Innere Medizin

Alkohol und

Organschäden

Dr. I. Greving

CÄ Innere Medizin Christophorus Kliniken

Dülmen

29. 11.17

Ösophagitis

Akute Gastritis

Peptische Ulcera?

Akute Pankreatitis?

Diarrhoe

Akut Ethanolwirkung Chronisch

Mundhöhlenkarzinom

Rachenkarzinom

Kehlkopfkarzinom

Ösophaguskarzinom

Ösophagitis

Fettleber

Leberzirrhose

Chron. Pankreatitis

Malabsorption

Kolonkarzinom?

Rektumkarzinom

TE / Alk-Darm 2

Alkohol und Gastroösophagealer Reflux

HCL

Ösophagitis

Primäre Peristaltik des

distalen Ösophagus

Ösophagusclearance

Tonus des UÖS

Gastroösophagealer

Reflux

Mechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im Oropharynx

Bakterien Azetaldehyd

Atrophie

Solvens

zelltoxisch

Motilitätsstörungen

sekundäre

Hyperregeneration

Reflux

Nitrosamine

Absorption von Nitrosaminen

Zinkmangel

Nitrosamine

Azetaldehyd

Nitrosamin-

stoffwechsel

Äthanol

HCL

Erhöhte Konzentration

lokal wirkender

Karzinogene und

Verlängerung der

Kontaktzeit dieser

Substanzen mit der

vulnerablen Mukosa!

Prokarzinogene

Enzyminduktion

Karzinogene

Alkohol und Nitrosaminstoffwechsel

ÄTHANOL

Mikrosomen - Zytochrom P450 -

NITROSAMINE

Acetaldehyd

erhöhte Konzentration

in extrahepatischen

Organen

Oropharynx Ösophagus

Neoplasien

TEY / Ösophagus

ALKOHOLKONSUM und Ösophaguskarzinom

- relatives Risiko -

Anzahl der

Zigaretten pro Tag

>20

10-19

0-9

0-4 4-8 >8

Anzahl der “Drinks” (oz)/Tag

44,4

12,3

5,1

3,4 8,4

19,9

1,0 7,3

18,0

Mit jedem „Drink“ steigt das Risiko

an einem Karzinom zu erkranken um

bis zu 30%,

d.h. bei einem moderaten

Alkoholkonsum (bis 30 g/Tag) ist

das Risiko um bis zu 90% erhöht.

Äthanol Nichtalkoholische

Inhaltsstoffe

Mukosabarriere, Rückdiffusion von H+- Ionen, Inflammatorische Wirkung

Stimulierung der Magensäuresekretion

Mukosaschaden

Synergistische Wirkung

Unterliegen der protektiven Mechanismen

(u.a. capsaicin-sensitive Nerven)

Retikuloendotheliale Aktivierung - Bildung von reaktiven Oxidantien -

Zelltod, Mukosaschaden

Ethanol

Aktivierung von neutrophilen Granulozyten plus

Bildung von Proteasen und reaktiv oxidierenden Metaboliten

Thrombozytenaggregation und Degranulation

Vasokongestion

Erhöhte vaskuläre Permeabilität

- Flüssigkeit, Proteine -

Freisetzung von Entzündungsmediatoren - i.e. PAF, TXA2, LTs, ETs -

Ischämie

Schädigung der Mukosabarriere

Vasokonstriktion

MUKOSASCHÄDIGUNG im INTESTINUM

CHRONISCH

Höhenabnahme der Zotten

Zunahme der Kryptenzahl

Reduktion des Enterozyten-turnover

MORPHOLOGISCHE VERÄNDERUNGEN

AKUT

Erythem

Erosionen

Exfoliation der Zottenspitzen

Hämorrhagien

PATHOMECHANISMEN

direkt toxischer Effekt des Alkohols Mikrozirkulationsstörungen Freisetzung von Entzündungsmediatoren Aktivierung neutrophiler Granulozyten

Mitosehemmung Ernährungsstörungen wie Folsäure- und

Zinkmangel Bakterielle Fehlbesiedlung

TE / Alk-Darm 16

Wirkung von 100 ml Whisky auf die

Magenmukosa - Antrum

240 Minuten 24 Stunden

Thymidin-Kinase

Aktivität

DNS-

Syntheserate

Mitoserate

Hyper-

regeneration

Ethanol und Magenkarzinom ? Ethanol

Mukosaschaden

- Chronischer Alkoholkonsum -

Magen- Karzinom

???

?

Nein!

TEY / Magen

Keine Assoziation

Alkohol akut / chronisch

Absorptionsstörungen (Monosaccharide, L-Aminosäuren, Fette, Vitamine)

Erhöhte Permeabilität der Mukosa Translokation bakterieller u.a. Toxine in die Vena portae

Bakterielle Fehlbesiedlung (oberer Dünndarm)

Vermehrte Bildung bakterieller Toxine (u.a. Endotoxine)

Endotoxinämie

WIRKUNG VON AKUTEM UND CHRONISCHEM ALKOHOLABUSUS AUF DEN DÜNNDARM

Mukosaschaden

Dünndarm

TE / Alk-Darm 17

Mittlere Reduktion der Absorption bei Alkoholikern ohne Leberzirrhose oder manifeste Pankreasinsuffizienz

im Vergleich zu Kontrollen ohne Alkoholabusus

Nahrungsmittel

Kohlenhydrate

Fette

Protein

Reduktion in %

45%

40%

81%

Bode & Bode 1998 TE / Alk-Darm 20

ALKOHOL UND NEOPLASIEN IM COLON UND REKTUM

Adenomatöse

Colonpolypen

2-3 fach erhöhtes Risiko,

insbesondere bei Biertrinkern

Rektumkarzinom 1,5-3 fach erhöhtes Risiko,

insbesondere bei Biertrinkern

(täglich 1 Liter oder mehr)

World Cancer Resaerch 1997 TE / Alk-Darm 21

Chronische Alkoholzufuhr

Mikrosomale Enzyminduktion (Cytochrom P450-2E1)

Prokarzinogen Karzinogen

Mukosa Acetaldehyd

Mukosaschädigung

Hyperregeneration

DNA-Schädigung

HYPOTHESE DER KOKARZINOGENEN WIRKUNG VON ALKOHOL AUF DAS REKTUM

Ornithin Decarboxylase

Polyamine

TE / Alk-Darm 22

Alkohol bedingte

Lebererkrankungen

Ethanol

Fettleber alkoholische

Hepatitis

Zirrhose

Primäres Leberzellkarzinom

Leberfettung, Fibrose, Zirrhose, Karzinom

Alkoholkonsum pro Tag

0-40 g:

Relatives Risiko 1,0

41-60 g:

RR 6-fach

erhöht

61-80 g:

RR 14-fach

erhöht

81-100 g:

RR >50-fach erhöht

Signifikant erhöhtes Risiko:

für Frauen ab einem Alkoholkonsum von 7-13

„Drinks“ (= 84-156g/Woche = 12-22g/Tag)

14-27 für Männer ab einem Alkoholkonsum von

„Drinks“ (=168-324g/Woche = 24-44 g/Tag).

Das relative Risiko steigt bei höheren Alkoholkonsum bei

Frauen stärker an vs bei Männern.

Dosisabhängige Beziehung zwischen

der täglich getrunkenen Alkoholmenge und

dem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung

Becker et al. 1996

Mangel an Vitaminen

(u.a. Tocopheraol,

Ascorbinsäure)

Spurenelemente

(u.a. Zink, Selen)

Antioxidative

Kapazität

Leber

Stoffwechselveränderungen

CYP2E1 Phospholipid-

gehalt

Acetaldehyd

Reaktive O2-Spezies

Lipidperoxidation

Störung/Schädigung von

Membranen und Zellorganellen

(z.B. Mitochondrien, Zytosklett)

Apoptose/Nekrose von Hepatozyten

Dünndarm

Andere Stoffw.-

änderungen

Mukosa-

schaden

Bakterielle

Fehlbesiedlung

Permeabilität

Endotoxinämie

Kupfferzellen

Phagozytosefunktion

Freisetzung von Mediatoren

u.a. TNF, IL-1, IL-6, IL-8,

reaktive O2-Spezies

CHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUM

Portale

Hypertension

mit

Ösophagusvarizen

TEY / Ösophagus

Unauffälliger Ösophagus

TEY / Magen

Cytochrom

P-4502E1 ADH Membranschäden

Interferenz der durch Alkohol und chronische HCV-Infektion

verursachten Leberschäden

Hepatischer Gewebeschaden

Acetaldehyd

Fehlernährung

Alle bisherigen Daten deuten darauf hin, daß die HCV-

Infektion zu einem deutlichen progressiven Verlauf einer

durch Alkohol induzierbaren Lebererkrankung mit

schnellerem zirrhotischen Umbau und HCC-Entwicklung

führt.

Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) sind mit

dieser Gefahr behaftet

Alle Patienten mit einer HCV-Infektion müssen

die Alkoholmenge pro Tag so weit als möglich

reduzieren

(weniger als 10 g/Tag = weniger als 1 „Drink“)

bzw. den Genuß ganz einstellen !

Alkohol bedingte

Pankreaserkrankungen

Akute Pankreatitis??

Chronische Pankreatitis

Akute Schübe einer

chronischen Pankreatitis

Pankreas- karzinom

Ethanol

?

Obstruktionshypothese

Toxisch-metabolische

Hypothese

Detoxifikations-

hypothese

Erhöhte Permeabilität

des Pankreasgangepithels

Ischämie und

Mikrozirkulationsstörungen

Pathogenetische Modelle und Hypothesen

zur chronischen alkoholischen Pankreatitis

Klinisches Bild der chronischen Pankreatitis

TEY / Pankreas

Akute

nekrotisierende

Pankreatitis

Pankreaspseudozysten nach akuter Pankreatitis,

Pankreaskopfkarzinom

Es besteht ein linearer

Zusammenhang zwischen

der Klasse 1 (1-20g

und der Alkohol/Tag)

höchsten konsumierten

Alkoholmenge).

Logarithmus des

Ordinate:

natürlicher

relativen Erkrankungsrisikos (bezogen auf die Klasse 0)

Abzisse:

täglicher Alkoholkonsum,

ausgedrückt in Klassen. 5 bedeutet

5x20g (= 80-100g) Alkohol/Tag. 10

bedeutet 10x20g (=180-200g)

Alkohol/Tag.

nach Sarles und Mitarbeiter 1979

Chari, Forßmann, Singer 1999

Keine

Assoziation

Die bisher geltenden Grenzwerte eines schädigenden

Alkoholkonsums müssen neu diskutiert werden, da in

den neueren Studien gezeigt werden konnte, daß selbst

ein moderater bzw. geringer Alkoholkonsum

schädigend auf den Organismus insbesondere bei

Frauen wirkt

(i.e. Lebererkrankungen, Hepatitis, Karzinogenese).

Myokardiale Kontraktilität

Dilatative Kardiomyopathie

Kardiale Arrhythmien

Arterielle Hypertonie

Koronare Herzerkrankung

und Lipidstoffwechsel

Alkoholische Embryopathie

Angeborene kardiale Mißbildungen

(ASD, VSD, Truncus arteriosus

communis)

TEY / Herz

13 cm

8 cm

Herz - Chronischer Alkoholabusus

Reduktion des Plasmafibrinogen-

spiegels

Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität

Koronare Herzerkrankung

E T H A N O L

Reduktion der Thrombozyten- aggregation

Erhöhung des HDL-Stoffwechsels

Hemmung oxidativer, hydrolytischer Enzyme

- Phospholipase A2

- Cyclooxygenase - Lipoxygenase

Koronare Herzerkrankung

P H E N O L E

Radikalfänger, antiinflammatorisch

Hemmung der Thrombozyten-

aggregation

Blutdrucksenkung

(NO-vermittelt)

Antioxidativ (Schutz vor

LDL-und Lipidoxidation)

Von wegen Trinker, alles Testpersonen

Vielen Dank

Cytokine

Interleukine

(IL-1, IL-6, IL-8

Leukotriene

LTB4

Prostaglandine

PGE2, PGF2

Reaktive O2-Spezies

Nitroxid

Proteasen

Makrophagen / Kupfferzellen

MEDIATOREN

LPS

LBP

CD14

Effekt von Lipopolysaccharid

(LPS = Endotoxin) auf die Freisetzung von Mediatoren

LPS = Lipopolysaccharid LBP = Lipopolysaccharid-bindendes Protein

CD14 = Rezeptor auf der Zellmembran für den LPS-/LBP-Komplex

Relative risk

estimates for

development of

alcohol induced

liver disease as a

function of the

individual alcohol

intake (1 beverage

= 12g ethanol).

The group with an

alcohol intake of 1

to 6 beverages

(12-72 g) per week

is the reference

(relative group

risk = 1).

Becker et al. 1996