85
YEAR IN REVIEW ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Από τα Αλλεργιολογικά Τμήματα/Μονάδες των Νοσοκομείων «Αττικό», Δρ Μ. Μακρής «Λαϊκό», Δρ Β. Βοβόλης «Π&Α Κυριακού»,Αν.Καθηγητής Ν.Γ. Παπαδόπουλος Ε Π Ι Μ Ε Λ Ε Ι Α

Allergy Year in Review 2012

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Proceedings of the Allergy Year in Review organised by the Allergy Dpt

Citation preview

Page 1: Allergy Year in Review 2012

YE

AR

IN

RE

VIE

W

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Από τα Αλλεργιολογικά Τμήματα/Μονάδες των

Νοσοκομείων

«Αττικό», Δρ Μ. Μακρής

«Λαϊκό», Δρ Β. Βοβόλης

«Π&Α Κυριακού»,Αν.Καθηγητής Ν.Γ. Παπαδόπουλος

Ε Π Ι Μ Ε Λ Ε Ι Α

Page 2: Allergy Year in Review 2012

1

Περιεχόμενα Βασικοί μηχανισμοί αλλεργίας…………………………………………………………………………………………...7 Ποτίκα Μυρτώ, Αγγελίδης Ξ., Xλίβα Κ., Μακρής Μ. Αλλεργιολογική Μονάδα,Β' Κλινική Αφροδίσιων και Δερματικών Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"…………………………………………………………………………………………………………..7 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………13 ΗLA και φαρμακευτική αλλεργία……………………………………………………………………………….16

Γκαβογιαννάκης Ν, Μήκος Ν, Κομπότη Ε, Βοβόλης Β. Αλλεργιολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. “Λαϊκό”…………………………………………………………………………………………………………………………….…16 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………25 Ηωσινοφιλικές παθήσεις………………………………………………………………………………………………..28 Κουτσαλίτης Δ, Μανουσάκης Ε, Παπαδόπουλος Ν. Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, Β' Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π&Α Κυριακού»………………………………………………………………………………………………………………………..…28 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………39 Νέες προσεγγίσεις στην ανοσοθεραπεία του αναπνευστικού……………………………...40 Τσιούγκος Ν, Μήκος Ν, Κομπότη Ε, Βοβόλης Β. Αλλεργιολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. “Λαϊκό”…………………………………………………………………………………………………………………………….…40 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………46 Ανοσοθεραπεία τροφικής αλλεργίας…………………………………………………………………….48 Καραντουμάνης Δ, Γιαβή Στ, Παπαδόπουλος ΝΓ Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, Β' Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών,Νοσοκομείο Παίδων «Π&Α Κυριακού»………………………………………………………………………………………………………………………..…48 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………53 Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στους βιολογικούς παράγοντες………………………….54

Χριστίνα-Γεωργία Ζέλιου, Μακρής Μ, Μακρής Μ Αλλεργιολογική Μονάδα, Β' Κλινική Αφροδίσιων και Δερματικών Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών,Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"…………………………………………………………………………………………………………54 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………60 Παιδικό άσθμα……………………………………………………………………………………………………….61 Ψωμιάδου Μ, Ξεπαπαδάκη Π, Ρουμπεδάκη Ε, Παπαδόπουλος ΝΓ. Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, Β΄Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π & Α Κυριακού»………………………………………………………………………………61 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………66

Page 3: Allergy Year in Review 2012

2

Επαγγελματικό άσθμα και ρινίτιδα………………………………………………………………………68 Πετροδημοπούλου Μ, Μήκος Ν, Κομπότη Ε, Βοβόλης Β. Αλλεργιολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. “Λαϊκό”……………………………………………………………………………………………………………………………….68 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………75 Νοσήματα ενεργοποίησης μαστοκυττάρων…………………………………………………………77 Σκαρλάτου Γ, Χλίβα Κ, Μακρής Μ. Αλλεργιολογική Μονάδα, Β' Κλινική Αφροδίσιων και Δερματικών Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών,Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"…………………………………………………………………………………………………………………….………77 Βιβλιογραφία………………………………………………………………………………………………………………………83

Page 4: Allergy Year in Review 2012

3

Μυρτώ Ποτίκα

Γεννήθηκα στην Κοζάνη και μεγάλωσα στα Γρεβενά. Αποφοίτησα το 2006

από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης.

Διετέλεσα αγροτικός ιατρός στην Κρανιά Γρεβενών. Το 2009 διορίστηκα

ως ειδικευόμενη στην Παθολογική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου

Σύρου ’’Βαρδάκειο και Πρώιο‘‘. Από τον Ιούνιο του 2012 μέχρι σήμερα

αποτελώ ειδικευόμενη Aλλεργιολογίας στην Αλλεργιολογική

Μονάδα ’’Δημήτριος Καλογερομήτρος’’ της Β΄ Δερματολογικής Κλινικής του Γ.Π.Ν ’’Αττικόν’’.

Νικόλαος Γκαβογιαννάκης

Γεννήθηκα στην Αθήνα στις 17/09/1982 και μεγάλωσα στον Αγ. Γεώργιο

Βοιωτίας. Αποφοίτησα το 2006 από την Ιατρική Σχολή του ΑΠΘ στα

πλαίσια φοίτησης μου στη Στρατιωτική Σχολή Αξιωματικών Σωμάτων

(ΣΣΑΣ).Τ0 2007 εργάστηκα ως Ιατρός στο 401 ΓΣΝΑ με συμμετοχή σε

εφημερίες στο ΤΕΠ. Από το 2008-2010, διετέλεσα υποδιευθυντής Ιατρείου

79ου Τάγματος Υγειονομικού Εθνοφυλακής στη Σάμο. Το 2010

τοποθετήθηκα για έναρξη ειδικότητας γενικού μέρους στην Α' Παθολογική

Κλινική του 401 ΓΣΝΑ. Από το Δεκέμβριο του 2012 μέχρι σήμερα αποτελώ

ειδικευόμενος Αλλεργιολογίας του τμήματος Αλλεργιολογίας&Κλινικής Ανοσολογίας του

ΓΝΑ 'Λαϊκό'.

Δημήτριος Α. Κουτσαλίτης

Γεννήθηκα και μεγάλωσα στην πόλη της Καρδίτσας.

Αποφοίτησα το 1999 από την Ιατρική σχολή του Πανεπιστημίου της

Φιλιππούπολης στη Βουλγαρία. Διετέλεσα αγροτικός ιατρός στο

αγροτικό ιατρείο της Καλής Κώμης του Νομού Καρδίτσας.

Το 2007-2009 εργάστηκα ως ειδικευόμενος στη Παιδιατρική Κλινική του

Νοσοκομείου Καρδίτσας. Από 2009-2011 εργάστηκα στον ιδιωτικό

Page 5: Allergy Year in Review 2012

4

τομέα σε παιδιατρική κλινική. Από το Σεπτέμβριο του 2011 μέχρι σήμερα είμαι

ειδικευόμενος Αλλεργιολογίας στη Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, της

Β' Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π&Α Κυριακού».

Νικόλαος Τσιούγκος Γεννήθηκα και μεγάλωσα στη Λάρισα. Σπούδασα Ιατρική

στο Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο. Είμαι κάτοχος του

μεταπτυχιακού διπλώματος «Κλινικές Εφαρμογές

Μοριακής Ιατρικής» του τμήματος Ιατρικής του

Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. Στο παρόν, είμαι

ειδικευόμενος Αλλεργιολογίας στο Γ.Ν.Α Λαϊκό. Μιλάω

Αγγλικά, Ισπανικά και Ιταλικά.

Δημήτρης Καραντουμάνης Γεννήθηκε και μεγάλωσε στη Βέροια. Σπούδασε Ιατρική στη

Γένοβα. Άσκησε το βασικό μέρος της ειδικότητάς του στην

Παιδιατρική Κλινική του Νοσοκομείου Βέροιας. Συνεργάτης-

εθελοντής του Χαμόγελου του Παιδιού. Μιλάει Ιταλικά και

Αγγλικά. Σήμερα είναι ειδικευόμενος Αλλεργιολογίας στη

Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, της Β'

Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π&Α Κυριακού».

Χριστίνα Ζέλλιου Γεννήθηκε στην Αθήνα το 1977. Αποφοίτησε από την Ιατρική

Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών το 2004. Από το

Σεπτέμβριο του 2010 είναι ειδικευόμενη ιατρός

Αλλεργιολογίας στο Π.Γ.Ν. «Αττικόν»

Page 6: Allergy Year in Review 2012

5

Μαρία Ψωμιάδου Γεννήθηκε στη Βέροια το 1975 και σπούδασε στο Ιατρικό

Πανεπιστήμιο Σόφιας, από όπου και αποφοίτησε το 2001. Το 2002-

2003 με επιτυχείς συμπληρωματικές εξετάσεις στο ΔΙΚΑΤΣΑ (ΔΟΑΤΑΠ)

αναγνώρισε το ισότιμο προς τα χορηγούμενα πτυχία των Ελληνικών

Ανωτάτων Εκπαιδευτικών Ιδρυμάτων πτυχίο της. Στη συνέχεια η

επιστημονική διαδρομή της ιατρού έχει τις ακόλουθες ημερομηνίες –

ορόσημα:

2004: Τρίμηνη άσκηση στα εξωτερικά ιατρεία του Γενικού

Νοσοκομείου Βέροιας .

2004-2005: Μετά την τρίμηνη εκπαίδευση ακολούθησε η πρόσληψή της ως Αγροτικός

Ιατρός στο Περιφερειακό Ιατρού Κοπανού/Ν.Ημαθίας.

2005-2007: Πρόσληψη ως έμμισθη ειδικευόμενη ιατρός στην ειδικότητα της Παιδιατρικής,

μέχρι τη συμπλήρωση δύο χρόνων, που προαπαιτούνται για την απόκτηση του τίτλου

ειδικότητας της Αλλεργιολογίας.2008-Αυγ.2012 : Ελεύθερος επαγγελματίας (ως γενικός

ιατρός) με ιδιωτικό ιατρείο στο Μακροχώρι Βεροίας/Ν.Ημαθίας.

Σεπτ.2012 : Πρόσληψη ως έμμισθη ειδικευόμενη ιατρός στο Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών

«Π&Α Κυριακού» για την απόκτηση του τίτλου της ειδικότητας της Αλλεργιολογίας.

Παράλληλα από το 2007 έως το 2011 εργάστηκε ως ωρομίσθια εκπαιδευτικός σε ΙΕΚ &

ΕΠΑΣ του ΟΑΕΔ, αλλά και σε Δημόσια ΙΕΚ του Υπουργείου Παιδείας με περίπου 1100 ώρες

διδασκαλίας.

Δημοσιεύσεις: «Πάρεση προσωπικού νεύρου: μια σπάνια επιπλοκή της νόσου Kawasaki»,

στον τόμο 19, τεύχος 2 με ISSN 1105-2325, στις σελίδες 174-178 (Απρίλιος – Ιούνιος

2007).«Σύνδρομο Gradenigo: περιγραφή περίπτωσης σε παιδί», στον τόμο 18, τεύχος 4 με

ISSN 1105-2325, στις σελίδες 371-375 (Οκτώβριος – Δεκέμβριος 2006).

Αναφορά του συγγράμματος του τόμου 19 με αναρτημένη ανακοίνωση (ΑΑ) 090. (25-27

Μαΐου 2007).

Μαρία Πετροδημοπούλου

Ονομάζομαι Μαρία Πετροδημοπούλου και γεννήθηκα στην Καβάλα το

1981. Αποφοίτησα από την Ιατρική Σχολή του Α.Π.Θ το 2005.

Page 7: Allergy Year in Review 2012

6

Υπηρέτησα τη θητεία μου ως ιατρός υπηρεσίας υπαίθρου στη Ν.Πέραμο Καβάλας κατά τα

έτη 2006-2007. Από το 2008 εώς το 2010 εκπαιδεύτηκα ως ειδικευόμενη παιδιατρικής στο

Γ.Ν.Καβάλας και από το Νοέμβριο του 2012 υπηρετώ στο αλλεργιολογικό τμήμα του

Λαϊκού Νοσοκομείου Αθηνών.

Γεωργία Σκαρλάτου

Γεννήθηκα και μεγάλωσα στην Αθήνα. Αποφοίτησα το έτος 2003

από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ρώμης (Ιταλία)

Università Degli Studi di Roma “La Sapienza”. Διετέλεσα αγροτικός

ιατρός στο Π. Ι. Τσαγκαράδας – Κ. Υ. Ζαγοράς το έτος 2004 - 2005.

Το 2007 διορίστηκα ως ειδικευόμενη ιατρός στην Παθολογική

Κλινική του Γ.Ν.A “Πολυκλινική”. Υπήρξα εξωτερικός συνεργάτης

ιδιωτικού δερματολογικού ιατρείου από το 2009 έως το 2012. Από τον Σεπτέμβριο του 2012

μέχρι σήμερα αποτελώ ειδικευόμενη στην Αλλεργιολογική Μονάδα “Δημ.

Καλογερομήτρος” του Γ.Π.Ν “Αττικόν”, B’ Κλινική Δερματικών και Αφροδίσιων Νόσων.

Page 8: Allergy Year in Review 2012

7

Βασικοί μηχανισμοί αλλεργίας

Ποτίκα Μ, Αγγελίδης Ξ, Xλίβα Κ, Μακρής Μ Αλλεργιολογική Μονάδα,

Β' Κλινική Αφροδίσιων και Δερματικών Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"

Τα τελευταία χρόνια παράλληλα με την αύξηση του επιπολασμού των αλλεργικών

παθήσεων εντείνεται η προσπάθεια διαλεύκανσης των παθοφυσιολογικών μηχανισμών

που οδηγούν σε αυτές. Μία πληθώρα μελετών εστιάζει στην κατανόηση των βασικών

αλλεργικών μηχανισμών με αποτέλεσμα να προκύπτουν συνεχώς νέα δεδομένα που

πιθανώς θα βοηθήσουν στην ανεύρεση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Σκοπός της

παρούσας ανασκόπησης είναι η συνοπτική παρουσίαση των σημαντικότερων μελετών

σχετικά με τους βασικούς αλλεργικούς μηχανισμούς που δημοσιεύτηκαν το 2012. Η

επιλογή των μελετών αυτών βασίστηκε στη συστηματική ανάγνωση αντίστοιχων άρθρων

από περιοδικά (Allergy, JACI, CEA, PAI, IAAI). Η αναζήτηση επεκτάθηκε και σε άλλα συναφή

άρθρα μέσω χρήσεως στην Pubmed λέξεων κλειδιά όπως ‘’ιντερλευκίνη-33, επιγενετική,

τοπική παραγωγή γλυκοκορτικοειδών, Τ ρυθμιστικά κύτταρα, δενδροκύτταρα, βασεόφιλα,

αντιγονοπαρουσίαση’’. Συγχρόνως ελέγχθηκαν οι βιβλιογραφικές αναφορές των

δημοσιεύσεων οι οποίες προέκυψαν. Από το τελικό σύνολο επιλέχθηκαν και παρατίθενται

κάποιες αντιπροσωπευτικές και σχετικές με το αντικείμενο της παρούσας ανασκόπησης

μελέτες.

Ένα πεδίο που διερευνάται εντατικά τα τελευταία χρόνια είναι η επιγενετική, δηλαδή η

τροποποίηση της λειτουργίας των γονιδίων υπό την επίδραση περιβαλλοντικών

παραγόντων χωρίς την μεταβολή της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων. Η ισχυρή επίδραση

περιβαλλοντικών παραγόντων στην διαφοροποίηση των Τ κυττάρων μέσω επιγενετικών

μηχανισμών θα μπορούσε εν μέρει να εξηγήσει την αυξημένη επίπτωση του άσθματος (1).

Πλήθος μελετών καταδεικνύει την επίδραση των μηχανισμών αυτών στην έκφραση

κυτταροκινών που οδηγούν σε Th2 ανοσιακή απάντηση. Ιδιαίτερα έχει μελετηθεί ο ρόλος

της IFN-γ (3,4) και των IL-4 (5), IL-13. Οι Bradnt και συν. μελέτησαν τις αλλαγές σε

γονιδιακούς τόπους κυττάρων που σχετίζονται με παραγωγή κυτταροκινών σε πληθυσμούς

ποντικιών μετά από έκθεση σε OVA . Είχε προηγηθεί ευαισθητοποίηση των ποντικιών με

ενδοπεριτοναϊκή έγχυση OVA. Ανευρέθησαν σημαντικά αυξημένα επίπεδα μεθυλίωσης σε

ειδικά Τh-1 γονίδια (IFN-γ) στα μονοκύτταρα και CD4+ κύτταρα του πληθυσμού των

Page 9: Allergy Year in Review 2012

8

ευαισθητοποιημένων ποντικιών σε σχέση με τον πληθυσμό των μαρτύρων. Η

ενδοπεριτοναϊκή έγχυση του αναστολέα της μεθυλίωσης 5 Aza σε ένα τρίτο πληθυσμό

πειραματόζωων και η εξ αυτής προκαλούμενη μείωση της μεθυλίωσης του μελετούμενου

γονιδιακού τόπου IFN-γ οδήγησε στην αποτροπή της εμφάνισης του ασθματικού

φαινότυπου όπως διαπιστώθηκε τόσο ιστολογικά όσο και μετά από έκθεση σε μεταχολίνη.

Στόχος της συνεχιζόμενης έρευνας είναι η αναγνώριση αφενός του ακριβούς ρόλου των

επιγενετικών μηχανισμών στη γονιδιακή έκφραση και αφετέρου των σημαντικότερων

περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν στην εκδήλωση νόσου.

Η εισπνοή περιβαλλοντικών ερεθιστικών ουσιών πέραν των υπόλοιπων σημαντικών

επιδράσεων που έχει στην υγεία φαίνεται να εμπλέκεται και στην αλλεργική φλεγμονή (6).

Σχετικά με το θέμα αυτό η βιβλιογραφία προσφέρει πλήθος κλινικών και επιδημιολογικών

ερευνών και η αναζήτηση των μηχανισμών πίσω από αυτή την αλληλεπίδραση καθίσταται

ολοένα και πιο σημαντική. Ήδη οι Provoost και συν. σε προηγούμενες μελέτες είχαν

καταδείξει τη συγκέντρωση και την ωρίμανση δενδριτικών κυττάρων στον πνεύμονα και

στους μεσοθωράκιους λεμφαδένες μετά από έκθεση σε σωματίδια καυσαερίων (diesel

exhaust particles - DEPs) προτείνοντας τον παραπάνω μηχανισμό ως τον ενδεχομένως

υπεύθυνο για την αύξηση της Τh-2 απάντησης σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα όταν υπάρχει

ταυτόχρονα έκθεση και σε αιωρούμενα σωματίδια(7). Προχωρώντας τη σκέψη αυτή ένα

βήμα παραπέρα οι ίδιοι ερευνητές επιβεβαιώνουν την αυξημένη έκφραση κυτταροκινών

CCL (MCP-1, RANTES, και MIP-3a) όπως και των υποδοχέων τους CCR (CCR2, CCR5, και

CCR6) στον πνεύμονα μετά από έκθεση σε σωματίδια καυσαερίων (8). Σε πειράματα που

πραγματοποιήθηκαν σε knockout ποντίκια από τα οποία είχαν αφαιρεθεί γονίδια των CCR

παρατηρήθηκε ότι η επαγόμενη από DEP συσσώρευση μονοκυττάρων και δενδριτικών

κυττάρων προερχόμενων από μονοκύτταρα στον πνεύμονα στα CCR2 knockout ποντίκια

είχε πλήρως καταργηθεί, είχε μειωθεί σημαντικά στα CCR6 knockout ποντίκια ενώ

παρέμεινε ίδια στα CCR5 knockout ποντίκια σε σχέση με τα άγρια. Επιπροσθέτως βρέθηκαν

σημαντικά μειωμένα επίπεδα των Th-2 κυτταροκινών IL-4, IL-10, IL-13 στους

μεσοθωράκιους λεμφαδένες μετά από έκθεση σε DEP και αλλεργιογόνο στα CCR2 knockout

ποντίκια σε σύγκριση με τους υπόλοιπους πληθυσμούς. Σαν συνέπεια οι ερευνητές

συμπέραναν ότι η εισπνοή σωματιδίων καυσαερίου ενεργοποιεί το ανοσιακό σύστημα

μέσω ενός πολύ συγκεκριμένου μονοπατιού εξαρτώμενου από τον CCR2 και με αυτόν τον

τρόπο διευκολύνει την έναρξη αλλεργικής ανοσιακής απάντησης.

Έχει καταδειχθεί ότι τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) μέσω της επεξεργασίας και

παρουσίασης του αντιγόνου σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος παίζουν

Page 10: Allergy Year in Review 2012

9

πρωταρχικό ρόλο στη ρύθμιση και τροποποίηση της αλλεργικής απάντησης. Μέχρι σήμερα

τα κύρια κύτταρα που συμμετέχουν στην αντιγονοπαρουσίαση θεωρούνταν τα δενδριτικά

κύτταρα, τα μακροφάγα, τα κύτταρα Langerhans και τα Β-κύτταρα (9). Τα τελευταία χρόνια

αποτελεί πεδίο διχογνωμίας ο ρόλος των βασεόφιλων με κάποιους ερευνητές να

υποστηρίζουν τον κεντρικό τους ρόλο στην αντιγονοπαρουσίαση (10,11,12) και πρόκληση

Τh-2 απάντησης και άλλους να μην θεωρούν απαραίτητη την παρουσία τους (13). Σε

έρευνα των Eckl-Dorna και συν.(14) η απομόνωση βασεόφιλων κυττάρων ασθενών

αλλεργικών σε σημύδα και στη συνέχεια η έκθεση τους σε αλλεργιογόνο παρουσία Τ-

κυττάρων δεν κατάφερε να επάγει τον πολλαπλασιασμό ειδικού στο αντιγόνο Τ-

κυτταρικού πληθυσμού in vitro. Αντιθέτως αυτό επιτεύχθηκε μετά την έκθεση του

πληθυσμού των ΑPC από τα οποία είχαν αφαιρεθεί τα βασεόφιλα σε αλλεργιογόνο. Ενώ

σε προηγούμενες έρευνες είχαν χρησιμοποιηθεί ως ερεθίσματα πρωτεάσες και παράσιτα

σημαντική διαφορά στη μεθοδολογία της παρούσης έρευνας είναι η χρήση αλλεργιογόνου

που προσομοιάζει με το σύνηθες ερέθισμα της αλλεργικής ανοσιακής απάντησης. Παρά

την βελτίωση της μεθοδολογίας in vitro ο ρόλος των βασεόφιλων κυττάρων χρήζει

περαιτέρω διερεύνησης καθώς η ικανότητα τους να επάγουν Τh-2 απάντηση in vivo με τη

συμβολή άλλων παραγόντων έχει ήδη προταθεί (36).

Η ικανότητα των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων (Treg) να ρυθμίζουν την αλλεργική απάντηση

έχει αποδειχθεί, παρόλα αυτά η βασισμένη σε αυτά θεραπευτική προσέγγιση αλλεργικών

νοσημάτων παρουσιάζει πολλές δυσκολίες (15). Η μεταφορά ρυθμιστικών Τ-κυττάρων ενώ

αναστέλλει την αλλεργική φλεγμονή παρουσιάζει κινδύνους στην κλινική εφαρμογή της

(16,17). Σε αυτό το πλαίσιο ο Martin και συν.(22) πρότειναν την αξιοποίηση της ρυθμιστικής

αυτής ικανότητας των Treg κυττάρων μέσω in vivo ενεργοποίησης τους. Βασισμένοι σε

πλήθος προηγούμενων μελετών (18,19,20,21) που υποστήριζαν τον σημαντικό ρόλο της

διέγερσης του υποδοχέα του CD-4 των ρυθμιστικών κυττάρων στην επαγωγή ανοσολογικής

ανοχής χορήγησαν ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη επιφάνειας HIV-1 gp120 η οποία συνδέεται

με τον υποδοχέα CD-4 σε μοντέλο αλλεργικής φλεγμονής αεραγωγών που αναπτύχθηκε σε

πειραματόζωα. Η χορήγηση gp120 σε ποντίκια ευαισθητοποιημένα μετά από

ενδοπεριτοναϊκή έγχυση περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων, αλλεργιογόνου και IL-4 σε

σημύδα πριν την πρόκληση ανέστειλε την αλλεργική φλεγμονή όπως αποδείχθηκε μετά

από λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων και προσδιορισμό κυττάρων στο

βρογχοπνευμονικό έκπλυμα και στις βιοψίες πνευμόνων. Όπως προκύπτει από τα

παραπάνω οι προσδέτες του CD-4 των Treg κυττάρων καταστέλλουν την λειτουργία των

δραστικών Τ-κυττάρων και ως συνέπεια θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στα πλαίσια

Page 11: Allergy Year in Review 2012

10

μίας μη ειδικής προς συγκεκριμένο αντιγόνο θεραπευτικής προσέγγισης αλλεργικών

νοσημάτων, συνυπολογίζοντας και την κρισιμότητα της εισαγωγής της κατά την έναρξη της

νόσου ή προεποχιακά.

Η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών κατέχει πρωτεύοντα ρόλο στη θεραπεία

πολλών αλλεργικών παθήσεων συμπεριλαμβανομένου του άσθματος. Είναι γνωστό ότι

κύρια θέση παραγωγής γλυκοκορτικοειδών είναι ο μυελός των επινεφριδίων. Τα τελευταία

χρόνια υπάρχουν όμως αυξημένες ενδείξεις για εξωεπινεφριδιακή παραγωγή τους σε

θέσεις όπως ο εγκέφαλος, ο θύμος αδένας και το δέρμα (25). Σε συνέχεια προηγούμενων

μελετών (23,24) που απέδειξαν την τοπική παραγωγή γλυκοκορτικοειδών στο έντερο, οι

Hostellter και συν.(26) μελέτησαν την δυνατότητα παραγωγής γλυκοκορτικοειδών από τον

πνεύμονα υπό την επίδραση διαφόρων ερεθισμάτων. Μετρήσεις ex vivo σε πνεύμονες

ποντικιών που είχαν υποστεί επινεφριδεκτομή μετά από έκθεση σε anti-CD3, LPS, TNF-a

κατέδειξαν υψηλά επίπεδα όλων των ενζύμων που εμπλέκονται στον καταρράκτη της

στεροειδογένεσης , αποδεικνύοντας την δυνατότητα του πνεύμονα να παράγει τοπικά de

novo κορτικοστεροειδή ως απάντηση σε βλαπτικά ερεθίσματα. Επιπρόσθετα αποδείχθηκε

ότι κεντρικό ρόλο στη διαδικασία διαδραματίζει η μετατροπή της ανενεργής

υδροκορτικοστερόνης ορού σε κορτικοστερόνη τοπικά στον πνεύμονα από την 11β HSD1,

σε αντίθεση με το έντερο όπου στο βασικό μηχανισμό εμπλέκεται η LRH-1. H

ευαισθητοποίηση και εν συνεχεία βρογχική πρόκληση ποντικιών με OVA κατέδειξε ότι η

ύπαρξη αλλεργικής φλεγμονής στους αεραγωγούς είχε ανασταλτική δράση στην αύξηση

των επιπέδων κορτικοστερόνης παρά την έντονη φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών.

Φαίνεται ότι η Τh2 ανοσιακή απάντηση που διέπει την αλλεργική φλεγμονή στερείται

κυτταροκινών όπως ο TNF-a και IL-1β που επάγουν την παραγωγή κορτικοειδών και

συνεπώς η ειδική ενεργοποίηση παραγόντων όπως η 11βHSD1 για την επίτευξη τοπικής

παραγωγής κορτικοστεροειδών στον πνεύμονα, αποτελεί ελκυστική θεραπευτική

προσέγγιση αλλεργικών φλεγμονών του αναπνευστικού.

Ο ρόλος της IL-33 στην ανάπτυξη της αλλεργίας μέσω τόσο της επίκτητης όσο και της

φυσικής ανοσίας κερδίζει διαρκώς έδαφος και αποκτά όλο και περισσότερες

βιβλιογραφικές αναφορές (27,28). Η ΙL-33 παράγεται από διάφορα είδη κυττάρων, ιδίως

επιθηλιακά μετά από ιστικό τραυματισμό και ενεργοποιεί κύτταρα της ανοσίας προς την

παραγωγή Τh-2 κυτταροκινών με σκοπό την άμυνα κατά παράσιτων. Η εκσεσημασμένη και

άτοπη παραγωγή της φαίνεται να σχετίζεται με αλλεργικές παθήσεις όπως το άσθμα, η

ατοπική δερματίτιδα και η αλλεργική ρινίτιδα (29,30). Oι Komai-Koma και συν. διερευνούν

το ρόλο της IL-33 στην επαγωγή της παραγωγής IgE και στην πρόκληση αναφυλαξίας χωρίς

Page 12: Allergy Year in Review 2012

11

την παρουσία αντιγόνου (31). Όπως πρόεκυψε από τα αποτελέσματα της μελέτης η

ενδοπεριτοναϊκή έγχυση ΙL-33 πυροδότησε σε ποντίκια την παραγωγή ΙL-4 από κύτταρα της

φυσικής ανοσίας, η οποία με τη σειρά της διέγειρε τα Β-κύτταρα προς παραγωγή IgE.

Επιπρόσθετα η IL-4 ενίσχυσε και την παραγωγή CD40L στα Τ-κύτταρα που

αλληλεπιδρώντας με το υποδοχέα CD40 των Β-κυττάρων συνέβαλε στην περαιτέρω

αύξηση παραγωγής φυσικής ΙgE ανεξάρτητα από την παρουσία αλλεργιογόνου. Το δεύτερο

πολύ ενδιαφέρον συμπέρασμα της παραπάνω έρευνας αφορά στην πρόκληση

αποκοκκίωσης μαστοκυττάρων και αναφυλαξίας παρουσία του υποδοχέα της IL-33 ST2 και

του IL-4Rα μετά από έγχυση IL-33 για 3 ημέρες σε μη ευαισθητοποιημένα ποντίκια απουσία

αντιγόνου. Ο πρωταγωνιστικός ρόλος της IL-33 στην πρόκληση αναφυλαξίας παρουσία

αλλεργιογόνου έχει αποδειχθεί σε προηγούμενες μελέτες (32). Τα αποτελέσματα της

παρούσας έρευνας που εισηγούνται την πρόκληση αναφυλαξίας χωρίς την παρουσία

αντιγόνου μετά από χορήγηση IL-33 θα μπορούσαν να ρίξουν φως στο σκοτεινό εώς τώρα

παθοφυσιολογικό μηχανισμό της ιδιοπαθούς αναφυλαξίας.

Μία νέα κατηγορία κυττάρων της φυσικής ανοσίας που φαίνεται να παίζουν ρόλο στην

προστασία από ελμινθιακές λοιμωξεις και πιο συγκεκριμένα από Nippostrongylus

brasiliensis έχει ταυτοποιηθεί πρόσφατα (34). Τα κύτταρα αυτά που ονομάστηκαν nuocytes

είναι λευκοκύτταρα που δεν προέρχονται από τα εώς τώρα γνωστά αρχέγονα κύτταρα και

εκφράζουν σε μεγάλο βαθμό IL-13, IL-5 όπως και ICOS, T1/ST2, IL-17BR , IL-7Rα (35). Την

συμμετοχή τους στην Th-2 ανοσιακή απάντηση στην αλλεργική φλεγμονή των αεραγωγών

διερευνούν οι Barlow και συν. (36). Όπως προέκυψε από τα αποτελέσματα τους ο αριθμός

των nuocytes αυξάνεται σημαντικά κυρίως κατά την διάρκεια της πρώιμης φάσης της

αλλεργικής φλεγμονής αλλά και στην όψιμη της φάση. Παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα

έκφρασης IL-13 από nuocytes ενώ σε μικρό βαθμό εκφράστηκε IL-4 . Μάλιστα τα nuocytes

και Τ-κύτταρα παράγουν σχεδόν το σύνολο της IL-13 στον πνεύμονα. Ένα ακόμη

ενδιαφέρον συμπέρασμα της έρευνας αποτελεί η παραγωγή IL-4 από τα Τ-κύτταρα στους

μεσοθωράκιους λεμφαδένες. Όσον αφορά το πνευμονικό παρέγχυμα αντίθετα, ο ρόλος

αυτός αποδίδεται σε άλλους κυτταρικούς πληθυσμούς, πιθανώς στα βασεόφιλα. Η

λειτουργική σημασία των nuocytes επιβεβαιώθηκε in vivo με την πρόκληση βρογχικής

υπερευαισθησίας μετά από μεταφορά nuocytes σε πειραματικά μοντέλα ποντικιών που

τους είχε αφαιρεθεί IL-13. Η έρευνα για την αποκάλυψη των παραγόντων της φυσικής και

επίκτητης ανοσίας που καθορίζουν τους μηχανισμούς της αλλεργίας συνεχίζεται και τα νέα

αυτά κύτταρα έχουν ήδη θέση σε αυτή.

Page 13: Allergy Year in Review 2012

12

Η διεθνής βιβλιογραφία βρίθει μελετών που σχετίζονται με την κατανόηση των βασικών

αλλεργικών μηχανισμών, δυστυχώς όμως τα στενά πλαίσια χώρου και χρόνου δεν

επιτρέπουν εκτενέστερη αναφορά σε αυτές. Τα αποτελέσματα των μελετών που

αναλύθηκαν ρίχνουν περισσότερο φως στην προσπάθεια διαλεύκανσης της

παθοφυσιολογίας της αλλεργίας. Είναι όμως τέτοια η πολυπλοκότητα των μηχανισμών

αυτών και η ποικιλία των εμπλεκόμενων κυττάρων και μεσολαβητών ώστε κάθε νέα γνώση

γεννά πλειάδα νέων ερωτημάτων. Τα ερωτήματα θα αποτελέσουν χωρίς αμφιβολία το

κίνητρο για την συνέχιση του μαγευτικού ταξιδιού γνώσης με τελικό προορισμό την πλήρη

κατανόηση των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από την εμφάνιση αλλεργικών παθήσεων.

Καρπός αυτών των προσπαθειών θα είναι η χάραξη νέων στρατηγικών αντιμετώπισης

αλλεργικών παθήσεων και η προσθήκη στη φαρέτρα μας νέων θεραπευτικών μέσων.

Page 14: Allergy Year in Review 2012

13

Βιβλιογραφία 1. Ivana V. Yang, PhD, and David A. Schwartz, MD Epigenetic mechanisms and the

development of asthma. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55 2. Stephanie Brand, PhD,a D€orthe Andrea Kesper, PhD,a Ren_e Teich, PhD,b Esma Kilic-

Niebergall, MSc,a Olaf Pinkenburg, PhD,a Evita Bothur, MSc,c Michael Lohoff, MD,c Holger Garn, PhD,a Petra Ina Pfefferle, PhD, DrPH,a and Harald Renz, MDa. DNA methylation of TH1/TH2 cytokine genes affects sensitization and progress of experimental asthma. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1602-10

3. Jones B, Chen J. Inhibition of IFN-gamma transcription by site-specific methylation 4. during T helper cell development. EMBO J 2006;25:2443-52 5. White GP, Hollams EM, Yerkovich ST, Bosco A, Holt BJ, Bassami MR, et al. 6. CpG methylation patterns in the IFNgamma promoter in naive T cells: variations 7. during Th1 and Th2 differentiation and between atopics and non-atopics. Pediatr Allergy

Immunol 2006;17:557-64. 8. Lee DU, Agarwal S, Rao A. Th2 lineage commitment and efficient IL-4 production 9. involves extended demethylation of the IL-4 gene. Immunity 2002;16:

10. 649-60. 11. Maes T, Provoost S, Lanckacker EA, Cataldo DD, Vanoirbeek JA, Nemery B, et al. 12. Mouse models to unravel the role of inhaled pollutants on allergic sensitization and airway

inflammation. Respir Res 2010;11:7. 13. Provoost S, Maes T, Willart MA, Joos GF, Lambrecht BN, Tournoy KG. Diesel exhaust 14. particles stimulate adaptive immunity by acting on pulmonary dendritic cells. J Immunol

2010;184:426-32. 15. Provoost S, Maes T, Joos GF, Tournoy KG. Monocyte-derived dendritic cell recruitment 16. and allergic T(H)2 responses after exposure to diesel particles are CCR2 dependent. J

Allergy Clin Immunol 2012;129:483-91. 17. von Bubnoff D, Geiger E, Bieber T. Antigen- presenting cells in allergy. J Allergy Clin

Immunol 2001;108:329–339. 18. Sokol CL, Chu NQ, Yu S, Nish SA, Laufer TM, Medzhitov R. Basophils function as 19. antigen-presenting cells for an allergen induced T helper type 2 response. Nat Immunol 20. 2009;10:713–720. 21. Yoshimoto T, Yasuda K, Tanaka H, Nakahira M, Imai Y, Fujimori Y et al. Basophils

contribute to T(H)2-IgE responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptide- 22. MHC class II complexes to CD4+ T cells. Nat Immunol 2009;10:706–712. 23. Perrigoue JG, Saenz SA, Siracusa MC, Allenspach EJ, Taylor BC, Giacomin PR et al. 24. MHC class II-dependent basophil-CD4+ T cell interactions promote T(H)2 cytokine

dependent 25. immunity. Nat Immunol 2009;10:697–705 26. Hammad H, Plantinga M, Deswarte K, Pouliot P, Willart MA, Kool M et al. Inflammatory 27. dendritic cells–not basophils–are necessary and sufficient for induction of Th2 immunity to

inhaled house dust mite allergen. J Exp Med 2010;207:2097–2111. 28. Eckl-Dorna J, Ellinger A, Blatt K, Ghanim V, Steiner I, Pavelka M et al. Basophils are 29. not the key antigen-presenting cells in allergic patients. Allergy 2012;67:601–608 30. Hoffmann P, Boeld TJ, Eder R, Huehn J, Floess S, Wieczorek G, et al. Loss of FOXP3

expression in natural human CD41CD251 regulatory T cells upon repetitive in vitro stimulation. Eur J Immunol 2009;39:1088-97.

31. Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM. Resolution of airway inflammation 32. and hyperreactivity after in vivo transfer of CD41CD251 regulatory T cells is

Page 15: Allergy Year in Review 2012

14

33. interleukin 10 dependent. J Exp Med 2005;202:1539-47. 34. Kearley J, Robinson DS, Lloyd CM. CD41CD251 regulatory T cells reverse established 35. allergic airway inflammation and prevent airway remodeling. J Allergy Clin Immunol

2008;122:617-24. 36. Becker C, Kubach J,Wijdenes J, Knop J, Jonuleit H. CD4-mediated functional activation of

human CD41CD251 regulatory T cells. Eur J Immunol 2007;37:1217-23. 37. Ji J, Cloyd MW. HIV-1 binding to CD4 on CD41CD251 regulatory T cells enhances their

suppressive function and induces them to home to, and accumulate in, peripheral and mucosal lymphoid tissues: an additional mechanism of immunosuppression. Int Immunol 2009;21:283-94.

38. Kinter A, McNally J, Riggin L, Jackson R, Roby G, Fauci AS. Suppression of HIVspecific 39. T cell activity by lymph node CD251 regulatory T cells from HIV-infected individuals. Proc

Natl Acad Sci U S A 2007;104:3390-5. 40. Becker C, Taube C, Bopp T, Becker C, Michel K, Kubach J, et al. Protection from 41. graft-versus-host disease by HIV-1 envelope protein gp120-mediated activation of human

CD41CD251 regulatory T cells. Blood 2009;114:1263-9. 42. . Helen Martin, Sebastian Reuter, Nina Dehzad, Anke Heinz, Iris Bellinghausen, 43. Joachim Saloga, Ina Haasler, Stephanie Korn, Helmut Jonuleit, Roland Buhl, Christian

Becker, and Christian Taube, CD4-mediated regulatory T-cell activation inhibits the development of disease in a humanized mouse model of allergic airway disease J Allergy Clin Immunol

44. 2012;129:521-8. 45. Cima I, Corazza N, Dick B, Fuhrer A, Herren S, Jakob S et al. Intestinal epithelial cells 46. synthesize glucocorticoids and regulate T cell activation. J Exp Med 2004;200:1635–1646. 47. Noti M, Sidler D, Brunner T. Extra-adrenal glucocorticoid synthesis in the intestinal

epithelium: more than a drop in the ocean? Semin Immunopathol 2009;31:237–248. 48. Taves MD, Gomez-Sanchez CE, Soma KK. Extra-adrenal glucocorticoids and

mineralocorticoids: evidence for local synthesis, regulation, and function. Am J Physiol 49. Endocrinol Metab 2011;301:E11–E24. 50. Hostettler N, Bianchi P, Gennari-Moser C, Kassahn D, Schoonjans K, Corazza N et al. Local

glucocorticoid production in the mouse lung is induced by immune cell stimulation. Allergy 51. 2012;67:227–234. 52. T. Ohno, H. Morita, K. Arae, K. Matsumoto, S. Nakae. Interleukin-33 in allergy. Allergy

2012; 67: 1203–1214. 53. Clare M Lloyd IL-33 family members and asthma – bridging innate and adaptive immune

responses Curr Opin Immunol. 2010 December; 22(6): 800–806. doi:10.1016/j.coi.2010.10.00629. Haenuki Y, Matsushita K, Futatsugi-Yumikura S, Ishii KJ, Kawagoe T, Imoto Y, Fujieda S, Yasuda M, Hisa Y, Akira S, Nakanishi K, Yoshimoto T. A critical role of IL-33 in experimental allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jul;130(1):184-94.e11. doi: 10.1016/j.jaci.2012.02.013.

54. Larry Borish, John W. Steinke Interleukin-33 in Asthma: How Big of a Role Does It Play? Curr Allergy Asthma Rep. 2011 February ; 11(1): 7–11. doi:10.1007/s11882-010-0153-8.

55. Komai-Koma M, Brombacher F, Pushparaj PN, Arendse B, McSharry C, Alexander J, Chaudhuri R, Thomson NC, McKenzie ANJ, McInnes I, Liew FY, Xu D, Interleukin-33 amplifies IgE synthesis and triggers mast cell degranulation via Interleukin-4 in naı¨ve mice. Allergy 2012; 67: 1118–112632. Peter N. Pushparaj, Hwee Kee Tay, Shiau Chen Hng, Nick Pitman, Damo Xu,Andrew McKenzie, Foo Y. Liew, and Alirio J. Melendez The cytokine interleukin-33 mediates anaphylactic shock Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 June 16; 106(24): 9773–9778.

56. .Neill DR, McKenzie AN. Nuocytes and beyond: new insights into helminth expulsion Trends Parasitol 2011;27:214-21.

Page 16: Allergy Year in Review 2012

15

57. Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK, et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature 2010;464:1367

58. Jillian L. Barlow, Agustin Bellosi, Clare S. Hardman, Lesley F. Drynan, See Heng Wong, James P. Cruickshank, and Andrew N. J. McKenzie, Innate IL-13–producing nuocytes arise during allergic lung inflammation and contribute to airways hyperreactivity J Allergy Clin Immunol 2012;129:191-8

59. Tang H, Cao W, Kasturi SP, Ravindran R, Nakaya HI, Kundu K et al. The T helper 60. type 2 response to cysteine proteases requires dendritic cell-basophil cooperation via

ROSmediated signaling. Nat Immunol 2010;11:608–617.

Page 17: Allergy Year in Review 2012

16

ΗLA και φαρμακευτική αλλεργία

Γκαβογιαννάκης Ν, Μήκος Ν, Κομπότη Ε, Βοβόλης Β Αλλεργιολογικό Τμήμα

Γ.Ν.Α. “Λαϊκό” Σκοπός

Η καταγραφή και η συνοπτική αναφορά από τη διεθνή βιβλιογραφία στη σχέση των

φαρμακευτικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας με το μείζων σύστημα ιστοσυμβατότητας ,

η ευαισθητοποίηση του αναγνώστη πάνω στο θέμα των φαρμακευτικών αντιδράσεων και η

παράθεση της βιβλιογραφίας για περαιτέρω μελέτη.

Υλικά και Μέθοδος

Ως πηγή εύρεσης των βιβλιογραφικών αναφορών χρησιμοποιήθηκε η βάση δεδομένων

PubMed του NCBI με όρια την αγγλική γλώσσα, τη δημοσίευση από 01/01/2012 έως

31/12/2012 χρησιμοποιώντας λέξεις-κλειδιά κατά την αναζήτηση τα εξής: ‘HLA drug

hypersensitivity’, ‘HLA+drug anaphylaxis’,drug immediate reactions’,drug non-immediate

reactions, drug eruptions’,drug adverse effect’,drug allergy’, scars’, ‘ SJS/TEN’, ‘DRESS’,

‘agranuloytosis’, ‘fixed drug eruptions’,’neviparine’,’aspirin’.Προέκυψαν 115 άρθρα.

Συντομογραφίες

ΗLA: human leukocyte antigen

SJS: Stevens Johnson syndrome TEN: toxic epidermal necrolysis

DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms

AGEP: acute generalized pustullosis ΜΡΕ: maculopapular exanthema

HSS: hypersensitivity syndrome

DIHS: drug induced hypersensitivity syndrome DHS: drug hypersensitivity syndrome

SCAR: severe cutaneous adverse reaction cADR: cutaneous adverse drug reaction

DILI: drug induced liver injury

ABC: abacavir CBZ: carbamazepine

TLR: toll like receptor

LD: linkage disequilibrium (συσχέτιση αλληλομόρφων)

AHR: abacavir hypersensitivity reaction

Εισαγωγή

O Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας χαρακτηρίζει ως φαρμακευτική αντίδραση κάθε επιζήμια,

ακούσια και ανεπιθύμητη επίδραση φαρμάκου που χρησιμοποιείται σε δόση για πρόληψη,

διάγνωση ή θεραπεία.1

Page 18: Allergy Year in Review 2012

17

Οι ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις είναι μια από τις συχνότερες αιτίες

θνησιμότητας και θνητότητας παγκοσμίως και στις ΗΠΑ το κόστος από φαρμακευτική

σχετιζόμενη θνησιμότητα/θνητότητα ανέρχεται σε 136 δις. δολάρια ετησίως.2

Οι αντιδράσεις χωρίζονται σε αναμενόμενες τύπου Α και μη αναμενόμενες τύπου Β. 3

Οι τύπου Α (80% όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων) είναι δοσοεξαρτώμενες, έχουν

σχέση με γνωστές φαρμακολογικές δράσεις φαρμάκου και παρατηρούνται σε κατά τα άλλα

υγιή άτομα. Διακρίνονται σε:

Υπερδοσολογία (λ.χ. ηπατική νέκρωση από ακεταμινοφαίνη)

Παρενέργειες (λ.χ. τρόμος από σαλβουταμόλη)

Δευτεροπαθείς δράσεις (λ.χ. ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα μετά

από χορήγηση κλινδαμυκίνης)

Αλληλεπίδραση φαρμάκων

Οι τύπου Β (20% όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων) είναι δοσοανεξάρτητες, δε

σχετίζονται με φαρμακολογικές δράσεις φαρμάκου και εμφανίζονται μόνο σε ευαίσθητα

άτομα. Διακρίνονται σε:

Δυσανεξία (λ.χ. εμβοές από ασπιρίνη)

Ιδιοσυγκρασία- Ψευδοαλλεργικές ή αναφυλακτοειδής αντιδράσεις

Αλλεργική-Ανοσολογική φαρμακευτική αντίδραση(6-10% όλων των

ανεπιθύμητων αντιδράσεων) 4

Αν και πολλές υποθέσεις έχουν αναπτυχθεί για να εξηγήσουν την ανοσοπαθογένεια των

φαρμακευτικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, παραμένει αδιευκρίνιστο σε τι βαθμό,

παράγοντες όπως η διατροφή, οι ιογενείς λοιμώξεις και/ή συνοσηρότητα, μπορεί να

ενοχοποιούνται.5

Γενετικοί παράγοντες έχουν σαφώς ενοχοποιηθεί στην αιτιολογία των ιδιοσυγκρασιακών-

ανοσολογικών φαρμακευτικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένου των ειδικών HLA

αλλοτύπων, που είναι το ‘κλειδί’ για τη ρύθμιση της ανοσίας μέσω των Τ-κυττάρων. 6

Κλινικές πληροφορίες αναφέρουν πολλές τέτοιες αντιδράσεις μέσω ανοσολογικών

μηχανισμών και μελέτες με γενετικές συσχετίσεις έχουν αναδείξει ισχυρή σύνδεση μεταξύ

φαρμακευτικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε πληθώρα φαρμάκων και ειδικών HLA. Η

πιο ισχυρή σχέση είναι i) HLA-B*57:01 και σύνδρομο υπερευαισθησίας στην αμπακαβίρη

(AHS), ii) HLA-Β*15:02 και επαγώμενο από καρβαμαζεπίνη SJS/TEN σε Ασιατικούς

πληθυσμούς (CBZ-induced SJS/TEN) και iii) ΗLA-B*58:01 επαγώμενο από αλλοπουρινόλη

σύνδρομο υπερευαισθησίας και/ή SJS/TEN. 6

Page 19: Allergy Year in Review 2012

18

Στις αντιδράσεις υπερευαισθησίας από φάρμακα σε σχέση με το HLA συγκαταλέγονται οι

σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις-SCAR- (SJS/TEN, HSS,DRESS), το σταθερό

φαρμακευτικό εξάνθημα, ο φαρμακευτικός ερυθηματώδης λύκος, η ακοκκιοκυτταραιμία

και οι αντιδράσεις που προσβάλλουν ένα όργανο με πιο συχνό το DILI. 7

Το χρονολόγιο σύμφωνα με το άρθρο ανασκόπησης της Pavlos et al. της συσχέτισης του

HLA με τα φαρμακευτικά σύνδρομα υπερευαισθησίας παρατίθενται παρακάτω: 7

Η περιοχή του HLA περιέχει τα πιο πολυμορφικά γονίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα, με την

περιοχή του HLA-B να κατέχει περισσότερα από 1000 αλλήλια εκφρασμένα

σανλειτουργικοί πρωτεινικοί αλλότυποι.8

Page 20: Allergy Year in Review 2012

19

Αναπτύχθηκαν διάφορες υποθέσεις όσον αφορά τον ανοσοπαθογενετικό μηχανισμό που

βασίζονται τα σύνδρομα υπερευαισθησίας: ι) το μοντέλο της απτίνης/προαπτίνης ιι)το

μοντέλο της φαρμακολογικής αλληλεπίδρασης(p-i concept) ιιι)το μοντέλο του

μετατρεπτικού ρεπερτορίου του πεπτιδίου.5,6,7

SCAR(Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις)

O Νihara Η et al παρατήρησε σε πληθυσμό Ιαπώνων πως υπάρχει ισχυρή συσχέτιση του

HLA-A31 και της επαγώμενης από καρβαμαζεπίνη ανεπιθύμητης φαρμακευτικής

αντίδρασης αλλά όχι πολλαπλασιασμό λεμφοκυττάρων επαγώμενο από καρβαμαζεπίνη. 10

Οi Lin YT et al. χρησιμοποίησαν καρβαμαζεπίνη σε patch-test σε ασθενείς με HLA-B1502 και

CBZ-induced SJS/TEN και CBZ-induced DRESS (όχι HLA-B1502) σε πληθυσμούς της φυλής

Χαν και της Άπω Ανατολής και βρέθηκε ασφαλής και χρήσιμη μέθοδος για αναγνώριση της

CBZ ως υπεύθυνο φάρμακο για ανάπτυξη τόσο SJS/TEN όσο και DRESS. 11

Οι Maekawa K. et al ανέπτυξαν μια ταχεία και φθηνή μέθοδο για ανίχνευση ενός

υποκατάστατου του γενετικού πολυμορφισμού του HLA-B*5801 σε Ιάπωνες με SJS/TEN από

αλλοπουρινόλη, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο PCR-RFLP για το γονότυπο rs9263726 σε

ασθενή με ψωρίαση, που το γονίδιο PSORS1C1 παρουσιάζει απόλυτη LD με το HLA-B*58:01. 12

Οι Wei CT et al μελέτησαν τον παθολογικό ρόλο του HLA στην επιβραδυνομένου τύπου

φαρμακευτκή υπερευαισθησία σε ασθενείς με ΗLA-B*1502 και CBZ-induced SJS/TEN.

Ανακάλυψαν πως το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα ΗLA-B*1502 /πεπτιδίου/β2 μικροσφαιρίνης

είχε χημική συγγένεια με το 5-καρβοξυαμίδιο του τρικυκλικού δακτυλίου όπως της CBZ.

Επίσης και άλλα μέλη της οικογένειας του HLA-B75 μπορούν να παρουσιάσουν την CBZ

προς ενεργοποίηση των κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, κάτι που δεν ισχύει για τα HLA-

B62 και HLA-B72.Τρία αμινοξέα (Asn63,Ile95,Leu156) στη θήκη πρόσδεσης του πεπτιδίου

στο ΗLA-B*1502 εμπλέκονται στην παρουσίαση της CBZ και την ενεργοποίηση των CTL. Η

Επίπτωση του HLA-B*5801 και HLA-B*1502, στον παγκόσμιο χάρτη

Page 21: Allergy Year in Review 2012

20

μελέτη αναδεικνύει μία άμεση αλληλεπίδραση μεταξύ του HLA-B και της CBZ που

ενεργοποιεί τα Τ-λεμφοκύττα σε ασθενείς με SJS. 13

Οι Shi YW et al ανακάλυψαν θετική συσχέτιση HLA και SJS επαγόμενο από CBZ σε νότιους

Χαν Κινέζους πέρα από το HLA-B*1502. Επίσης βρήκαν πως οι απλότυποι HLA-B*0702/4001

είχαν προστατευτικό ρόλο. Η ευαισθησία και ειδικότητα του HLA-B*1502 CBZ-induced

SJS/TEN είναι 72,2% και 87,1% αντιστοίχως. Τέλος μελέτησαν 16 ασθενείς με αρνητικό HLA-

B*1502 και CBZ-induced SJS/TEN και βρήκαν 9 με τον απλότυπο HLA-A*2402. 14

Οι Neuman GC et al μέτρησαν in vitro την τοξικότητα των λεμφοκυττάρων (θετική θεωρείται

>12,5% ±2,5%), συσχέτισαν το αποτέλεσμα με το κλινικό σύνδρομο όπως επίσης και με το

HLA-B*1502 σε Καναδούς και σε Κινέζους της φυλής Χαν και τέλος καθόρισαν το δίκτυο των

κυτταροκινών (ΙL-1.IL-2,IL-5,TNF-a,caspace 8,M30,Fas). 15

Οι Illing et al ανέδειξαν τη σημασία του πολυμορφισμού του HLA στην εξέλιξη της

φαρμακογενωμικής και προέβαλαν έναν γενικό μηχανισμό αντιδράσεων υπερευαισθησίας

μέσω HLA από μικρομοριακά φάρμακα. 16

Οι Nakaji S βρήκαν ισχυρή συσχέτιση HLA-A*0206 σε Γιαπωνέζους ασθενείς με SJS/TEN και

επιπλοκές από οφθαλμούς. 17

Οι Ueta et al. μελέτησαν την αλληλεπίδραση του HLA-A*0206 και του TLR3 και κατέληξαν

στο συμπέρασμα πως οι πολλαπλές αλληλεπιδράσεις απαιτούνται για την εμφάνιση των

οφθαλμικών επιπλοκών σε ασθενείς με SJS/TEN. 18

Oι Dong D et al. αναφέρουν πως ο έλεγχος του HLA-B*1502 σε ασθενείς από Σιγκαπούρη,

Κίνα, Μαλαισία με νεοδιαγνωσμένη επιληψία είναι cost-effect για τη χορήγηση

εναλλακτικού αντιεπιληπτικού (πέραν της καρβαμαζεπίνης ή φαινυντοίνης). 19

Οι Hersfield et al. καθόρισαν θέσεις ομοφωνίας σχετικά με τη χορήγηση αλλοπουρινόλης

και HLA-B γονοτύπου. Η αλλοπουρινόλη αποτελεί τη συχνότερη αιτία SCAR και το αλλήλιο

ΗLA-B*58:01 είναι στενά συνδεδεμένο, με θετική προγνωστική αξία 1,5% και αρνητική

100% (βασισμένο σε δεδομένα ασθενών φυλής Χάν και Ταυλανδέζων) ενώ στη Γαλλία η

ευαισθησία ήταν 55%. 20

Oι Chiu ML et al. μελέτησαν Κινέζους της φυλής Χαν στο Χονγκ-Κονγκ και βρήκαν ισχυρή

συσχέτιση μεταξύ ΗLA-B*58:01 και SCAR επαγόμενη από αλλοπουρινόλη. 21

Οι Pena G et al. παρατήρησαν πως ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και αγωγή με

λεναλιδομίδη εμφάνιζαν βαριές δερματολογικές αντιδράσεις(SJS/TEN, πολύμορφο

ερύθημα) αν εξέφραζαν τα HLA-DRB1*1501 και HLA-DQB1*0602. Εμφάνιζαν λιγότερο

σοβαρές (κνίδωση) αν εξέφραζαν τα HLA-DRB1*1502 και HLA-DQB1*0601. 22

Page 22: Allergy Year in Review 2012

21

Οι He N et al. μελέτησαν την πιθανότητα σοβαρών αντιδράσεων από οξκαρβαζεπίνη (OXC)

σε ασθενείς της φυλής Χάν και τη σχέση με το HLA-B*15:02.Παρατήρησαν ότι η πιθανότητα

δερματικών αντιδράσεων ήταν μικρή (δεν παρατηρήθηκε καμία σοβαρή). Αλλεργικοί

ασθενείς σε άλλα αντιεπιληπτικά(p=0,005 OR=121,23) ή αλλεργικοί σε μη

αντιεπιληπτικά(p=0,006 OR=59,92) είναι παράγοντες κινδύνου για OXC-cADRs. Δεν

παρατηρήθηκε σημαντική σχέση μεταξύ HLA-B*15:02 και δερματικών αντιδράσεων από

OXC. 23

Οι Fuerst D et al. μελέτησαν 105 καρκινοπαθείς υπό αγωγή με EGFRI που ανέπτυξαν

δερματικό εξάνθημα έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και τη σχέση με το

HLA. Βρήκαν σημαντικά χαμηλή επίπτωση εκδήλωσης δερματικού εξανθήματος σε

ασθενείς που έφεραν το HLA-A*0201/0301. 24

Oι McCormack M et al. μελέτησαν Ευρωπαίους με ΗLA-A*3101 και την ικανότητα να

επάγεται από λαμοτριγίνη ή φαινυντοίνη αντίδραση υπερευαισθησίας και κατέληξαν στο

ότι το ΗLA-A*3101 δεν είναι προδιαθεσικός δείκτης για επαγωγή αντιδράσεων

υπερευαισθησίας από λαμοτριγίνη ή φαινυντοίνη ενώ είναι ειδικός προδιαθεσικός δείκτης

για την επαγώμενη αντίδραση σε Ευρωπαίους από καρβαμαζεπίνη. 25

Oι Gao S et al. εξέτασαν 103 οροθετικούς (Κινέζους της φυλής Χαν) υπό θεραπεία με

νεβιραπίνη και την επαγωγή δερματικής αντίδρασης και συμπέραναν πως το HLA-DRB1*15

ασκούσε προστατευτικό ρόλο ενώ το HLA-Cw*04 αποτέλεσε παράγοντα κινδύνου (p=0.030,

OR=3.611, 95% CI of OR: 1.135-11.489). 26

HSS/DRESS/DiHS

Το σύνδρομο DRESS είναι ένας τύπος σοβαρού δερματικού φαρμακευτικού εξανθήματος,

ως αποτέλεσμα ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε θεραπείες σαν το SJS/TEN.27 To σύνδρομο

χαρακτηρίζεται από πυρετό >38ο C , λεμφαδενοπάθεια, συμμετοχή εσωτερικών οργάνων

και ανωμαλίες λευκών αιμοσφαιρίων (λ.χ. ηωσινοφιλία,άτυπα λεμφοκύτταρα). Οι Ιάπωνες

καθόρισαν θέσεις ομοφωνίας για τα διαγνωστικά κριτήρια του DIHS/DRESS.28

Ανακοινώθηκαν δύο σημαντικά άρθρα ανασκόπησης των Camous X. 27και Criado PR.29,30

που αφορά τόσο την παθογένεια όσο και τη διάγνωση και θεραπεία του συνδρόμου.

Ο Pirmohamed M. αναφέρει πως η «επανάσταση» ξεκινά με την ABC και το HLA-B*57:01

και θέτει το ερώτημα κατά πόσο τα HLA αλλήλια είναι η αληθινή αιτία ή δρουν σα δείκτης

γενετικής προδιάθεσης. 31

Οι Kim SH et al. αναφέρουν πως υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ HLA-Cw0401 και της

χρήσης αντιφυματικών φαρμάκων που επάγουν σύνδρομο υπερευαισθησίας. 32

DILI

Page 23: Allergy Year in Review 2012

22

To DILI είναι μια ασυνήθης αλλά σημαντική ηπατική νόσος στην καθημερινή ιατρική πράξη.

Σε μια πολυκεντρική μελέτη με 1198 ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια,

ιδιοσυγκρασιακού τύπου DILI είχαν οι 11,1% εκ των οποίων το 10,6% οφειλόταν σε

διατροφή και μη συνταγογραφέντα συμπληρώματα.33

Οι Grant LM et al. σε άρθρο ανασκόπησης αναφέρουν πως τα συχνότερα φάρμακα που

προκαλούν DILI στην Ευρώπη/ΗΠΑ είναι τα αντιβιοτικά, ενώ μελέτες γονιδιώματος

αποδεικνύουν πως υπάρχει συσχέτιση μεταξύ HLA-II και αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού

(ΗLA-DRB*15) που προκαλεί DILI, υποστηρίζοντας τον προστατευτικό ρόλο του HLA-

DRB1*07 και τέλος φαίνεται να υπάρχει δείκτης του DILI από την εκτίμηση των

κυκλοφορούντων microRNAs . 34

Oι Neuman et al αναφέρουν πως υπάρχει ευαισθησία κατά τη μέτρηση της τοξικότητας των

λεμφοκυττάρων όσον αφορα το DILI , ανεξαρτήτως φαρμάκου και εθνικότητας και

καθόρισαν κυτταροκίνες και χημειοκίνες που ρυθμίζουν την παθογένεια του DILI. 15

Oι Alfirevic et al. σε μια εικονική μελέτη με 400 υγιής εθελοντές παρατηρήθηκε πως

υπάρχουν διάφορα αλλήλια που σχετίζονατι με ηπατοπάθεια που προκαλούνται από

διαφορετικά δομικά φάρμακα (λ.χ. flucloxacillin, co-amoxiclav, ximelagatran, lapatinib,

lumiracoxib) με κοινό HLA απλότυπο σε διάφορες εθνικότητες. 35

Οι Hawkins MT et al. χρησιμοποίησαν τη βάση δεδομένων του NCBI για την ανεύρεση

δεικτών του DILI χρησιμοποιώντας φαρμακογενωμικές, πρωτεομικές και τοξικογενωμικές

αναλύσεις από 2010 έως Ιούνιο του 2012 και αναφέρουν πως παρόλο που υπάρχει γενετική

σχέση μεταξύ HLA και φαρμάκων, αυτό αφορά συγκεκριμένους ασθενείς και φάρμακα.

Πιθανός υποψήφιος δείκτης να είναι η ‘απολιποπρωτεϊνη Ε’ με βάση πρωτεομικά δεδομένα

από US DILI Network.Πρόκληση η ανεύρεση δεικτών σε μελλοντικές μελέτες. 36

AHR(Αντίδραση υπερευαισθησίας στην αμπακαβίρη)

Οι Martin MA et al, μέλη της American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics,

καθόρισαν κατευθυντήριες οδηγίες για τη χορήγηση της ABC και τη σχέση με το HLA-Β. Ας

μην ξεχνάμε πως η αντίδραση υπερευαισθησίας στην ABC (με κλινική εικόνα πυρετό,

εξάνθημα, γαστρεντερικά συμπτώματα, αδυναμία, βήχα, δύσπνοια) είναι της τάξης του 6%

και μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. Επομένως κρίνεται κρίσιμος και επιτακτικός ο

έλεγχος του HLA-B*57:01 μιας και η αρνητική προγνωστική αξία είναι >99%. 37

Οι Berka N et al. σε μια μεγάλη Καναδική μελέτη με 489 οροθετικούς στον HIV-1, που είχαν

λάβει ABC, παρατήρησαν πως το 3,7% ανέπτυξαν αντίδραση υπερευαισθησίας.

Χρησιμοποιώντας PCR τυποποίησαν HLA-B*57:01 σε 20 ασθενείς(4,1%) από τους οποίους

οι 18 είχαν παρουσιάσει αντίδραση υπερευαισθησίας στην ABC.Η παρουσία του HLA-

Page 24: Allergy Year in Review 2012

23

B*57:01 αλληλίου έχει ισχυρή συσχέτιση με την υπερευαισθησία στην ABC (p < 0.0001;

odds ratio = 6,934; 95% confidence interval = 321-149,735). Η ανίχνευση HLA-B*57:01

καταδεικνύει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα όπως επίσης και θετική & αρνητική

προγνωστική αξία. 38

Οι Esser et al. παρατήρησαν πως αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην ABC λαμβάνουν χώρα

και σε Καυκάσιους οροθετικούς με αρνητικό HLA-B*57:01. Διέγειραν μονοκύτταρα σε 87

οροθετικούς με ABC και καθόρισαν την παραγόμενη ιντερφερόνη-γ με τη μέθοδο ELISpot.

Το αποτέλεσμα ήταν πως οι ασθενείς με αντίδραση στην ABC παρουσίαζουν σημαντική

αύξηση των ειδικών κυττάρων στην ABC σε σχέση με αυτούς που δεν παρουσίαζαν

αντίδραση. Έτσι καθιερώθηκε η πρώτη ειδική στην ΑΒC ELISpot. H αρνητική ELISpot σχεδόν

αποκλείει την αντίδραση υπερευαισθησίας.39

Οι Adam J et al. παρατήρησαν πως σε αντίθεση με τις απτίνες η ενεργοποίηση των ειδικών

για την ABC Τ-λεμφοκυττάρων δεν απαιτεί το σχηματισμό ομοιοπολικών δεσμών για την

παραγωγή νέο-αντιγονικού καθοριστή. 40

Οι Ostrov PA et al. ανέδειξαν τη σύνδεση της ABC μέσα στην F θήκη της περιοχής σύνδεσης

του πεπτιδίου και ως εκ τούτου μετατρέποντας την ειδικότητα. Γίνεται δηλαδή μία

μετατροπή του ρεπερτορίου των αυτό-πεπτιδίων που παρουσιάζονται στα Τ-κύτταρα η

οποία ισοδυναμεί με την αλλοαντιδραστική Τ-κυτταρική απάντηση. 41

Οι Melis R. et al. μελέτησαν σε Καυκάσιους ένα μονό νουκλεοτιδικό πεπτίδιο (rs2395029)

στο γονίδιο του HCP5 και αναφέρουν πως υπάρχει LD με το HLA-B*57:01 και βρέθηκε καλή

σχέση κατά το γονότυπο των HCP5 και HLA-B*57:01. Επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί

σαν υποκατάστατος δείκτης για τον έλεγχο της ΑΗR, λαμβάνοντας πάντα υπόψη τις

εθνικότητες. 42

Oι Zhangy Y et al. έλεγξαν τη σχέση του HLA-B*58:01 (το οποίο διαφέρει κατά 4 αμινοξέα

από το HLA-B*57:01) με την AHR. Παρατήρησαν πως η μετάλλαξη στη θέση 97(βαλινη-

αργινίνη) πρόσδεσης του πεπτιδίου είναι αυτή κυρίως που προσδίδει ειδικότητα στη θέση

Κρυσταλλική δομή της ABC-πεπτιδίου-MHC με οριακή ανάλυση 2,0 Α, όπου διαφαίνεται η ενδομοριακή επαφή μεταξύ του αντιγόνου-συνδέτη στη σχισσμή. 41

Page 25: Allergy Year in Review 2012

24

Ρ7 πρόσδεσης του πεπτιδίου. Έτσι το HLA-B*57:01 προτιμά ογκώδες και θετικά φορτισμένο

αμινοξύ στη θέση Ρ7 εν αντιθέσει με το HLA-B*58:01 όπου προτιμά μη-πολικό υδροφοβικό

και μη θετικά φορτισμένο αμινοξύ. 43

Oι Norcross M et al. ερεύνησαν τη δράση της ΑΒC στο HLA-Β*5701 επίτοπο-συνδέτη in vitro

και την ποιότητα και ποσότητα των αυτό-πεπτιδίων που παρουσιάζονται από το HLA-

Β*5701 στα υπο θεραπεία κύτταρα με ΑΒC. Η μελέτη υποστηρίζει πως το φάρμακο επάγει

αυτοανοσία στην οποία η ABC μετατρέπει τόσο την ποιότητα όσο και την ποσότητα των

αυτό-πεπτιδίων που υπάγονται στο HLA-Β*5701. 44

Συμπέρασμα-Μελλοντικές προκλήσεις.

Αναπτύχθηκαν διάφοροι μηχανισμοί ανοσοπαθογένειας, χρειάζεται όμως περαιτέρω

έρευνα. Οι πρόσφατες συσχετίσεις μεταξύ HLA και συνδρόμων φαρμακευτικής

υπερευαισθησίας υπογράμμισαν πως αυτές είναι συχνά ένας ειδικός φαινότυπος (λ.χ. HLA-

Β*1502 σχετίζεται με CBZ-SJS/TEN αλλά όχι με CBZ-DRESS).7

Η ισχυρότερη συσχέτιση που έχει περιγραφεί και έχουν γίνει οι περισσότερες μελέτες

αφορά ι) το HLA-B*57:01 με το σύνδρομο υπερευαισθησίας από ABC(διεθνείς

κατευθυντήριες οδηγίες περί χορήγησης ΑΒC και ελέγχου HLA-B*57:01 σε οροθετικούς37)

και την επαγόμενη ηπατοτοξικότητα από φλουκλοξακιλλίνη (σε Καυκάσιους)45 ιι) το HLA-

B*15:02 με το επαγόμενο SJS/TEN από καρβαμαζεπίνη (σε φυλή Χάν)45 ιιι) το HLA-A*31:01

με την επαγόμενη ΜΡΕ/SCAR/cADR από καρβαμαζεπίνη (σε Ιάπωνες και βόρειο-

Ευρωπαίους)46 και ιv) το HLA-B*58:01 με την επαγόμενη SCAR από αλλοπουρινόλη (κυρίως

σε φυλή Χάν).45

Οι διεθνείς κοινοπραξίες και συνεργασίες θα διευκολύνουν την ανακάλυψη νέων HLA και

τη συσχέτιση με λιγότερο συχνές DHS. Η αυξημένη γνώση όσον αφορά τη συσχέτιση του

HLA, την αλληλεπίδραση φαρμάκου- HLA(μοντέλο μετατρεπτικού πεπτιδίου) και τη βάση

της ανοσοπαθογένειας των DHS, θα ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη ασφαλέστερων και

cost-effect φαρμάκων. 7

Page 26: Allergy Year in Review 2012

25

Βιβλιογραφία 1.Khan DA, Solensky R.: Drug Allergy. J Allergy Clin Immunol 2010, 125:S126-37.

Comprehensive recent review of drug allergy. 2.Johnson JA, Bootman JL.1995.Drug-related morbidity and mortality. A-cost-of illness model.

Arcd. Intern. Med. 155:1949-56 3.Solensky R. Drug desensitization. Immunol Allergy Clin N Am. 2004;24:425-43 4.DeGroot H, Mulder WMC. Drug desensitization in children. Eur J Pediatr. 2010;169:1305-9 5.Bharadwaj M, Illing P, Theodosis A, Purcell AW, Rossjohn J, McCluskey J. Drug

hypersensitivity and human leukocyte antigens of the major histocompatibility complex. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012;52:401-431.

6.Pompeu Y. The structural basis of HLA-associated drug hypersensitivity syndromes. Immunological Reviews 2012_Vol.250:158-166

7.Pavlos R, Mallal&Phillips. HLA and pharmacogenetics of drug hypersensitivity. Pharmacogenomics 2012_13(11),1285-1306

8.Robinson J, WallerMJ, Fail SC,McWilliam H, Lopez R, et al. 2009. The IMGT/HLA database. Nucleic.Acids Res. 37:D1013–17

9.Robinson J, Malik A, Parham P, Bodmer JG, Marsh SGE. 2000. IMGT/HLA database—a sequence database for the human major histocompatibility complex. Tissue Antigens 55:280–87

10.Niihara H, Kakamu T, Fujita Y, Kaneko S, Morita E. HLA-A31 strongly associates with carbamazepine-induced adverse drug reactions but not with carbamazepine-induced lymphocyte proliferation in a Japanese population. J Dermatol. 2012 Jul;39(7):594-601.

11.Lin YT, Chang YC, Hui RC, Yang CH, Ho HC, Hung SI, Chung WH. A patch testing and cross-sensitivity study of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Jan 3

12.Development of a rapid and inexpensive assay for detecting a surrogate genetic polymorphism of HLA-B*58:01: a partially predictive but useful biomarker for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in Japanese.Maekawa K, Nishikawa J, Kaniwa N, Sugiyama E, Koizumi T, Kurose K, Tohkin M, Saito Y.Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(4):447-50.

13.Wei CY, Chung WH, Huang HW, Chen YT, Hung SI. Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome.J Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;129(6):1562-9.e5.

14.Shi YW, Min FL, Qin B, Zou X, Liu XR, Gao MM, Wang Q, Zhou JQ, Liao WP. Association between HLA and Stevens-Johnson syndrome induced by carbamazepine in Southern Han Chinese: genetic markers besides B*1502?Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 Jul;111(1):58-64

15.Neuman MG, Cohen L, Nanau RM, Hwang PA. Genetic and immune predictors for hypersensitivity syndrome to antiepileptic drugs. Transl Res. 2012 May;159(5):397-406

16.Illing PT, Vivian JP, Dudek NL, Kostenko L, Chen Z, Bharadwaj M, Miles JJ, Kjer-Nielsen L, Gras S, Williamson NA, Burrows SR, Purcell AW, Rossjohn J, McCluskey J. Ιmmune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire.Nature. 2012 Jun 28;486(7404):554-8

17.Nakaji S, Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, Kinoshita S. HLA-class I gene polymorphisms in Japanese Stevens-Johnson syndrome patients with ocular surface complications. Nihon Ganka Gakkai Zasshi. 2012 Jun;116(6):581-7

18.Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Sawai H, Tamiya G, Inatomi T, Kinoshita S. HLA-A*0206 with TLR3 polymorphisms exerts more than additive effects in Stevens-Johnson syndrome

Page 27: Allergy Year in Review 2012

26

with severe ocular surface complications.PLoS One. 2012;7(8):e43650. doi: 10.1371/journal.pone.0043650

19.Dong D, Sung C, Finkelstein EA. Cost-effectiveness of HLA-B*1502 genotyping in adult patients with newly diagnosed epilepsy in Singapore. Neurology. 2012 Sep 18;79(12):1259-67

20.Hershfield MS, Callaghan JT, Tassaneeyakul W, Mushiroda T, Thorn CF, Klein TE, Lee MT. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing.Clin Pharmacol Ther. 2013 Feb;93(2):153-8.

21.Chiu ML, Hu M, Ng MH, Yeung CK, Chan JC, Chang MM, Cheng SH, Li L, Tomlinson Β. Association between HLA-B*58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong.Br J Dermatol. 2012 Jul;167(1):44-9. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10894.x

22.Penna G, Allegra A, Romeo G, Alonci A, Cannavò A, Russo S, D'Angelo A, Petrungaro A, Musolino C. Severe dermatologic adverse reactions after exposure to lenalidomide in multiple myeloma patients with a positive HLA-DRB1*1501 and HLA-DQB1*0602.Acta Oncol. 2012 Sep;51(7):944-7

23.He N, Min FL, Shi YW, Guo J, Liu XR, Li BM, Zhou JH, Ou YM, Liao JX, Liao WP. Cutaneous reactions induced by oxcarbazepine in Southern Han Chinese: incidence, features, risk factors and relation to HLA-B alleles.Seizure. 2012 Oct;21(8):614-8. doi: 10.1016/j.seizure.2012.06.014.

24.Fuerst D, Parmar S, Schumann C, Rüdiger S, Boeck S, Heinemann V, Kaechele V, Stiebel K, Paul T, Seufferlein T, Mytilineos J, Stingl JC. HLA polymorphisms influence the development of skin rash arising from treatment with EGF receptor inhibitors.Pharmacogenomics. 2012 Oct;13(13):1469-76.

25.McCormack Mark .Genome-wide mapping for clinically relevant predictors of lamotrigine- and phenyntoin-induced hypersensitivity reactions. Pharmacogenomics.2012 Marcg;13(4):399-405

26.Gao S, Gui XE, Liang K, Liu Z, Hu J, Dong B. HLA-dependent hypersensitivity reaction to nevirapine in Chinese Han HIV-infected patients.AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Jun;28(6):540-3.

27.Camous X, Calbo S, Picard D, Musette P.Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: an update on pathogenesis.Curr Opin Immunol. 2012 Dec;24(6):730-5.

28.Shiohara T.,Iijima M, Ikezawa Z., Hashimoto K.: The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations.Br J Dermatol 2007, 156:1083-1084.

29.Criado PR, Criado RF, Avancini Jde M, Santi CG.Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) / Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS): a review of current concepts.An Bras Dermatol. 2012 May-Jun;87(3):435-49

30.Criado PR, Avancini J, Santi CG, Medrado AT, Rodrigues CE, de Carvalho JF. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a complex interaction of drugs, viruses and the immune system.Isr Med Assoc J. 2012 Sep;14(9):577-82

31.Pirmohamed M.Genetics and the potential for predictive tests in adverse drug reactions.Chem Immunol Allergy. 2012;97:18-31

32.Kim, SH; Lee, SK; Kim, SH; Park, HW; Chang, YS; Lee, KW; Jee, YK. Antituberculosis drug-induced hypersensitivity syndrome and its association with human leukocyte antigen.. Tuberculosis (Edinb), 2012.

33.Reuben A, Koch DG, Lee WM. Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study. Hepatology 2010; 52:2065–2076.

34.Grant LM, Rockey DC.Drug-induced liver injury.Curr Opin Gastroenterol. 2012 May;28(3):198-202

Page 28: Allergy Year in Review 2012

27

35.Alfirevic A, Gonzalez-Galarza F, Bell C, Martinsson K, Platt V, Bretland G, Evely J, Lichtenfels M, Cederbrant K, French N, Naisbitt D, Park BK, Jones AR, Pirmohamed M.In silico analysis of HLA associations with drug-induced liver injury: use of a HLA-genotyped DNA archive from healthy volunteers.Genome Med. 2012 Jun 25;4(6):51

36.Hawkins MT, Lewis JH Latest advances in predicting DILI in human subjects: focus on biomarkers.Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012 Dec;8(12):1521-30.

37.Martin MA, Klein TE, Dong BJ, Pirmohamed M, Haas DW, Kroetz DL; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for HLA-B genotype and abacavir dosing.Clin Pharmacol Ther. 2012 Apr;91(4):734-8

38.Berka N, Gill JM, Liacini A, O'Bryan T, Khan FM.Human leukocyte antigen (HLA) and pharmacogenetics: screening for HLA-B*57:01 among human immunodeficiency virus-positive patients from southern Alberta.Hum Immunol. 2012 Feb;73(2):164-7.

39.Esser S, Jablonka R, Heinemann FM, Reuter S, Jaeger H, von Krosigk A, Schenk-Westkamp P, Schadendorf D, Horn PA, Lindemann M. Detection of abacavir hypersensitivity by ELISpot method.Inflamm Allergy Drug Targets. 2012 Jun;11(3):227-34

40.Adam J, Eriksson KK, Schnyder B, Fontana S, Pichler WJ, Yerly D. Avidity determines T-cell reactivity in abacavir hypersensitivity.Eur J Immunol. 2012 Jul;42(7):1706-16.

41.Ostrov DA, Grant BJ, Pompeu YA, Sidney J, Harndahl M, Southwood S, Oseroff C, Lu S, Jakoncic J, de Oliveira CA, Yang L, Mei H, Shi L, Shabanowitz J, English AM, Wriston A, Lucas A, Phillips E, Mallal S, Grey HM, Sette A, Hunt DF, Buus S, Peters B. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire.Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 19;109(25):9959-64

42.Melis R, Lewis T, Millson A, Lyon E, McMillin GA, Slev PR, Swensen J. Copy number variation and incomplete linkage disequilibrium interfere with the HCP5 genotyping assay for abacavir hypersensitivity.Genet Test Mol Biomarkers. 2012 Sep;16(9):1111-4.

43.Zhang Y, Mei H, Wang Q, Xie J, Lv J, Pan X, Tan W. Peptide binding specificities of HLA-B*5701 and B*5801.Sci China Life Sci. 2012 Sep;55(9):818-25

44.Norcross M. Abacavir induces loading of novel self-peptides into HLA-B*5701: an autoimmune model for HLA-associated drug hypersensitivity.AIDS.2012;26:F21-F29

45.Yun J., Adam J., Yerly D., Pichler W.J .Human Leukocyte Antigens (HLA) associated drug hypersensitivity: consequences of drug binding to HLA. Allergy 2012; 67: 1338-1346.

46.Chun-Yu Wei, Ming-Ta Michael Lee and Yuan-Tsong Chen. Pharmacogenomics of adverse drug reactions: implementing personalized medicine. Human Molecular Genetics, 2012, Vol 21. R58-R65.

Page 29: Allergy Year in Review 2012

28

Ηωσινοφιλικές παθήσεις

Κουτσαλίτης Δ, Μανουσάκης Ε, Παπαδόπουλος Ν Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας,

Β' Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π&Α Κυριακού»

Εισαγωγή

Αντικείμενο της παρούσης ανασκόπησης είναι τα καλούμενα ηωσινοφιλικά νοσήματα,

δηλαδή καταστάσεις κατά τις οποίες υπάρχει διαταραχή της ομοιόστασης του ανθρώπινου

οργανισμού όταν τα ηωσινόφιλα ανευρίσκονται αυξημένα είτε στη περιφέρεια – αίμα

(περιφερική ηωσινοφιλία), ή/και στους ιστούς (ιστική ηωσινοφιλία).

Αυτές οι διαταραχές κυμαίνονται από ήπιας – μέτριας βαρύτητας (συνήθως

αυτοπεριοριζόμενες) έως σοβαρές – απειλητικές για τη ζωή (απαραίτητη η ιατρική

παρέμβαση).

Τα ηωσινόφιλα ως κύτταρα της κοκκιωματώδους σειράς των λευκών αιμοσφαιρίων του

αίματος, είναι περισσότερο γνωστά για την άμυνα που παρέχουν ενάντια στα παράσιτα.

Σημαντικός όμως είναι και ο ρόλος τους στην παθογένεια αλλεργικών νοσημάτων όπως το

άσθμα και τα υπερηωσινοφιλικά σύνδρομα (HESs).

Τη τελευταία δεκαετία ο ρόλος τους αναβαθμίστηκε, καθότι διαφάνηκε πιο ξεκάθαρα η

συμμετοχή τους στις ομοιοστατικές λειτουργίες του οργανισμού, στη ρύθμιση της φυσικής

και επίκτητης ανοσίας και στην αναδιαμόρφωση (remodeling) των ιστών.

Εξάλλου η συνεχής έρευνα στο τομέα αυτών των νοσημάτων, έχει οδηγήσει στην

αναγνώριση αρκετών νέων μοριακών και ανοσολογικών μηχανισμών, που βοηθούνε στη

καλύτερη ταξινόμηση, κατανόηση της κλινικής τους εικόνας και εν τέλει και πιο σημαντικό

σε μια πιο στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση.

Μεθοδολογία

Διεξήχθη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τα νεότερα δεδομένα σχετικά με

τον ορισμό, τη ταξινόμηση, την επιδημιολογία, τις μεθόδους διάγνωσης και τις νέες

θεραπείες των ηωσινοφιλικών νοσημάτων.

Χρησιμοποιήθηκαν άρθρα που θεωρήθηκαν τα πιο κατάλληλα για την παρούσα

ανασκόπηση.

Κριτήριο επιλογής ήταν η σημαντικότητα του περιεχομένου των επιστημονικών κειμένων.

Page 30: Allergy Year in Review 2012

29

Άρθρα – Μελέτες

1. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders

and related syndromes¹⁻³

Το 2011 έλαβε χώρα ένα συνέδριο (Βιέννη 27-28 Μαΐου) με συμμετοχή πολλών ειδικοτήτων,

με σκοπό να οργανώσει την ενημέρωση και βελτίωση των κριτηρίων και των ορισμών των

ηωσινοφιλικών νοσημάτων και να συγχωνεύσει προηγούμενες ταξινομήσεις σε ένα

σύγχρονο διεπιστημονικό σχήμα.

Το 2012 δημοσιεύτηκε το παρόν άρθρο που προσεγγίζει τα ηωσινοφιλικά νοσήματα

σύμφωνα με τις υποδείξεις του πραγματοποιηθέντος συνεδρίου.

Ορισμοί:

Α) Ηωσινοφιλία: η αύξηση των ηωσινοφίλων (Eos) στη περιφέρεια (αίμα) > 500

κύτταρα/mm³ σε μία ορισμένη χρονική στιγμή.

(Φ.Τ Eos : 3-5% με απόλυτο αριθμό 350-500 κύτταρα/mm³)

1) Ήπια ηωσινοφιλία: 501-1500 κύτταρα/mm³

2) Μέτρια ή εκσεσημασμένη ηωσινοφιλία: 1501-5000 κύτταρα/mm³

3) Βαριά ή μαζική ηωσινοφιλία: >5001 κύτταρα/mm³

Β) Υπερηωσινοφιλία (HE): η ανίχνευση στο αίμα > 1501 κύτταρα/mm³ (δηλαδή τουλάχιστον

βαθμός μέτριας ηωσινοφιλίας) σε 2 χρονικές καταμετρήσεις με μεσοδιάστημα 1 μήνα

(περιφερική ΗΕ) και/ή ιστική ΗΕ η οποία ορίζεται ως:

1) > 20% των εμπύρηνων κυττάρων του μυελού των οστών είναι Εos και/ή

2) ο ιατρός κρίνει ότι η διήθηση του/των ιστών του ασθενούς του από Eos είναι

εκτεταμένη και/ή

3) ανεύρεση προϊόντων ηωσινοφίλων (π.χ ειδικές χρώσεις για MBP, EPO, ECP) εν

παρουσία ή ακόμη και εν απουσίας διήθησης του/των ιστών από κύτταρα (Eos)

ΝΒ! Σε περίπτωση διήθησης οργάνου ή οργάνων από Eos (ιστική ΗΕ) και υποψίας

βλάβης/δυσλειτουργίας, το κριτήριο του χρονικού διαστήματος μηνός δεν απαιτείται, ώστε

να μη καθυστερήσει η έγκαιρη έναρξη της αγωγής.

Επίσης μπορεί να υπάρχει ιστική ΗΕ χωρίς αντίστοιχη περιφερική. (Συνήθως συνυπάρχει

ήπια ηωσινοφιλία, δηλαδή > 501 κύτταρα/mm³ ).

Τέλος τόσο η ηωσινοφιλία όσο και η ΗΕ μπορεί να είναι α) παροδική, β) επεισοδιακή και γ)

επίμονη.

Page 31: Allergy Year in Review 2012

30

Γ) Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES): ορίζεται ως

1) κάθε περίπτωση περιφερικής ΗΕ συν

2) οργανική βλάβη/δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων οργάνων που αποδίδεται σε

ιστική ΗΕ και

3) αποκλεισμός άλλων διαταραχών ή καταστάσεων ως βασικός λόγος για την

οργανική βλάβη

Και στην περίπτωση του HES ισχύει ότι επί ενδείξεων οργανικής βλάβης δε χρειάζονται 2

διαδοχικές μετρήσεις για να τεθεί η διάγνωση.

Επίσης η οργανική βλάβη στοιχειοθετείται με θετική βιοψία συν 1 ή περισσότερα από τα

εξής κριτήρια:

1) στοιχεία ίνωσης σε (πνεύμονες, καρδιά, γαστρεντερικός σωλήνας, δέρμα κ.α)

2) θρόμβωση με ή χωρίς στοιχεία θρομβοεμβολισμού

3) δερματικές βλάβες ή/και βλάβες βλεννογόνων (ερύθημα, οίδημα, εξελκώσεις,

κνησμός, έκζεμα)

4) περιφερική ή κεντρική νευροπάθεια με χρόνιο ή υποτροπιάζον νευρολογικό

έλλειμμα.

Πιο σπάνια προσβάλλονται άλλα όργανα όπως νεφροί, ήπαρ, πάγκρεας.

Οι όροι HE και HES διαφέρουν στο κατά πόσον υπάρχει ή δεν υπάρχει οργανική προσβολή

αντίστοιχα.

Ταξινομήσεις:

Α) Υπερηωσινοφιλίας (ΗΕ):

1) Κληρονομική (οικογενής) ΗΕ (ΗΕFA* familial): Άγνωστη παθογένεια, οικογενής, χωρίς

σημεία/συμπτώματα ανοσοανεπάρκειας, χωρίς ενδείξεις ΗΕN ή ΗΕR. Με πολύ καλή

πρόγνωση (πιθανώς τα Eos δεν είναι ενεργοποιημένα).

2) HE απροσδιόριστης σημασίας (HEUS* undetermined significance): Χωρίς οικογενειακό

ιστορικό, χωρίς ενδείξεις ΗΕN ή HER, χωρίς βλάβη αποδιδόμενη στην ΗΕ.

3) Πρωτοπαθής (κλωνική/νεοπλασματική) ΗΕ (HEN* neoplastic): Υποκείμενο νεόπλασμα

αρχέγονων κυττάρων, μυελοκυττάρων ή ηωσινοφίλων (κριτήρια WHO) (η κλωνικότητα

των Eos είναι δύσκολο να καταδειχθεί).

4) Δευτεροπαθής (αντιδραστική) ΗΕ (HER* reactive): Υποκείμενη νόσος, μη κλωνικά

ηωσινόφιλα, η ΗΕ οφείλεται σε κυτταροκίνες.

Page 32: Allergy Year in Review 2012

31

Οι όροι HEFA και HEUS υποδηλώνουν άγνοια του αίτιου. Ως εκ τούτου επιβάλλεται η

παρακολούθηση για ενδεχόμενη μετάβαση σε μία εκ των HE-N ή HE-R.

OI ΗΕN και HER δεν είναι τελικές διαγνώσεις, αλλά ομαδοποίηση διαγνώσεων.

Β) Σύνδρομα και καταστάσεις που συνοδεύονται από ΗΕ:

- HES

1) Ιδιοπαθές HES: Χωρίς υποκείμενο αίτιο ΗΕ, χωρίς ενδείξεις HEN ή HER, και οργανική

βλάβη αποδιδόμενη στην ΗΕ.

2) Πρωτοπαθές (νεοπλασματικό) HES (HESN): Υποκείμενο νεόπλασμα αρχέγονων

κυττάρων, μυελοκυττάρων ή ηωσινοφίλων (κριτήρια WHO) και οργανική βλάβη

που αποδίδεται στην ΗΕ (κλωνικά ηωσινόφιλα).

3) Δευτεροπαθές (αντιδραστικό) HES (HESR): Υποκείμενη νόσος, μη κλωνικά

ηωσινόφιλα, η ΗΕ οφείλεται συνήθως σε κυτταροκίνες και οργανική βλάβη που

αποδίδεται στην ΗΕ.

4) Υπότυπος: Λεμφοειδές HES (κλωνικά Τ κύτταρα).

- Άλλα σύνδρομα και καταστάσεις που συνοδεύονται από HE

1) Ειδικά σύνδρομα: Η κλινική εκδήλωση είναι διακριτή και συνοδεύεται από ΗΕ, η

επίδραση της οποίας είναι ασαφής. (σ. Gleich, σ. Churg-Strauss, σ. ηωσινοφιλίας-

μυαλγίας, σ. Omenn, σ. Hyper-IgE).

2) Άλλες οντότητες: Κυρίως οργανοειδικές νόσοι στις οποίες η επίδραση της ΗΕ είναι

ασαφής. (ηωσινοφιλικές γαστρεντεροπάθειες, ηωσινοφιλική κυτταρίτιδα-Wells

syndrome κ.α).

NB! Είναι εξαιρετικά δύσκολο να προβλεφθεί η διάρκεια και το μέγεθος της ηωσινοφιλίας

που χρειάζεται για να προκληθεί οργανική βλάβη σε συγκεκριμένο ασθενή. Συνεπώς δεν

υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χορήγηση αγωγής σε ασυμπτωματικό ασθενή

με βάση τον αριθμό των Eos.

Αν και κάποιοι θεωρούν τα 1500-2000 Eos /mm³ ως όριο για έναρξη αγωγής, η στενή

παρακολούθηση με συνεχείς ελέγχους μέχρι την ενδεχόμενη εμφάνιση συμπτωμάτων από

κάποιο όργανο φαίνεται πιο συνετή επιλογή.

Page 33: Allergy Year in Review 2012

32

2. Long-term safety of mepolizumab for the treatment of hypereosinophilic syndromes⁹

Τα υπερηωσινοφιλικά σύνδρομα (HESs) είναι χρόνιες διαταραχές τα οποία απαιτούν

μακροχρόνια αγωγή για τη καταστολή της ηωσινοφιλίας και των κλινικών τους εκδηλώσεων.

Τα κορτικοστεροειδή (K/S) είναι συνήθως αποτελεσματικά, όμως δε πρέπει να

παραβλέπεται το γεγονός ότι αρκετοί ασθενείς αναπτύσσουνε ανθεκτικότητα σε αυτά,

όπως και οι παρενέργειές τους επί μακροχρόνια χρήση.

Η χρήση του Mepolizumab (εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1/κ έναντι της

IL-5) σε άτομα με HESs (FIP1L1/PDGFRA-negative, corticosteroid-responsive) απέφερε

μείωση της αρχικά χορηγούμενης δόσης K/S (randomized double-blind, placebo-controlled

study MHE100185). Χορηγήθηκε Mepolizumab iv σε δοσολογία 750mg/4 weeks for 36

weeks σε ενήλικες με FIP1L1/PDGFRA-negative HES. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρήση

Page 34: Allergy Year in Review 2012

33

του Mepolizumab είναι ασφαλής και αποτελεσματική ως παράγοντας μείωσης της χρήσης

των K/S στους ασθενείς αυτούς.

Σκοπός της παρούσας πολυκεντρικής ανοιχτής μελέτης (MHE 100901), που αποτελεί

επέκταση της προηγούμενης, ήταν πρωτίστως η ανεύρεση της συχνότητας των

ανεπιθύμητων ενεργειών (adverse events – AEs) της χρήσης του Mepolizumab σε βάθος

χρόνου.

Επίσης στην αρχική μελέτη τα άτομα έλαβαν το μέγιστο επί 9 μήνες δόσεις Mepolizumab.

Καθότι όμως το HES είναι μία χρόνια νόσος, απαιτείται μια μακροχρόνια θεραπεία

συντήρησης. Ως εκ΄ τούτου η εις βάθος χρόνου ασφάλεια και αποτελεσματικότητα,

συμπεριλαμβανομένων τυχόν επίπτωσης της παρατεταμένης μείωσης των Eos, ανάπτυξης

αντίστασης (αντισώματα έναντι Mepolizumab) και της κατάλληλης συχνότητας λήψης του

φαρμάκου, έπρεπε να αξιολογηθούν. Συμπληρωματικά και αυτές οι παράμετροι

αξιολογήθηκαν στη παρούσα ανοιχτή μελέτη.

Μέθοδος: 78 ενήλικα άτομα με FIP1L1/PDGFRA-negative HES και ανταπόκριση σε K/S

έλαβαν 1-66 εκχύσεις Mepolizumab ο καθένας (συμπεριλαμβανομένου του Mepolizumab

που έλαβαν και κατά τη διάρκεια της αρχικής μελέτης).

Μέση έκθεση: 251 weeks (range: 4-302 weeks)

Σύνηθες μεσοδιάστημα δόσεων: 9-12 weeks

Στο στάδιο 1 εισήλθανε οι ασθενείς που ελάμβαναν > 10mg K/S /24h. Μετά διάστημα 2

μηνών (και 2 διαδοχικές εκχύσεις / μήνα 750mg iv Mepolizumab) οι συμμετέχοντες

εισήλθανε στο στάδιο 2.

Στο στάδιο 2 εισήλθανε κατευθείαν οι ασθενείς που ελάμβαναν < 10mg K/S / 24h. Σε αυτό

το στάδιο η δοσολογία του Mepolizumab ήταν άμεσα εξαρτώμενη από τα ατομικά σημεία

και συμπτώματα του καθενός συμμετέχοντος, όπως και από τον απόλυτο αριθμό Eos (επί >

600/μl χορήγηση ίδιας δόσης σε συχνότερες εκχύσεις).

Στο στάδιο 3 εισέρχονταν κάθε συμμετέχων όταν έφτανε σε μια ιδανική συχνότητα

δοσολογίας (2 συναπτά διαστήματα μεταξύ 3 εκχύσεων ίσα μεταξύ τους σε διάρκεια ±7

ημέρες).

Αποτελέσματα: Η επίπτωση AEs ήταν 932 επεισόδια / 100 subject-years στο πρώτο έτος με

πτωτική πορεία στα 461 επεισόδια / 100 subject-years μετά 48 μήνες.

Σοβαρές AEs, συμπεριλαμβανομένου 1 θανάτου, αναφέρθηκαν από τους μελετητές σε 3

συμμετέχοντες ως πιθανώς οφειλόμενες στο Mepolizumab.

Η ενδιάμεση καθημερινή δόση K/S μειώθηκε από 20,0 mg σε 0 mg στις πρώτες 24

εβδομάδες.

Page 35: Allergy Year in Review 2012

34

62% των συμμετεχόντων ήταν ελεύθεροι K/S και άλλης φαρμακευτικής αγωγής για HES για

διάστημα ≥ 12 συναπτών εβδομάδων.

Δεν ανευρέθησαν εξουδετερωτικά αντισώματα.

24 συμμετέχοντες αποσύρθηκαν πριν την ολοκλήρωση της μελέτης (4 λόγω θανάτου, 6

εξαιτίας αποτυχίας αποτελεσματικότητας της χορηγούμενης αγωγής ή για άλλους λόγους).

Συμπέρασμα: Η χρήση του Mepolizumab είναι ασφαλής και αποτελεσματική ως

παράγοντας μείωσης της χρήσης των K/S σε ασθενείς με FIP1L1/PDGFRA-negative HES.

3. Serum biomarkers are similar in Churg–Strauss syndrome and HES¹⁰

Churg-Strauss syndrome (CSS) και Hypereosiniphilic syndrome (HES) είναι σπάνια

ηωσινοφιλικά νοσήματα όπου η κλινική εικόνα του ενός επικαλύπτει αυτή του άλλου. Τα

κορτικοστεροειδή (K/S) αποτελούν τη 1η γραμμή θεραπείας και για τα δύο νοσήματα. Η

δόση όμως αυτών, τα προτεινόμενα σχήματα και σκευάσματα, όπως και η πρόγνωση

διαφέρει. Ως εκ΄ τούτου η ακριβής διάγνωση είναι σημαντική.

Το CSS χαρακτηρίζεται από αγγειϊτιδα (διεγνωσμένη με βιοψία) σε ηωσινοφιλικό ασθενή με

χρόνιο άσθμα και παραρρινοκολπίτιδα.

Να σημειωθεί ότι λόγω της χρόνιας χρήσης K/S για τον έλεγχο του άσθματος, ή/και του ότι

τα φλεγμονώδη αγγεία είναι δύσκολο να προσπελαστούν λόγω της ανατομικής τους

εντόπισης, βιοψία δεν είναι δυνατό να πραγματοποιηθεί σε όλους τους ασθενείς που

δύνανται να φέρουν το σύνδρομο.

Επίσης άσθμα και παραρρινοκολπίτιδα αποτελούν συνήθη νοσήματα του γενικού

πληθυσμού.

Το ιδιοπαθές - HES χαρακτηρίζεται από περιφερική υπερηωσινοφιλία (Eos > 1501/μl) σε 2

χρονικές καταμετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 1 μήνα.

Μέθοδος: Στη παρούσα αναδρομική μελέτη έλαβαν μέρος 276 ενήλικες που

παραπέμφθηκαν για αξιολόγηση υπερηωσινοφιλίας (Eos > 1501/μl). Εξ΄αυτών 106

αποκλείστηκαν λόγω ανεύρεσης δευτεροπαθούς αιτίου υπερηωσινοφιλίας (αντιδραστική ή

δευτεροπαθής), όπως και παρουσίας PDGFR-positive μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος

(νεοπλασματική ή πρωτοπαθής). Επίσης για διάφορους άλλους λόγους (έλλειψη

ικανοποιητικών κλινικών στοιχείων καταγεγραμμένων στο ιστορικό τους, μη ξεκάθαρο

ιστορικό άσθματος, ή παραρρινοκολπίτιδας, ανεπαρκή κριτήρια για CSS) αποκλείστηκαν

άλλα 103 άτομα.

Οι εναπομείναντες συμμετέχοντες (n=67) χωρίστηκαν σε 4 ομάδες αναλόγως συμπτωμάτων:

Α) CSS με αγγειΐτιδα διεγνωσμένη με βιοψία (n=8)

Page 36: Allergy Year in Review 2012

35

Β) CSS πιθανό (≥4 American College of Reumatology criteria χωρίς βιοψία) (n=21)

Γ) HES με άσθμα ή/και παραρρινοκολπίτιδα χωρίς άλλα συνυπάρχοντα κριτήρια για CSS

(n=20)

Δ) HES χωρίς άσθμα ή παραρρινοκολπίτιδα (n=18)

Χρησιμοποιήθηκε και μια ξεχωριστή ομάδα (control) υγειών ατόμων (n=8)

Να σημειωθεί ότι ουδέν από τα άτομα που συμμετείχαν στην έρευνα δεν ήταν p-ANCA

(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) positive καθόλη τη διάρκεια της μελέτης.

Κατόπιν αιμοληψίας σε όλους έγινε καταμέτρηση των επιπέδων στο αίμα και στον ορό των:

IgEολ., CRP, ΤΚΕ, VitB12, τρυπτάσης, απόλυτου αριθμού Eos & Lympho, όπως και eotaxin-1,

TARC/CCL17, GM-CSF, IFN-γ, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, soluble IL-2 receptor

(SIL-2R), soluble intracellular adhesion molecule-1 (s-ICAM-1), soluble vascular cell adhesion

molecule-1 (sVCAM-1), soluble E (sE)-selectin και myeloperoxidase (MPO).

Αποτελέσματα: Παρόλο το μεγάλο αριθμό βιοδεικτών που χρησιμοποιήθηκε στη παρούσα

μελέτη, η σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ όλων των 4 ομάδων δεν απέδειξε κάτι

στατιστικά σημαντικό.

Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφορά την ηλικία, το φύλο και τη δόση

συντήρησης K/S.

Τα επίπεδα στον ορό των CCL17, IL-8 και Eotaxin ήταν σημαντικώς αυξημένα στα

ηωσινοφιλικά άτομα σε σχέση με τα υγιή άτομα.

Τα επίπεδα στον ορό του CCL17 συσχετίζονταν με το πλήθος των Eos (p < 0,0001, r = 0,73),

όχι όμως και με τη δόση του χορηγούμενου K/S.

Συμπέρασμα: Σε υπερηωσινοφιλικούς ασθενείς με άσθμα ή/και παραρρινοκολπίτιδα ο

διαχωρισμός μεταξύ ANCA-negative CSS και PDGFR-negative HES είναι δύσκολος εξαιτίας

της σημαντικής επικάλυψης της κλινικής εικόνας και του προφίλ των βιοδεικτών.

4. Comparative dietary therapy effectiveness in remission of pediatric eosinophilic

esophagitis¹³

Η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (eosinophilic esophagitis – EoE) είναι μία χρόνια

φλεγμονώδης νόσος που ανταποκρίνεται σε διαιτητικές παρεμβάσεις, ιδιαίτερα σε

παιδιατρικούς πληθυσμούς.

Στη παρούσα μελέτη συγκρίνεται η αποτελεσματικότητα 3 ειδών δίαιτας (στοιχειακής, 6-

τροφών αποκλεισμός και δίαιτα αποκλεισμού τροφών κατευθυνόμενη από αποτελέσματα

δερματικών δοκιμασιών-ΔΔ {SPTs ή/και APTs}) και αξιολογείται η ύφεση της νόσου κυρίως

με τη δίαιτα κατευθυνόμενη από τις ΔΔ.

Page 37: Allergy Year in Review 2012

36

Αξιολογήθηκε επίσης η επανεισαγωγή τροφών στην ύφεση της νόσου και η αρνητική

προγνωστική αξία των δερματικών δοκιμασιών των τροφών που επανεισήχθησαν.

Μέθοδος: Αναδρομική μελέτη κοόρτης. Συμμετείχανε 98 ασθενείς που τηρούσαν τα

ακόλουθα κριτήρια:

Α) Διάγνωση EoE (> 15 Eos / hpf σε ≥ 1 βιοψία οισοφάγου, χωρίς ανταπόκριση σε PPIs μετά

αγωγής τουλάχιστον 6 εβδομάδων ή αρνητική pH μετρία)

Β) Μη λήψη K/S είτε p.os είτε τοπικώς για τουλάχιστον 2 μήνες πριν και καθόλη τη διάρκεια

της μελέτης

Γ) Έχοντας τουλάχιστον 2 διαδοχικές οισοφαγογαστροσκοπήσεις προς παρακολούθηση της

διαιτητικής θεραπείας

Δ) Ηλικία < 21 ετών

Από τους 98 συμμετέχοντες είχαμε:

50% (n=49): έλαβαν στοιχειακή δίαιτα (Neocate)

27% (n=26): SFED (6-food elimination diet) χωρισμένοι σε 2 κατηγορίες

α) 11 ασθενείς ακολούθησαν τη κλασική SFED (αποφυγή γάλακτος, σόγιας, σιτηρών, αυγού,

φυστικιού/ξηρών καρπών δέντρων, ψάρια/οστρακοειδή).

β) 15 ασθενείς έλαβαν τροποποιημένη SFED (αποφυγή των άνω 6 τροφών συν άλλες

τροφές στις οποίες είχανε θετικά SPTs ή/και APTs).

23% (n=23): κατευθυνόμενη εκ΄ των ΔΔ.

Η μέση διάρκεια της διαιτητικής παρέμβασης ήταν 4 μήνες (έως ιστολογικής ύφεσης στην

οισοφαγοσκόπηση: Eos < 15 / hpf)

Αποτελέσματα: Ύφεση επιτεύχθηκε σε 96%, 81%, 65% των ασθενών στη στοιχειακή, SFED,

κατευθυνόμενη εκ΄ των ΔΔ δίαιτα αντίστοιχα. Οι πιθανότητες της μετά δίαιτας ύφεσης

έναντι της μη ύφεσης ήταν 5,6 φορές υψηλότερη (P=0,05) της στοιχειακής έναντι της SFED

και 12,5 φορές (P=0,003) της στοιχειακής έναντι της κατευθυνόμενης εκ΄ των ΔΔ. Μη

σημαντικές οι πιθανότητες (P=0,22) της SFED έναντι της κατευθυνόμενης εκ΄ των ΔΔ.

Κατόπιν 116 μονών τροφικών επανεισαγωγών στην ύφεση, η αρνητική προγνωστική αξία

των δερματικών δοκιμασιών ήταν 40% έως 67% (γάλα: 40%, αυγό: 56%, σόγια:64%,

σιτηρά:67%).

Page 38: Allergy Year in Review 2012

37

Συμπέρασμα: Και οι 3 διαιτητικές παρεμβάσεις είναι αποτελεσματικές. Εντούτοις η

στοιχειακή υπερέχει στο να επιφέρει ιστολογική ύφεση της νόσου σε μεγαλύτερο αριθμό

ασθενών συγκρινόμενη με τις άλλες 2 δίαιτες.

Σημειωτέον η SFED είναι το ίδιο αποτελεσματική όσο και η δίαιτα κατευθυνόμενη εκ΄ των

ΔΔ.

Στα ίδια αποτελέσματα καταλήγει και μια άλλη αναδρομική μελέτη παιδιών με EoE που

ανακοινώθηκε τη προηγούμενη χρονιά και έλαβε μέρος στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της

Φιλαδέλφειας (κέντρο αναφοράς)¹⁴

Η αρνητική προγνωστική αξία των ΔΔ των συνήθων τροφών που επανεισάγονται στη

περίοδο της ύφεσης είναι ανεπαρκής για την ανάπτυξη διαιτητικών σχεδιασμών που να

στηρίζονται στα αποτελέσματα δερματικών τεστ και μόνο.

Ενδιαφέρουσες νέες διαπιστώσεις - υποθέσεις:

Α) Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) stimulates the formation of eosinophil extracellular

traps¹¹

Η TSLP εκκρινόμενη από επιθηλιακά κύτταρα φλεγμονωδών ιστών (κυρίως σε

δερματικές φλεγμονές) επιδρώντας στον TSLP – υποδοχέα των ηωσινοφίλων, προκαλεί την

απελευθέρωση ηωσινοφιλικών εξωκυτταρικών παγίδων (EETs – eosiniphilic extracellular

traps) περιέχοντων μιτοχονδριακό DNA των ηωσινόφιλων και ηωσινοφιλική κατιονική

πρωτεΐνη (ECP). (δόλωμα σε βακτήρια).

Β) Eosinophil-derived cytokines in health and disease - unraveling novel mechanisms of

selective secretion¹²

Υπόθεση: Τα ηωσινόφιλα του αίματος εμφανίζουν ένα μεγαλύτερο εύρος

προσχηματισμένων κυτταροκινών, ενώ τα ιστικά ηωσινόφιλα διαμορφώνουν αναλόγως τις

προσχηματισμένες κυτταροκίνες τους ως απάντηση σε τοπικά συνθήματα των ιστών.

Γ) Η προοπτική να αξιοποιηθούν τα ηωσινόφιλα και οι ιδιότητές των κυτταροκινών και

χημειοκινών τους εναντίον νεοπλασμάτων (solid tumors) είναι κάτι που θα επιφέρει

πραγματικά επανάσταση στη κλινική ιατρική.⁴

Δ) Σήμερα, στην εποχή της Πρωτεομικής (proteomics: protein + genomics), μέσω της

ταυτοποίησης και του προσδιορισμού των πρωτεϊνών οι οποίες εκκρίνονται στον ορό των

ασθενών με νεόπλασμα ως αποτέλεσμα "ελαττωματικών" γονιδίων, είναι δυνατή η επιλογή

Page 39: Allergy Year in Review 2012

38

κατάλληλων στόχων, η σχεδίαση μιας στοχευμένης θεραπείας (targeted therapy) και η

μέτρηση της ανταπόκρισης των ασθενών σε αυτή. Η επιστημονική έρευνα, μέσω των

βιοδεικτών (biomarkers), μπορεί να αλλάξει ριζικά τον τρόπο διεξαγωγής των κλινικών

μελετών και να επιταχύνει την αξιολόγηση των θεραπευτικών δυνατοτήτων των φαρμάκων

στοχευμένης θεραπείας.

Ε) Successful treatment of eosinophilic esophagitis with ciclesonide¹⁵

Τέλος ενδιαφέρον προκαλεί η παρούσα μελέτη χρήσης του εισπνεόμενου

γλυκοκορτικοειδούς Ciclesonide (εμπορική ονομασία – Alvesco) επί 2μήνου σε 4 ασθενείς

με EoE. Τα αποτελέσματα είναι άκρως ενθαρρυντικά, καθότι υπήρξε βελτίωση τόσο στην

ιστολογική όσο και στην κλινική εικόνα των ασθενών.

Page 40: Allergy Year in Review 2012

39

Βιβλιογραφία 1. Valent P, Klion AD, Horny HP, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and

classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:607-612.

2. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 87(9):903-914, 2012.

3. Valent P, Gleich GJ, Reiter A, et al. Pathogenesis and classification of eosinophil disorders: a review of recent developments in the field. Expert Rev. Hematol. 5(2), 157–176 (2012).

4. Zhaleh J, Amini-Vaughan & Margarita Martinez-Moczygemba, David P. Huston. Therapeutic Strategies for Harnessing Human Eosinophils in Allergic Inflammation, Hypereosinophilic Disorders, and Cancer. Curr Allergy Asthma Rep (2012) 12:402–412.

5. Bochner BS, Book W, Busse WW, et al. Workshop report from the National Institutes of Health Taskforce on the Research Needs of Eosinophil-Associated Diseases (TREAD). J Allergy Clin Immunol 2012;130:587-596.

6. Jocelyn Celestin & Marianne Frieri. Eosinophilic Disorders in Various Diseases. Curr Allergy Asthma Rep (2012) 12:18–24

7. Sabine Gisela Plötz, Bettina Hüttig, Birgit Aigner, et al. Clinical Overview of Cutaneous Features in Hypereosinophilic Syndrome. Curr Allergy Asthma Rep (2012) 12:85–98.

8. Amy Wagelie-Steffen,Seema S. Aceves. Eosinophilic Disorders in Children. Current Allergy and Asthma Reports 2006, 6:475–482.

9. Florence E. Roufosse, Jean-Emmanuel Kahn, Gerald J. Gleich, et al. Long-term safety of mepolizumab for the treatment of hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2013;131:461-467.

10. P. Khoury, P. Zagallo, C. Talar-Williams, et al. Serum biomarkers are similar in Churg–Strauss syndrome and HES. Allergy 2012; 67: 1149–1156.

11. M. Morshed, S. Yousefi, C. Stockle, et al. Thymic stromal lymphopoietin stimulates the formation of eosinophil extracellular traps. Allergy 2012; 67: 1127–1137.

12. Melo RCN, Liu L, Xenakis JJ, Spencer LA. Eosinophil-derived cytokines in health and disease: unraveling novel mechanisms of selective secretion. Allergy 2013; 68: 274–284.

13. Carol J. Henderson, J. Pablo Abonia, Eileen C. King, et al. Comparative dietary therapy effectiveness in remission of pediatric eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1570-8.

14. Jonathan M. Spergel, Terri F. Brown-Whitehorn, Antonella Cianferoni, et al. Identification of causative foods in children with eosinophilic esophagitis treated with an elimination diet. J Allergy Clin Immunol 2012;130:461-7.

15. Shauna Schroeder, David M. Fleischer, Joanne C. Masterson, et al. Successful treatment of eosinophilic esophagitis with ciclesonide. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1419-21.

Page 41: Allergy Year in Review 2012

40

Νέες προσεγγίσεις στην ανοσοθεραπεία του αναπνευστικού

Τσιούγκος Ν, Μήκος Ν, Κομπότη Ε, Βοβόλης Β Αλλεργιολογικό Τμήμα

Γ.Ν.Α. “Λαϊκό” Συντομογραφίες :

ΑΝΘ: Ανοσοθεραπεία

DBPC: Double-Blind, Placebo-Controlled

DCs: dendritic cells – δενδριτικά κύτταρα

SCIT: Subcutaneous Immunotherapy – Υποδόρια Ανοσοθεραπεία

SLIT: Sublingual Immunotherapy – Υπογλώσσια Ανοσοθεραπεία

Treg: Τ regulatory cells – Τ ρυθμιστικά κύτταρα

Th1: T helper cells 1 – Τ βοηθητικά κύτταρα 1

Εισαγωγή

Η θεραπεία των αλλεργικών νόσων του αναπνευστικού περιλαμβάνει μέτρα αποφυγής,

φαρμακοθεραπεία και ειδική για το υπεύθυνο αλλεργιογόνο ανοσοθεραπεία (ΑΝΘ). Η

αποφυγή είναι η ιδανική προσέγγιση αλλά σπάνια επιτεύξιμη. Η φαρμακοθεραπεία είναι η

πιο διαδεδομένη αντιμετώπιση και μπορεί να είναι αρκετά αποτελεσματική στο έλεγχο των

συμπτωμάτων για όσο, όμως, αυτή διαρκεί. Αντίθετα, η ΑΝΘ έχει ως αποτέλεσμα την

ανακούφιση των συμπτωμάτων τόσο κατά τη διάρκεια χορήγησής της, όσο και

μακροπρόθεσμα μετά τη διακοπή της [1]. Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί για την κλινική

αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ δεν είναι πλήρως γνωστοί, αν και ανοσοτροποποιητικές

επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής Τ-ρυθμιστικών κυττάρων (Treg), Th1

κυττάρων και IgG αντισωμάτων, έχουν δειχθεί [2]. Η υποδόρια (SCIT, Subcutaneous

Immunotherapy) και η υπογλώσσια οδός χορήγησης (SLIT, Sublingual Immunotherapy)

φυσικών-μη τροποποιημένων αλλεργιογόνων αποτελούν τις πιο διαδεδομένες μεθόδους

ΑΝΘ του αναπνευστικού. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, το αίτημα βελτιστοποίησης της

ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας, και της ευχέρειας εφαρμογής της SCIT και SLIT,

παράλληλα με τις σημαντικές εξελίξεις στον τομέα της μοριακής βιολογίας, έχει ωθήσει την

αναζήτηση νέων πρακτικών και μεθόδων ΑΝΘ του αναπνευστικού.

Page 42: Allergy Year in Review 2012

41

Σκοπός

Στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι η συνοπτική περιγραφή των σημαντικότερων

εξελίξεων στις νέες στρατηγικές ΑΝΘ του αναπνευστικού για το έτος 2012.

Μέθοδος

Σταχυολογήθηκαν αποτελέσματα βιβλιογραφικής αναζήτησης στη βάση δεδομένων

PubMed. Χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθες λέξεις κλειδιά : allergic rhinitis, allergy

immunotherapy, asthma, engineered vaccines, epicutaneous immunotherapy, genetic

vaccines, intralymphatic immunotherapy, immunological adjuvants, oral immunotherapy,

recombinant allergens, subcutaneous immunotherapy, sublingual immunotherapy, T cell

peptide, transcutaneous immunotherapy. Η αναζήτηση έγινε στα είδη άνθρωπος και ζώα με

χρονολογικό εύρος την 01.01.2012 έως την 31.12.2012.

Αποτελέσματα

SCIT και SLIT

Τόσο η SCIT όσο και η SLIT έχουν μελετηθεί εκτενώς τις τελευταίες δεκαετίες και κλινικές

δοκιμές, ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητά

τους στις αλλεργικές νόσους του αναπνευστικού [3-7]. Ωστόσο, τα δεδομένα συγκριτικής

μελέτης της κλινικής αποτελεσματικότητας των 2 αυτών οδών ΑΝΘ, μαζί και των

υποκείμενων ανοσολογικών απαντήσεων, παραμένουν ανεπαρκή.

Οι Di Bona και συνεργάτες, κατόπιν μετα-ανάλυσης μεγάλου αριθμού διπλά-τυφλών,

placebo-ελεγχόμενων (DBPC, Double-Blind, Placebo-Controlled) κλινικών δοκιμών SCIT και

SLIT, παρείχαν έμμεσες ενδείξεις υπεροχής της SCIT έναντι της SLIT τόσο στον έλεγχο των

συμπτωμάτων, όσο και στη χρήση αντιαλλεργικών φαρμάκων σε ασθενείς με εποχική

αλλεργική ρινο-επιπεφυκίτιδα στη γύρη των αγρωστωδών [8]. Επίσης, η SCIT με ακάρεα

οικιακής σκόνης φάνηκε να υπερτερεί της SLIT στην πρώιμη μείωση του σκορ

συμπτωμάτων και της αντιαλλεργικής αγωγής σε περιορισμένο αριθμό, ωστόσο,

παιδιατρικών ασθενών [9].

Η πρώτη DBPC, ευρείας κλίμακας μελέτη του σκορ συμπτωμάτων και χρήσης αντι-

αλλεργικής αγωγής 2 χρόνια μετά την διακοπή 3ετούς χορήγησης υπογλώσσιων δισκίων

γύρεων αγρωστωδών, επιβεβαιώνει τη μακροπρόθεσμη κλινική αποτελεσματικότητα της

SLIT [1]. Παράλληλα, οι Swamy RS και συνεργάτες υποδεικνύουν την μακροπρόθεσμη

κλινική αποτελεσματικότητα της διπλής SLIT (διπλή, ανεξάρτητη, υπογλώσσια χορήγηση μη

διασταυρούμενων αεροαλλεργιογόνων), μέσω της επαγωγής ειδικών IgG4 αντισωμάτων

Page 43: Allergy Year in Review 2012

42

αλλά και επιγενετικών τροποποιήσεων του Foxp3 μνημονικών Tregs [10]. Πάντως, η

επαγωγή IgG4 ειδικών αντισωμάτων φαίνεται να είναι επικρατέστερη στη SCIT [11].

Ο προσδιορισμός των πρωτεϊνών των δενδριτικών κυττάρων (DCs), C1q και stabilin-1, ως

πρώιμων βιολογικών δεικτών εγκατάστασης ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς υπό SLIT,

ανοίγει νέους ορίζοντες στην κλινική παρακολούθηση και θεραπευτικό χειρισμό των

ασθενών αυτών [12].

Ανοσοενισχυτικοί παράγοντες

Οι ανοσοενισχυτικοί παράγοντες είναι φαρμακολογικά αδρανείς ουσίες που αναπτύσσουν

ανοστροποποιητική δραστικότητα μόνο όταν συνδυάζονται με αλλεργιογόνο. Η ιδιότητά

τους να ενισχύουν Th1 κυτταρικές απαντήσεις ή/ και να επάγουν μηχανισμούς

ανοσολογικής ανοχής (Tregs), έχει φέρει τους παράγοντες αυτούς στο επίκεντρο της

έρευνας παροχής βελτιωμένης ΑΝΘ. Για το σκοπό αυτό, εκτός των ήδη καθιερωμένων

ανοσοενισχυτικών ουσιών (π.χ. αλουμίνιο), συστήματα φορέων, όπως λιποσώματα και

μικροσφαίρες, αλλά και αγωνιστές των υποδοχέων τύπου Toll, όπως CpG μοτίβα

βακτηριακού DNA, έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές με ενθαρρυντικά

αποτελέσματα [13, 14].

Η τροποποίηση της συγκέντρωσης του ανοσοενισχυτικού υδροξειδίου του αλουμινίου

φαίνεται ότι επιτρέπει την ασφαλή εφαρμογή ταχέων σχημάτων SCIT με αγρωστώδη [15,

16]. Η κλινική αποτελεσματικότητα των βελτιστοποιημένων αυτών σχημάτων ΑΝΘ, παρά

την επαγωγή ειδικών IgG4 αντισωμάτων, δεν επιβεβαιώθηκε.

ΑΝΘ με επιτόπους Τ κυττάρων και ανασυνδυασμένα αλλεργιογόνα

Πεπτίδια με αντιγονικούς επιτόπους Τ κυττάρων σχεδιάζονται με τεχνολογία

ανασυνδυασμένου DNA και έχουν ως στόχο την τροποποίηση ειδικών για το αλλεργιογόνο

Τ κυτταρικών απαντήσεων, χωρίς την IgE μεσολαβούμενη ενεργοποίηση δραστικών

κυττάρων ανοσίας. Γενικά, τα πεπτίδια αυτά δεν μπορούν να ευοδώσουν την παραγωγή

ειδικών IgG αντισωμάτων λόγω μικρού μεγέθους και χαμηλής ανοσογονικότητας. Αντίθετα,

παράγωγα ανασυνδυασμένων υποαλλεργιογονικών αντιγόνων είναι μεγαλύτερα σε

μέγεθος και αρκετά ανοσογόνα ώστε να παράγουν ειδικά IgG αντισώματα [17].

Σε DBPC μελέτη η υποδόρια χορήγηση μίγματος 5 ανασυνδυασμένων αλλεργιογόνων

αγρωστωδών φάνηκε να είναι ασφαλής και ικανή να επάγει «προστατευτική» ανοσολογική

απάντηση σε δείγμα 50 ασθενών με αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα ή/και άσθμα [18].

Page 44: Allergy Year in Review 2012

43

Σε άλλη DBPC μελέτη έγινε αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας

ενδοδερμικής χορήγησης πεπτιδικού αντιγόνου παραγώγου του αλλεργιογόνου Fel d 1.

Δύο ενεργείς ομάδες ασθενών έλαβαν εντός 3 μηνών είτε 4 δόσεις εμβολίου των 6 nmol,

είτε 8 δόσεις εμβολίου των 3 nmol. Μετρήθηκε το συνολικό σκορ συμπτωμάτων

ρινοεπιπεφυκίτιδας μετά από έκθεση στη γάτα πριν την έναρξη της ΑΝΘ, στις 18-22

εβδομάδες, όπως και στις 50-54 εβδομάδες. Η ενεργός ομάδα που έλαβε τη μεγαλύτερη

δόση πεπτιδικού εμβολίου παρουσίασε στατιστικά σημαντική βελτίωση του σκορ

συμπτωμάτων σε σχέση με την ομάδα ελέγχου κατά την αξιολόγηση στις 50-54 εβδομάδες

[19].

Άλλες στρατηγικές

Στη συνέχεια παρουσιάζονται στρατηγικές ΑΝΘ του αναπνευστικού που βασίζονται σε

μόρια διαφορετικά των τροποποιημένων πρωτεϊνών ή πεπτιδίων, όπως και σε

διαφορετικές οδούς χορήγησης.

Γονιδιακά εμβόλια

Τα εμβόλια DNA διαφέρουν σημαντικά από τα παραδοσιακά αφού γιατί την ανοσοποίηση

χορηγείται το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη αντί για την ίδια την πρωτεΐνη. Τα

εμβόλια αυτά έχουν προταθεί για τη θεραπεία των αλλεργικών νόσων διότι ευνοούν την

ανάπτυξη ειδικών Th1 κυτταρικών απαντήσεων. Ωστόσο, η μόνιμη ενσωμάτωση του

χορηγούμενου DNA στο γονιδίωμα του ξενιστή φέρει τον κίνδυνο της ανεξέλεγκτης

έκφρασης της αντίστοιχης πρωτεΐνης σε ποικίλους ιστούς με συνέπεια την πρόκληση

αναφυλαξίας [20].

Ο εμβολιασμός με πλασμιδιακό DNA που κωδικοποιεί το μείζον αλλεργιογόνο του

αγρωστώδους Bermouda Cyn d 1 χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ποικιλία

ανοσοενισχυτικών όπως μπουπιβακαΐνη, μπεστατίνη, λιποσώματα ή μοτίβα CpG και

επήγαγε Th1 κυτταρική απάντηση, όπως και την παραγωγή IgG2α αντισωμάτων σε μοντέλο

μυός. Το εμβόλιο αυτό ανέστειλε τις IgE μεσολαβούμενες κυτταρικές απαντήσεις, όπως και

την σύνθεση της IgE [21].

Σε μοντέλο αλλεργικής φλεγμονής αεραγωγών μυός, η χορήγηση DNA που κωδικοποιεί την

heat shock protein 65 (Hsp 65) επήγαγε μείωση της Th2 κυτταρικής απάντησης μέσω

ρύθμισης της σύνθεσης IL-10 [22]. Ομοίως, η χορήγηση του Bla g 1 (German cockroach) με

πλασμιδιακό φορέα είχε ως αποτέλεσμα την μείωση της φλεγμονώδους απάντησης των

αεραγωγών μυός [23].

Page 45: Allergy Year in Review 2012

44

Εναλλακτικές οδοί χορήγησης ΑΝΘ

Δια του δέρματος

Oι ευεργετικές επιδράσεις της ΑΝΘ ευοδώνονται πρωταρχικά μέσω της

αντιγονοπαρουσίασης από τα DCs. Τα τοπικά μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα είναι

υπεύθυνα για τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Συνεπώς, η ιδανική οδός χορήγησης της ΑΝΘ

χαρακτηρίζεται από μεγάλη κατανομή σε DCs και χαμηλή πυκνότητα σε μαστοκύτταρα και

αιμοφόρα αγγεία.

Το δέρμα περιέχει μεγάλο αριθμό DCs. Για το λόγο αυτό, χαμηλές δόσεις αλλεργιογόνων

δύνανται να είναι ανοσογονικές. Σε πρόσφατη μελέτη, η επαναλαμβανόμενη ενδοδερμική

χορήγηση χαμηλής συγκέντρωσης εκχυλίσματος γύρεων αγρωστωδών σε 30 εθελοντές είχε

ως αποτέλεσμα την καταστολή των επαγόμενων όψιμων αντιδράσεων δερματικών

δοκιμασιών στα αγρωστώδη σε συνδυασμό με επαγωγή ειδικών IgG αντισωμάτων [24].

Σε DBPC κλινική δοκιμή 132 ασθενών με αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα στα αγρωστώδη,

ελέγχθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επιδερμιδικής ΑΝΘ μετά από

εφαρμογή 6 εβδομαδιαίων patch. Παρατηρήθηκε πάνω από 30% μείωση του σκορ

συμπτωμάτων κατά τον έλεγχο στους 4-5 μήνες (n=110) και περίπου 24 % μείωση κατά τον

έλεγχο 1 χρόνο μετά την έναρξη της ΑΝΘ και κατά τη διάρκεια της γυρεοφορίας των

αγρωστωδών (n=93). Αμφότερες οι ομάδες ελέχθησαν με αντίστοιχη ομάδα αρνητικού

ελέγχου. Το ποσοστό απόσυρσης ήταν 8,3% λόγω ήπιων ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Συστήματα εφαρμογής διαδερματικής και ενδοδερμικής ανοσοποίησης, επεμβατικά και μη

επεμβατικά, έχουν διεξοδικά περιγραφεί [25, 26].

Ενδολεμφική χορήγηση

Σε τυχαιοποιημένη DBPC μελέτη, η ενδολεμφική ΑΝΘ με ανασυνδυασμένο μείζον

αλλεργιογόνο γάτας (MAT-Fel d 1) είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση της κλινικής

ανοχής, όπως και σημαντική επαγωγή Treg απαντήσεων μαζί και παραγωγή IgG4

αντισωμάτων μετά από 3 μηνιαίους εμβολιασμούς [27].

Συμπέρασμα

Οι προσπάθειες παροχής βέλτιστης θεραπείας των αλλεργικών νόσων του αναπνευστικού

οδήγησαν στην έρευνα και αξιολόγηση νέων τροποποιημένων αλλεργιογόνων και

εναλλακτικών οδών χορήγησης της ΑΝΘ. Η ενδολεμφική χορήγηση φάνηκε να έχει κλινικό

όφελος ανάλογο 3ετούς διάρκειας SCIT μετά από μόνο 3 συνεδρίες. Η ενδοδερμική και

επιδερμιδική ανοσοθεραπεία έχουν επιδείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα και η χρήση

Page 46: Allergy Year in Review 2012

45

υποαλλεργιογονικών ανασυνδυασμένων αλλεργιογόνων είναι υποσχόμενη ασφαλούς

εφαρμογής της ΑΝΘ. Άλλες υποσχόμενες μορφές ΑΝΘ είναι η χορήγηση πεπτιδίων που

περιέχουν ειδικούς Τ κυτταρικούς επιτόπους, η γονιδιακή θεραπεία και η χρήση ποικίλων

ανοσοενισχυτικών και φορέων αντιγονικών επιτόπων. Όπως για κάθε θεραπεία, κλινικές

μελέτες που επιβεβαιώνουν επαρκώς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των νέων

στρατηγικών ΑΝΘ του αναπνευστικού είναι απαραίτητες πριν την εφαρμογή τους στην

κλινική πράξη.

Page 47: Allergy Year in Review 2012

46

Βιβλιογραφία

1. Durham, S.R., et al., SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of

disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(3): p. 717-725 e5.

2. Eiwegger, T., et al., Novel developments in the mechanisms of immune tolerance to allergens. Hum Vaccin Immunother, 2012. 8(10): p. 1485-91.

3. Frew, A.J., et al., Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol, 2006. 117(2): p. 319-25.

4. Dahl, R., et al., Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol, 2006. 118(2): p. 434-40.

5. Didier, A., et al., Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol, 2007. 120(6): p. 1338-45.

6. Radulovic, S., et al., Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev, 2010(12): p. CD002893.

7. Calderon, M.A., et al., Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev, 2007(1): p. CD001936.

8. Di Bona, D., et al., Efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis: A meta-analysis–based comparison. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012. 130(5): p. 1097-1107.e2.

9. Yukselen, A., et al., Effect of one-year subcutaneous and sublingual immunotherapy on clinical and laboratory parameters in children with rhinitis and asthma: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Int Arch Allergy Immunol, 2012. 157(3): p. 288-98.

10. Swamy, R.S., et al., Epigenetic modifications and improved regulatory T-cell function in subjects undergoing dual sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(1): p. 215-24 e7.

11. Bahceciler, N.N. and N. Galip, Comparing subcutaneous and sublingual immunotherapy: what do we know? Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2012. 12(6): p. 640-7.

12. Zimmer, A., et al., A regulatory dendritic cell signature correlates with the clinical efficacy of allergen-specific sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(4): p. 1020-30.

13. Pfaar, O., et al., Adjuvants for immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2012. 12(6): p. 648-57.

14. De Souza Reboucas, J., et al., Nanoparticulate adjuvants and delivery systems for allergen immunotherapy. J Biomed Biotechnol, 2012. 2012: p. 474605.

15. Pfaar, O., et al., Immunological effects and tolerability of a new fast updosed immunologically enhanced subcutaneous immunotherapy formulation with optimized allergen/adjuvant ratio. Allergy, 2012. 67(5): p. 630-637.

16. Rask, C., et al., An alternative allergen:adjuvant formulation potentiates the immunogenicity and reduces allergenicity of a novel subcutaneous immunotherapy product for treatment of grass-pollen allergy. Clin Exp Allergy, 2012. 42(9): p. 1356-68.

17. Linhart, B. and R. Valenta, Mechanisms underlying allergy vaccination with recombinant hypoallergenic allergen derivatives. Vaccine, 2012. 30(29): p. 4328-35.

18. Klimek, L., et al., Specific subcutaneous immunotherapy with recombinant grass pollen allergens: first randomized dose-ranging safety study. Clin Exp Allergy, 2012. 42(6): p. 936-45.

Page 48: Allergy Year in Review 2012

47

19. Patel, D., et al., Fel d 1-derived peptide antigen desensitization shows a persistent treatment effect 1 year after the start of dosing: a randomized, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol, 2013. 131(1): p. 103-9 e1-7.

20. Focke-Tejkl, M. and R. Valenta, Safety of engineered allergen-specific immunotherapy vaccines. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2012. 12(5): p. 555-63.

21. Huang, C.F., et al., Induction of specific Th1 responses and suppression of IgE antibody formation by vaccination with plasmid DNA encoding Cyn d 1. Int Arch Allergy Immunol, 2012. 158(2): p. 142-50.

22. Fonseca, D.M., et al., Recombinant DNA immunotherapy ameliorate established airway allergy in a IL-10 dependent pathway. Clin Exp Allergy, 2012. 42(1): p. 131-43.

23. Zhou, B., et al., Prevention and treatment of DNA vaccine encoding cockroach allergen Bla g 1 in a mouse model of allergic airway inflammation. Allergy, 2012. 67(2): p. 166-74.

24. Rotiroti, G., et al., Repeated low-dose intradermal allergen injection suppresses allergen-induced cutaneous late responses. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(4): p. 918-24 e1.

25. Kis, E.E., G. Winter, and J. Myschik, Devices for intradermal vaccination. Vaccine, 2012. 30(3): p. 523-538.

26. Kim, Y.C. and M.R. Prausnitz, Enabling skin vaccination using new delivery technologies. Drug Deliv Transl Res, 2011. 1(1): p. 7-12.

27. Senti, G., et al., Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after only 3 injections. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(5): p. 1290-6.

Page 49: Allergy Year in Review 2012

48

Ανοσοθεραπεία τροφικής αλλεργίας

Καραντουμάνης Δ, Γιαβή Στ, Παπαδόπουλος ΝΓ Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας,

Β' Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π&Α Κυριακού»

Η τροφική αλλεργία είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα, με αποδεδειγμένη αύξηση της

επίπτωσης σε πολλές χώρες. Ως άμεση συνέπεια έχουμε την αύξηση της δαπάνης των

αντίστοιχων υπηρεσιών υγείας.

Η ανασκόπηση αυτή σκοπό έχει να αναδείξει μερικές από τις σπουδαιότερες μελέτες που

δημοσιεύθηκαν σε επιστημονικά συγγράματα κατά το προηγούμενο έτος και αφορούν το

πεδίο της ανοσοθεραπείας στην τροφική αλλεργία.

Για την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας:

1. χρησιμοποιήθηκε η μηχανή αναζήτησης PubMed,

2. τέθηκαν στα υπόψιν οι ανασκοπήσεις έγκυρων και καταξιωμένων περιοδικών στο

χώρο της Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας για το έτος

2012¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁷ ⁸ ⁹ ¹⁰,

3. τέθηκαν στα υπόψιν εισηγήσεις καταξιωμένων, στον τομέα της τροφικής αλλεργίας,

επιστημόνων, σε διεθνείς συναντήσεις.¹¹ ¹².

Αποκλείστηκαν ανασκοπήσεις, αλληλογραφία, κλινικές περιπτώσεις και τα γράμματα

προς τον εκδότη τα οποία δεν είχαν επαρκή δεδομένα για να αξιολογηθούν.

Η από του στόματος ανοσοθεραπεία (oral immunotherapy, OIT) και η υπογλώσσια

ανοσοθεραπεία (sublingual immunotherapy, SLIT) συνεχίζουν να αποτελούν σημαντικά

κεφάλαια της έρευνας στην τροφική αλλεργία.Θέματα υπό διερεύνηση και αξιολόγηση

είναι:

1. το αν η ανοσοθεραπεία μπορεί να επάγει μόνιμη ανοχή (ανεξαρτήτως της

συνεχούς λήψης) ή πρόκειται για διαδικασία απευαισθητοποίησης,

2. το αν είναι ασφαλής,

3. το αν υπάρχουν δείκτες προδιορισμού των ασθενών οι οποίοι μπορεί να

ωφεληθούν από την ανοσοθεραπεία ή δείκτες μη ανταπόκρισης σε αυτή.

Για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της από του στόματος και της υπογλώσσιας

ανοσοθεραπείας για την αλλεργία στο γάλα αγελάδος είχαμε την παρακάτω μελέτη:

Page 50: Allergy Year in Review 2012

49

The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy¹³

Οι Keet και συν. τυχαιοποίησαν παιδιά με αλλεργία στο γάλα προς λήψη μόνο SLIT (με

δόση συντήρησης τα 7 mg) ή SLIT ακολουθούμενης από OIT (σε 2 δόσεις συντήρησης, των

1000 ή των 2000mg).Υποβλήθηκαν σε ανοιχτή τροφική πρόκληση (OFC) στις 12 και 60

εβδομάδες συντήρησης.Με αρνητική OFC στις 60 εβδομάδες «απευαισθητοποίησης» η

θεραπεία διακόπτονταν.Ακολουθούσαν προκλήσεις 1 και 6 εβδομάδες μετά.Υπήρχαν 30

άτομα, τυχαιοποιημένα σε 3 ομάδες .Τη στιγμή των 8 gr της πρόκλησης μόνο 1 από την

ομάδα SLIT, 6 από την ομάδα OIT της χαμηλότερης δόσης και 8 από την ομάδα OIT της

υψηλότερης δόσης είχαν αρνητική πρόκληση.Οι ομάδες OIT τα πήγαν σημαντικά καλύτερα

(p=0.002).Από τους 15 που είχαν αρνητική πρόκληση, 6 ξαναπόκτησαν αντιδραστικότητα

εκτός θεραπείας, οι 2 μόνο μετά από 1 εβδομάδα.Έτσι τα αποτελέσματα για την ομάδα OIT

ήταν πιο ισχυρά αλλά υπήρχαν πιο πολλές δοσοεξαρτώμενες αντιδράσεις στην ομάδα αυτή

και δεν επιτεύχθηκε ανοχή για πολλούς.Έχει ενδιαφέρον η παρακολούθηση βιοδεικτών

κατά τη διάρκεια OIT/SLITκαι για την παρακολούθηση αλλά και την κατανόηση μηχανισμών

ανοχής.Σ’ αυτήν τη μελέτη μειώθηκε η διάμετρος στις δερματικές δοκιμασίες νυγμού και ο

βαθμός ενεργοποίησης των βασεόφιλων ενώ αυξήθηκαν τα επίπεδα της ειδικής για το

γάλα IgG₄ σε όλες τις ομάδες.Η μελέτη όμως δεν μπόρεσε να αξιολογήσει δείκτες επιτυχίας

σε ατομικό επίπεδο.

Για την ποιότητα ζωής:

Effect of oral immunotherapy to peanut on food-specific quality of life¹⁴

Εκτιμήθηκαν τα αποτελέσματα της OIT στηv ποιότητα ζωής (QQL)-ειδικής για την τροφή, σε

παιδιά και εφήβους με αλλεργία στο αράπικο φυστίκι.Η ανοικτή μελέτη περιέλαβε 100

παιδιά (5-18 ετών) με γνωστή αλλεργία στο αράπικο φυστίκι.Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν με

επικυρωμένα ερωτηματολόγια ειδικά για την ηλικία (food allergy QQL) στην αρχή και στο

τέλος της ανοσοθεραπείας (στόχος ήταν τα 450 mg ημερήσιας δόσης συντήρησης

πρωτεΐνης αράπικου φυστικιού).Υπήρχε δραματική βελτίωση σε όλους τους τομείς: της

αποφυγής του αλλεργιογόνου, των διαιτητικών περιορισμών, του κινδύνου της τυχαίας

έκθεσης, του συναισθηματικού αντίκτυπου, του άγχους σχετιζόμενου με τροφή και των

κοινωνικών περιορισμών.Η μελέτη κατέδειξε υψηλό ποσοστό ανεπιθύμητων αντιδράσεων

στην OIT ενώ οι συγγραφείς τονίζουν ότι η παρατήρηση αυτή «δεν πρέπει να ληφθεί

επιπόλαια».

Page 51: Allergy Year in Review 2012

50

Για την ανοσοθεραπεία στο αυγό:

Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in children¹⁵

Οι Leonard και συν. παρουσίασαν ένα follow-up παιδιών με αλλεργία στο αυγό τα οποία

ανέχτηκαν προϊόντα ψημένου αυγού (με τη διαδικασία της τροφικής πρόκλησης) και τα

έτρωγαν τακτικά.Αυτά τα παιδιά είχαν 14,6 (P<.0001) περισσότερες πιθανότητες από τα

άτομα της ομάδας ελέγχου να αποκτήσουν ανοχή στο ωμό αυγό.Η μελέτη περιέχει στοιχεία

με τα οποία μπορεί να υποστηριχτούν συστάσεις για το πότε πρέπει να σκεφτούμε μια

πρόκληση σε ψημένο αυγό-muffin.Στην ομάδα που αρχικά αντέδρασε στο ψημένο αυγό, η

τιμή IgE-βάσης ήταν υψηλότερη γι αυτούς με επίμονη αλλεργία (διάμεση τιμή 13,5 KU/L)

συγκρινόμενη με αυτούς που είχαν ανοχή στο ψημένο αυγό (διάμεση τιμή 4,4 KU/L) και με

αυτούς που ανέπτυξαν ανοχή στο ωμό αυγό (διάμεση τιμή 3.1 KU/L).Η βρώση ψημένου

αυγού συνοδεύεται από μείωση της διαμέτρου του πομφού των δερματικών δοκιμασιών

νυγμού στο ασπράδι (λεύκωμα) του αυγού, από μείωση της συγκέντρωσης της ειδικής IgE

του λευκώματος του αυγού, της ovalbumin και της ovomucoid.Επίσης συνοδεύεται από

αύξηση των επιπέδων των ειδικών IgG₄ για ovalbuminκαι ovomucoide.

Για την επίμονη αλλεργία στο αυγό:

Oral Immunotherapy for Treatment of Egg Allergy in Children¹⁶

Πρόκειται για μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με ΟΙΤ για παιδιά με

αλλεργία στο αυγό.Συμμετείχαν 55 παιδιά (διάμεση ηλικία τα 7 έτη), με κλινικό ιστορικό

αλλεργίας στο αυγό και υψηλές, ειδικές για το αυγό, τιμές IgE.40 παιδιά υποβλήθηκαν σε

ένα πρωτόκολλο OIT 3 φάσεων με στόχο μια ποσότητα > 2gr/ημέρα σκόνης λευκώματος

στη φάση συντήρησης.Τα υπόλοιπα 10 παιδιά αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου με

placebo.Και οι 2 ομάδες υποβλήθηκαν σε πρόκληση με σκόνη λευκώματος αυγού στους 10

και 22 μήνες.Τα παιδιά τα οποία είχαν αρνητική πρόκληση στους 22 μήνες σταμάτησαν την

OIT για 4 με 6 εβδομάδες.Μετά υποβλήθηκαν σε πρόκληση με λεύκωμα αυγού σε σκόνη

και σε ψημένη μορφή στους 24 μήνες.Τα παιδιά με την αρνητική πρόκληση θεωρήθηκαν

ότι είχαν «διαρκή μη-απαντητικότητα».Δόθηκαν οδηγίες να προσθέσουν αυγό στη

διατροφή τους και να επανεκτιμηθούν στους 30 και στους 36 μήνες.35 παιδιά είχαν

αρνητική πρόκληση στους 10 μήνες και θεωρήθηκαν απευαισθητοποιημένα ενώ κανένα

παιδί δεν είχε αρνητική πρόκληση από την ομάδα ελέγχου.Από τα 34 παιδιά που συνέχισαν

την ΟΙΤ είχαν αρνητική πρόκληση στους 22 μήνες τα 30. Τα 11 είχαν αρνητική πρόκληση

στους 24 μήνες όταν και κατανάλωσαν ένα ολόκληρο ψημένο αυγό.Όλα τα παιδιά με τη

Page 52: Allergy Year in Review 2012

51

«διαρκή μη-απαντητικότητα» κατανάλωναν ακόμα αυγό στους 30 και στους 36 μήνες.Τα

παιδιά τα οποία έφταναν σ’ αυτό το σημείο ήταν πιο πιθανό να έχουν μικρότερους

πομφούς στις δοκιμασίες νυγμού και υψηλότερες, ειδικές για το αυγό, τιμές IgG4.Δηλαδή

προέκυψε απευαισθητοποίηση στο 75% των παιδιών και «διαρκή μη-απαντητικότητα» στο

28%.Η OIT ήταν σχετικά ασφαλής, με ήπιες αντιδράσεις.Οι συγγραφείς τονίζουν την

ανάγκη περαιτέρω μελετών για την ανάδειξη τυχόν κινδύνων, για την ιδανική δόση OIT, για

την επιλογή ασθενών και για τις στρατηγικές μετά την απευαισθητοποίηση.

Eνδιαφέρουσα προσέγγιση, αν και σε πειραματικό επίπεδο, είναι και η παρακάτω:

Oral immunotherapy with immunodominant T-cell epitope peptides alleviates allergic

reactions in a Balb/c mouse model of egg allergy¹⁷

Οι συγγραφείς αποδεικνύουν ότι, η από του στόματος χορήγηση πεπτιδίων που

αντιστοιχούν σε Τ-κυτταρικούς επίτοπους, μπορεί να αποτελεί ένα τρόπο επαγωγής ανοχής

και πρόληψης αλλεργιών.Πιο συγκεκριμένα έγινε OIT με πεπτίδια T-c επιτόπων του

αλλεργιογόνου του αυγού ovomucoide (Ovm) σ’ ένα μοντέλο ποντικιών με αλλεργία στο

αυγό.Αρχικά ομάδες ποντικιών ευαισθητοποιήθηκαν από το στόμα στην Ovm.Στη συνέχεια

χορηγήθηκαν Ovm T-c επίτοποι, σε μορφή μεμονωμένων πεπτιδίων (SP) ή πολλαπλών

πεπτιδίων (MP).Ακολούθησε πρόκληση με Ovm.Τα αποτελέσματα της πρόκλησης

εκτιμήθηκαν βάσει κλινικών εκδηλώσεων, μέτρησης ισταμίνης ορού, αντισωματικής

δραστηριότητας, κυτοκινών και T-ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs).Οι κλινικές εκδηλώσεις

ήταν λιγότερο συχνές και στις 2 ομάδες (SPκαι MP)με p≤0.05.Οι ειδικές IgE ήταν λιγότερες

και οι ειδικές IgA ήταν περισσότερες και στις 2 ομάδες OIT.Τα ποντίκια με OIT με SP είχαν

λιγότερο ισταμίνη και IgG1 και περισσότερη IgG2 δείχνοντας μια ροπή προς τύπου-1

απάντηση (p≤0,05).Η συγκέντρωση της τύπου-2 ιντερλευκίνης IL-4 ήταν σημαντικά

χαμηλότερη και στις 2 ομάδες ενώ η IL-12p70 και η IL-10 ήταν υψηλότερες στα ποντίκια με

OIT με SP (p≤0,001).Υπήρχε επίσης μια σημαντική αύξηση του ποσοστού των CD4+CD25+

κυττάρων που αναδεικνύει το σημαντικό ρόλο των Tregs στην ανοσιακή ρύθμιση.Η ΟΙΤ

ήταν ασφαλής και με επακόλουθη μείωση της συχνότητας της αλλεργίας σε Ovm.

Για την εύρεση «δεικτών αποτελεσματικότητας» της ανοσοθεραπείας:

Increased peanut-specific IgA levels in saliva correlate with food challenge outcomes after

peanut sublingual immunotherapy¹⁸

Οι Kulis και συν. θεώρησαν, ότι επειδή οι OIT/SLIT χορηγούνται σε επιφάνειες βλεννογόνων,

οι απαντήσεις των ειδικών IgA θα μπορούσαν να έχουν ένα ρόλο στην ανοσοτροποποίηση

Page 53: Allergy Year in Review 2012

52

μετά την ανοσοθεραπεία.Έλεγξαν την ειδική για το φυστίκι IgA στα σίελα και στον ορό 10

ατόμων που υποβλήθηκαν για 1 χρόνο σε SLITμε αράπικο φυστίκι και 7 ατόμων που έλαβαν

placebo.Τα επίπεδα της ειδικής IgA, και στα σίελα και στον ορό, βρέθηκαν σημαντικά

αυξημένα μόνο γι αυτούς που έλαβαν SLIT, αν και σε μερικά άτομα υπήρχαν μικρές

αλλαγές.Στην πράξη φάνηκε, ότι τα άτομα που υποβλήθηκαν σε SLIT και με τιμή-βάσης της

ειδικής για το αράπικο φυστίκι IgE<35 KU/L, είχαν αύξηση της τιμής της IgA των σιέλων,

κάτι το οποίο δεν παρατηρήθηκε για τα άτομα της ομάδας ελέγχου τα οποία είχαν τιμή-

βάσης της ειδικής για το αράπικο φυστίκι IgE<35 KU/L αλλά ούτε και για τα άτομα που

έλαβαν SLIT και είχαν τιμή-βάσης της ειδικής για το αράπικο φυστίκι IgE>100KU/L.Βγαίνει

ακόμα το συμπέρασμα ότι υπάρχει συσχέτιση των απαντήσεων IgA των σιέλων (αλλά όχι

και του ορού) με κλινικά αποτελέσματα και ότι αυτό αποτελεί έναν «εν δυνάμει»

υποσχόμενο δείκτη αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας.

Τέλος, για ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ομαλιζουμάμπη:

Kinetics of mast cell, basophil, and oral food challenge responses in omalizumab-treated

adults with peanut allergy¹⁹

Οι Savage και συν. επιδίωξαν να προσδιορίσουν την κινητική της κλινικής απάντησης στην

ομαλιζουμάμπη και το αν η κλινική βελτίωση συνδέεται με καταστολή των μαστοκυττάρων

ή των βασεόφιλων.Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 14 ενήλικες με αλλεργία στο αράπικο

φυστίκι οι οποίοι υποβλήθηκαν σε εξάμηνη θεραπεία με ομαλιζουμάμπη.Στην αρχή έγιναν:

1. διπλή-τυφλή, με placebo ελεγχόμενη, πρόκληση, 2. δερματικές δοκιμασίες νυγμού και

3.δοκιμασίες ενεργοποίησης των βασεόφιλων (BHR) από αράπικο φυστίκι.Η BHR

επαναλαμβάνονταν μέχρι η τιμή να μειωθεί στο 20% της αρχικής (ή μετά από 8

εβδομάδες).Οι δοκιμασίες νυγμού και οι προκλήσεις επαναλήφθηκαν σ’ αυτό το σημείο και

μετά στους 6 μήνες.Στις τελευταίες, η δόση του αράπικου φυστικιού ικανή για να

προκαλέσει αλλεργικά συμπτώματα, αυξήθηκε από 80 mg (στις δοκιμασίες πρόκλησης-

βάσης) στα 6500 mg.5 ασθενείς είχαν πλήρη καταστολή της επαγόμενης από φυστίκι

αράπικο BHR ενώ άλλοι 9 είχαν δεκαπλασιασμό της ποσότητας του αλλεργιογόνου ικανής

να προκαλέσει τη μέγιστη BHR.Δεν υπήρχαν σημαντικές αλλαγές στις δοκιμασίες νυγμού.Τα

αποτελέσματα δείχνουν ότι η κλινική απάντηση στην ομαλιζουμάμπη εμφανίστηκε

νωρίτερα στη διάρκεια της θεραπείας, όταν τα βασεόφιλα ήταν κατεσταλμένα αλλά όχι και

τα μαστοκύτταρα.Τα ευρήματα ήταν σημαντικά για το ρόλο των βασεόφιλων στις οξείες

αντιδράσεις σε τροφές.

Page 54: Allergy Year in Review 2012

53

Βιβλιογραφία 1. S. von Gunten, B. J. Marsland, C. von Garnier, D. Simon.Update in clinical allergy and

immunology.Allergy 2012; 67: 1491–1500. 2. Alexandra F. Santo, Gideon Lack.Food allergy and anaphylaxis in pediatrics: update 2010-

2012.Pediatr Allergy Immunol 2012: 23: 698–706. 3. Scott H. Sicherer, Donald Y. M. Leung.Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and

hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects in 2012.J Allergy ClinImmunol 2013;131:55-66.

4. Allergy Watch. Vol. 14, num. 1. 5. Allergy Watch. Vol. 14, num. 2. 6. Allergy Watch. Vol. 14, num. 3. 7. Allergy Watch. Vol. 14, num. 4. 8. Allergy Watch. Vol. 14, num. 5. 9. Allergy Watch. Vol. 14, num. 6.

10. Allergy Watch. Vol. 15, num. 1. 11. Stacie M. Jones.Desensitization to foods.Annual Meeting AAAAI 2013. 12. Kari C. Nadeau.Food Allergies and Oral Immunotherapy.Annual Meeting AAAAI 2013. 13. The safety and efficacy of sublingual and oralimmunotherapy for milk allergy.J Allergy

ClinImmunol 2012;129:448-55. 14. Jeffrey M. Factor, Louis Mendelson, Jason Lee, Glenda Nouman, Mitchell R. Lester.Effect of

oral immunotherapy to peanut on food-specific quality of life.Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109:348-352.

15. Stephanie A. Leonard, Hugh A. Sampson, Scott H. Sicherer, SallyNoone, Erin L. Moshier, Anna Nowak-Wegrzyn.Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in children.J Allergy Clin Immunol 2012;130:473-80.

16. A. Wesley Burks, Stacie M. Jones, Robert A. Wood, David M. Fleischer, Scott H. Sicherer, Robert W. Lindbladetal.Oral Immunotherapy for Treatment of Egg Allergy in Children.N Engl J Med 2012;367:233-43.

17. P. Rupa, Y. Mine.Oral immunotherapy with immunodominant T-cell epitope peptides alleviates allergic reactions in a Balb/c mouse model of egg allergy.Allergy 2012; 67: 74–82.

18. Michael Kulis, Katie Saba, Edwin H. Kim, J. Andrew Bird, Nikolas Kamilaris, Brian P. Vickeryet al.Increased peanut-specific IgA levels in saliva correlate with food challenge outcomes after peanut sublingual immunotherapy.J Allergy Clin Immunol 2012;129:1159-1161.

19. Jessica H. Savage, Jean-Paul Courneya, Patricia M. Sterba, Donald W. Mac Glashan, Sarbjit S. Sainiand, Robert A. Wood.Kinetics of mast cell, basophil, and oral food challenge responses in omalizumab-treated adults with peanut allergy.JAllergy ClinImmunol 2012;130:1123-9

Page 55: Allergy Year in Review 2012

54

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στους βιολογικούς παράγοντες

Ζέλιου XΓ, Μακρής Μ Αλλεργιολογική Μονάδα,

Β' Κλινική Αφροδίσιων και Δερματικών Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"

Οι βιολογικοί παράγοντες είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων που τα τελευταία χρόνια

βρίσκουν εφαρμογή στην αντιμετώπιση φλεγμονωδών, αυτοάνοσων και νεοπλασματικών

παθήσεων. Πρόκειται για πρωτεϊνες σχεδιασμένες να είναι όσο το δυνατόν πιό όμοιες με τις

ανθρώπινες με σκοπό να αντιδρούν με ειδικό τρόπο με το ανθρώπινο ανοσοποιητικό

σύστημα.

Σε αντίθεση με τα κλασικά ξενοβιοτικά φάρμακα και από την άποψη των ανεπιθύμητων

ενεργειών, οι βιολογικοί παράγοντες είναι πρωτεϊνικά μόρια μεγάλου μοριακού βάρους που

χορηγούνται μόνο παρεντερικά, δεν δίνουν δραστικούς μεταβολίτες, έχουν εγγενή

ανοσοτροποποιητική δράση και είναι δυνατό να δράσουν ανοσογονικά αφ’ εαυτών.1

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από βιολογικούς παράγοντες κατατάσσονται

ανάλογα με τον παθογενετικό τους μηχανισμό σε πέντε κατηγορίες που συμβολίζονται με τα

γράμματα του ελληνικού αλφαβήτου α-ε 1

Αντιδράσεις τύπου α

Πρόκειται για αντιδράσεις που προκαλούνται από αυξημένα επίπεδα κυτταροκινών. Οι

κυτταροκίνες είτε χορηγούνται οι ίδιες θεραπευτικά (π.χ. IFN-α), οπότε μπορεί να

προκαλέσουν συμπτώματα γριππώδους συνδρομής, είτε απελευθερώνονται μετά από

σύνδεση μονοκλωνικού αντισώματος (mAb) σε διεγερτικό υποδοχέα (π.χ. σύνδεση OKT3 στο

CD3 των Τ κυττάρων). Σε αυτή την περίπτωση (σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών) η

κλινική εικόνα της αντίδρασης είναι όμοια με αυτή των αντιδράσεων υπερευαισθησίας

τύπου Ι, με τη διαφορά ότι οι αντιδράσεις τύπου α συνήθως συμβαίνουν κατά την 1η έγχυση

του φαρμάκου.

Αντιδράσεις τύπου β

Τα μονοκλωνικά αντισώματα παράγονται σε κυτταρικές σειρές ζωικής προέλευσης,

επομένως περιέχουν μη ανθρώπινα τμήματα τα οποία είναι ανοσογόνα εξ΄ορισμού,

δύνανται δε να προκαλέσουν αντιδράσεις τόσο άμεσου, όσο και επιβραδυνόμενου τύπου.

Οι άμεσου τύπου αντιδράσεις θεωρούνται ότι είναι IgE μεσολαβούμενες, που λόγω της

προαπαιτούμενης ευαισθητοποίησης δε συμβαίνουν κατά την πρώτη έγχυση. Έχει δειχθεί

Page 56: Allergy Year in Review 2012

55

όμως ότι είναι δυνατό να προϋπάρχουν αντισώματα που λόγω διασταυρούμενης

ευαισθησίας να προκαλέσουν αντίδραση από την 1η χορήγηση. (Ασθενείς που παρουσίασαν

αντίδραση κατά την έγχυση στην 1η χορήγηση του cetuximab, είχαν αντι-cetuximab IgΕ στον

ορό τους ήδη πριν την έναρξη της θεραπείας. Τα αντισώματα ήταν ειδικά για το γαλακτόζη-

α-1,3-γαλακτόζη γλυκοζυλιωμένο τμήμα της Fab περιοχής του χιμαιρικού αντισώματος.)

Φαίνεται ότι και IgG αντισώματα με τη συμμετοχή ή όχι του συμπληρώματος είναι δυνατόν

να μεσολαβούν τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας άμεσου τύπου.

Όσον αφορά τις Τ μεσολαβούμενες, επιβραδυνόμενου τύπου αντιδράσεις, αυτές μπορεί να

είναι ήπιες (γενικευμένος κνησμός) έως και απειλητικές για τη ζωή (τοξική επιδερμική

νεκρόλυση).

Αντιδράσεις τύπου γ

Οι αντιδράσεις αυτής της κατηγορίας εμφανίζουν περίπλοκη κλινική εικόνα και απέχουμε

πολύ από το να τις κατανοήσουμε. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι αποτέλεσμα είτε της

ανοσοκατασταλτικής δράσης ορισμένων βιολογικών παραγόντων (π.χ. αναζωπύρωση

φυματίωσης μετά από χορήγηση αντι-TNF-α παράγοντα), ή της διατάραξης της ισορροπίας

μεταξύ Th1 και Th2 ανοσιακής απάντησης. (π.χ.ατοπική δερματίτιδα μετά από θεραπεία με

αντι-TNF-α)

Αντιδράσεις τύπου δ

Συχνά (κυρίως στην ογκολογία), η κυτταρική δομή-στόχος του mAb που υπερεκφράζεται στα

νεοπλασματικά κύτταρα, είναι παρούσα και σε κύτταρα υγιών ιστών, με αποτέλεσμα

καταστροφή των υγιών κυττάρων λόγω “διασταυρούμενης ευαισθησίας” (π.χ. ακμοειδές

εξάνθημα κατά τη θεραπεία με cetuximab).

Αντιδράσεις τύπου ε

Πολλά μόρια-στόχοι των βιολογικών παραγόντων είναι δυνατό να ενέχονται σε

φυσιολογικές λειτουργίες άγνωστες εως σήμερα, δίνοντας έτσι αντιδράσεις που δε γίνονται

αντιληπτές παρά μετά την είσοδο του φαρμάκου στην καθημερινή κλινική πράξη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί με όλα τα μονοκλωνικά αντισώματα που

χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη. Ως αντιδράσεις κατά την έγχυση (ΑΚΕ)

χαρακτηρίζονται εκείνες που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της έγχυσης και έως 1 ώρα μετά

την ολοκλήρωσή της. Ασθενείς που έχουν εμφανίσει ΑΚΕ αντιμετωπίζουν το ενδεχόμενο

διακοπής της θεραπείας τους ή μετάβασης σε δεύτερης γραμμής θεραπεία.

Η ταχεία απευαισθητοποίηση (Rapid Drug Desensitization, RDD) είναι μια διαδικασία με την

οποία επάγεται προσωρινή ανοχή σε συγκεκριμένο φάρμακο, επιτρέποντας στους ασθενείς

που έχουν εμφανίσει ΑΚΕ να λάβουν τελικά τη θεραπεία τους. Κατά την ταχεία

Page 57: Allergy Year in Review 2012

56

απευαισθητοποίηση χρησιμοποιούνται σταδιακά αυξανόμενες δόσεις του φαρμάκου μέχρι

να επιτευχθεί η τελική θεραπευτική δόση. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να

συμβούν κατα τη διαδικασία, είναι όμως κατά κανόνα ηπιότερες από τη αρχική αντίδραση.

Πρόκειται για μια μέθοδο που βρίσκει εφαρμογή και στη χορήγηση βιολογικών παραγόντων

σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει αντιδράσεις κλινικά συμβατές με τύπου Ι

υπερευαισθησία.2

Η αναζήτηση για τα δεδομένα του 2012 που αφορούν στις αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε

βιολογικούς παράγοντες έγινε στη βάση δεδομένων Pub Med με λέξεις-κλειδιά:

“hypersensitivity reactions”, “adverse reactions”, “infusion reactions” και

“infliximab”, ”cetuximab”, “rituximab”, “desensitization”. Τα αποτελέσματα της αναζήτησης

αξιολογήθηκαν ως προς τη συνάφειά τους με το θέμα και επιλέχθηκαν 4 πρωτότυπα άρθρα

δημοσιευμένα στα περιοδικα JACI, IAAI, AAAI, Intern Emerg Med που παρουσιάζονται στη

συνέχεια ανάλογα με το βιολογικό παράγοντα στον οποίο αναφέρονται. Σημειώνεται ότι η

γνώση για τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας στους βιολογικούς παράγοντες έχει αρχίσει να

συσσωρεύεται μόλις τα τελευταία έτη και είναι αναμενόμενη η ύπαρξη λίγων μόνο

πρωτότυπων εργασιών σε διάστημα ενός έτους.

Το Infliximab είναι ένα IgG1 χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέει τον TNF-α. Έχει

ένδειξη για τη θεραπεία των ιδιοπαθών φλεφμονωδών νόσων του εντέρου και της

ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Ασθενείς που αναπτύσουν αντιχιμαιρικά αντισώματα

(antichimeric antibodies: HACAs) έναντι του Infliximab έχουν αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης

σε σχέση με εκείνους που δεν έχουν HACAs.2

Οι Vultaggio Α. et al θέλησαν να αξιολογήσουν τη χρήση των in vivo και in vitro δοκιμασιών

για τον προσδιορισμό του κινδύνου ΑΚΕ κατά την επαναχορήγηση του Infliximab μετά από

διακοπή της θεραπείας.3

Σε δύο ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με infliximab για νόσο Behcet (#1) και

ρευματοειδή αρθρίτιδα (#2), έγιναν δερματικές δοκιμασίες και μετρήθηκαν αντισώματα

έναντι του φαρμάκου πριν την έναρξη της θεραπείας, κατά τον 1οκύκλο θεραπείας, καθώς

επίσης πριν (Τ0) και 12 ημέρες μετά (Τ1) την έναρξη του 2ου κύκλου. Η θεραπεία είχε

διακοπεί για 5 μήνες (#1) και 3 μήνες (#2) αντίστοιχα.

Και οι δύο ασθενείς είχαν αρνητικές δερματικές δοκιμασίες καθώς και αρνητικά αντι-

nfliximab αντισώματα τόσο πριν την έναρξη, όσο και κατά τον 1ο κύκλο θεραπείας.

Αντιθέτως, τόσο οι ενδοδερμικές δοκιμασίες, όσο και τα αντι-infliximab αντισώματα (IgE,

non-IgE) ήταν θετικά 12 ημέρες μετά την έναρξη του 2ου κύκλου θεραπείας και στους δύο

Page 58: Allergy Year in Review 2012

57

ασθενείς (βλ. Πίνακα 1). Για το λόγο αυτό στη συνέχεια ακολούθησαν θεραπεία με

ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Δυστυχώς είναι αδύνατο να προβλεφθεί αν όντως οι ασθενείς θα αντιδρούσαν κατά τη

δεύτερη έγχυση του 2ου κύκλου. Παρ΄ολα αυτά, σε προηγούμενη δημοσίευσή τους οι

συγγραφείς αναφέρουν αρνητικές δερματικές δοκιμασίες σε ασθενείς που ανέχονται το

Infliximab, καθώς και σε υγιείς μάρτυρες.

Προτείνουν λοιπόν τη χρήση δερματικών δοκιμασιών σε συνδυασμό με in vitro έλεγχο για

την πρόλψη ΑΚΕ κατά την επαναχορήγηση του Infliximab σε ασθενείς που είχαν διακόψει τη

θεραπεία.

Άλλοι αντι-TNF-α παράγοντες, οι οποίοι όμως σε αντίθεση με το Infliximab χορηγούνται

υποδορίως, είναι το etanercept και το adalimumab. Συσχετίζονται συνήθως με τοπικές

αντιδράσεις, ωστόσο συστηματικές αντιδράσεις στο adalimumab έχουν αναφερθεί.2

Οι Puxeddu I. et al κατέγραψαν τη συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε αντι-

TNF-α παράγοντες και αξιολόγησαν το ρόλο των δερματικών δοκιμασιών στη διάγνωσή

τους.4

Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν δεδομένα από 671 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με

αντι-TNF-α παράγοντες (infliximab, etanercept, adalimumab) για αυτοάνοσα νοσήματα

κατά τα έτη 2000-2009.

Η μεγαλύτερη συχνότητα αλλά και βαρύτητα των αντιδράσεων αφορούσε το Infliximab.

Συγκεκριμένα, το 60.8% όλων των αντιδράσεων υπερευαισθησίας αφορούσε το Infliximab,

25.5% το etanercept και το 11.7% το adalimumab. Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις

αποδόθηκαν στο 91.3% των περιπτώσεων στο Infliximab. Αντίθετα, μόνο 2% των ασθενών

που έλαβαν etanercept έκαναν αναφυλακτικό επεισόδιο και κανένας απόσους έλαβαν

adalimumab. Οι αντιδράσεις στο etanercept και στο adalimumab ήταν κυρίως ήπιες και

τοπικές. Το ιστορικό ατοπίας των ασθενών δε φάνηκε να συσχετίζεται με την εμφάνιση

αντιδράσεων υπερευαιστησίας στους αντι-TNF-α παράγοντες.

Όσον αφορά το Infliximab, οι δερματικές δοκιμασίες ήταν θετικές και στους 10 ασθενείς

που εκδήλωσαν κνίδωση, ενώ ήταν θετικές στους 5 από τους 8 που έκαναν αναφυλακτικό

επεισόδιο. Οι 3 ασθενείς με αναφυλαξία και αρνητικές δερματικές δοκιμασίες, εμφάνισαν

αντίδραση κατά την πρώτη έγχυση του φαρμάκου, γεγονός που υποδηλώνει απουσία IgE

μηχανισμού. Αντιθέτως, όλοι οι ασθενείς με θετικές δερματικές δοκιμασίες παρουσίασαν

αντίδραση μετά τη δεύτερη έγχυση, υποδηλώνοντας ευαισθητοποίηση και IgE μηχανισμό.

Page 59: Allergy Year in Review 2012

58

Όσον αφορά το etanercept, οι δερματικές δοκιμασίες ήταν θετικές στους 2 από τους 5

ασθενείς που εμφάνισαν κνίδωση/αγγειοοίδημα και στους 3 από τους 4 που είχαν μόνο

τοπικές αντιδράσεις.

Ένας από τους 6 ασθενείς που εμφάνισαν αντίδραση στοadalimumab (5 με τοπική

αντίδραση και 1 με κνίδωση), είχε θετικές τις δερματικές δοκιμασίες.

Δύο ασθενείς παρουσίασαν αντίδραση και στους τρεις παράγοντες. Ο ένας είχε θετικές

δοκιμασίες μόνο στο Infliximab. Ο δεύτερος είχε θετικες δοκιμασίες και στους τρεις anti-

TNF παράγοντες και παρουσίασε αναφυλαξία με το Infliximab και μεγάλες τοπικές

αντιδράσεις με το etanercept και το adalimumab.

Το rituximab (RTX) είναι ένα χιμαιρικό αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο έχει

ένδειξη κυρίως στη θεραπεία λεμφωμάτων. Το RTX προκαλεί αντιδράσεις κατά την έγχυση

(ΑΚΕ) που τις περισσότερες φορές αποδίδονται σε σύνδρομο απελευθέρωσης

κυτταροκινών. Κλινικά, οι εκδηλώσεις του συνδρόμου δε διαφέρουν από αυτές των

αντιδράσεων υπερευαισθησίας τύπου Ι, συμβαίνουν όμως κατά κανόνα κατά την πρώτη

έγχυση του φαρμάκου.2

Η παρουσία IgG αντι-RTX αντισωμάτων στον ορό των ασθενών που έχουν λάβει θεραπεία

με RTX είναι γνωστή. Ωστόσο, η κλινική εικόνα και η χρονική συσχέτιση ορισμένων ΑΚΕ

υποδηλώνουν IgE μεσολαβούμενες αντιδράσεις.

Οι Vultaggio Α. et al δημοσιεύουν την πρώτη αναφορά για προσδιορισμό ειδικών IgE στο

RTX.5

Στο παρόν άρθρο οι συγγραφείς καταδεικνύουν την παρουσία αντι-RTX αντισωμάτων στον

ορό ασθενούς που ανέχθηκε τον 1ο κύκλο θεραπείας με RTX, αλλά παρουσίασε ΑΚΕ στον 2ο

και 3ο κύκλο. (Εικ. 1)

Αντι-RTX αντισώματα (μη ειδικού ισοτύπου) ανιχνεύθηκαν μετά την 1η αντίδραση (χαμηλά

επίπεδα) και μετά τη 2η αντίδραση, ενώ ήταν μη ανιχνεύσιμα προ της χορήγησης του RTX. Ο

τίτλος τους παρουσίασε βαθμιαία ελάττωση μέχρι να αρνητικοποιηθεί τη 12η εβδομάδα

μετά τη 2η αντίδραση. (Εικ.2)

Ειδικές IgE έναντι του RTX ανιχνεύθηκαν μετά τη 1η και τη 2η ΑΚΕ. Τα επίπεδα των ειδικών

IgE μετά τη 2η αντίδραση ήταν υψηλότερα. (Εικ. 3)

Αντι-RTX αντισώματα δεν ανιχνεύθηκαν σε 10 υγιείς μάρτυρες και 18 ασθενείς που είχαν

ανεχθεί το RTX.

Οι δερματικές δοκιμασίες που έγιναν 3 εβδομάδες μετά τη 2η ΑΚΕ ήταν θετικές κατά την

ενδοδερμική χορήγηση της 1:100 διάλυσης του φαρμάκου.

Page 60: Allergy Year in Review 2012

59

Μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος που είχαν διεγερθεί με RTX, έδειξαν αυξημένη

μιτωτική δραστηριότητα, ανάλογη μάλιστα της δόσης του RTX, καθώς και αυξημένη

παραγωγή IL-13 αλλά όχι IFN-γ (Th2 προφίλ κυτταροκινών).

Συμπερασματικά, οι συγγραφείς κατέδειξαν την παρουσία τόσο κυτταρικής όσο και χυμικής

ανοσιακής απάντησης στο RTX αποδεικνύοντας ότι οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι

είναι δυνατό να ενέχονται σε αντιδράσεις κατά την έγχυσή του.

Οι Luisa Lunardon και Aimie S. Payne αναφέρουν την παρουσία IgG αντιχιμαιρικών

αντισωμάτων (HACAs) έναντι του rituximab σε ασθενή με πέμφιγα.6 Η παρουσία των HACAs

στο περιστατικό αυτό συσχετίζεται με αντιδράσεις κατά την έγχυση του φαρμάκου καθώς

και με απουσία θεραπευτικής ανταπόκρισης στο φάρμακο. Η παρουσία HACAs σε ασθενείς

που ελάμβαναν rituximab έχει περιγραφεί στο παρελθόν, ο λειτουργικός τους ρόλος όμως

δεν ήταν γνωστός.

Η ασθενής έλαβε τον 1ο και 2ο κύκλο θεραπείας χωρίς να παρουσιάσει αντίδραση και η

νόσος της παρουσίασε ύφεση. Κατά τον 3ο κύκλο θεραπείας παρουσίασε ΑΚΕ που

αντιμετωπίστηκε με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά και η έγχυση του

φαρμάκου ολοκληρώθηκε. Η νόσος της παρουσίασε μικρή ύφεση. Στον 4ο κύκλο θεραπείας

παρουσίασε εκ νέου ΑΚΕ, η έγχυση του φαρμάκου ολοκληρώθηκε με χαμηλότερο ρυθμό

και αφού αντιμετωπίστηκε η αντίδραση, όμως δεν υπήρξε θεραπευτική ανταπόκριση.

Τα HACAs έναντι του rituximab ανευρέθησαν θετικά στον ορό της ασθενούς μετά τον 3ο και

4ο κύκλο θεραπείας, επρόκειτο δε για αντισώματα IgG ισοτύπου. Η παρουσία των HACAs

συνέπιπτε με τις αντιδράσεις κατα την έγχυση του φαρμάκου καθώς και με απουσία

θεραπευτικής ανταπόκρισης στην αγωγή. Δείχθηκε επίσης ότι τα HACAs εμπόδιζαν τη

σύνδεση του rituximab με τα Β-κύτταρα. Πρόκειται για την πρώτη αναφορά στο λειτουργικό

ρόλο που έχουν τα HACAs στην απουσία θεραπευτικής ανταπόκρισης.

Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικό IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του EGFR. Έχει ένδειξη

για μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου και για καρκίνο κεφαλής, τραχήλου. Η πλειοψηφία

των αντιδράσεων συμβαίνει κατά την 1η έγχυση ενώ επιτυχής απευαισθητοποίηση έχει

περιγραφεί με τη χρήση πρωτοκόλλου 5 διαλυμάτων και 20 βημάτων. Στα πλαίσια

ανασκόπησης2 με θέμα τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας στα μονοκλωνικά αντισώματα οι

David I Hong et al περιγράφουν για πρώτη φορά ένα πρωτόκολλο με ένα διάλυμα και 5

βήματα που εφαρμόσθηκε με επιτυχία σε ασθενή που παρουσίασε ΑΚΑ κατά την 1η έγχυση

του cetuximab. Η ασθενής είχε θετικές ενδοδερμικές δοκιμασίες.

Page 61: Allergy Year in Review 2012

60

Βιβλιογραφία 1. Pichler WJ. Adverse side effects to biological agents. Allergy 2006;61(8):912-20 2. David I Hong, Lora Bankova, Katherine N Cahill, Timothy Kyin, Marianna Castells. Allergy

to monoclonal antibodies: cutting-edge desensitization methods for cutting-edge therapies. Expert Rev. Clin Immunol 8(1), 43-54 (2012)

3. Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, Pratesi S. Skin testing and infliximab-specific antibodies detection as a combined strategy for preventing infusion reaction. Intern Emerg Med. 2012 Sep; 7 Suppl 2:s77-9

4. Puxeddu I, Giori L, Rocchi V, Bazzichi L, Bombardieri S, Tavoni A, et al. Hypersensitivity reactions during treatment with infliximab, etanercept, and adalimumab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Feb;108(2):123-4.

5. Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, Pratesi S, Petroni G, Cammelli D, et al. Drug-Specific Th2 Cells and IgE Antibodies in a Patient with Anaphylaxis to Rituximab. Int Arch Allergy Immunol 2012;159:321–326

6. Lunardon L, Payne AS, Inhibitory human antichimeric antibodies to rituximab in a patient with pemphigus. J Allergy Clin Immunol. 2012 Sep;130(3):800-3.

Page 62: Allergy Year in Review 2012

61

Παιδικό άσθμα

Ψωμιάδου Μ, Ξεπαπαδάκη Π, Ρουμπεδάκη Ε, Παπαδόπουλος ΝΓ Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας,

Β΄Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π & Α Κυριακού»

Εισαγωγή

Το άσθμα αποτελεί μια από τις συχνότερες χρόνιες παθήσεις της παιδικής ηλικίας

παγκοσμίως και για το λόγο αυτό το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας παραμένει

αμείωτο. Ερευνήθηκαν δημοσιεύσεις στην αγγλική γλώσσα στο Pubmed από 1-1-12 έως 31-

12-12 με το λήμμα Pediatric Asthma. Συνολικά δημοσιεύθηκαν 1627 άρθρα σε περιοδικά με

αυτό το θέμα. Επιλέχθηκαν τα ακόλουθα ως τα πιο ενδιαφέροντα.

ΑΝAΛΥΟΝΤΑΣ ΤΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΣΘΕΝΕΙΑΣ

Ι) ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

Ο Patelis και συν. μελέτησαν τη πιθανή συσχέτιση της ύπαρξης πολλαπλών

ευαισθητοποιήσεων με την εμφάνιση άσθματος, την τιμή εκπνεόμενου μονοξειδίου του

αζώτου (FeNO) και τη βρογχική υπερπαπαντητικότητα. 38% από την ομάδα ελέγχου και

72% της ομάδας των ασθματικών ασθενών είχαν ευαισθητοποιηθεί σε τουλάχιστον ένα

αλλεργιογόνο. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης άσθματος φάνηκε ότι αυξάνεται κατά 2.2

(OR) αν το άτομο παρουσιάζει θετικά IgE αντισώματα κατά γύρεων και 5.6 επί ολοετών

αλλεργιογόνων. Αυξημένες τιμές FeNo και βρογχικής υπερπαπαντητικότητας

καταγράφονται σε άτομα με θετικά IgE αντισώματα σε τροφικά/ολοετή αλλεργιογόνα

αντίστοιχα [1]

Ο Jia και συν. προσπάθησαν να αναγνωρίσουν δείκτες ηωσινοφιλικής φλεγμονής σε

βιολογικά υγρά σε ασθματικούς ασθενείς. Για το σκοπό αυτό συλλέχθηκαν πτύελα, υλικό

βρογχοσκόπησης και περιφερικό αίμα από 67 ασθματικούς ασθενείς που παρέμεναν

συμπτωματικοί παρά τη λήψη μεγάλων δόσεων εισπνεόμενων στεροειδών. Από τους

διάφορους δείκτες που μελετήθηκαν μόνο τα επίπεδα της περιοστίνης ορού σχετίστηκαν

στατιστικά σημαντικά με την ηωσινοφιλική φλεγμονή στους αεραγωγούς των ασθματικών

[2].

Page 63: Allergy Year in Review 2012

62

Οι Nair και Kraft σχολίασαν ότι μία απλή εξέταση αίματος για τον προσδιορισμό

περιοστίνης θα ήταν ιδανική και δυνητικά πολύ χρήσιμη για την παρακολούθηση ασθενών

με σοβαρό άσθμα [3].

ΙΙ ) ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ

Ο Cakmak και συν. μελέτησαν τη συνέργεια των αεροαλλεργιογόνων και μόλυνσης του

περιβάλλοντος στις νοσηλείες για άσθμα σε 11 μεγάλες Καναδικές πόλεις. Καταγράφησαν

οι 24ωρες συγκεντρώσεις διοξειδίου του θείου και αζώτου, μονοξειδίου του άνθρακα και

μικροσωματιδίων (PM10 και PM2.5, αντιστοίχως) καθώς η συγκέντρωση των

αεροαλλεργιογόνων. Τις ημέρες με υψηλή ατμοσφαιρική ρύπανση αυξάνεται ο κίνδυνος

νοσηλείας για άσθμα επαγόμενο από αεροαλλεργιογόνο [4].

Οι Laumback και Kipen σε ανασκόπηση σχετικά με την επίδραση της μόλυνσης του

περιβάλλοντος στα νοσήματα του αναπνευστικού, επιβεβαιώνουν ότι η ατμοσφαιρική

ρύπανση του αέρα επιβαρύνει το άσθμα, τη ΧΑΠ, τη πνευμονία και ενδεχομένως τη

φυματίωση. Συγκεκριμένα, οι εκπομπές από τις καύσεις των αυτοκινήτων σε περιοχές με

αυξημένη κίνηση, καθώς και από οικιακή καύση βιομαζών σε λιγότερο αναπτυγμένες

χώρες, αποτελούν τις κύριες πηγές μόλυνσης του περιβάλλοντος. Συστήνεται ή

ευαισθητοποίηση και αποφυγή των παραπάνω πηγών μόλυνσης [5].

Oι Ziska και Beggs σε άλλη ανασκόπηση αναφέρουν ότι η συγκέντρωση ανθρωπογενών

αερίων (κυρίως CO2) επηρεάζουν τη βιολογία των φυτών είτε έμμεσα λόγω αύξησης της

θερμοκρασίας του πλανήτη, είτε άμεσα μεταβάλλοντας την παραγωγή,

αλλεργιογονικότητα και κατανομή των αεροαλλεργιογόνων [6].

Συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση από τους Burke και συν. σχετικά με την

επίπτωση του καπνίσματος στην εμφάνιση συριγμού/άσθματος στα παιδιά, τονίζει για

άλλη μία φορά ότι η παθητική έκθεση σε καπνό τσιγάρου αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης

συριγμού / άσθματος κατά 20% στα παιδιά. Τονίζεται εκ νέου η αναγκαιότητα διακοπής του

καπνίσματος των γονέων [7].

ΙΙΙ ) ΒΙΤΑΜΙΝΗ D ΚΑΙ ΑΣΘΜΑ

Ο Goleva και συν. διερεύνησαν το ρόλο της βιταμίνης D σε ενήλικες και παιδιά με άσθμα.

Εξετάστηκαν τα επίπεδα της βιταμίνης D στον ορό ενηλίκων και παιδιών (102 υγιείς

μάρτυρες και 103 ασθενείς με άσθμα). Μονοκύτταρα περιφερικού αίματος καλλιεργήθηκαν

για 3 ώρες με ή χωρίς δεξαμεθαζόνη και μετρήθηκε η έκφραση των επαγόμενων από

Page 64: Allergy Year in Review 2012

63

κορτικοστεροειδή γονιδίων με PCR. Διαπιστώθηκε ότι η ανάγκη χορήγησης αυξημένων

δόσεων στεροειδών καθώς και η in vitro απάντηση στα κορτικοστεοειδή σχετίζεται με

χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D σε παιδιά, αλλά όχι στους ενήλικες. [8].

Επιπρόσθετα οι Gupta και συν. διαπίστωσαν ότι τα μειωμένα επίπεδα βιταμίνης D σε

παιδιά με ανθεκτικό στη θεραπεία άσθμα, σχετίζονται με αυξημένη μάζα λείων μυικών

ινών των αεραγωγών, όπως αυτή αξιολογήθηκε σε βρογχοσκοπικο υλικό, μειωμένη

πνευμονική λειτουργία και ανεπαρκή έλεγχο του άσθματος [9].

ΙV) ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Ο Wu και συν. μελετώντας την πορεία του άσθματος σε διάφορες ηλικιακές ομάδες,

επισημαίνουν την επεισοδιακή φύση της νόσου. Οι υφέσεις και εξάρσεις της νόσου

επιβάλλουν τη συνεχή παρακολούθηση για την έγκαιρη διάγνωση του άσθματος στα παιδιά

[10].

ΝΕΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ

ΠΡΩΙΜΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Ι) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Ο Durrani και οι συνεργάτες μελέτησαν αν η αυξημένη έκφραση του υποδοχέα υψηλής

συγγένειας της IgE (FcεRI) και η διασταυρούμενη σύνδεση αυτού (cross-linking), μειώνει την

απάντηση φυσικής ανοσίας στον ανθρώπινο ρινοϊό (HRV), ιδιαίτερα σε παιδιά με

αλλεργικό άσθμα. Συμπεραίνουν ότι τα παιδιά με αλλεργικό άσθμα έχουν μειωμένη

απάντηση της φυσικής ανοσίας κατά του HRV, μείωση που συσχετίζεται με αυξημένη

έκφραση του υποδοχέα υψηλής συγγένειας της IgE (FcεRI). Η μειωμένη παραγωγή IFN-α και

IFN-λ1 μετά από HRV λοίμωξη αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης συριγμού και εξάρσεων

άσθματος επαγόμενα από HRV [11]. Φαίνεται ότι η ανεπαρκής παραγωγή ιντερφερονών

μετά από λοίμωξη με HRV παρατηρείται σε ασθματικά παιδιά, ανεξάρτητα από αν είναι

ατοπικά ή όχι, αλλά και σε ατοπικά παιδιά χωρίς άσθμα [12]

ΕΚΘΕΣΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

Ι) ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Ο Carroll και συν. διαπίστωσαν ότι παιδιά που είχαν μητέρα με ατοπικό άσθμα, είχαν

αυξημένη πιθανότητα HRV λοίμωξης σε μικρή ηλικία και επιπρόσθετα η λοίμωξη αυτή ήταν

συνήθως σοβαρή. Παρόμοια ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν για τον αναπνευστικό

συγκυτιακό ιό (RSV). Βρέφη με λοίμωξη από HRV είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα θετικού

Page 65: Allergy Year in Review 2012

64

ατοπικού οικογενειακού ιστορικού, που ίσως εξηγεί και μετέπειτα αύξηση του κινδύνου

εμφάνισης άσθματος [13].

Όσον αφορά στην επαγωγή ιντερφερονών τύπου Ι από HRV σε βρογχικά επιθηλιακά και

μονοπύρηνα κύτταρα περιφερειακού αίματος ατόμων με άσθμα και υγιών μαρτύρων,

διαπίστωσαν ότι η επαγωγή ιντερφερονών τύπου Ι μετά από λοίμωξη με HRV είναι

επιβραδυνόμενη και ανεπαρκής στα ασθματικά άτομα, και επιπρόσθετα σχετίζεται με

αυξημένη βρογχική υπεραπαντητικότητα και θετικές δερματικές δοκιμασίες νυγμού [14].

Ο Bacharier και συν, παρακολουθώντας προοπτικά παιδιά που παρουσίασαν σοβαρό

επεισόδιο RSV βρογχιολίτιδας στη βρεφική ηλικία, διαπίστωσαν ότι 50% αυτών έχουν

διάγνωση άσθματος στην ηλικία των 6 ετών. Αυξημένα επιπέδα CCL5 (RANTES) στο ρινικό

επιθήλιο, το πρώτο επεισόδιο της βρογχιολίτιδας ή η ανάπτυξη αλλεργικής

ευαισθητοποίησης μέχρι την ηλικία των 3, σχετίστηκαν με αυξημένη πιθανότητα για

μετέπειτα παρουσίαση άσθματος [15].

ΙΙ ) ΠΡΩΙΜΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ : ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ

Ο Just και συν. αναγνώρισαν διαφορετικούς φαινότυπους παιδιά με υποτροπιάζοντα

επεισόδια συριγμού (cluster analysis). Περιγράφουν 3 ανεξάρτητες ομάδες παιδιών: η

ομάδα 1 αφορά σε παιδά με ήπιο μεταλοιμώδη συριγμό, η ομάδα 2 αφορά σε μη ατοπικά

παιδιά με μη ελεγχόμενο μη ελεγχόμενο συριγμό παρά τις υψηλές δόσεις εισπνεόμενων

κορτικοστεροειδών συριγμό, και η ομάδα 3 σε παιδιά με ατοπία και πολλαπλούς

αιτιολογικούς παράγοντες [16].

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η Koutsoubari και συν. ερεύνησαν την αποτελεσματικότητα της Κλαριθρομυκίνης στον

μεσοπρόθεσμο έλεγχο του άσθματος ως επιπρόσθετη θεραπεία στη συνήθη θεραπεία σε

παιδιά με εξάρσεις άσθματος. Συμπέραναν ότι η προσθήκη κλαριθρομυκίνης για 3

εβδομάδες στη συνήθη αντιασθματική θεραπεία σχετίστηκε με αύξηση των ημερών χωρίς

συμπτώματα και μείωση των ημερών με απώλεια ελέγχου μετά το επεισόδιο και μείωση

στη διάρκεια της έξαρσης του άσθματος [17].

Οι Castro-Rodriguez and Rodrigo σύγκριναν σε συστηματική ανασκόπηση την

αποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) και β2 αγωνιστών μακράς

δράσης (LABA) έναντι της χορήγησης μόνο υψηλότερων δόσεων ICS σε παιδιά και εφήβους

με μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στον αριθμό

των ασθενών με παροξύνσεις άσθματος που χρειάστηκαν συστηματικά κορτικοστεροειδή

μεταξύ των 2 ομάδων καθώς και στον κίνδυνο εμφάνισης ασθματικών παροξυσμών [18].

Page 66: Allergy Year in Review 2012

65

Σημαντική μελέτη που δημοσιεύτηκε στο NEJM, οι Kelly και συν. αναφέρουν ότι η χρήση

ICS για επίμονο άσθμα προκαλεί προσωρινή μείωση στην ταχύτητα ανάπτυξης σε παιδιά

προεφηβικής ηλικίας. Χρησιμοποιώντας τα στοιχεία της μελέτης CAMP παρατήρησαν ότι

το μέσο ύψος των ενηλίκων ήταν κατά 1,2 cm χαμηλότερο στην ομάδα της βουδεσονίδης

σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αρχική μείωση του προσλαμβανόμενου

ύψους λόγω των ICS παρέμεινε ως μείωση στο ύψος των ενηλίκων, αν και η μείωση δεν

ήταν προοδευτική ή αθροιστική [19].

Οι Chauhan και Ducharme σε μετανάλυση αναφέρουν ότι ως μονοθεραπεία τα ICS

παρουσιάζουν σαφή υπεροχή έναντι των αντι- λευκοτριενίων, ειδικά σε παιδιά και ενήλικες

με επίμονο άσθμα, ιδίως επί ύπαρξης μέτριας απόφραξης των αεραγωγών, υποστηρίζοντας

τη χρήση των ICS ως μονοθεραπεία πρώτης επιλογής [20].

Ο Edmonds και συν. σε μετανάλυση συστήνουν την ενωρίς θεραπεία με ICS για την

αντιμετώπιση των ασθματικών παροξυσμών, αφού οδηγούν σε μειωμένη πιθανότητα

εισαγωγής στο νοσοκομείο, σε άτομα που δεν έχουν λάβει συστηματικά κορτικοστεροειδή

[21]

ΔΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΠΑΙΔΙΚΟ ΑΣΘΜΑ (ICON)

Το παιδικό άσθμα έχει προκλήσεις που δεν συναντώνται στους ενήλικες και μπορεί να

επιμείνει, ενώ είναι στενά συνδεδεμένο με την αλλεργία ειδικά στις ανεπτυγμένες χώρες.

Αν και η πρόληψη δεν είναι δυνατή, ο έλεγχος είναι εφικτός μέσω της θεραπευτικής

αγωγής, εκπαίδευσης και παρακολούθησης. Η διεθνής ομοφωνία για το παιδικό άσθμα

(ICON), έχει σαν σκοπό να συνοψίσει και να υπογραμμίσει τα σημεία κλειδιά που είναι

κοινά σε πολλές από τις υπάρχουσες οδηγίες καθώς και να σχολιάσει και τις μεταξύ τους

διαφορές παρέχοντας διεθνή ομόφωνη θέση [22].

Page 67: Allergy Year in Review 2012

66

Βιβλιογραφία 1. Patelis, A., et al., Population-based study of multiplexed IgE sensitization in relation to

asthma, exhaled nitric oxide, and bronchial responsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(2): p. 397-402 e2.

2. Jia, G., et al., Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(3): p. 647-654 e10.

3. Nair, P. and M. Kraft, Serum periostin as a marker of T(H)2-dependent eosinophilic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(3): p. 655-6.

4. Cakmak, S., R.E. Dales, and F. Coates, Does air pollution increase the effect of aeroallergens on hospitalization for asthma? J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(1): p. 228-31.

5. Laumbach, R.J. and H.M. Kipen, Respiratory health effects of air pollution: update on biomass smoke and traffic pollution. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(1): p. 3-11; quiz 12-3.

6. Ziska, L.H. and P.J. Beggs, Anthropogenic climate change and allergen exposure: The role of plant biology. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(1): p. 27-32.

7. Burke, H., et al., Prenatal and passive smoke exposure and incidence of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. Pediatrics, 2012. 129(4): p. 735-44.

8. Goleva, E., et al., Steroid requirements and immune associations with vitamin D are stronger in children than adults with asthma. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(5): p. 1243-51.

9. Gupta, A., et al., Relationship between serum vitamin D, disease severity, and airway remodeling in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2011. 184(12): p. 1342-9.

10. Wu, P., et al., The developmental trajectory of pediatric asthma in 3- to-10-year-olds. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(5): p. 1397-8.

11. Durrani, S.R., et al., Innate immune responses to rhinovirus are reduced by the high-affinity IgE receptor in allergic asthmatic children. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(2): p. 489-95.

12. Baraldo, S., et al., Deficient antiviral immune responses in childhood: distinct roles of atopy and asthma. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(6): p. 1307-14.

13. Carroll, K.N., et al., Influence of maternal asthma on the cause and severity of infant acute respiratory tract infections. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(5): p. 1236-42.

14. Sykes, A., et al., Rhinovirus 16-induced IFN-alpha and IFN-beta are deficient in bronchoalveolar lavage cells in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol, 2012. 129(6): p. 1506-1514 e6.

15. Bacharier, L.B., et al., Determinants of asthma after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(1): p. 91-100 e3.

16. Just, J., et al., Novel severe wheezy young children phenotypes: boys atopic multiple-trigger and girls nonatopic uncontrolled wheeze. J Allergy Clin Immunol, 2012. 130(1): p. 103-10 e8.

17. Koutsoubari, I., et al., Effect of clarithromycin on acute asthma exacerbations in children: an open randomized study. Pediatr Allergy Immunol, 2012. 23(4): p. 385-90.

18. Castro-Rodriguez, J.A. and G.J. Rodrigo, A systematic review of long-acting beta2-agonists versus higher doses of inhaled corticosteroids in asthma. Pediatrics, 2012. 130(3): p. e650-7.

19. Kelly, H.W., et al., Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med, 2012. 367(10): p. 904-12.

20. Chauhan, B.F. and F.M. Ducharme, Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 5: p. CD002314.

Page 68: Allergy Year in Review 2012

67

21. Edmonds, M.L., et al., Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 12: p. CD002308.

22. Papadopoulos, N.G., et al., International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy, 2012. 67(8): p. 976-97.

Page 69: Allergy Year in Review 2012

68

Επαγγελματικό άσθμα και ρινίτιδα

Πετροδημοπούλου Μ, Μήκος Ν, Κομπότη Ε, Βοβόλης Β Αλλεργιολογικό Τμήμα

Γ.Ν.Α. “Λαϊκό”

Το άσθμα που σχετίζεται με την εργασία (work related asthma-WRA) αποτελεί μία από τις

πιο συχνές παθήσεις της εποχής μας.Η ετήσια επίπτωση του κυμαίνεται μεταξύ 50-140 νέες

περιπτώσεις ανά 100.000 εργαζομένους, ενω μπορει να φτάσει εως και 1300/100.000 σε

συγκεκριμένα επαγγέλματα.(1).Η λίστα με τα αίτια που το προκαλούν ανανεωνεται

διαρκως(2).

Υπολογίζεται ότι περίπου το 5-25% των περιπτώσεων εμφάνισης νέων περιστατικών

άσθματος στην ενηλικο ζωή μπορεί άμεσα να αποδοθεί σε αίτια που σχετίζονται με την

επαγγελματική έκθεση του ασθενούς και επομένως αποτελεί σοβαρή κοινωνικοοικονομική

επιβάρυνση τόσο για τον ίδιο τον ασθενή όσο και για τα ασφαλιστικά ταμεία και τα ταμεία

πρόνοιας.(3,4) .Για το λόγο αυτό το επαγγελματικό άσθμα αποτελεί αντικείμενο μελέτης

των ερευνητών ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα , με το ενδιαφέρον τη χρονιά που μας

πέρασε να εστιάζεται κυρίως στις μεθόδους σωστής και έγκαιρης διάγνωσης, καθώς

θεωρείται πάθηση που σε μεγάλο βαθμό υποδιαγιγνώσκεται , αλλά και στο μη

φαρμακευτικό χειρισμό των ασθενών.

Για τους σκοπούς της παρούσας ανασκόπησης έγινε αναζήτηση βιβλιογραφίας στo

PubMed χρησιμοποιώντας τους όρους : occupational asthma, occupational rhinitis, baker's

asthma, occupational sensitization,isocyanates για το διάστημα 1-12012 εως 1-1-2013.Αν

και από την αναζήτηση προέκυψαν περισσότερα απο 400 άρθρα, η πλειονότητα τους

αφορούσε είτε παρουσίαση περιστατικών, είτε ανασκοπήσεις και έκδοση κατευθυντήριων

γραμμών και θέσεων ομοφωνίας, ενώ οι περισσότερες από τις προτοτύπες δημοσιεύσεις

αφορούσαν τυχαιοποιημένες μελέτες, με κενά στη μεθοδολογία τους και αδόκιμη

αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους.Θα πρέπει βέβαια να τονιστούν οι τεχνικές

δυσκολίες κατά τη μελέτη του επαγγελματικού άσθματος , καθώς συνχά εργαζόμενοι και

εργοδότες είναι απρόθυμοι να συμμετάσχουν στις έρευνες ενώ και τα κέντρα στα οποία

μπορεί να γίνει πλήρης διερεύνηση του είναι πάρα πολύ λίγα .Οσόν αφορά το θέμα της

επαγγελματικης ρινίτιδας ανευρέθηασν ελάχιστα άρθρα, κυρίως case reports τα οποία δεν

έχουν κάτι ουσιαστικό να προσθέσουν στα όσα είναι ήδη γνωστά σχετικά με την οντότητα

αυτή.

Page 70: Allergy Year in Review 2012

69

Χάριν συντομίας θα χρησιμοποιηθούν οι κάτωθι όροι:

Work Related Asthma(WRA)=άσθμα σχετιζόμενο με την εργασία

Occupational asthma (OA)= επαγγελματικό άσθμα

Work Exacerbated Asthma= άσθμα επιδεινούμενο από την εργασία

Ιrritant Induced Asthma= ερεθιστικό μη αλλεργικό ασθμα

Τον Απρίλιο του 2012 η task force του EAACI δημοσίευσε τις θέσεις ομοφωνίας για το

άσθμα που σχετίζεται με την εργασία(5), με σκοπό να καθοδηγησει τους κλινικούς

γιατρούς στην έγκαιρη υποψία αυτούτου τύπου άσθματος,προκειμένου να κατευθύνουν

τους ασθενείς σε εξειδικεύμενα κέντρα για πλήρη διερεύνηση(5).

Το WRA ταξινομείται πλέον σύμφωνα με το κάτωθι σχεδιάγραμμα :

Work Related Asthma

Asthma caused by work =Occupational asthma

Asthma exacerbated by work

Allergic OA -IgE dependent -Non IgE dependent

Non allergic Irritant Induced OA

Single exposure (RADS) Multiple exposure =Irritant induced OA after multiple exposures

Page 71: Allergy Year in Review 2012

70

Το αλλεργικό ΟΑ χαρακτηρίζεται απο μια ανερέθιστη περιόδο που ανάλογα με την ουσία

που το προκαλεί μπορεί να ειναι απο 6 μήνες εώς κάποια χρόνια και προκαλείται είτε από

ουσίες υψήλου μοριακού βάρους HMW(άλευρα,επιθήλια ζώων,λάτεξ) μέσω IgE

μηχανισμού, ενώ οι περισσότερες ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους π.χ

ισοκυανυούχα,πλικατικό οξύ,αλδεΰδες, δρουν μέσω αδιευκρίνιστου προς το παρόν, μη IgE

μηχανισμού.Αποτελεί περίπου το 90% όλων των περιπτώσεων WRA.

Το μη αλλεργικό ερεθιστικό άσθμα προκαλείται είτε απο οξεία την εισπνοή υψηλών

συγκεντρώσεων ερεθιστικών αερίων,αερολυμάτων και καπνού (Reactive Airways

Dysfunction Syndrome), όπως χαρακτηριστικά παρατηρήθηκε στους πυροσβέστες της

Ν.Υόρκης μετά την 11η Σεπτεμβρίου 2001,(6) είτε από επανειλλημένη έκθεση σε μικρές

συγκεντρώσεις ερεθιστικών των ουσιών.

Το WEA αφορά τα περιστατικά εκείνα όπου η προϋπάρχουσα αναπνευστική νόσος

επιδεινώνεται κατά την εργασία λόγω διάφορων παραγόντων όπως η έκθεση σε

αεροαλλεργιόγονα, σε ερεθιστικές ουσίες, η υγρασία και η άσκηση.

Σε μια προσπάθεια να κατανοήσουν το μηχανισμό με τον οποίο οι χαμηλού μοριακού

βάρους ουσες προκαλούν ασθμα, οι Pignatti et al(11) επιχείρησαν να εκτιμήσουν τη δράση

του υπερθειϊκού αμμωνίου(ammonium persulfate), που ειναι το κυριτερο αίτιο πρόκλησης

άσθματος στις κομμώτριες, στην αλβουμίνη, τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα και να

αξιολογήσουν την τυχόν οξειδωτικη δράση που ασκεί. Υψηλής ανάλυσης υγρή

χρωματογραφία/μαζική φασματομετρία διενεργήθηκε σε αλβουμίνη, LAD2 μαστοκύτταρα

και KU812 βασεόφιλα που επωάστηκαν με ammonium persulfate. Δεν παρατηρθηκαν

σύμπλοκα ammonium persulfate-αλβουμίνης ,αλλα ανιχνεύθηκε οξειδωτικη δράση στην

τρυπτοφάνη και τη μεθειονίνη.Με κυτταρομετρία ροής μετρήθηκε η ενεργοποιήση των

μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων από τον ορρό κομμωτριών με επιβεβαιωμένο

επαγγελματικά ασθμα και υγειών μαρτύρων χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ammonium

persulfate, μετά από επώαση με την υπο εξέταση ουσία, όπου παρατηρήθηκε αυξημένη

οξειδωτική δράση και αύξηση της έκφρασης του CD63. Επομενως, η οξειδωτική δράση του

ammonium persulfate και η επακόλουθη ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων και των

βασεόφιλων φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό πρόκλησης του

επαγγελματικου άσθματος και της επαγγελματικής ρινίτιδας απο υπερθειϊκό αμμώνιο.

Η σωστή διερεύνηση του WRA πρέπει να αποσκοπεί στο να αποδείξει τόσο το αν ο ασθενής

έχει όντως άσθμα ,όσο και τη σχέση που αυτό μπορεί να έχει με την εργασία του και

περιλαμβάνει τόσο το λεπομερες ιστορικό, το οποίο όμως έχει χαμηλό βαθμό ευαισθησίας

Page 72: Allergy Year in Review 2012

71

και την εκτίμηση του βαθμού της έκθεσης, όσο και τον πληρη εργαστηριακο έλεγχο και την

εκτίμηση του βαθμού της φλεγμονής τόσο των βρόγχων όσο και του ρινικού βλεννογόνου.

Το βασικό ερώτημα κατά τη λήψη του ιστορικού πρέπει να είναι το αν τα συμτώματα

βελτιώνονται κατά την απομάκρυνση απο την εργασία. Καθως όμως θετικά απαντά σε

αυτήν την ερώτηση το 88% των ασθενών με ΟΑ αλλά και το 76% των ασθενών με WEA(7)

είναι πολύ σημαντικό να διευκρινιστούν τα εξής:

1.η έναρξη των συμπτωματων σε σχέση με την έναρξη της εργασίας

2.η ύπαρξη τυχόν ανερέθιστης περιόδου

3.το είδος της ασθματικής αντίδρασης σε σχέση με την προσέλευση στην εργασία(άμεση,

όψιμη,διφασική) καθώς ειδικά στην όψιμη αντίδραση, που προκαλείται κυρίως από ουσίες

χαμηλού μοριακού βάρους, η συσχέτιση με την εργασία μπορεί να καθυστερήσει να γινει

αντιληπτή.

Εξίσου σημαντική είναι και η δυνατότητα του γιατρού να εκτιμήσει σωστά την έκθεση του

ασθενούς στις διάφορες ερεθιστικες και δυνητικά αλλεργιογόνες ουσίες στον εργασιακό

του χώρο και το βαθμό αυτής.Σύμφωνα με τους Arrendale et al 7 απο τα 10 πιο συχνά

αλλεργιογόνα που προκαλούν δερματικές αντιδράσεις μπορουν να επάγουν και

επαγγελματικό άσθμα (εποξικές ρητίνες, νικέλιο,χλωρίδιο του κοβαλτίου,διχρωμικό

κάλιο,φορμαλδεΰδη,φαινυλαιδιαμίνη και γλουταραλδεΰδη) (8)

Όσον αφορά την εργαστηριακή διερεύνηση του WRA η συνεχής καταγράφη του PEFR

τουλάχιστον 4 φορές ημερησίως για διάστημα 4 εβδομάδων,( 2 εβδομάδες εργασίας και 2

εβδομάδες αποχής) προτείνεται από όλους τους συγγραφείς και τις επιστημονικές

εταιρείες ως η πλέον κατάλληλη μέθοδος για τη διάγνωση τη του ΟΑ, καθώς ειναι φτηνή,

μη επεμβατική, εύκολη, με μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα. Οι Moore και

συν(9),μελετώντας τα αποτελέσματα της καταγραφής του PEFR 123 εργαζομένων με ΟΑ σε

κυκλικές βάρδιες και 69 με συμπτώματα απο το αναπνευστικό άλλης αιτιολογίας με τη

χρήση του συστήματος OASYS-2(16), προσπάθησαν να απαντήσουν στο ερώτημα, κατά

πόσον η εργασία σε κυκλικό ωράριο μεταβάλλει την αξιοπιστία του αποτελέσματος των

μετρήσεων αυτών.Παρατήρησαν πως οι εργαζόμενοι με ΟΑ εμφανίζουν μεγαλύτερη

διακύμανση των τιμών στην απογευματινη και βραδυνή βάρδια σε σχέση με την πρωινή

και σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Επιπλέον, αν και η διενέργεια ειδικών βρογχικών προκλήσεων (SIC) θεωρούνταν τα

προηγούμενα χρόνια ως “golden standard” για τη διάγνωση του ΟΑ πλέον θεωρείται ως

“refernce standard”, καθώς μπορεί να δώσει τοσο ψευδώς θετικά, όσο και ψευδώς

αρνητικά αποτελέσματα και η διενέργεια της μπορεί να γίνει μόνο σε ελάχιστα

Page 73: Allergy Year in Review 2012

72

εξειδικευμένα κέντρα,ενώ οι κίνδυνοι κατά την εκτέλεσή της ,ειδικά με χαμηλού μοριακού

βάρους ουσίες , δεν μπορούν να παραβλεφθούν.Στην περίπτωση αδυναμίας εκτελεσής της ,

μπορεί να αντικατασταθεί απο συνεχείς σπιρομετρήσεις στο χώρο εργασίας(workplace

challenge),ενώ η μέτρηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας πριν και μετά τη

δοκιμασια, μπορει να μειώσει τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Οι Castano και

Miedinger(10) μελέτησαν τη χρησιμότητα της μέτρησης του nΝΟ και του eNO κατά τη

διάρκεια της εκτέλεσης SIC (10 ,30,60 λεπτα , 6 ωρες και 24 ωρες μετά) σε 10 ασθενείς με

επαγγελματικό άσθμα και ρινίτιδα ευαισθητοποιημένους στο αλεύρι με φορητό αναλυτή

NIOX. Η σταδιακή αύξηση τους με μέγιστη τιμή στις 24 ώρες μετά την

πρόκληση,υποδηλώνει πως η συνεχής μέτρηση τους κατά τη διάρκεια της εργασίας,

αποτελεί ένδειξη της εξαρτώμενης από την έκθεση σε επαγγελματικό αλλεργιογόνο

φλεγμονής των αεραγωγών.

Πολύ σημαντικό ρόλο στην εκτίμηση του βαθμού και του είδους της φλεγμονής των

αεραγών στο WRA αλλα και στην προσπάθεια διάκρισης του OA απο το WEA, παίζει και η

ανάλυση των επαγόμενων πτυέλων.,ειδικά στην περίπτωση που από το ιστορικό προκύπτει

ισχυρή κλινική υποψία για ΟΑ, αλλά οι λειτουργικες δοκιμασίες των πνευμόνων και η

μετρηση της υπεραντιδραστικότητας αποβαίνουν αρνητικές.Η συλλογή των πτυέλων θα

πρέπει να γίνεται ιδανικά 7-24 ώρες μετά την έκθεση του ασθενούς στον ύποπτο

παράγοντα(12).Οι περισσότεροι ασθενείς με ΟΑ παρουσιάζουν ηωσινοφιλική φλεγμονή

(Ηωσ>3%), ενώ ασθενείς με WEA συνήθως δεν παρουσιάζουν αλλάγη του τύπου των

κυττάρων ή παρουσιάζουν αήξηση των ουδετερόφιλων.Οι Prince et al μελέτησαν τις

αλλαγες στα επαγόμενα πτύελα 82 ασθενων με ΟΑ , 41 από LMW και 41 από HMW και

βρήκαν πως στην ομάδα LMW αυξήθηκαν τόσο τα ηωσινόφιλα όσο και τα

ουδετερόφιλα(ειδικα σε καπνιστές) μετά από καθυστερημένες ασθματικες απαντήσεις,

παρόλο που sIgE ή προς τα πάνω ρύθμιση τηςIgE δεν μπορει ναίαποδειχθεί για την

πλειονότητα αυτων των ουσίων.Αντιθέτως στην ομάδα HMW τα ηωσινόφιλα αυξήθηκαν

τόσο μετά τις άμεσες, όσο και μετα τις καθυστερημένες αντιδράσεις.Σε κάθε περίπτωση

πάντως πρέπει να σημειωθεί πως ο ουδετεροφιλικός φαινότυπος συνδέεται με μεγαλύτερη

διάρκεια έκθεσης και χειρότερο έλεγχο της νόσου.

Σε μια από της ελάχιστες προοπτικές μελέτες κοόρτης που δημοσιεύθηκε τη χρονιά που

πέρασε οι Lemiere et al(14) επιχείρησαν για πρώτη φορά να συγκρίνουν τα κλινικά,

λειτουργικά και φλεγμονώδη χαρακτηριστικά των ασθενών με ήδη διαγνωσμένο OA και

WEA καθώς και το οικονομικό κόστος, τόσο μεταξύ αυτών των δύο κατηγοριών και όσο και

Page 74: Allergy Year in Review 2012

73

μεταξύ WRA και non WRA. Παρακολούθησαν για 2 χρόνια 53 ασθενείς με WEA, 68 με OA

και 33 με non WRA ως ομάδα ελέγχου. Συνοπτικά οι παρατηρήσεις τους έχουν ως εξής:

Οι ασθενεις με WEA παρουσιάζουν μεγαλύτερη χρήση εισπνεόμενων

κορτικοστεροειδών, εχουν μη ηωσινοφιλικό φαινότυπο, χαμηλότερη FEV1και είνια σε

μεγαλύτερη αναλογία καπνιστές. Ωστόσο, ο βαθμός ελέγχου της νόσου και η βαρύτητά

της δε φαίνεται να σχετίζεται με το είδος της διάγνωσης.

Οι ασθενείς με WRA είναι μεγαλύτεροι σε ηλικία, νοσούν για μικρότερο χρονικό

διάστημα, εμφανίζουν βαρύτερη νόσο και είναι λιγότερο ατοπικοί σε σχέση με την

ομάδα ελέγχου.

Ο μόνος πραγματικός προγνωστικός παράγοντας για την εξέλιξη της βαρύτητας της

νόσου είναι η συνέχιση της εργασιακής έκθεσης.

Το συνολικό κόστος του άσθματος σε ασθενείς με WRA είναι 10πλάσιο σε σχέση με το

κόστος που προκύπτει από τη χρήση των υπηρεσιων υγείας από από τους υπόλοιπους

ασθματικούς ασθενείς, το οποίο όμως μειώνεται σημαντικά στους ασθενείς που

εγκαταλείπουν τη συγκεκριμενη εργασία.

Και οι δύο κατηγορίες ασθενών με άσθμα που σχετίζεται με την εργασία τους

αντιμετώπισαν μεγάλη απώλεια εισοδήματος μετα τη διάγνωση καθώς αναγκάστηκαν

να εγκαταλείψουν τη θέση τους.

Με βάση τα δεδομένα αυτά οι Talini και συν(15)σε μία προόπτική μελ έτη , μελέτησαν το

κατά πόσο ν η μείωση της έκθεσης των ασθενών στα υπεύθυνα επαγγελματικά

αλλεργιογόνα ,είτε με τη χρήση ατομικών προστατευτικών μέσων, είτε με τη βελτίωση του

εξαερισμού, μπορεί να αποτελάσει μία αξιόπιστη εναλλακτική έναντι της διακοπής της

εργασίας..41 ασθενείς διευρυνήθηκαν με κλινική εξέταση, μέτρηση βρογχικής

υπεραντιδραστικότητας και εξέταση επαγώμενων πτυέλων ,3,5 χρόνια μετά τη διάγνωσή

τους με ειδική βρογχική πρόκληση.Οι 22 απο αυτούς μείωσαν το βαθμό της έκθεσης τους

και ,παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της ΒΥΑ χωρίς σημαντική μείωση της ηωσινοφιλικης

φλεγμονής.10 διατήρησαν τον ιδιο βαθμό έκθεσης με αποτέλεσμα σημαντική πτώση της

FEV1 της ταξης των 100ml/χρόνο, ενώ οι 9 που διέκοψαν την εργασία παρουσίασαν τάση

για βελτίωση της ΒΥΑ και της ηωσινοφιλίας των πτυέλων.Μετά από ανάλυση όλων των

αποτελεσμάτων καταδείχθηκε πως ο καθοριστικότερος παράγοντας για την εξέλιξη της

ΒΥΑ ήταν η βαρύτητά της κατά τη στιγμή της διάγνωσης, ενώ η διάρκεια της έκθεσης και η

θεραπεία με ICS κατά το διάστημα της παρακολούθησης είναι ήσσονος

σημασίας.Επομένως αν ακαι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για το επαγγελματικό άσθμα

είναι η πλήρης διακοπή της έκθεσης στην υπεύθυνη ουσία, σε κάποιες περιπτώσεις που

Page 75: Allergy Year in Review 2012

74

για κοινωνικοοινομικούς λόγους αυτή δεν είναι δυνατή, η εφαρμογή προστατευτικων

μέτρων μπορει να λειτουργήσει προστατευτικά για την περαιτέρω επιδείνωση της

αναπνευστικής λειτουργίας.

Κλείνοντας θα πρέπει να τονιστεί ,πως η πρόγνωση του άσθματος που σχετίζεται με την

εργασία είναι πολύ χειρότερη από αυτήν του κοινού άσθματος αλλά μπορεί να βελτιωθεί

σημαντικά μέσω της έγκαιρης διάγνωσης και της κατάλληλης παρέμβασης στο περιβάλλον

του ασθενούς .Για το λόγο αυτό είναι πολύ σημαντικό να τεθεί έγκαιρα η υποψία της νόσου

και να αποδειχθεί με την κατάλληλη κλινικοεργαστηρική διερεύνηση η διάγνωση, ώστε

μέσω των μέτρων αποφυγής/διακοπής εργασίας να αντιστραφεί η πορεία της νόσου.

Page 76: Allergy Year in Review 2012

75

Βιβλιογραφία 1. Torén K, Blanc PD.Asthma caused by occupational exposures is common - a systematic

analysis of estimates of the population-attributable fraction.BMC Pulm Med. 2009 Jan 29; 9:7.

2. http://www.asthme.csst.qc.ca/document/Info_Med/IdCauses/Bernstein/Occupational%20Asthma%20-%20Agents%20by%20occupation.pdf

3. Kogevinas M, Zock JP, Jarvis D, Kromhout H, Lillienberg L, Plana E, Radon K, Torén K, Alliksoo A, Benke G, Blanc PD, Dahlman-Hoglund A, D'Errico A, Héry M,Kennedy S, Kunzli N, Leynaert B, Mirabelli MC, Muniozguren N, Norbäck D, Olivieri M, Payo F, Villani S, van Sprundel M, Urrutia I, Wieslander G, Sunyer J, Antó JM.Lancet. Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS-II).2007 Jul 28;370(9584):336-41.

4. Toren K,BlancPD.Asthma caused by the workplace is common-a systematic analysis of the polpulation attributable fraction.BMC Pulm Med 2009;9:7

5. 5.G. Moscato, G. Pala, C. Barnig, F. De Blay, S. R. Del Giacco, I. Folletti, E. Heffler, P. Maestrelli, G. Pauli, L. Perfetti, S. Quirce, J. Sastre, A. Siracusa, J. Walusiak-Skorupa and R. Gerth van Wjik EAACI Position Paper: EAACI consensus statement for investigation of work-related asthma in non-specialized centres ALLERGY (2012): Volume 67, Issue 4, April 2012, Pages: 491–501.

6. Jessica Weakley, Mayris P. Webber, Jackson Gustave, Kerry Kelly, Hillel W. Cohen, Charles B. Hall, David J. Prezant .Trends in respiratory diagnoses and symptoms of firefighters exposed to the World Trade Center disaster: 2005–2010.Preventive Medicine, Volume 53, Issue 6, 1 December 2011, Pages 364-369

7. Vandenplas O, Ghezzo H, Munoz X, Moscato G, Perfetti L, Lemière C et al.What are the questionnaire items most useful in identifying subjects with occupational asthma.Eur Respir J2005;26:1056–1063.

8. Arrandale VH, Tarlo SM, Pratt MD, Sasseville D, Kudla I, Holness DL.Occupational contact allergens: are they also associated with occupational asthma?Am J Ind Med. 2012 Apr;55(4):353-60.

9. Moore VC, Jaakkola MS, Burge CB, Pantin CF, Robertson AS, Burge PS.Shift work effects on serial PEF measurements for occupational asthma.Occup Med (Lond). 2012 Oct;62(7):525-32.

10. Feasibility of monitoring nasal and exhaled nitric oxide with a handheld analyzer during specific inhalation challenge.Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Jan;108(1):65-6

11. Pignatti P, Frossi B, Pala G, Negri S, Oman H, Perfetti L, Pucillo C, Imbriani M, Moscato G.Oxidative Activity of Ammonium Persulfate Salt on Mast Cells and Basophils: Implication in Hairdressers' Asthma.Int Arch Allergy Immunol. 2012 Nov 23;160(4):409-419

12. Quirce S, Lemière C, de Blay F, del Pozo V, Gerth Van Wijk R, Maestrelli P, Pauli G, Pignatti P, Raulf-Heimsoth M, Sastre J, Storaas T, Moscato G.Noninvasive methods for assessment of airway inflammation in occupational settings.Allergy. 2010 Apr;65(4):445-58

13. Prince P, Lemière C, Dufour MH, Chaboillez S, Boulet LP. Airway inflammatory responses following exposure to occupational agents.Chest. 2012 Jun;141(6):1522-7.

14. Lemière C, Boulet LP, Chaboillez S, Forget A, Chiry S, Villeneuve H, Prince P, Maghni K, Kennedy WA, Blais L.Work-exacerbated asthma and occupational asthma: Do they really differ?.J Allergy Clin Immunol. 2013 Mar;131(3):704-710[Erep 2012]

Page 77: Allergy Year in Review 2012

76

15. 15.D. Talini a, b F. Novelli a L. Melosini a E. Bacci a M.L. Bartoli a S. Cianchetti a F.L. Dente a A. Di Franco a B. Vagaggini a P.L. Paggiaro.May the Reduction of Exposure to Specific Sensitizers Be an Alternative to Work Cessation in Occupational Asthma? Results from a Follow-Up Study .Int Arch Allergy Immunol 2012;157:186–193

16. Oasys Research Group.Asking a patient for a serial peak flow record. 17. www.occupationalasthma.com

Page 78: Allergy Year in Review 2012

77

Νοσήματα ενεργοποίησης μαστοκυττάρων

Σκαρλάτου Γ, Γ, Χλίβα Κ, Μακρής Μ Αλλεργιολογική Μονάδα,

Β' Κλινική Αφροδίσιων και Δερματικών Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"

Η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων και η μη φυσιολογική ανάπτυξη και συσσώρευση τους

σε διάφορα όργανα ή ιστούς είναι χαρακτηριστικό των πρωτοπαθών νοσημάτων των

μαστοκυττάρων τα οποία ορίζονται και ως μαστοκυττάρωση. Ωστόσο όλο και μεγαλύτερος

αριθμός ασθενών παρουσιάζουν κλινικά συμπτώματα που οφείλονται στην ενεργοποίηση

των μαστοκυττάρων χωρίς να πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια της μαστοκυττάρωσης

αλλά ούτε κάποιου άλλου αλλεργικού νοσήματος [1].

Ως πηγή εύρεσης των βιβλιογραφικών αναφορών χρησιμοποιήθηκε η βάση δεδομένων

PubMed του NCBI επικεντρώνοντας την αναζήτηση στους τίτλους (limits) των ακόλουθων

επιστημονικών περιοδικών που έχουν καταχωρηθεί από 1/1 έως 31/12/2012: Journal of

Allergy and Clinical Immunology (JACI), European Journal of Allergy and Clinical Immunology

(Allergy), Pediatric Allergy and Immunology (PAI), International Archives of Allergy and

Immunology (ΙΑΑΙ), Clinical and Experimental Allergy (CEA), The New England Journal of

Medicine (NEJM), The Lancet. Επιπλέον ελήφθησαν υπόψη άρθρα άλλων περιοδικών

τοποθετώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά στην προαναφερθείσα μηχανή αναζήτησης,

ανεξάρτητα ή σε συνδυασμούς αυτών: ¨Mast cell activation disease, mast cell activation

disorders, syndrome, mastocytosis, kit D816V mutation, tryptase, clonality, pediatric

mastocytosis, bone marrow, mast cells¨.

Τα νοσήματα ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων συμπεριλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα

σημείων και συμπτωμάτων τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Ως εκ τούτου τα τελευταία

χρόνια δημιουργήθηκε η ανάγκη να επαναπροσδιοριστούν τα διαγνωστικά κριτήρια αυτών

καθώς και να διευρυνθεί η παρούσα ταξινόμηση με βάση τα κριτήρια WHO [2]. Οι Valent

και συν. παρουσίασαν ένα consensus σύμφωνα με το οποίο τα κριτήρια που θεωρούνται

ενδεικτικά της συστηματικής ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων είναι τα εξής: α) τυπικά

κλινικά συμπτώματα και σημεία β) αύξηση των τιμών των επιπέδων μεσολαβητών που

απελευθερώνονται από τα μαστοκύτταρα και κυρίως της τρυπτάσης η οποία θα πρέπει να

αυξάνεται τουλάχιστον 20% σε σχέση με την αρχική τιμή της προσθέτοντας 2 ng/ml κατά

την διάρκεια ή μέσα σε τέσσερις ώρες από την έναρξη της συμπτωματολογίας και γ)

υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά από φαρμακευτική αγωγή (κυρίως χορήγηση

αντισταμινικών φαρμάκων). Σύμφωνα με το ίδιο consensus τα νοσήματα ενεργοποίησης

Page 79: Allergy Year in Review 2012

78

των μαστοκυττάρων ταξινομούνται ως : α) πρωτοπαθή (ανίχνευση μετάλλαξης του c-

KIT/κλωνικά μαστοκύτταρα) β) δευτεροπαθή (αλλεργικά ή άλλα υποκείμενα νοσήματα) και

γ) ιδιοπαθή (απουσία αλλεργικού ή άλλου υποκείμενου νοσήματος, μη ανίχνευση

μονοκλωνικών μαστοκυττάρων) [1].

Οι Kristensen και συν. μελετώντας 25 ασθενείς με διεγνωσμένη Ανώδυνη Συστηματική

Μαστοκυττάρωση (ΑΣΜ) απέδειξαν την παρουσία της συγκεκριμένης μετάλλαξης και στο

περιφερικό αίμα σε μη μαστοκυτταρικούς πληθυσμούς κυττάρων [3]. Η συγκεκριμένη

μετάλλαξη έχει επίσης ανιχνευθεί σε άλλα είδη μαστοκυττάρων του μυελού των οστών

αλλά και στο περιφερικό αίμα σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο Συστηματικής

Μαστοκυττάρωσης (ΣΜ) και ανευρεύθηκε σε CD34+ προγονικά κύτταρα της μυελοειδούς

και λεμφοειδούς σειράς [4,5]. Θεωρείται ότι η συγκεκριμένη μετάλλαξη συμβαίνει πιθανόν

σε ένα πολυδύναμο προγονικό κύτταρο με αποτέλεσμα τη συμμετοχή πολλαπλών

κυτταρικών σειρών του μυελού των οστών και τείνει να είναι χαρακτηριστική των

προχωρημένων σταδίων της Συστηματικής Μαστοκυττάρωσης [4]. Η ανίχνευση της

μετάλλαξης c-KIT D816V σε μη μαστοκυτταρικές σειρές μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως

ισχυρότατος ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της εξέλιξης της Ανώδυνης Συστηματικής

Μαστοκυττάρωσης (θεωρείται ότι ένα μικρό ποσοστό αυτών των ασθενών θα εξελιχθεί σε

μια πιο επιθετική μορφή) [6].

Είναι γνωστό ότι η μη φυσιολογική έκφραση των CD25 ή/και CD2 στα μαστοκύτταρα του

μυελού των οστών είναι διαγνωστικό έλασσον κριτήριο της ΣΜ. Ο δείκτης CD2 είναι

μικρότερης ευαισθησίας και αξιοπιστίας από τον CD25 γιατί εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό

από την ευαισθησία του πάνελ των αντισωμάτων και των αντιδραστηρίων που

χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του [7,8].

Οι Morgado και συν. μελέτησαν μεγάλο αριθμό δειγμάτων α) μυελού των οστών (n=886) εκ

των οποίων τα 276 ήταν από ασθενείς με ΣΜ και τα υπόλοιπα 610 από ασθενείς που

έπασχαν από άλλες αιματολογικές και μη αιματολογικές διαταραχές και β) μη δερματικών

ιστών (n=153) εκ των οποίων τα 27 ήταν από τους ασθενείς με ΣΜ και τα 126 από τους

ασθενείς με άλλες αιματολογικές και μη αιματολογικές διαταραχές. Παρατήρησαν ότι η

έκφραση του CD2 στα μαστοκύτταρα δεν συμβάλλει στην διάγνωση της ΣΜ κατά την

εξέταση του μυελού των οστών αλλά και άλλων μη δερματικών ιστών συγκρινόμενη με τη

μεμονωμένη έκφραση του CD25 αλλά και την ταυτόχρονη έκφραση των CD25 και CD2.

Επιπλέον και οι δυο δείκτες παρουσιάζουν μειωμένη ευαισθησία και ειδικότητα όταν

αξιολογούνται σε άλλους ιστούς πλην του μυελού των οστών. Πιο συγκεκριμένα στα

δείγματα του μυελού των οστών η μεμονωμένη έκφραση των CD25 και CD2 και ο

Page 80: Allergy Year in Review 2012

79

συνδυασμός των δύο παρουσιάζει ευαισθησία 100%, 83,3% και 100% αντίστοιχα και

ειδικότητα 99,2%, 99,2% και 99% αντίστοιχα ενώ στα δείγματα των μη δερματικών ιστών οι

αντίστοιχες τιμές ευαισθησίας είναι 77.8%, 40,7% και 81.5% και ειδικότητας 96,8%, 85,7%

και 83,3%. Με βάση τα ευρήματα αυτά οι συγγραφείς προτείνουν ότι θα πρέπει να

αναθεωρηθεί μελλοντικά το έλασσον ανοσοφαινοτυπικό διαγνωστικό κριτήριο CD25 ή/και

CD2 WHO [9].

Όσον αφορά τις διαγνωστικές προσεγγίσεις οι Van Doormaal JJ και συν. μελέτησαν 142

ασθενείς εκ των οποίων οι 89 είχαν συμπτωματολογία που συνδέονταν με την

ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων χωρίς όμως να πληρούν τα κριτήρια WHO για τη

διάγνωση ΣΜ και οι 53 είχαν Ανώδυνη Συστηματική Μαστοκυττάρωση (ΑΣΜ) χωρίς

δερματικές βλάβες. Η διάγνωση τους έγινε με βάση τα κριτήρια WHO πλην του ελάσσονος

που αφορά την τιμή της τρυπτάσης (>20μg/l). Αξιολόγησαν τις τιμές της τρυπτάσης ορού

και των μεταβολιτών της ισταμίνης στα ούρα -μεθυλιμιδαζολικό οξικό οξύ και

μεθυλισταμίνη- θέλοντας να αξιολογήσουν κατά πόσο οι παράμετροι αυτοί μπορούν να

χρησιμοποιηθούν ως διαγνωστικοί δείκτες της ΑΣΜ χωρίς την παρουσία δερματικών

βλαβών, αλλά και ως δείκτες για το ποιοί ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο

μυελού. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι ο κίνδυνος ΑΣΜ είναι πολύ χαμηλός όταν η τιμή της

τρυπτάσης είναι <10μg/l. Όταν η τιμή >10μg/l τότε ο κίνδυνος εξαρτάται από τα επίπεδα

των μεθυλιμιδαζολικού οξικού οξέος και μεθυλισταμίνης τα οποία με την σειρά τους

καθιστούν τις πιθανότητες χαμηλές εάν είναι <176μmol/mol κρεατινίνης και <2,0 mmol

κρεατινίνης αντίστοιχα. Εάν υπερβαίνουν αυτές οι τιμές ο κίνδυνος είναι υψηλός οπότε θα

πρέπει να πραγματοποιείται οστεομυελική βιοψία. Οι ανωτέρω τιμές των

μεθυλιμιδαζολικού οξικού οξέος και μεθυλισταμίνης θεωρήθηκαν ο καλύτερος

συνδυασμός όσον αφορά ευαισθησία (85% και 81% αντίστοιχα) και ειδικότητα (86% και

93% αντίστοιχα) [10].

Οι παράμετροι μεθυλιμιδαζολικό οξικό οξύ και μεθυλισταμίνη θεωρούνται ήδη από

προηγούμενες μελέτες πιθανοί δείκτες κινδύνου για την ΣΜ [11, 12].

Συνοψίζοντας, τα αποτελέσματα των Van Doormaal JJ και συν. αμφισβητούν την αξία του

ελάσσονος διαγνωστικού κριτηρίου WHO (τιμή τρυπτάσης >20μg/l) και προτείνουν να μην

γίνεται οστεoμυελική βιοψία όταν υπάρχει υποψία ΑΣΜ και η τιμή τρυπτάσης είναι <10μg/l

[10].

Οι Alvarez–Twose και συν. εκφράζουν σημαντικές επιφυλάξεις σχετικά με την συστηματική

αποφυγή οστεομυελικής εξέτασης σε ασθενείς με τιμή τρυπτάσης <10μg/l [13] αφού σε

δική τους μελέτη το 28% των ασθενών με συμπτώματα που συνδέονται με την

Page 81: Allergy Year in Review 2012

80

ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων χωρίς δερματικές βλάβες και τιμή τρυπτάσης <10μg/l

διαγνώσθηκαν τελικά με ΣΜ (2 ασθενείς) και σύνδρομο μονοκλωνικής ενεργοποίησης

μαστοκυττάρων (2 ασθενείς) όταν εφαρμόστηκαν διαγνωστικές μέθοδοι υψηλής

ευαισθησίας (ανοσοφαινότυπος με πολυπαραμετρική κυτταρομετρία ροής και ανάλυση

πλήρως κεκαθαρμένων / κλασματοποιημένων δειγμάτων μυελού των οστών) για την

ανίχνευση της μετάλλαξης KIT σε ασθενείς με ΑΣΜ χωρίς δερματικές βλάβες [14]. Με αυτές

τις μεθόδους αποφεύγονται τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα αφού σε αυτούς τους

ασθενείς υπάρχει χαμηλό κυτταρικό φορτίο που μεταφράζεται σε απουσία

μαστοκυτταρικών συναθροίσεων στον μυελό των οστών [15].

Τα τελευταία χρόνια αναδεικνύεται ο σημαντικός ρόλος της ιντερλευκίνης-31 (IL-31) σε

χρόνια φλεγμονώδη δερματικά νοσήματα (οζώδης κνήφη, ατοπική δερματίτιδα και άλλα)

[16,17] ενώ δεν έχει διερευνηθεί ο ρόλος της στην μαστοκυττάρωση. Οι Hartmann και συν.

κατάφεραν να διευκρινίσουν κατά πόσο τα επίπεδα της IL-31 αυξάνονται στην

μαστοκυττάρωση καθώς και πόσο διαφέρουν στις κατηγορίες της νόσου. Μελέτησαν 60

ασθενείς (38 ενήλικες και 12 παιδιά) και 10 υγιή άτομα. Όλα τα παιδιά έπασχαν από

δερματική μαστοκυττάρωση (CM) ενώ από τους ενήλικες οι 30 είχαν μη προχωρημένη νόσο

και οι 8 προχωρημένη. Τα επίπεδα της IL-31 στα υγιή άτομα είχαν εύρος τιμών μεταξύ 23,1

και 111,3 pg/ml ενώ στους υπόλοιπους ασθενείς το εύρος κυμαινόταν μεταξύ 24,5 και 781

pg/ml με τις υψηλότερες τιμές να καταγράφονται στα πιο προχωρημένα στάδια της νόσου.

Επιπλέον τα επίπεδα IL-31 συνδυάζονταν και με το ποσοστό διήθησης των μαστοκυττάρων

στο μυελό των οστών. Στους ασθενείς με ποσοστό διήθησης >15% τα επίπεδα της IL-31

ήταν σημαντικά πιο αυξημένα σε σχέση με το ποσοστό <15% [18].

Ένα σημαντικό εύρημα ήταν οι αυξημένες τιμές IL-31 στους παιδιατρικούς ασθενείς σε

σχέση με τους ενήλικες που έπασχαν από τις πιο ήπιες μορφές μαστοκυττάρωσης. Οι

ερευνητές σχολίασαν ως μη αναμενόμενο το παραπάνω εύρημα καθώς τα επίπεδα

τρυπτάσης στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι συνήθως χαμηλότερα έναντι των ενήλικων

ασθενών. Αυξημένες τιμές IL-31 ανευρέθηκαν επίσης σε ασθενείς με οστεσκλήρυνση που

είναι χαρακτηριστικό των προχωρημένων μορφών της νόσου.

Θέλοντας να καθοριστεί η κυτταρική προέλευση της IL-31 πραγματοποιήθηκε βιοψία

δέρματος και μυελού των οστών στους ασθενείς με μαστοκυττάρωση όπου αποδείχθηκε

ότι και στους δυο ιστούς η κυριότερη πηγή παραγωγής IL-31 είναι τα μαστοκύτταρα.

Συμπερασματικά οι ασθενείς με μαστοκυττάρωση παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα IL-31

και επιπλέον στους ενήλικες φαίνεται να σχετίζονται με την βαρύτητα της νόσου, τα

επίπεδα της τρυπτάσης και το ποσοστό διήθησης του μυελού των οστών [18].

Page 82: Allergy Year in Review 2012

81

Όσον αφορά την παιδιατρική μαστοκυττάρωση που θεωρείται ότι έχει καλύτερη πρόγνωση

οι Alvarez–Twose και συν. διερεύνησαν πληθυσμό 111 παιδιών με μέση ηλικία 9 μηνών

που έπασχαν από μαστοκυττάρωση του δέρματος (80 με Κηλιδοβλατιδώδη Δερματική

Μαστοκυττάρωση, 22 με Οζώδη Μαστοκυττάρωση και 9 με Διάχυτη Δερματική

Μαστοκυττάρωση) μέσα στους πρώτους 18 μήνες από την έναρξη της νόσου. Οι

συγγραφείς υποστήριξαν ότι υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ κλινικών και εργαστηριακών

ευρημάτων και πιο συγκεκριμένα των αυξημένων επιπέδων της τρυπτάσης και της

εκτεταμένης δερματικής συμμετοχής καθώς και ότι οι δυο αυτοί παράμετροι μπορούν να

θεωρούνται ως παράγοντες κινδύνου για την βαρύτητα της νόσου στα παιδιά.

Πιο συγκεκριμένα οι μεγαλύτερες μέσες τιμές τρυπτάσης παρατηρήθηκαν στα παιδιά με

εκτεταμένες δερματικές βλάβες >90% της επιφάνειας του σώματος σε σχέση με τα παιδιά

με δερματική συμμετοχή <90% της επιφάνειας του σώματος (τιμές τρυπτάσης: 45,5μg/l vs

5,2μg/l). Το ίδιο παρατηρήθηκε στα παιδιά με βαθμό βαρύτητας 4 (επείγουσα

αντιμετώπιση και νοσηλεία) σε σχέση με τα υπόλοιπα (τιμές τρυπτάσης: 46,2μg/l vs 5,2μg/l

αντίστοιχα). Επιπλέον με βάση τις ROC καμπύλες οι ιδανικές τιμές τρυπτάσης ως

προγνωστικού παράγοντα για: α) καθημερινή φαρμακευτική αγωγή β) νοσηλεία και γ)

αντιμετώπιση σε ΜΕΘ είναι 6,6 μg/l , 15,5 μg/l και 30,8 μg/l αντίστοιχα (ευαισθησία και

ειδικότητα 77% και 79%, 100% και 95%, 100% και 96% αντίστοιχα) [19].

Σε μια μελέτη των Alvarez–Twose και συν. συγκρίθηκε η κλινική χρησιμότητα της

βαθμολογίας του Ισπανικού Δικτύου Μαστοκυττάρωσης (REMA score) σε σχέση με τα

επίπεδα της βασικής τρυπτάσης του ορού για την πρόβλεψη της κλωνικότητας των

μαστοκυττάρων αλλά και της ΣΜ. Συμπεριλήφθησαν 158 ασθενείς με μέση ηλικία τα 50 έτη

με σοβαρά συστηματικά συμπτώματα προκαλούμενα από την ενεργοποίηση των

μαστοκυττάρων χωρίς δερματικές βλάβες εκ των οποίων οι 80 είχαν ΣΜ ενώ από τους

υπόλοιπους 78 που δεν πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια WHO για ΣΜ, οι 11 είχαν την

μετάλλαξη c-KIT και ταξινομήθηκαν ως ασθενείς με μονοκλωνική διαταραχή ενεργοποίησης

μαστοκυττάρων (c-sMCAD), οι 52 δεν είχαν την μετάλλαξη και ταξινομήθηκαν ως ασθενείς

με μη κλωνική διαταραχή ενεργοποίησης μαστοκυττάρων ενώ στους υπόλοιπους 15 δεν

ήταν δυνατός ο έλεγχος παρουσίας ή μη της μετάλλαξης KIT λόγω του χαμηλού κυτταρικού

φορτίου στο μυελό των οστών. Τα επίπεδα τρυπτάσης ήταν >25μg/l στο 51% των ασθενών

με ΣΜ και στο 26% των ασθενών με μη ΣΜ ενώ επίπεδα <15μg/l βρέθηκαν στο 31% των

ασθενών με μη ΣΜ και στο 11% των ασθενών με ΣΜ.

Με βάση την ανάλυση ROC αναδείχθηκε μεγαλύτερη ευαισθησία και παρόμοια ειδικότητα

της βαθμολογίας REMA σε σχέση με τις τιμές της τρυπτάσης (84% vs 59% και 74% vs 70%

Page 83: Allergy Year in Review 2012

82

για την κλωνικότητα των μαστοκυττάρων και 87% vs 62% και 73% vs 71% για την διάγνωση

της ΣΜ) [14].

Στα πλαίσια των θεραπευτικών προσεγγίσεων οι Brazzelli και συν. παρουσίασαν 5 ασθενείς

που έπασχαν από Ανώδυνη Συστηματική Μαστοκυττάρωση με επικρατούσα δερματολογική

συμπτωματολογία-σοβαρό κνησμό (αξιολογήθηκε με βάση την κλίμακα VAS) και δεν

ανταποκρίνονταν στην θεραπεία με αντισταμινικά και ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν

αντενδείξεις για φωτοχημειοθεραπεία. Υποβλήθηκαν για αυτό σε θεραπεία με υπεριώδη

ακτινοβολία Β στενής ζώνης με λαμπτήρες φθορισμού μέγιστης εκπομπής 311-313 nm με

πλήρη ύφεση των δερματικών βλαβών και του κνησμού μετά από 40,3 θεραπείες κατά

μέσο όρο (μέση διάρκεια θεραπείας 3,5 μήνες) και μέση αθροιστική δόση 51,4 J/cm [20].

Παρόμοια θετικά αποτελέσματα είχαν αναφερθεί σε μελέτη των Prignano και συν. σε 7

ασθενείς που έπασχαν από Μελαγχρωματική Κνίδωση [21].

Page 84: Allergy Year in Review 2012

83

Βιβλιογραφία

1. Valent P et al, Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: A consensus proposal, Int Arch Allergy Immunol 2012; 157:215-225

2. Valent P et al, Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria, Eur Journal of Clin Investigation 2007; 37(6):435-453

3. Kristensen T et al, Circulating KIT D816V mutation-positive non-mast cells in peripheral blood are characteristic of indolent systemic mastocytosis, Eur Journal of Hematology ,89,42-46

4. Garcia-Montero AC et al, KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders:A prospective study of the Spanish Network of mastocytosis (REMA) in a series of 113 pts, Blood 2006; 108:2366-72

5. Orfao A et al, Recent advances in the understanding of Mastocytosis: the role of KIT mutations, Br Journal of Hematology 2007; 138:12-30

6. Escribano L et al, Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 pts, J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 514-21

7. Escribano L et al, Indolent systemic mast cell disease in adults: immunophenotyping characterization of bone marrow mast cells and its diagnostic implications, Blood 1998; 91:2731-2736

8. Escribano L et al, Immunophenotyping analysis of mast cells in mastocytosis: when and how to do it. Proposals of the Spanish network on mastocytosis (REMA) Cytometry B Clin Cytom 2004;58B:1-8

9. Morgado J et al, Immunophenotyping in systemic mastocytosis diagnosis: CD25 positive alone is more informative than the CD25 and/or CD2 WHO criterion, Modern Pathology 2012;25, 516-521

10. Doormaal V JJ et al, Tryptase and histamine metabolites as diagnostic indicatiors of indolent systemic mastocytosis without skin lesions, Allergy 2012 ,67, 683-690

11. Keyzer JJ et al, Improved diagnosis of Mastocytosis by measurement of urinary histamine metabolites, N Engl J Med, 1983;309:1603-1605

12. Olafsson JH, Cutaneous and systemic mastocytosis in adults. A clinical, histopathological and immunological evaluation in relation to histamine metabolism, Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1985;115:1-43

13. Alvarez-Twose I et al, Contribution of higly sensitive diagnostic methods to the diagnosis of systemic mastocytosis in the absence of skin lesions, Allergy 2012 (67), 1190-1191

14. Alvarez-Twose I et al, Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms, Int Arch Allergy Immunol 2012; 157:275-280

15. Alvarez-Twose I et al, Clinical, biological and molecular characteristics of systemic mast cell disorders presenting with severe mediator- related symptoms, J Allergy Clin Immunol 2010;125:1269-1278

16. Dillon SR et al, Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice, Nat Immunol 2004;5:752-760

17. Comelissen C et al, Signaling by IL-31 and functional consequences, Eur J Cell Biol 2012;91:552-66

18. Hartmann K et al, Serum IL-31 levels are increased in a subset of patients with mastocytosis and correlate with disease severity in adult patients, J Allergy Clin Immunol 2012.dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2012.11.008

Page 85: Allergy Year in Review 2012

84

19. Alvarez-Twose I et al, Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis, Allergy 2012, 67, 813-821

20. Brazzelli V. et al, Indolent systemic mastocytosis treated with narrow-band UVB phototherapy: study of five cases, J of the European Academy of Dermatology and Venereology 2012,26,465-469

21. Prignano F et al, Cutaneous mastocytosis: succesfull treatment with narrowband ultraviolet B phototherapy, Clin Exp Dermatol 2010;26:1-2