DOTT.SSAPRANTEDAGIULIA

DEFINIZIONE

MALATTIAINFIAMMATORIACRONICADELL’UNITA’FOLLICOL0-SEBACEA,PIU’DIFFUSANELL’ADOLESCENZAENELSESSOFEMMINILE,CARATTERIZZATADALESIONINONINFIAMMATORIE(COMEDONIAPERTIOPUNTINERIECOMEDONICHIUSIOPUNTIBIANCHI)ELESIONIINFIAMMATORIE(PAPULE,PUSTOLE,NODULI),LOCALIZZATEALIVELLODELVOLTO,DELDORSOEDELTORACE.

PATOGENESIMULTIFATTORIALE

• ACNE

• IPERSECREZIONESEBACEA

• IPERCHERATINIZZAZIONEINFUNDIBOLOFOLLICOLARE

• COLONIZZAZIONEBATTERICA

• P.ACNES• S.EPIDERMIDIS• MALASSEZIAFURFUR• PITYROSPORUM

➢ Fattoriormonali

➢ Fattorigenetici:aumentatasensibilitàrecettorialeagliandrogeni

IDROLISITRIGLICERIDIINACIDIGRASSILIBERI

DISBIOSIINTESTINALEECUTANEA

STATIEMOZIONALI(STRESS,DEPRESSIONE)

GUT-BRAIN-SKINTHEORY

➢OLTREIL50%DEIPAZIENTIACNEICIMOSTRANOUNAALTERAZIONEDELMICROBIOTAINTESTINALEODISBIOSI

➢UNADELLACAUSEDIDISBIOSIINTESTINALEE’RAPPRESENTATODALL’USOIMPROPRIODELLETERAPIEANTIBIOTICHEVOLTEALL’ERADICAZIONEDELPropionibacteriumacnes,SEMPREMENOEFFICACIACAUSADELFENOMENODELL’ANTIBIOTICO-RESISTENZA

➢ITRATTAMENTIPRO-BIOTICISONOMOLTOPIU’EFFICACIDEIQUELLIANTI-BIOTICI

➢MICROBIOTACUTANEO:DISEQUILIBRIOTRAP.ACNESEALTRIBATTERI

➢STOKESEPILLSBURY(1930)«GUT-BRAIN-SKINTHEORY»:GLISTATIEMOZIONALI(ANSIA,DEPRESSIONE)POSSONOALTERAREL’EQUILIBRIODELLAFLORAINTESTINALE(DISBIOSI)CAUSANDOINFIAMMAZIONESISTEMICAELOCALE(ACNE)

PATOGENESIMULTIFATTORIALE:EVIDENZESCIENTIFICHE

MICROBIOTAINTESTINALE

INSIEMEDEIBATTERICHECOLONIZZANOL’INTESTINOUMANO• FUNZIONI:➢Attivitàmetaboliche➢Difesacontroipatogeni➢Eliminazione/detossificazioneditossinedallumeintestinale

➢Mantenimentointegritàbarrieraintestinale➢Modulazioneneuroendocrina

MICROBIOTACUTANEO

• Ecosistemamicrobicounicoecomplesso,cheincludefunghi,batteri,batteriofagi• >Commensaliosaprofiti• Altadiversita’evariabilita’inter-individuale• Composizionediversaneipzconcutesanarispettoaipzconcutemalata(dermatiteatopicaepsoriasi)• Altavariabilita’topografica

MICROBIOTACUTANEOTIPODICUTE MICROBIOTANORMALE(GRUPPI

BATTERICIPREVALENTI)

CUTESEBACEA Propionibacteria,Corynebcteria,Actinobacteriales,Staphylococci

CUTEUMIDA Corynebacteria,Staphylococci,B-Proteobacteria,γ-Proteobacteria

CUTESECCA B-Proteobacteria,Corynebacteria,Flavobacteriales

MICROBIOTACUTANEO• Sistemadinamico• Variabilità:➢Genotipodell’ospite➢Sesso,età➢Ambiente,clima,areageografica➢Stiledivita,lavoro,igienepersonale➢Patologieconcomitanti(diabete)➢Sistemaimmunitario,precedentiesposizioni,infiammazione

DISBIOSICUTANEA• Perditadiequilibriotralediversespeciemicrobiche• Circoloviziosoincuilafunzionedibarrieraelapermeabilitàdimembranavengonomeno,causandolatraslocazionedisostanzeallergenicheelasuccessivareazioneimmunologica• Soggettisani:>>cocchigram-positivi(Staphylococcoepidermidis,colonizzazionenelprimoannodivita,ruoloprotettivo)cheinibiscelacrescitadelloStaphylococcoaureus

DISBIOSICUTANEA• Lacrescitaprevalentediunbatteriorispettoadunaltro(es.P.acnesnell’acne,Malassezianelladermatiteseborroica,Demodexfollicolorumnellarosacea),nondipendedallavirulenzadelsingolo,madaundisequilibriotralevariespecieacausadiunainibizionereciprocadovutaa:

❖Competizioneperunparticolarenutriente❖Produzionedibatteriocine

ACNEEMICROBIOTACUTANEO➢ IlP.acnesgiocaunruolochiavenelmantenimentodell’omeostsidelmicrobiota

cutaneo,interagendoconaltrimicrorganismicomeStaphylococcusepidermidis,StreptococcuspyogeneseloPseudomonas.

➢Nelmicrobiotadellacutenormale,S.epidermidislimitalacolonizzazioneattraversolaridottaproduzionediIL-6andTNF-αdapartedeicheratinociti.

➢D’altraparte,ilP.acneslimitalaproliferazionedelloS.aureusedelloS.pyogenespromuovendol’idrolisideitrigliceridielasecrezionediacidopropionico.

➢ Inquestomodo,nelfollicolopilosebaceovienemantenutounphacido.➢Unavariazionenellacomposizionedelmicrobiotacutaneo,puòportareaduna

disfunzionedellabarrieracutaneaedainfiammazionelocale.➢Neipazientiacneicièstatoosservato:• UNPROFILOMODIFICATODELP.ACNES;• FILOTIPIDIFFERENTIRISPETTOAICONTROLLISANI;• LAPRESENZAMUTUAMENTEESCLUSIVADELP.ACNESRISPETTOALLESPECIE

PSEUDOMONASEVICEVERSA.➢ Interessanteosservarecomeitrattamentiantibioticiperl’acnecheriduconola

colonizzazionedelP.acnespossonocausareunafollicolitedaPseudomonas

RUOLODELP.ACNESNELL’ACNE• P.acnesèunbatterioGram-positivo,asporigeno,anaerobio,chevivecomesaprofitasullacuteumana.• Daunpuntodivistatassonomico,ilP.acneèstatoclassificatointrefilotipi(I,II,III)sullabasedellesequenzegenomicheedellecaratteristichebiologiche(attivitàlipasica).• Questitrefilogruppisonostatialorovoltasuddivisiin3diversesottospecie(P.acnessubsp.acnes,P.acnessubsp.defendens,andP.acnessubsp.Elongatum)ciascunadellequaliassociataadiversepatolgiecutanee,qualiappuntol’acne(P.acnessubsp.Acnes).

Recent advances in understanding Propionibacterium acnes ( Cutibacterium acnes) in acne. Platsidaki E, Dessinioti C. F1000Res. 2018 Dec 19;7. pii: F1000 Faculty Rev-1953

P.ACNESNELL’ACNE:RUOLODEIDIVERSIFILOTIPI• LacolonizzazionecutaneadelP.acnesèunelementonecessariomanonsufficienteperildeterminismodellapatologiaacneica.InfattiilP.acnesdominailmicrobiotadelleunitàpilosebaceeenerappresental’87%sianeipazientiacneicichenegliindividuinonacneici.• Pertanto,sebbenenonvisianodifferenzequantitativedelP.acnesneiduegruppi,ciòchedifferisceèl’aspettoqualitativo;neipazientiacneiciilP.acnesmostracaratteristichegeneticheefenotipichepeculiariingradodiindurrerisposteimmunologichespecifiche.Recent advances in understanding Propionibacterium acnes ( Cutibacterium acnes) in acne. Platsidaki E, Dessinioti C. F1000Res. 2018 Dec 19;7. pii: F1000 Faculty Rev-1953

RUOLOPATOGENETICODELP.acnes ➢Modulaladifferenziazionedeicheratinocitieaumental’infiammazionelocale,causandocosìsialaformazionedelmicrocomedonenellefasiinizialidell’acne,sialaformazionedellelesioniinfiammatoriepiùtardive

➢Interagisceconl’immunitàinnata(Toll-likereceptors(TLRs),antimicrobialpeptides(AMPs),protease-activatedreceptors(PARs),andmatrixmetalloproteinase(MMP))eup-regolalasecrezionedicitochinepro-infiammatorie((IL-1a),IL-1β,IL-6,IL-8,IL-12,tumornecrosisfactor-alpha(TNF-α),andgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor(GM-CSF))dapartedeicheratinociti,sebocitiemacrofagi

➢Inducelalipogenesielaproduzionedisebodapartedelleghiandolesebaceeattraversolaviacorticotropin-releasinghormone(CRH)/CRHreceptorpathway

L’ANTIBIOTICO-RESISTENZA• Illargoimpiegodiantibioticiperlacuradell’acne,puòcausarelosviluppodiceppidiP.acnescross-resistenticonpossibiliimplicazionineltrattamentodellapatologia.

• Perlimitaretalefenomeno,comeregolagenerale,leraccomandazionisonoquelledievitarel’utilizzoalungoterminediantibioticitopiciinmonoterapia,poichèpossonoaumentarel’antibiotico-resistenzadelP.acne.

• Gliantibioticinonsonoindicatiperleformediacnecomedonica,mentre,informatopica,possonoessereassociatialbenzoilperossido(BPO)oairetinoidinelleformediacneinfiammatoriapapulopustolosa.

• Quandol’usodiantibioticièindicato,ilBPOoiretinoiditopicidovrebberoessereaggiunticonloscopodiridurreilrischiodiantibiotico-resistenza.

• Gliantibioticitopicinonsonoindicaticometerapiadimantenimentodell’acne;sonoinvecepreferitiiretinoiditopicieilBPOvieneaggiuntoquandoc’èanchenecessitàdiuneffettoantimicrobico.

• IlBPOmostra,d’altrocanto,unaattivitàantimicrobicacontroilP.acnes.• L’acidoazelaicoinibiscelasintesidiproteineneimicrorganismiaerobieanaerobi,comeilP.acnes,senzaindurreresistenza.

L’ANTIBIOTICO-RESISTENZA

• Gliantibioticisistemici,incombinazioneconaltriagentitopici(BPO,retinoidi,oacidoazelaico),sonoindicateperleformedamoderateaseverediacnepapulopustolosadelvoltooperl’acnedeltronco.• Laduratadellaterapiaantibioticaoralenondovrebbesuperarei3mesi.• Letatraciclineorali(doxiciclinaolimeciclina)sonogliantibioticidiprimascelta.• Iltrattamentoconmacrolidioralidovrebbeessereevitatoacausadell’altotassodiresistenzadelP.acnesriportatointuttoilmondo.

MICROBIOTAINTESTINALE,SISTEMANERVOSOECUTE:L’ASSECERVELLO-INTESTINO-CUTE

• E’datemponotochelepatologiecronichedellacuteeidisordinimentalisonospessoassociatie,nonacaso,negliultimianni,stannoemergendogruppidineurodermatologiepsicodermatologi.• L’acneèunapatologiaspessoassociataadepressione,ansiaealtridisturbipsicologici,moltopiùdialtrecondizionimorbosequalidiabeteoepilessia.• Nonsolo:esistonostudichedimostranocheipazientiacneicisoffronospessodidisturbigastrointestinali,qualicostipazioneereflussogastro-esofageo.

MICROBIOTAINTESTINALE,SISTEMANERVOSOECUTE:L’ASSECERVELLO-INTESTINO-CUTE

• Illinktradermatologiaesalutementaleemergedallerecentievidenzechedimostranochel’integritàfunzionaledell’intestinoedelsuomicrobiotapossonogiocareunruolonelmediaresial’infiammazionecutaneasialasferaemozionale/comportamentale.• Inparticolare,illinkunificantetramicrobiotaintestinale,sintomipsicologiciepatologieinfiammatoriecutanee,comel’acne,èstatopostulatoinprimisnel1930daidermatologiJohnH.StokesandDonaldM.Pillsbury(StokesandPillsbury,1930)inquellachevienedefinitala“gut-brain-skintheory”.

MICROBIOTAINTESTINALE,SISTEMANERVOSOECUTE:L’ASSECERVELLO-INTESTINO-CUTE• StokesandPillsbury(1930)hannodifattofornitodelleproveperspiegarecome,attraversoun

meccansimochepassaperl’intestino,lapelleèinfluenzatadaglistatinervosieedemozionali.

• Gliautori,inparticolare,attribuisconoaglistatid’animo,comestress,ansiaedepressione,lacapacitàdialterarelafunzionalitàdeltrattogastro-intestinaleedelsuomicrobiota,cosacheche,asuavolta,promuovel’infiammazionesistemicaelocale.

• Citandounaricercachemostracheil40%deipazientiacneicisoffrediipocloridria,gliautoriipotizzanochelacarenzadiacidonellostomacofavoriscalamigrazionedibatteridalcolonversoleporzionipiùdistalidell’intestinetenue,alterandocosìlaflorabattericaintestinale.

• Nonsolo:gliautorisuggerisconocheanchelostressalterilafloraintestinaleeaumentilapermeabilitàintestinale,favorendocosìl’infiammazionelocaleesistemica.

• StokesandPillsburyraccomandanol’introduzionedirettadiorganismiacidofiliincolturecomequellediLactobacillusacidophilusconloscopodiinterromperequestocicloindottodallostress.

• EssiinoltreauspicanoilconsumodiunapreparazionediunlattediL.acidophiluseoliodifegatodimerluzzo,moltotempoprimachetalialimentivenisseroriconosciutirispettivamentecomeprobioticiecomefontediacidigrassiinsaturiω-3.

Acneeprobiotici • DopoStokesandPillsbury,altrimedicichescrivevanonegliani‘30fannoriferimentoallapopolaritàdellecolturediL.acidophiluscomemezzopercurarel’acne.

• Tuttavia,nonostantel’apparentesuccessodiquellichesuccessivamentesarebberostatidescritticomeprobiotici,noncifumoltaricercavoltaadeterminarnel’efficacia.

• LaprimaseriedicasiclinicisulpotenzialeeffettodeiprobioticiLactobacillusèstatapubblicatanel1961aBaltimora,daRobertSiver,chehautilizzatosu300pazientiacneiciunprobioticoformatodaunamisceladiL.acidophiluseL.bulgaricus,conbuonirisultaticlinicinell’80%deicasi.

• Daquestomomentoinpoimoltialtristudisull’utilizzodiprobioticisisonosusseguitietuttihannodimostratodeivantaggiterapeutici.

ACNEEPROBIOTICI

• Inparticolare,iprobiotici:➢Limitanolostressossidativo(perossidazionelipidicanell’acne)

➢Regolanoilrilasciodicitochinepro-infiammatoriecutaneenellacuteacneica,comeIL-1-α

➢InibisconolacrescitadelP.acnes➢Miglioranolatolleranzaelacomplianceagliantibioticiorali

➢Maggioreriduzionedellelesioniinfiammatorierispettoalgruppoplacebo

➢Favorisconoilmantenimentodellabarrieraintestinale,migliorandoisintomigastrointestinali

ACNEEDIETA• Proveepidemiologichesuggerisconocheitassidiincidenzadell’acnesianonotevolmenteinferiorinellesocietànon-occidentali(ParaguayeNuovaGuinea),dovelapopolazionesicibaprevalentementedituberi,frutta,pesceecarnedicacciagione.Unavolta«occidentalizzati»,questepopolazionipresentanoacneconlastessafrequenzadeglioccidentali.

❖Ifattoridieteticiresponsabilidell’acnesono:✓Eccessodicarboidratiecibiadaltoindiceglicemico

✓Eccessodilatteelatticini✓Grassisaturi✓Sbilanciamentoω6/ω3

Resistenzainsulinica iperandrogenismo

ACNEEDIETA• Strettarelazionetraacneeinsulino-resistenza:

Sindromedell’OvaioPolicistico(PCOS)associatoadacnenel70%deicasi

Icarboidratieiprodottilattiero-casearipromuovonoilsegnaleinsulina-IGF1esonolegatiall’insorgenzadeldiabete,dell’acneeall’aumentodell’indicediMassaCorporea(BMI).

Ipazientiacneicimostranospessoelevatilivellidiglucosioematicoeinsulino-resistenza.

ACNEEDIETA

Carboidratiadaltoindiceglicemico

Proteinedellatte

• AttivanoilsegnalemTORC

• Potenzianoilsegnaleinsulina/IGF1

INSULINO-RESISTENZA ACNE

ACNEEACIDIGRASSI• Unadietacarenteinω3èstatapiùvoltecollegataadunaumentatorischiodisintomidepressivi

• Unapiccolaseriedicasereportcorrelailvaloredegliacidigrassiω3siaalgradoclinicodell’acnecheadaspettiglobalidelbenessere

• L’acidopalmitico(acidograssosaturo)attivamTORC,mentrel’acidoω3eicosapentaenoico(acidograssoinsaturo)inibiscemTORC.

• ÈipotizzabilecheilpalmitatoliberodioriginesebaceaattivilaproliferazionecellularedeicheratinocitiinfundibolarimedianteilsegnalemTORC,promuovendolacomedogenesi.

• Ilpalmitatocostituisceinoltreil32%deitriglicerididellatte.• Altristudihannoosservatounpeggioramentodell’acneconmaggioreassunzionedigrassisaturi,mentreunmaggioreapportodipesce,fontediω3,hamostratouneffettoanti-acne.

CONCLUSIONI

ALLALUCEDEGLIASPETTIPATOGENETICIDINATURA:❖DISBIOTICA(INTESTINALEECUTANEA)❖PSICOLOGICA❖METABOLICA❖DIETETICAL’ACNENONPUO’ESSERECONSIDERATOUNSEMPLICEDISTURBOAUTO-LIMITANTEDELL’ADOLESCENZA!!!!!