Allgemeine Pharmakologie und ToxikologieSS 2017

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik ‐ Pharmakodynamik

Resorption  (Absorption)Verteilung (Distribution)

Biotransformation (Metabolism)

Exkretion (Excretion)

Rezeptor‐Wechselwirkung,chemische Läsion

resorptive Verfügbarkeit

biologische Verfügbarkeit

Effekt

Pharmako‐ bzw. Toxikokinetik Pharmako‐ bzw. Toxikodynamik= Wirkung des Organismus auf Substanz = Wirkung der Substanz auf Organismus

Invasion

Elimination

Wege der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen

Blut

Inhalation über die Lunge

Parenterale Gabe

Leber Niere

Zielorgan

Galle

Faeces

Urin

Orale Gabe

Aufnahme über die Haut

Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenDas fluid mosaic‐Model der Zellmembran

• Lipophile Substanzen können durch Lipiddoppelschicht diffundieren• Für polare Verbindungen ist Membran weitgehend impermeabel

Diffusion (Konzentrationsgradient als treibende Kraft)

Energieabhängige Transportsysteme(carriervermittelter oder vesikulärer Transport)

Filtration

Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenMechanismen

Diffusion durch Lipidmembran ist abhängig von

• Verteilungskoeffizient (VK) des Pharmakons 

• Ionisationsgrad der Substanz  (bestimmt durch Dissoziationskonstante (pKa) und pH‐Wert der Lösung)

z.B. Magensaft

z.B. M

agen

schleimha

utzelle

pH = 7: Säure zu 99% ionisiert

pH = 3: Säure zu 50% ionisiert

z.B. Salicylsäure (pKa = 3)

Octanol/Wasser‐Verteilungskoeffizient

Decamethonium* < 0,002

Tubocurarin* 0,008

Morphin 5

Acetylsalicylsäure 17

Digitoxin 70

Halothan 200

Thiopental 1.200

Chlorpromazin > 100.000

*Quartäre Verbindung

Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenDiffusion durch Lipidmembran

Kapillartypen ‐ Aufbau, Vorkommen, Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle

“diskontinuierlich”Endothel und BasalmembranlückenhaftLeber, Milz, rotes Knochenmark

“fenestriert”Das Endothel besitztdurch Membranenverschlossene ÖffnungenPlexus chorioideus, Mukosades Magen‐Darm‐Trakts, Niere, Drüsen

Interzelluläre Verbindung(tight junction)

“kontinuierlich”mit zusätzlichaufgelagertenGliazellenGehirn und Rückenmark

gut durchlässig

nahezu undurchlässig

sehr durchlässig

wenig durchlässig

“kontinuierlich”Endothel und BasalmembranlückenlosHerz‐ und Skelettmuskel, glatter Muskel

Barrierefunktion des Gefäßendothels

Polare Verbindungen, dievom Gehirn benötigtwerden, werden über aktiveTranporter aufgenommen

Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenPermeabilität der Blut‐Hirn‐Schranke

Aufnahme von Pharmaka ‐ Resorption

• Um systemisch wirken zu können, müssen Arzneistoffe in die Blutbahn gelangen und an ihren Wirkort transportiert werden

• Bei intravasaler Gabe gelangt der Arzneistoff direkt in die Blutbahn

• Bei anderen Applikationsarten muss  der Arzneistoff erst vom Applikationsort ins Blut aufgenommen werden: Resorption (Absorption)

• Die Resorption eines Arzneistoffs wird bestimmt durch  Gesetzmäßigkeiten der Permeation biologischer Membranen

Physiko‐chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs

Galenik (pharmazeutisch‐technologische Verarbeitung) des Arzneistoffes

Resorptionsquote (%) =resorbierte Substanzmenge  x 100zur Resorption verfügbare Substanzmenge

• Intravenöse (i.v.) Injektion Verabreichte Dosis ist unmittelbar zu 100% im

Organismus bioverfügbar

Hohe Konzentrationswelle (Bolus) kann zu UAWs(z.B. Reizung des Gefäßendothels) führen

i.v. Injektion sollte daher grundsätzlich nicht zuschnell erfolgen

• Intravenöse (i.v.) Infusion Bessere Steuerbarkeit der Konzentration im Blut

(durch Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit)

• Intraarterielle (i.a.) Injektion Gefahr der Gewebsschädigung durch unverändert

hohe Arzneistoffkonzentration

Anwendung nur, wenn Arzneistoff gezielt inbestimmte Gefäßgebiete eingebracht werden soll,z.B. Röntgenkontrastmittel zur Gefäßdarstellung,Zytostatika in tumorversorgende Gefäße

Parenterale Applikation = Injektion, Infusion„am Darm vorbei“, „unter Umgehung des Darmes“ (zu altgriech. pará „neben“ und énteron „Darm“)

Aufnahme von Pharmaka Parenterale Applikation

Aufnahme von Pharmaka Parenterale Applikation

• Intramuskuläre (i.m.) und subkutane (s.c.) Injektion

• Wirkeintritt langsamer als bei i.v. Applikation, daArzneistoff erst von Injektionsstelle zu Kapillarendiffundieren muss

• Wichtig für Resorptionsgeschwindigkeit sind

Löslichkeit des Arzneistoffes am Injektionsort

lokale Durchblutung

• Depoteffekte lassen sich erzielen durch

wenig wasserlösliche Formen (z.B. Zink‐Insulin)

Injektion lipophiler Arzneistoffe in öliger Lösung(z.B. Sexualhormone)

• Gefahr der Gewebeschädigung höher als bei i.v.Injektion

Parenterale Applikation = Injektion, Infusion„am Darm vorbei“, „unter Umgehung des Darmes“ (zu altgriech. pará „neben“ und énteron „Darm“)

Trachea

Bronchien

Bronchiole

Alveole

Kapillaren

Erythrocyt

Kapillare

Aufnahme von PharmakaResorption durch die Lunge

• Über die Lunge können

Gasförmige

Feste

Flüssige

Stoffe resorbiert werden

• Teilchen mit einem Durchmesser von > 10 µm erreichen nur die oberen Atemwege

2‐10 µm gelangen bis in die Bronchiolen

< 2 µm dringen bis in die Alveolen vor

• Der Stoffausstausch erfolgt an der Alveolarmembran

• Durch die große Austauschfläche (90 m2) und starke Durchblutung können Arzneistoffe raschresorbiert werden (Wirkeintritt u.U. vergleichbar mit i.v. Injektion)

• CAVE: Systemische Wirkungen auch bei lokaler Therapie im Bereich der Bronchien möglich!

Aufnahme von PharmakaResorption über die Haut

• Lipophile Arzneistoffe können über die Hautresorbiert werden

• Hydrophile und höhermolekulare Substanzenwerden über die intakte Haut kaum oder garnicht resorbiert

• Haupthindernis ist das Stratum corneum mitseinem sehr geringen Wassergehalt (5‐10%)

• Durch Abdecken der Haut mitwasserundurchlässigen Okklusivverbändenlässt sich der Wassergehalt der Haut unddamit die Resorption verbessern

• Transdermale Therapeutische Systeme (TTS)können den Wirkstoff über mehrere Tagekontrolliert abgeben (z.B. Nicotin‐Pflaster zurRaucherentwöhnung, transdermale Applikation von Fentanylzur Schmerztherapie)

Oberhaut (Epidermis)

Lederhaut (Corium)

Stratum corneum

(Hornschicht)

Tastkörperchen mit Gefäßnetz

Talgdrüse

Schweißdrüse Muskel

Haarbalg Unterhaut (Subcutis)

Fettpolster

Die in Klammern gesetzten Zahlen geben die pH‐Werte in den einzelnen Abschnitten an.

Resorptio

nsflä

che

Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Verdauungstrakt

• Fremdstoffe können in allen Abschnitten des Magen‐Darm‐Traktes resorbiert werden

• Nur lipophile, ungeladene Stoffe werden gut resorbiert

• Für Ort und Geschwindigkeit der Aufnahme sind entscheidend

Durchblutung

Resorptionsfläche

pH‐Wert

Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Verdauungstrakt

Tubocurarin (Hauptkomponente des Pfeilgiftes) lähmt die quergestreifte Muskulatur durch Hemmungnicotinerger Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran.

oral

parenteral

Keine Resorption

Die in Klammern gesetzten Zahlen geben die pH‐Werte in den einzelnen Abschnitten an.

Resorptio

nsflä

che

Aufnahme von PharmakaResorption aus der Mundhöhle

• Lipophile Substanzen werden rasch resorbiert

• Arzneistoff gelangt ohne die Leber zu passieren in den Kreislauf

• Kleine Oberfläche geringe Resorptionskapazität

Nur geeignet für Substanzen, die bereits in kleinen Dosen wirksam sind und nach oraler Gabedurch präsystemische Metabolisierung unzureichend aufgenommen werden (z.B. Glyceroltrinitrat)

Faktoren, welche die enterale Resorption von Fremdstoffen beeinflussen

1. Substanzeigenschaften• Wasserlöslichkeit• Lipophilie (Verteilungskoeffizient)• Molekülmasse• Säure‐/Base‐Charakter, pK

2. Galenische Faktoren• Zerfall der Arzneiform (Desintegrationszeit)• Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit• Galenische Hilfstoffe

3. Anatomie, Physiologie• Oberfläche des Magen‐Darm‐Trakts• Durchblutung des Magen‐Darm‐Trakts• pH‐Verhältnisse im Magen‐Darm‐Trakt• Magenentleerungszeit• Passagezeit im Darm• “Präsystemischer” Metabolismus in Darm und Leber

4. Beeinflussung der Resorption durch andere Stoffe• Andere Pharmaka• Nahrungsaufnahme

Aufnahme von PharmakaEnterale Resorption

Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Magen

• Arzneistoffe, die im sauren Magensaft überwiegend ionisiert vorliegen (basische Verbindungen, starkeSäuren), werden nicht oder nur beschränkt resorbiert

• Säureempfindliche Arzneistoffe (z.B. Penicilline) können durch Magensäure zerstört werden

• Relativ kleine Oberfläche und geringere Durchblutung geringe Bedeutung für Resorption

• ABER: Entleerungszeit des Magens spielt wichtige Rolle für Schnelligkeit des Wirkeintritts(je schneller Arzneistoff in Dünndarm gelangt und dort resorbiert wird, desto eher setzt Wirkung ein!)

Verlangsamt durch Beschleunigt durch

Fettreiche Kost

Feste Nahrung Große Flüssigkeitsmengen

Sehr warme Nahrung

Übergewicht

Liegen auf der linken Seite Liegen auf der rechten Seite

Herzinfarkt Duodenalulkus

Wehen

Migräne

Trauma, Schmerzen

Arzneistoffe• Muskarinrezeptor‐Antagonisten• Trizyklische Antidepressiva• Opiate (z.B. Pethidin)

Arzneistoffe• Parasympathomimetika• Metoclopramid

Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Darm

• Hauptresorptionsort für Arzneistoffe nach oraler Gabe ist Dünndarm (große Fläche, guteDurchblutung)

• Resorption im Dickdarm hat geringe Bedeutung, nur relevant bei Retardpräparaten Beschleunigter Dünndarmpassage (Diarrhö, Abführmittel)

• Präsystemische Elimination und Bioverfügbarkeit

• Beim Durchtritt durch dieDarmschleimhaut könnenArzneistoffe metabolisiertwerden (intestinaler First‐Pass‐Effekt)

• Mit dem Pfortaderblutgelangen Substanzen in dieLeber, wo sie bei der erstenLeberpassage durchMetabolisierung aus demBlut eliminiert werdenkönnen (hepatischer First‐Pass‐Effekt)

• Nur ein Teil dereingenommenen Dosisgelangt in den systemischenKreislauf (= ist bioverfügbar)

Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Rektum

• Geringe Resorptionsfläche

• Schwer kontrollierbare Einflussfaktoren (Füllung, Defäkation)

• Resorption aus Rektum unzuverlässig (nicht für Arzneistoffe, die exakt dosiert werdenmüssen!)

• Sinnvoll am ehesten für lipophile Arzneistoffe, wenn orale Einnahme nicht möglich ist:Erbrechen, Übelkeit, Schluckbeschwerden (z.B. ältere Patienten), Bewusstlosigkeit, Krämpfe(z.B. Diazepam), Säuglinge(z.B. Fieberzäpfchen)

• Umgehung des hepatischen First‐Pass‐Effektes (venöses Blut aus unterenRektumabschnitten fließt nicht zur Pfortader)

Verteilung von PharmakaVerteilungsräume

• Im systemischen Kreislauf angekommene Arzneistoffeverteilen sich mit dem Blutstrom im Körper Zunächst bevorzugt in die am stärksten durchbluteten Organe

Dann Umverteilung in weniger gut durchblutete Organe

• In welche Verteilungsräume ein Arzneistoff gelangt hängt ab Physiko‐chemischen Eigenschaften (Lipophilie, Molekülgröße)

Eigenschaften der begrenzenden biologischen Membranen

% des KG% des HZV

Bsp. Verteilung und Umverteilung von Thiopental

Verteilung von PharmakaVerteilungsräume

Phase I Übertritt vom Blut in das Gehirn 

Phase II Rasche Umverteilung in die Skelettmuskulatur 

Phase III Langsame Umverteilung ins Fettgewebe

Die Kreissektoren geben das relative Volumen der Verteilungsräume in % vom Körpergewicht wieder.

Verteilung von PharmakaBindung an Plasmaproteine

• Viele Arzneistoffe binden reversibel an Plasmaproteine z.B. Albumin bindet v.a. saure Arzneistoffe wie Phenprocoumon (99%) und Salicylsäure (80%)

z.B. 1‐Glykoprotein bindet lipophile basische Arzneistoffe wie Chinidin (80%) und Propranolol (95%)

• Protein‐Arzneistoff‐Komplex kann biologische Membranen kaum permeieren (gelangt nicht an Wirkort,wird nicht eliminiert)

• Sehr rasche Einstellung des Gleichgewichts an gebundenem und freien Anteil

1. Die Pharmakokinetik beschreibt die Wirkung eines Arzneistoffes auf denOrganismus.

2. Polare Verbindungen können ungehindert durch Membranendiffundieren.

3. Die Diffusion eines Arzneistoffs durch eine Lipidmembran ist abhängigvom Verteilungskoeffizienten und Ionisationsgrad der Substanz.

4. Eine sehr schnelle i.v. Injektion kann durch hohe Konzentrationswelle zuReizungen des Gefäßendothels führen.

5. Bei intramuskulärer Injektion ist der Wirkeintritt vergleichbar dem bei i.v.Applikation.

6. Feste Stoffe können über die Lunge nicht resorbiert werden.

LernkontrolleRichtig oder Falsch?

LernkontrolleRichtig oder Falsch?

1. Lipophile Arzneistoffe können über die Haut resorbiert werden, hydrophileund höhermolekulare Substanzen werden über die intakte Haut kaum oder garnicht resorbiert.

2. Für Ort und Geschwindigkeit der Resorption aus dem Verdauungstrakt sindDurchblutung, Resorptionsfläche und pH‐Wert entscheidend.

3. Der Dickdarm spielt aufgrund seiner großen Resorptionsfläche die größte Rollebei der Aufnahme von Arzneistoffen aus dem Verdauungstrakt.

4. Feste Nahrung, fettreiche Kost und Opiate verzögern die Entleerungszeit desMagens und damit die Resorption und Wirkung von Arzneimitteln.

5. Unter dem hepatischen First‐Pass‐Effekt versteht man die Elimination oralaufgenommener Substanzen durch Metabolisierung bei der erstenLeberpassage.

Fremdstoff Metabolit A Metabolit B

Galle

Urin

Funktionalisierung

(Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Desalkylierung, Desaminierung)

Konjugation

Elimination von PharmakaElimination durch Biotransformation

Phase I Phase II

PhenolBenzol

Phenyl- ß-D-glucuronid

Phase-II-Konjugation

Phase-I-Oxidation

-

HOO

O

COO

H

H OH

H

H

HOOH

H

Bsp. Biotransformation von Benzol

Elimination von PharmakaEnzyme des Phase I Metabolismus

• Cytochrom‐P450 Enzyme

• Andere Oxidationsenzyme Alkoholdehydrogenasen (ADH)

Aldehyddehydrogenasen (ALDH)

Xanthinoxidase

Aminoxidasen• Monoaminoxidasen• Diaminoxidase• Flavinhaltige Monooxygenasen (FMO)

• Reduktasen (u.a. Cytochrom‐P450 Enzyme katalysieren unter hypoxischen Bedingungen Reduktionsreaktionen)

• Esterasen und Epoxidhydrolasen

Elimination von PharmakaCytochrom P450 Enzyme  

• Membrangebundene Proteine, die v.a. im glatten ER vonHepatozyten vorkommen

• Häme als prosthetische Gruppe

• In reduzierter Form (Fe 2+) Komplex mit CO, dessen maximaleUV‐Absorption bei 450 nm liegt

• Mischfunktionelle Monooxygenasen:                                     katalysieren Übertragung von atomarem Sauerstoff

• Katalysieren Funktionalisierungsreaktionen durch

Oxidation Hydroxylierung Desalkylierung Desaminierung Dehalogenierung

Elimination von PharmakaSystematik der humanen Cytochrom P450 Enzyme 

CYP 2D6

Familie< 40% Sequenz‐

homologie

Unterfamilie< 55% Sequenzhomologie

Isoform

Cytochrom P450 Spezifischer Gehalt(pmol/mg)

Anteil an gesamtem P450‐Gehalt (%)

CYP1A2 1 – 65 7 – 18CYP2A6 1 – 27 1 – 7CYP2B6 0 – 3 0 – 0,25CYP2C (2C8, 2C9, 2C18, 2C19) 30 – 90 12 – 24CYP2D6 1 – 9 0.2 – 4CYP2E1 10 – 34 4 – 10CYP3A (3A4, 3A5, 3A7) 45 – 147 18 ‐ 40

Cytochrom P‐450 Enzymgehalte in der menschlichen Leber

CYP

1

2

3

4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 27, 51

A1A2

A6B6C8C9C18C19D6E2J2

A4A5

Theophyllin, Clozapin

NicotinCyclophosphamidTolbutamidDiclofenacVerapamilOmeprazolCodein, Propafenon, ImipraminParacetamolAmiodaron

Cyclosporin A, Verapamil

Elimination von PharmakaCytochrom P450 katalysierte Reaktionen

• Aliphatische Hydroxylierung

• Epoxidierung

• Aromatische Hydroxylierung

• N‐Oxidation

• S‐Oxidation

R CH (O)CH R' R CH CH R'O

R CH3 R CH2OH(O)

(O) O

H

H

OH

R NH2 R NHOH(O)

R S (O)R' R S R'

O(O) R S R'

O

O

Elimination von PharmakaCytochrom P450 katalysierte Reaktionen

• N‐Desalkylierung

• O‐Desalkylierung

• Desaminierung

• Entschwefelung

• OxidativeDehalogenierung

R NH CH3(O) R NH CH2OH R NH2 + HCHO

R O CH3(O) R O CH2OH R OH + HCHO

R CH CH3

NH2

(O) R C CH3

NH2

OH

R CO CH3 + NH3

S C S(O) S C S

O

O C S + S

R CH2(O)X R CH(OH) X R CH O + H X

Elimination von PharmakaBeteiligung unterschiedlicher CYP‐Isoenzyme

Bsp. Verapamil

Elimination von PharmakaNicht CYP‐katalysierte Oxidationsreaktionen

• Alkohol‐ und Aldehyddehydrogenasen (Bsp. Ethanol)

ALDH 2ADH

• Flavinhaltige Monooxygenasen (FMO) (Bsp. N‐Oxidation von Imipramin)

Elimination von PharmakaHydrolysen und Hydratisierungsreaktionen

• Hydrolyse von Procain durch Plasmaesterasen

• Hydratisierung von Carbamazepin‐Epoxid durch mikrosomale Epoxidhydrolasen

Elimination von PharmakaEnzyme und Reaktionen des Phase II Metabolismus

• Glucuronyltransferasen

• Sulfotransferasen

• Konjugation mit Aminosäuren

• N‐Acetyltransferasen

Biosynthese von UDP‐Glucuronsäure (aktivierte Glucuronsäure)

Glucose-1-P + UTP

Pyro- phosphorylase

UDP-Glucose Glycogen

NAD+

NADH + H+

UDP-Glucuronsäure

UTP = Uridintriphosphat

P = Phosphat

UDP = Uridindiphosphat

Elimination von PharmakaEnzyme und Reaktionen des Phase II Metabolismus

Der Cofaktor PAPS stellt aktiviertes Sulfat bereit

O

O OH

CH 2OPOSO

O

OH

O

O OH

O S O

O

O

O3P2-

-

-3'-Phosphoadenosin-5'-phosphat +

Phenol

+

3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS)

Adenin

Arylsulfotransferase

Elimination von PharmakaEnzyme und Reaktionen des Phase II Metabolismus

• Methyltransferasen

• Glutathiontransferasen Konjugation mit Glutathion (GSH; γ‐L‐Glutamyl‐L‐cysteinylglycin)

Schrittweise Prozessierung der GSH‐Konjugate zum Cystein‐Konjugat(enzymatische Abspaltung der Aminosäuren Glutamat und Glycin)

N‐Acetylierung des Cystein‐Konjugats zum N‐Acetylcystein‐Konjugat(Mercaptursäure): Ausscheidung als Mercaptursäure

Elimination von PharmakaElimination durch Exkretion

• Ausscheidung von Fremdstoffen erfolgt überwiegend renal oder biliär

• Renale bzw. biliäre Ausscheidung wird wesentlich von physiko‐chemischenEigenschaften bestimmt Substanzen mit Molekulargewicht von < 400 – 500: vorwiegend renal

Substanzen mit Molekulargewicht von > 400 – 500: vorwiegend biliär

• Die Ausscheidung erfolgt v.a. transportervermittelt Organische Anionentransporter (OAT)

Organische Kationentransporter (OCT)

ABC‐Transporter (ATP‐binding cassette) (immer Effluxtransporter!), z.B.

MDR1 (multi drug resistance; p‐Glykoprotein)

MRP2 (multidrug resistance‐associated protein)

Elimination von PharmakaRenale Exkretion

• Renale Ausscheidung wird bestimmt durch

Glomeruläre Filtration alle gelösten, nicht an Proteine gebundenen Stoffe < 20

kDa werden glomerulär filtriert

Konzentration im Filtrat (= Primärharn) entsprichtKonzentration des freien Arzneimittels im Plasma

Tubuläre Sekretion Aufnahme des Arzneistoffs aus dem Blut in die

Tubuluszelle durch (Influx‐)Transporter in derbasolateralen Membran

Transport des Arzneistoffs aus der Tubuluszelle heraus inden Urin durch apikale (Efflux‐)Transporter

Tubuläre RückresorptionDurch die Konzentrierung des Primärharns erscheinen polareStoffe ca. 100fach konzentriert im Urin:

Lipophile Substanzen werden passiv rückresorbiert

Organische Säuren und Basen werden nur in nicht‐ionisierter Form reabsorbiert (Ausscheidung abhängig vonUrin‐pH: Säuren werden im alkalischen Urin, Basen besser imsauren Urin ausgeschieden!)

• Wichtigstes Organ für Ausscheidung von polaren, wasserlöslichen Fremdstoffen (Mr > 400‐500)(Lipophile Substanzen werden wegen tubulärer Rückresorption nicht effizient über die Nieren ausgeschieden)

Elimination von PharmakaBiliäre Exkretion

• Leberzellen transferieren verschiedene polare Arzneimittelund endogene Substanzen (z.B. Gallensäuren) vom Blutplasmains Lumen intrahepatischer Gallengänge

Influx‐Transporter auf der Blutseite sorgen fürAufnahme in Hepatozyten

Efflux‐Transporter an der kanalikulären Membransorgen für die Ausscheidung in die Galle

• Lipophile Substanzen werden in Hepatozyten metabolisiertund als polare Metaboliten biliär sezerniert

• Bevorzugt werden Substanzen > 400 Da biliär ausgeschieden

• Arzneistoffe, die als Glucuronsäurekonjugate mit der Gallein den Darm gelangen, können durch bakterielle Enzymegespalten und erneut resorbiert werden: enterohepatischerKreislauf (z.B. Morphin, Östrogene)

Elimination von PharmakaIntestinale Ausscheidung

• ABC‐Transporter wie MDR1 (p‐Glykoprotein) üben aktive Barrierefunktion aus

• Sie transportieren in die Enterozyten aufgenommenen Fremdstoffe zurück insDarmlumen

verringerte Resorption und damit Bioverfügbarkeit

Arzneimittelinteraktionen• Enzyminduktion• Enzymhemmung

Genetisch bedingte und temporäre Unterschiede in der Aktivität fremdstoffmetabolisierender Enzyme

EnzymArzneistoff Metabolit

Toxizität

Unzureichende Wirkung

Normale Wirkung

Genetische Polymorphismen

Sequenzvariationen mit einer Allelfrequenz >1% (<1% = seltene genetische Varianten), dieeine veränderte Aktivität von Cytochrom P450 Enzymen bewirken und damit denArzneistoffmetabolismus beeinflussen.

Cytochrom P450 Häufigkeit defizienter Metabolisierer Arzneistoffe

CYP2D6 Defekt bei 5‐10%Ultraschnell > 1,5%

Trizyklische AntidepressivaPropafenon, MetoprololCodein

CYP2C9 Reduzierte Aktivität bei 1,5% Diclofenac, IbuprofenPhenytoin

CYP2C19 Defekt bei 3% DiazepamOmeprazol

Genetisch bedingte Unterschiede im ArzneistoffmetabolismusCytochrom P450 ‐ Polymorphismen

Bedeutung von CYP Polymorphismen für die Therapie mit Nicht‐selektiven Monoamin‐Rückaufnahme‐Inhibitoren

Amitriptylin NortriptylinCYP2C19

Demethylierung

CYP2

D6

Hyd

roxylie

rung

CYP2

D6

Hyd

roxylie

rung

10‐Hydroxyamitriptylin 10‐Hydroxynortriptylin

CYP2D6

CYP2C19

aktivNA >> 5‐HTantriebssteigernd

aktivNA ~ 5‐HTsedierend

inaktivinaktiv

Große interindividuelle Unterschiede in der Wirkintensität, Wirkdauer und Wirkqualität!

CYP2D6 Phänotyp Konsequenz Therapieempfehlung

Ultrarapid Beschleunigter Abbau zu inaktiven MetabolitenTherapieversagen

Alternative WirkstoffeErhöhung der Dosis (TDM)

Extensive Normaler Metabolismus Empfohlenen Dosis

Intermediate Verlangsamter Abbau zu inaktiven MetabolitenUAWs Dosisreduktion um 25% (TDM)

Poor Drastisch reduzierter Abbau zu inaktiven MetabolitenUAWs

Alternative WirkstoffeDosisreduktion um 50% (TDM)

Empfehlungen für die Therapie mit Amitriptylin/Nortriptylin basierend auf CYP2D6 Phänotyp

Genetisch bedingte Unterschiede im ArzneistoffmetabolismusCytochrom P450 ‐ Polymorphismen

Genetisch bedingte Unterschiede im ArzneistoffmetabolismusPolymorphismen arzneistoffabbauender Enzyme

EnzymHäufigkeit defizienter

Metabolisierer

Bsp. für Fremd‐bzw. Arzneistoff Konsequenz

Thiopurin S‐Methyltransferase  bis 1% Azathioprin Schwere Leukopenien, 

teils letaler Ausgang

ALDH2 in Asien bis 50% Ethanol (Acetaldehyd) Alkoholintoleranz

NAT2 ca. 50% Aromatische Amine (z.B. Benzidin)

erhöhtes Blasen‐Krebs‐Risiko 

Bsp.

Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus Enzymhemmung

Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus durch CYP‐Hemmung bzw. CYP‐Induktion

Cyclosporin A

CYP3A4Hemmung

z.B. Itraconazol

verzögerte Cyclosporin A Elimination

Nephro‐toxizität

Cyclosporin A

CYP3A4Induktion

CYP3A4Hemmung

z.B. RifampicinJohanniskraut

z.B. Itraconazol

beschleunigte Cyclosporin A Elimination

verzögerte Cyclosporin A Elimination

Transplantat‐abstoßung

Nephro‐toxizität

Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus durch CYP‐Hemmung bzw. CYP‐Induktion

1. Cytochrom P450 Enzyme katalysieren durch Übertragung von atomaremSauerstoff Phase I Funktionalisierungsreaktionen wie Oxidationen,Hydroxylierungen und Desalkylierungen.

2. Isoenzyme der Cytochrom P450 Unterfamilie CYP2C und CYP3A spieleneine bedeutende Rolle im Arzneistoffmetabolismus.

3. Ein Arzneistoff wird grundsätzlich nur über ein bestimmtes CYP Isoenzymmetabolisiert.

4. Die Cytochrom P450 vermittelte Oxidation von Benzol führt über dieZwischenstufe eines Epoxids zur Bildung von Phenol, welchesunverändert ausgeschieden wird.

5. Ethanol wird in zwei Schritten durch die Alkoholdehydrogenase und dieAldehyddehydrogenase zur Essigsäure abgebaut.

LernkontrolleRichtig oder Falsch?

LernkontrolleRichtig oder Falsch?

1. Glucuronyltransferasen katalysieren die Konjugation von Arzneistoffen mitUDP‐Glucose.

2. Nach Konjugation mit Glutathion, schrittweisem Abbau der GSH‐Konjugate zuden entsprechenden Cystein‐Konjugaten und N‐Acetylierung werdenSubstanzen als Merkaptursäuren ausgeschieden.

3. Substanzen mit einem Molekulargewicht von < 400 – 500 werden vorwiegendüber die Galle, Substanzen mit einem Molekulargewicht von > 400 – 500vorwiegend über die Nieren ausgeschieden.

4. Tubulär sezernierte Arzneistoffe werden durch Influx‐Transporter an derapikalen Membran in die Tubuluszellen aufgenommen und über basolateraleEfflux‐Transporter ins Blut abgegeben.

5. Genetische Polymorphismen in fremdstoffmetabolisierenden Enzymen könnenzu großen interindividuellen Unterschieden in der Wirkintensität, Wirkdauerund Wirkqualität von Arzneimitteln führen.