúca operácia pľúcTx – transplantácia pľúc

Pau

šáln

a lie

čba

Krátkoúčinkujúce bD (SA)SAMA, SAbA pp

Eliminácia rizík – zanechanie fajčenia a očkovanie, fyzická aktivita a rehabilitácia, liečba komorbidít.

Dlho-účinkujúce bronchodilatanciá (LA) Muskarínoví antagonisti LAMA,beta agonisti LAbA, kombinácia: LAMA+LAbA

„Fenotypová liečba“ACO: bD + ICS, ECACERbÁTOR+Eo >100/μl: LAbA/LAMA/ICS,

+bronchitik a FEV1 <50%RH: iPDE4,+bronchiektázie/kolonizácia: ATb, mukolytiká

„Fenotypová liečba“ACO: bD + ICS,

EXACERBÁTOR +Eo >100/μl: LAbA/LAMA/ICS,+bronchitik a FEV1 <50%RH: iPDE4,

+bronchiektázie/kolonizácia: ATb, mukolytiká

DDOT, NIV, LVRS, Tx

44

Aj u dlhodobo stabilizovaných pacientov na liečbe kombi-náciou bronchodilatátor + ICS, ktorí majú Eo >300 buniek/ µl sa neodporúča vysadiť z liečby ICS.(1) V prípade hodnôt Eo 100–300 buniek/ µl tiež nie je odporúčané vysadenie ICS a v prípade nežiadúcich účinkov (napr. opakované pneumónie) je pri ich vysadzovaní potrebná veľká opatr-nosť.(1,13) V redukcii exacerbácií nemožno zabúdať ani na ďalšie opatrenia ako je očkovanie proti chrípke a pneumo-kokom a v súčasnosti aj proti SARS Cov2, zdravý spôsob života a znižovanie environmentálnej záťaže.(1)

Optimalizácia pľúcnej depozícieInhalačná cesta je veľmi výhodný spôsob aplikácia lie-čiva, pretože je cielene usmernená do dýchacích ciest, a tým sú minimalizované systémové (nežiadúce) dôsledky farmakologicky účinných látok. Nevýhodou je variabilná a spravidla aj nerovnomerná distribúcia liečiva v respirač-nom systéme. Faktory zodpovedné za pľúcnu depozíciu liečiva sú sumarizované na obrázku č. 2.

Inhalačné systémy môžeme rámcovo rozdeliť na 2 hlav-né skupiny:1. Pasívne systémy (DPI) – energia na emisiu dávky je plne generovaná pacientom. Uvoľnenie a transport dávky závi-sí úplne od inspiračného prietoku pacienta.2. Aktívne systémy (pMDI, SMI, nebulizéry) – energia na emisiu dávky je generovaná inhalačným systémom. Pacient musí mať schopnosť koordinácie uvoľnenia dávky a nádychu. Pri týchto systémoch je dôležité trvanie nády-chu, čiže skôr pomalší nádych.„Práškové inhalátory“ (DPI) sú veľmi obľúbené a efek-tívne inhalačné systémy. Spravidla sa rozdeľujú na jed-no-dávkové systémy (napr. Handihaler®, Breezhaler®) založené na uvoľnení dávky z kapsuly, ktorá sa vkladá do systému a perforuje bezprostredne pred inhaláciou a viacdávkové systémy (napr. Diskus®, Elipta®, Genuair®, Turbuhaler®, Nexthaler®), v ktorých sa dávka v inhalátore pripraví na inhaláciu jednoduchým manévrom (napríklad

(LABA/LAMA) je účinnejšia aj v redukcii rizika exacerbácií ako monoterapia LAMA.(8,9) Štúdia FLAME zasa preukázala u pacientov s aspoň jednou exacerbáciou za posledný rok a so strednou až ťažkou obštrukciou dýchacích ciest väč-šiu účinnosť v redukcii exacerbácií pri liečbe fixnou dvoj-kombináciou LABA/LAMA (indakaterol/glykopyrónium) v porovnaní s kombináciou dlho účinkujúceho beta ago-nistu a inhalačného kortikosteroidu LABA/ICS (salmeterol/ flutikzón propionát).(10) U časti pacientov sa však napriek účinnej bronchodilatácii (LABA/LAMA), ktorá je aj preven-ciou exacerbácií, môžu naďalej vyskytovať exacerbácie, preto je v týchto prípadoch potrebné „eskalovať“ liečbu na trojkombináciu s pridaním inhalačného kortikoidu LAMA/LABA/ICS, prípadne pridaním inhibítora fosfodies-terázy 4 (roflumilastu), alebo ATB liečby podľa charakteru exacerbácií a fenotypu pacienta.(1) Väčšiu efektívnosť fix-nej trojkombinácie LAMA/LABA/ICS v redukcii exacerbácií v porovnaní s duálnou bronchodilatáciou preukázali štú-die TRIBUTE(11) a IMPACT.(12) Štúdia IMPACT zároveň potvrdi-la u častých exacerbátorov aj redukciu mortality v skupine pacientov s inhalačnými kortikoidmi v porovnaní s tými, ktorí mali iba bronchodilatačnú liečbu LAMA/LABA. Preto je zásadne dôležité správne identifikovať fenotyp pacien-tov S CHOCHP, ktorí profitujú z pridania inhalačného kor-tikoidu k bronchodilatačnej liečbe. Sú to predovšetkým pacienti s častými exacerbáciami – t. j. minimálne 2 stred-ne ťažké exacerbácie (= na zvládnutie ktorých je potrebné podávať systémové kortikosteroidy a/alebo antibiotiká) v priebehu posledných 12 mesiacov alebo pacienti s ťaž-kou exacerbáciou, ktorá v poslednom roku vyžadovala hospitalizáciu a ktorí majú v stabilizovanom štádiu zvý-šené hodnoty eozinofilov v krvi nad 300 buniek v 1 µl.(1) Z pridania ICS môžu profitovať aj pacienti s hodnotami Eo už nad 100 buniek v 1 µl, ale u pacientov s Eo <100 buniek/ µl neprináša pridanie IKS signifikantný benefit a zároveň sa zvyšuje riziko pneumónií.(1) Kombináciu bronchodilatá-tora a inhalačného kortikoidu (ICS) vyžadujú aj pacienti s ACO (= súčasná diagnóza bronchiálnej astmy a CHOCHP).

Obrázok 2 – Faktory ovplyvňujúce efektívnosť inhalačnej liečby a pľúcnu depozíciu.

pMDI = „pressurised mettered-dose inhaler“ – tlakové aerosólové inhalátoryDPI = „dry powder inhaler“ – inhalátory so suchým práškomSMI = „soft mist inhaler“ – (Respimat®)MMAD = „median mass aerodynamic diameter“ – medián aerodynamického priemeru aerosólových častícFPF = „fine particle fraction“ – podiel respirabilných (jemných) častíc.

Inspiračný prietokTrvanie inspíria

Trvanie apnoeDistribúcia ventilácie

Inhalačná technikaAdherencia

MMADFPF

Roztok, suspenziaNosič

Konglomerát

pMDIDPISMI

Rýchlosť aerosóluTrvanie generovania aerosólu

Vnútorný odpor

PACIENT

Technické riešenie inhalátoraÚčinná molekulaVlastnosti aerosólu,

suchého prášku

45

otvorenie krytu, stlačenie tlačidla, otočenie bázy a pod). Tieto systémy sa medzi sebou líšia technickým riešením, vnútorným odporom a spôsobom prípravy dávky na inha-láciu. Suchý prášok v kapsule alebo rezervoári inhalátora nemá ešte vlastnosti, ktoré by umožňovali pľúcnu depozí-ciu – buď je to agregát viacerých častíc, alebo malá častica účinnej látky naviazaná na nosič (spravidla molekula cuk-ru). Pre pľúcnu depozíciu je preto nevyhnutný dostatočný inspiračný prietok, ktorým je potrebné dosiahnuť turbu-lentné prúdenie vnútri systému nevyhnutné na de-agre-gáciu konglomerátu častíc, resp. uvoľnenie častice s účin-nou látkou z nosiča. Preto práškové inhalátory disponujú istým vnútorným odporom s cieľom vyvolať turbulentné prúdenie (Obr. 3).

Tieto systémy nevyžadujú koordináciu uvoľnenia dávky a nádychu, čo je ich nesporná výhoda, ale musí byť genero-vaný dostatočný inspiračný prietok na emisiu frakcie jem-ných respirabilných častíc.(14) Spravidla platí, že čím väčší je inspiračný prietok, tým je väčšia frakcia respirabilných častíc, a tým lepšia pľúcna depozícia. Za kritický inspirač-ný prietok je považovaná hodnota 30 L/min a uspokojivý prietok hodnota cca 60 L/min.(1) Táto skutočnosť predsta-vuje aj limitáciu práškových inhalačných systémov u pa-cientov s najťažšími funkčnými poruchami a u pacientov s exacerbáciou, kedy je ťažké dosiahnuť požadovaný in-spiračný prietok, a tým aj dostatočný terapeutický efekt.(14)

Observačné štúdie ukazujú, že 19–78% stabilizovaných pa-cientov s CHOCHP a 32–47% hospitalizovaných pacientov s CHOCHP pred prepustením dosahujú suboptimálny vr-cholový inspiračný prietok PIF < 60 L/min.(15) Podľa štúdie Loha a kol. až 52% pacientov hospitalizovaných pre akút-nu exacerbáciu CHOCHP malo PIF <60 L/min a u týchto pacientov bolo vyššie riziko recidívy a re-hospitalizácie pre akútnu exacerbáciu.(16) Tlakové aerosólové inhalátory (pMDI) sú najdlhšie používa-né inhalačné systémy v liečbe astmy a CHOCHP. Spočíva-jú v tlakovej nádobke s hnacím plynom (HFA – hydrofluo-

roalkány, v minulosti CFC – chlorofluorokarbóny- „freóny“) a roztokom účinnej látky. Stlačením ovládača ventilu sa uvoľní presne stanovená dávka liečiva. Uvoľnený aerosó-lový obláčik má značnú kinetickú energiu, preto musí byť „strhnutý“ prúdom nadýchnutého vzdychu hlbšie do dý-chacích ciest. K tomu je nevyhnutná koordinácia uvoľne-nia aerosólového obláčika (stlačenie ovladáča ventilu tla-kovej nádobky) a hlbokého nádychu, inak skončí väčšina dávky už v orofaryngu bez požadovaného terapeutického efektu. Táto nevýhoda je prekonateľná použitím nástavca („spacer“) alebo systémom s automatickým uvoľnením dávky na začiatku nádychu (napr. „Easi Breathe“). Pre op-timálnu depozíciu je potrebný pomalý, hlboký a s uvoľne-ním dávky koordinovaný nádych so zadržaním dychu na konci inspíria. Podobný dychový manéver je potrebný aj pri inhalačnom systéme Respimat® (SMI), ktorý generu-je pomaly sa pohybujúci a dlho trvajúci obláčik „jemnej hmly“, čím je uľahčená koordinácia nádychu a uvoľnenia dávky.

Základným predpokladom pľúcnej depozície je dosta-točné množstvo respirabilných častíc v obláčiku, ktorý je uvoľnený z inhalátora. Respirabilné častice majú prie-mer menej ako 5μm, väčšie častice spravidla končia ná-razom (impakciou) už v orofaryngu a horných dýchacích cestách.(17) Čím je častica menšia, tým má väčšiu šancu preniknúť až na perifériu dýchacích ciest. Podiel respira-bilných častíc je označovaný ako frakcia jemných častíc (FPF) a závisí od mediánu aerodynamického priemeru za-stúpených častíc (MMAD) a rozloženia ich početností.(18) Pre depozíciu je dôležité zadržanie dychu na konci inspí-ria a dostatočný čas na sedimentáciu častíc v periférnych dýchacích cestách počas absencie prúdenia vzduchu.(19) Kým frakcia jemných častíc (FPF) v pMDI a SMI je daná konštrukčným riešením inhalátora, tak FPF v inhalova-nom obláčiku z DPI je závislá hlavne na inspiračnom prie-toku. Efektívnosť inhalačnej liečby závisí od schopnosti pacienta zvládnuť použitie inhalačného systému a inha-

Obrázok 3 – Princíp inhalačnej liečby pomocou práškového inhalátora.

DPI sú pasivne systémy, všetku energiu vytvára inspiračný prietok.Vyšší inspiračný prietok zlepšuje emisiu častíc a efektívnosť inhalátora.

Inspiračný prietok a DPI

Turbulentnáenergia

Vnútorný odpor inhalátora

Orofaryng >5μm

Pľúca 0,5–5μm

Pacientom generovaný prietok uvoľnená dávka Depozícia podľaveľkosti častíc

pMDI = „pressurised mettered-dose inhaler“ – tlakové aerosólové inhalátoryDPI = „dry powder inhaler“ – inhalátory so suchým práškomSMI = „soft mist inhaler“ – (Respimat®)MMAD = „median mass aerodynamic diameter“ – medián aerodynamického priemeru aerosólových častícFPF = „fine particle fraction“ – podiel respirabilných (jemných) častíc.

46

ZáverInhalačná liečba predstavuje základný kameň farmako-terapie bronchiálnej astmy a CHOCHP. Optimalizovať inhalačnú liečbu u pacientov s CHOCHP znamená zvoliť optimálne molekuly, resp. ich najvhodnejšiu kombináciu podľa závažnosti a fenotypu ochorenia. Rovnako dôležitá je aj voľba vhodného inhalátora, pretože efektívnosť lieč-by je popri účinnej látke určovaná schopnosťou pacien-ta obsluhovať inhalátor a zvládnuť inhalačnú techniku. U symptomatického pacienta bez častých exacerbácií je najdôležitejšia bronchodilatačná liečba, ktorej najúčin-nejšiu verziu dnes predstavuje kombinácia LAMA/LABA. U pacienta s častými exacerbáciami je potrebné pridať intervenciu s cieľom redukovať exacerbácie. Najčastejšie je to pridanie inhalačného kortikoidu k maximalizovanej bronchodilatačnej liečbe U bronchitického fenotypu so zlými pľúcnymi funkciami pomáha pridanie iPDE4 (roflu-milastu) a u pacientov s bronchiektáziami, resp. s chronic-kou bakteriálnou kolonizáciou aj niekoľko mesačná liečba antibiotikami. Voľba vhodnej inhalačnej liečby je preto prísne individualizovaná s voľbou optimálnych molekúl a dôkladnou a opakovanou edukáciou pacienta v inhalač-nej technike a zručnostiach v používaní „jeho“ inhalátora.

lačnú techniku. Preto je nevyhnutná dôkladná edukácia pacienta a nácvik zručností potrebných k obsluhe inhalá-tora a inhalačnej techniky. Jednotlivé skupiny inhalačných systémov, ako boli uvedené vyššie, vyžadujú aj odlišný in-spiračný manéver. DPI vyžadujú rýchly, kým pMDI pomal-ší a dlhší nádych. Okrem schopnosti obsluhovať inhalátor a správnej inhalačnej techniky je dôležitý aj charakter a závažnosť funkčného postihnutia pľúc. Obštrukčné po-ruchy, predovšetkým CHOCHP, spôsobujú nerovnomer-nosti v distribúcii ventilácie, čím dochádza aj k zhoršeniu a nerovnomernému rozdeleniu depozície liečiva v pľú-cach. Pri CHOCHP je penetrácia častíc do periférie horšia ako u zdravých.(20) Penetráciu zlepšuje vyšší podiel veľmi malých častíc a spôsob inhalácie, čo pri práškových systé-moch znamená dostatočný inspiračný prietok generova-ný rýchlym nádychom(14) a pri pMDI skôr pomalý dlhší ná-dych.(18,20) Dôležité je aj zadržanie dychu po nádychu, ktoré zväčšuje pľúcnu depozíciu pri každej veľkosti častíc.(19)

Použitá literatúra

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2021. http://www.goldcopd.org).

2. (1,2 O’Donnell DE, Maltais F, Porszasz J et al. The Continuum of Physiological Impairment during Treadmill Walking in Patients with Mild-to-Moderate COPD: Patient Characterization Phase of a Randomized Clinical Trial. PLOS ONE 2014; 9 (5): e96574.

3. Waschki B, Kirsten A, Holz O. Physical Activity Is the Strongest Predictor of All-Cause Mortality in Patients With COPD. A Prospective Cohort Study. CHEST 2011; 140(2): 331–342.

4. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy:the SHINE study. Eur Respir J 2013; 42: 1484–1494.5. DeCramer M, Anzueto A, Kerwin E et al. Two multicentre randomised trials comparing the efficacy and safety of UMEC/VI with UMEC, VI or tiotropium over 24 weeks in

subjects with COPD. Lancet Respir Med. 2014;2(6):472-486. 6. Buhl R, Maltais F, Abrahams R et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J 2015; 45: 969–979. 7. Singh D, Jones PW, Bateman ED et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and

placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulmonary Medicine 2014; 14 : 178. 8. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glyco-

pyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1:199-209. 9. Calverley PM, Anzueto AR, Carter K et al. Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-

-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial. Lancet Respir Med. 2018;6:337-344.10. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR et al. Indacaterol– Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374: 2222-2234.11. Papi A, Vestbo J, Fabri L et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind,

parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018; 391: 1076-1084.12. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N et al. Once-Daily SingleInhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med 2018; 378:1671-1680.13. Chalmers JD, Laska IE, Franssen FME et al. Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline. Eur Respir J 2020; 55: 2000351

[https://doi.org/10.1183/ 13993003.00351-2020].14. Farkas A, Lizal F, Jedelsky J et al. Simulation of Airway Deposition of an Aerosol Drug in COPD Patients. Pharmaceutics 2019; 11: 153; doi:10.3390/pharmaceutics11040153. 15. Mahler DA. Peak Inspiratory Flow Rate as a Criterion for Dry Powder Inhaler Use in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc 2017 ; 14 (7): 1103–1107. 16. Loh CH, Peters Sp, Lovings TM et al. Suboptimal Inspiratory Flow Rates Are Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and All-Cause Readmissions. Ann Am

Thorac Soc. 2017;14(8):1305– 1311. doi:10.1513/AnnalsATS.201611-903OC 17. Labiris NR & Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. J Clin Pharmacol, 2003;

56: 588–599.18. Van Holsbeke C, Debacker J, Vos W et al. Use of functional respiratory imaging to characterize the effect of inhalation profile and particle size on lung deposition of inhaled

corticosteroid/long-acting β2-agonists delivered via a pressurized metered-dose inhaler.Ther Adv Respir Dis 2018; 12: 1–15.19. Katz IM, Schroeter JD, Martonen TB. Factors affecting the deposition of aerosolized insulin. Diabetes Technol Ther. 2001;3(3):387-97.20. Biddiscombe M, Meah S, Barnes p et al. Drug particle size and lung deposition in COPD. European Respiratory Journal 2016 48: PA313; DOI: 10.1183/13993003.con-

gress-2016.PA313. LN21

00

6

35

Prvá a jediná extrafine1 fixná

trojkombinácia

Trojitá kontrola pre symptomatických

pacientov s CHOCHP*

SK.T

RI.2

1.02

.01

Skrátená informácia o lieku Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov, inhalačný roztok v tlakovom obale

Zloženie: Každá podaná dávka obsahuje 87 mikrogramov beklometazóndipropionátu, 5 mikrogramov dihydrát formoterólium-fumarátu a 9 mikrogramov glykopyrónia. Indikácie: Udržiavacia liečba u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí nie sú dostatočne liečení kombináciou inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho beta2 agonistu alebo kombináciou dlhodobo pôsobiaceho beta2 agonistu a dlhodobo pôsobiaceho muskarínového antagonistu (účinky na kontrolu príznakov a prevenciu exacerbácií pozri časť 5.1). Udržiavacia liečba astmy u dospelých, ktorá nie je dostatočne kontrolovaná udržiavacou kombináciou dlhodobo pôsobiaceho beta2 agonistu a strednej dávky inhalačného kortikosteroidu a u ktorých sa v predchádzajúcom roku vyskytla jedna alebo viacero exacerbácií astmy. Dávkovanie: 2 inhalácie dvakrát denne. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia: Nie je určený na akútne použitie a pre mladších ako 18 rokov. Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, opatrnosť je potrebná u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami, s tyreotoxikózou, diabetom mellitus, feochromocytómom, neliečenou hypokaliémiou, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a obličiek, u pacientov s CHOCHP. Liečba sa nemá náhle ukončiť. Liekové interakcie: Možnosť systémových účinkov pri súbežnom použití silných inhibítorov CYP3A. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu beta blokátorov, opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní iných beta adrenergných liekov, pri súbežnej liečbe chinidínom, teofylínom, xantínovými derivátmi, diuretikami, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi, L dope, L tyroxíne, oxytocíne, alkohole a ak sa súbežne podáva anestézia halogénovými uhľovodíkmi. Fertilita, gravidita a laktácia: Nie sú k dispozícii alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití u gravidných žien a u žien počas dojčenia. Nežiaduce účinky: dysfónia, orálna kandidóza, svalové kŕče, sucho v ústach, pneumónia u pacientov s CHOCHP, bolesť hrdla a hlavy, poruchy videnia, kardiovaskulárne poruchy, nepokoj. Pred použitím sa oboznámte s kompletnou informáciou v súhrne charakteristických vlastností lieku. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Dátum revízie textu: 01/2021. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Chiesi Farmaceutici S.p.A, Parma, Taliansko. Informácie o lieku nájdete v spoločnosti Chiesi Slovakia s.r.o., Kovová 24, 821 06 Bratislava, Slovensko, Tel: + 421 2 59 300 060 Referencia: 1. SPC Trimbow, Január 2021

* Trimbow je indikovaný ako udržiavacia liečba u dospelých pacientov so stredne

závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP),

ktorí nie sú dostatočne liečení kombináciou inhalačného kortikosteroidu

a dlhodobo pôsobiaceho beta2‑agonistu alebo kombináciou dlhodobo

pôsobiaceho beta2‑agonistu a dlhodobo pôsobiaceho muskarínového antagonistu (účinky na kontrolu príznakov a prevenciu

exacerbácií pozri časť 5.1 SPC).

lekarske noviny-Trimbow-200_270-V1.indd 1 16/02/2021 16:38

LN21

00

6

Konečne nová vysoko účinnáa pohodlná možnosť liečbyalergie na peľ stromov.1,2

Iba jedna SLIT tableta#

denne môže poskytnúťúľavu od príznakov alergiepočas predĺženej sezóny stromového peľu.**1,2

ITULAZAX® pomáhapacientom s alergiou na peľjarných stromov opäťsi užívať prírodu.

Photography by Rankin. # SLIT tableta - perorálny lyofilizát

* Potvrdené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, klinickej štúdii fázy III (EudraCT číslo: 2015-004821-15).1,2

Klinický účinok počas sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) sa preukázal v prípade, ak sa liečba začne aspoň 16 týždňov pred očakávaným začiatkom sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) a pokračuje počas nej. 2

** Predĺžená sezóna stromového peľu: lieska, jelša a breza1,2

†

†

Skupina drevín homologických s brezou: Betula verrucosa (breza), Alnus glutinosa (jelša), Corylus avellana (lieska), Carpinus betulus (hrab), Quercus alba (dub), Fagus sylvatica (buk).

12 SQ-Bet perorálny lyofilizát

bradavičnatejextrakt alergénov z peľu brezy

(Betula verrucosa)

Skrátená informácia o lieku ITULAZAX®

Lieková forma a zloženie: perorálny lyofi lizát. štandardizovaný extrakt alergénov z peľu brezy bradavičnatej (Betulaverrucosa) 12 SQ-Bet* v jednom perorálnom lyofi lizáte. Terapeutické indikácie: ITU-LAZAX je indikovaný dospelým pacientom na liečbu stredne závažnej až závažnej alergickej rinitídy a/alebo konjunktivitídy vyvolanej peľom zo skupiny drevín homologických s brezou1. ITULAZAX je in-dikovaný pacientom s klinickou anamnézou symptómov pretrvávajúcich napriek užívaniu liekov na zmiernenie symptómov a pozitívnym testom citlivosti na zástupcu skupiny stromov homologických s brezou (kožný test vpichom a/alebo špecifi cký IgE). Dávkovanie a spôsob podávania: odporúčaná dávka pre dospelých pacientov je jeden perorálny lyofi lizát (12 SQ-Bet) denne. Klinický účinok po-čas sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) sa preukázal v prípade, ak sa liečba začne aspoň 16 týždňov pred očakávaným začiatkom sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) a pokračuje počas nej. Medzinárodné liečebné usmernenia uvádzajú na dosiahnutie modifi kácie ochorenia pri alergénovejimunoterapii obdobie liečby 3 rokov. Klinické skú-senosti s pacientmi vo veku 65 rokov a vyššom sú obmedzené. ITULAZAX nie je určený na užívanie u pacientov vo veku nižšom ako 18 rokov. Liečbu liekom ITULAZAX majú začínať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou alergických ochorení. Prvý perorálny lyofi lizát sa má užiť pod dohľadom lekára a pacient sa má sledovať aspoň pol hodinu, aby sa tým poskytol priestor na diskusiu a prípadnú lieč-bu akýchkoľvek okamžitých nežiaducich účinkov. Kontraindikácie: Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti, u ktorých sa za posledné 3 mesiace pred začatím liečby vyskytlo závažné zhoršenie astmy. Pacienti s aktívnymi systémovými autoimunitnými poruchami (nereagujúcimi na liečbu) a pacienti s poruchami imunitného systému, imunodefi cienciami alebo imunosupresiou. Oso-bitné upozornenia a opatrenia pri používaní: v prípade závažných systémových alergických reakcií, závažného zhoršenia astmy, závažného opuchu hltanu, ťažkostí pri prehĺtaní, ťažkostí pri dýchaní, zmien hlasu, hypotenzie alebo pocitu plnosti v hrdle sa má liečba prerušiť a okamžite kontaktovať lekára. Astma je známym rizikovým faktorom pre závažné systémové alergické reakcie. Pri liečbe lie-kom ITULAZAX je pacient vystavený pôsobeniu alergénu, ktorý vyvoláva symptómy alergie. Preto možno počas obdobia liečby očakávať výskyt lokálnych alergických reakcií. Liekové a iné interakcie: súbežná liečba symptomatickými liekmi proti alergii môže u pacienta zvýšiť mieru znášanlivosti voči imunoterapii. Fertilita, gravidita a laktácia: Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa klinických skúsenos-tí s používaním lieku počas tehotenstva a dojčenia. Liečba liekom ITULAZAX sa nemá začínať počas tehotenstva. Nežiaduce účinky: Pacienti užívajúci ITULAZAX majú v prvých dňoch liečby očakávať najmä výskyt miernych až stredne závažných lokálnych alergických reakcií, ktoré vymiznú v priebehu niekoľkých mesiacov. V horných dýchacích cestách alebo gastrointestinálnej sústave dochádzak lokálnym alergickým reakciám. U 39 % pacientov bolo hlásené svrbenie úst, u 29 % pacientov podráždenie hrdla a u 13 % pacientov svrbenie jazyka. Známym rizikom u pacientov liečených alergéno-vouimunoterapiou sú systémové alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií. Predávkovanie: ak sa užívajú dávky vyššie ako je odporúčaná denná dávka, môže sa zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, vrátane rizika závažných systémových alergických reakcií alebo lokálnych alergických reakcií. Zoznam pomocných látok: želatína, manitol, hydroxid sodný. Čas použiteľnosti: 28 mesiacov. Druh obalu a obsah balenia: Al/Al blistre vo vonkajšom obale. Veľkosť balenia: 30 a 90. Spôsob výdaja lieku: Liek je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: ALK-Abelló A/S, BøgeAlle 6-8, DK- 2970 Hørsholm, Dánsko. Registračné číslo: 59/0340/19-S. Dátum revízie textu: Jún 2020. Pred predpísaním lieku, prosím, oboznámte sa so Súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Referencie: 1. Biedermann T et al. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1058–66 2. SPC ITULAZAX® jún 2020Zastúpenie v SR: ALK Slovakia s.r.o., Tomášikova 64, 831 04 Bratislava, tel: 02/54650371, e-mail: admin.alkslovakia@alk.netDátum prípravy: december 2020 Kód: ITU-INZ-122020-01

„musthave“ejosezóny

Konečne nová vysoko účinnáa pohodlná možnosť liečbyalergie na peľ stromov.1,2

Iba jedna SLIT tableta#

denne môže poskytnúťúľavu od príznakov alergiepočas predĺženej sezóny stromového peľu.**1,2

ITULAZAX® pomáhapacientom s alergiou na peľjarných stromov opäťsi užívať prírodu.

Photography by Rankin. # SLIT tableta - perorálny lyofilizát

* Potvrdené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, klinickej štúdii fázy III (EudraCT číslo: 2015-004821-15).1,2

Klinický účinok počas sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) sa preukázal v prípade, ak sa liečba začne aspoň 16 týždňov pred očakávaným začiatkom sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) a pokračuje počas nej. 2

** Predĺžená sezóna stromového peľu: lieska, jelša a breza1,2

†

†

Skupina drevín homologických s brezou: Betula verrucosa (breza), Alnus glutinosa (jelša), Corylus avellana (lieska), Carpinus betulus (hrab), Quercus alba (dub), Fagus sylvatica (buk).

12 SQ-Bet perorálny lyofilizát

bradavičnatejextrakt alergénov z peľu brezy

(Betula verrucosa)

Skrátená informácia o lieku ITULAZAX®

Lieková forma a zloženie: perorálny lyofi lizát. štandardizovaný extrakt alergénov z peľu brezy bradavičnatej (Betulaverrucosa) 12 SQ-Bet* v jednom perorálnom lyofi lizáte. Terapeutické indikácie: ITU-LAZAX je indikovaný dospelým pacientom na liečbu stredne závažnej až závažnej alergickej rinitídy a/alebo konjunktivitídy vyvolanej peľom zo skupiny drevín homologických s brezou1. ITULAZAX je in-dikovaný pacientom s klinickou anamnézou symptómov pretrvávajúcich napriek užívaniu liekov na zmiernenie symptómov a pozitívnym testom citlivosti na zástupcu skupiny stromov homologických s brezou (kožný test vpichom a/alebo špecifi cký IgE). Dávkovanie a spôsob podávania: odporúčaná dávka pre dospelých pacientov je jeden perorálny lyofi lizát (12 SQ-Bet) denne. Klinický účinok po-čas sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) sa preukázal v prípade, ak sa liečba začne aspoň 16 týždňov pred očakávaným začiatkom sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) a pokračuje počas nej. Medzinárodné liečebné usmernenia uvádzajú na dosiahnutie modifi kácie ochorenia pri alergénovejimunoterapii obdobie liečby 3 rokov. Klinické skú-senosti s pacientmi vo veku 65 rokov a vyššom sú obmedzené. ITULAZAX nie je určený na užívanie u pacientov vo veku nižšom ako 18 rokov. Liečbu liekom ITULAZAX majú začínať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou alergických ochorení. Prvý perorálny lyofi lizát sa má užiť pod dohľadom lekára a pacient sa má sledovať aspoň pol hodinu, aby sa tým poskytol priestor na diskusiu a prípadnú lieč-bu akýchkoľvek okamžitých nežiaducich účinkov. Kontraindikácie: Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti, u ktorých sa za posledné 3 mesiace pred začatím liečby vyskytlo závažné zhoršenie astmy. Pacienti s aktívnymi systémovými autoimunitnými poruchami (nereagujúcimi na liečbu) a pacienti s poruchami imunitného systému, imunodefi cienciami alebo imunosupresiou. Oso-bitné upozornenia a opatrenia pri používaní: v prípade závažných systémových alergických reakcií, závažného zhoršenia astmy, závažného opuchu hltanu, ťažkostí pri prehĺtaní, ťažkostí pri dýchaní, zmien hlasu, hypotenzie alebo pocitu plnosti v hrdle sa má liečba prerušiť a okamžite kontaktovať lekára. Astma je známym rizikovým faktorom pre závažné systémové alergické reakcie. Pri liečbe lie-kom ITULAZAX je pacient vystavený pôsobeniu alergénu, ktorý vyvoláva symptómy alergie. Preto možno počas obdobia liečby očakávať výskyt lokálnych alergických reakcií. Liekové a iné interakcie: súbežná liečba symptomatickými liekmi proti alergii môže u pacienta zvýšiť mieru znášanlivosti voči imunoterapii. Fertilita, gravidita a laktácia: Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa klinických skúsenos-tí s používaním lieku počas tehotenstva a dojčenia. Liečba liekom ITULAZAX sa nemá začínať počas tehotenstva. Nežiaduce účinky: Pacienti užívajúci ITULAZAX majú v prvých dňoch liečby očakávať najmä výskyt miernych až stredne závažných lokálnych alergických reakcií, ktoré vymiznú v priebehu niekoľkých mesiacov. V horných dýchacích cestách alebo gastrointestinálnej sústave dochádzak lokálnym alergickým reakciám. U 39 % pacientov bolo hlásené svrbenie úst, u 29 % pacientov podráždenie hrdla a u 13 % pacientov svrbenie jazyka. Známym rizikom u pacientov liečených alergéno-vouimunoterapiou sú systémové alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií. Predávkovanie: ak sa užívajú dávky vyššie ako je odporúčaná denná dávka, môže sa zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, vrátane rizika závažných systémových alergických reakcií alebo lokálnych alergických reakcií. Zoznam pomocných látok: želatína, manitol, hydroxid sodný. Čas použiteľnosti: 28 mesiacov. Druh obalu a obsah balenia: Al/Al blistre vo vonkajšom obale. Veľkosť balenia: 30 a 90. Spôsob výdaja lieku: Liek je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: ALK-Abelló A/S, BøgeAlle 6-8, DK- 2970 Hørsholm, Dánsko. Registračné číslo: 59/0340/19-S. Dátum revízie textu: Jún 2020. Pred predpísaním lieku, prosím, oboznámte sa so Súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Referencie: 1. Biedermann T et al. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1058–66 2. SPC ITULAZAX® jún 2020Zastúpenie v SR: ALK Slovakia s.r.o., Tomášikova 64, 831 04 Bratislava, tel: 02/54650371, e-mail: admin.alkslovakia@alk.netDátum prípravy: december 2020 Kód: ITU-INZ-122020-01

„musthave“ejosezóny

Konečne nová vysoko účinnáa pohodlná možnosť liečbyalergie na peľ stromov.1,2

Iba jedna SLIT tableta#

denne môže poskytnúťúľavu od príznakov alergiepočas predĺženej sezóny stromového peľu.**1,2

ITULAZAX® pomáhapacientom s alergiou na peľjarných stromov opäťsi užívať prírodu.

Photography by Rankin. # SLIT tableta - perorálny lyofilizát

* Potvrdené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, klinickej štúdii fázy III (EudraCT číslo: 2015-004821-15).1,2

Klinický účinok počas sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) sa preukázal v prípade, ak sa liečba začne aspoň 16 týždňov pred očakávaným začiatkom sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) a pokračuje počas nej. 2

** Predĺžená sezóna stromového peľu: lieska, jelša a breza1,2

†

†

Skupina drevín homologických s brezou: Betula verrucosa (breza), Alnus glutinosa (jelša), Corylus avellana (lieska), Carpinus betulus (hrab), Quercus alba (dub), Fagus sylvatica (buk).

12 SQ-Bet perorálny lyofilizát

bradavičnatejextrakt alergénov z peľu brezy

(Betula verrucosa)

Skrátená informácia o lieku ITULAZAX®

Lieková forma a zloženie: perorálny lyofi lizát. štandardizovaný extrakt alergénov z peľu brezy bradavičnatej (Betulaverrucosa) 12 SQ-Bet* v jednom perorálnom lyofi lizáte. Terapeutické indikácie: ITU-LAZAX je indikovaný dospelým pacientom na liečbu stredne závažnej až závažnej alergickej rinitídy a/alebo konjunktivitídy vyvolanej peľom zo skupiny drevín homologických s brezou1. ITULAZAX je in-dikovaný pacientom s klinickou anamnézou symptómov pretrvávajúcich napriek užívaniu liekov na zmiernenie symptómov a pozitívnym testom citlivosti na zástupcu skupiny stromov homologických s brezou (kožný test vpichom a/alebo špecifi cký IgE). Dávkovanie a spôsob podávania: odporúčaná dávka pre dospelých pacientov je jeden perorálny lyofi lizát (12 SQ-Bet) denne. Klinický účinok po-čas sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) sa preukázal v prípade, ak sa liečba začne aspoň 16 týždňov pred očakávaným začiatkom sezóny peľu stromov (zo skupiny drevín homologických s brezou) a pokračuje počas nej. Medzinárodné liečebné usmernenia uvádzajú na dosiahnutie modifi kácie ochorenia pri alergénovejimunoterapii obdobie liečby 3 rokov. Klinické skú-senosti s pacientmi vo veku 65 rokov a vyššom sú obmedzené. ITULAZAX nie je určený na užívanie u pacientov vo veku nižšom ako 18 rokov. Liečbu liekom ITULAZAX majú začínať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou alergických ochorení. Prvý perorálny lyofi lizát sa má užiť pod dohľadom lekára a pacient sa má sledovať aspoň pol hodinu, aby sa tým poskytol priestor na diskusiu a prípadnú lieč-bu akýchkoľvek okamžitých nežiaducich účinkov. Kontraindikácie: Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti, u ktorých sa za posledné 3 mesiace pred začatím liečby vyskytlo závažné zhoršenie astmy. Pacienti s aktívnymi systémovými autoimunitnými poruchami (nereagujúcimi na liečbu) a pacienti s poruchami imunitného systému, imunodefi cienciami alebo imunosupresiou. Oso-bitné upozornenia a opatrenia pri používaní: v prípade závažných systémových alergických reakcií, závažného zhoršenia astmy, závažného opuchu hltanu, ťažkostí pri prehĺtaní, ťažkostí pri dýchaní, zmien hlasu, hypotenzie alebo pocitu plnosti v hrdle sa má liečba prerušiť a okamžite kontaktovať lekára. Astma je známym rizikovým faktorom pre závažné systémové alergické reakcie. Pri liečbe lie-kom ITULAZAX je pacient vystavený pôsobeniu alergénu, ktorý vyvoláva symptómy alergie. Preto možno počas obdobia liečby očakávať výskyt lokálnych alergických reakcií. Liekové a iné interakcie: súbežná liečba symptomatickými liekmi proti alergii môže u pacienta zvýšiť mieru znášanlivosti voči imunoterapii. Fertilita, gravidita a laktácia: Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa klinických skúsenos-tí s používaním lieku počas tehotenstva a dojčenia. Liečba liekom ITULAZAX sa nemá začínať počas tehotenstva. Nežiaduce účinky: Pacienti užívajúci ITULAZAX majú v prvých dňoch liečby očakávať najmä výskyt miernych až stredne závažných lokálnych alergických reakcií, ktoré vymiznú v priebehu niekoľkých mesiacov. V horných dýchacích cestách alebo gastrointestinálnej sústave dochádzak lokálnym alergickým reakciám. U 39 % pacientov bolo hlásené svrbenie úst, u 29 % pacientov podráždenie hrdla a u 13 % pacientov svrbenie jazyka. Známym rizikom u pacientov liečených alergéno-vouimunoterapiou sú systémové alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií. Predávkovanie: ak sa užívajú dávky vyššie ako je odporúčaná denná dávka, môže sa zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, vrátane rizika závažných systémových alergických reakcií alebo lokálnych alergických reakcií. Zoznam pomocných látok: želatína, manitol, hydroxid sodný. Čas použiteľnosti: 28 mesiacov. Druh obalu a obsah balenia: Al/Al blistre vo vonkajšom obale. Veľkosť balenia: 30 a 90. Spôsob výdaja lieku: Liek je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: ALK-Abelló A/S, BøgeAlle 6-8, DK- 2970 Hørsholm, Dánsko. Registračné číslo: 59/0340/19-S. Dátum revízie textu: Jún 2020. Pred predpísaním lieku, prosím, oboznámte sa so Súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Referencie: 1. Biedermann T et al. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1058–66 2. SPC ITULAZAX® jún 2020Zastúpenie v SR: ALK Slovakia s.r.o., Tomášikova 64, 831 04 Bratislava, tel: 02/54650371, e-mail: admin.alkslovakia@alk.netDátum prípravy: december 2020 Kód: ITU-INZ-122020-01

„musthave“ejosezóny