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Allgemeine Regeln der Antibiotikatherapie und praktische Beispiele zum Vorgehen in der Kleintierpraxis

Prof. Dr. Wolfgang Bäumer, Dip. ECVPTInstitut für Pharmakologie und Toxikologie, Fachbereich Veterinärmedizin,

FU Berlin

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Resistenzlage in der Kleintierpraxis

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Grundsätzliches zur Antibiotikawirkung

• konzentrationsabhängig (z.B. Fluorchinolone, Aminoglykoside) • Wirksamkeit in erster Linie vom Erreichen einer ausreichend hohen

Spitzenkonzentration abhängig

• zeitabhängig (übrige derzeit verwendete Antibiotika)• Zeitspanne entscheidend, innerhalb derer die Wirkstoffkonzentration im

Zielgewebe ausreichend weit oberhalb der MHK des zu bekämpfenden bakteriellen Erregers liegt

Konzentrationsabhängig und zeitabhängig wirkende Antibiotika

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4

0K

onz

entr

atio

n (

c)0 2 4 6 8 10 12

Zeit (t)

MHK

1

cmax

2

Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika

• cmax/MHK • cmax = maximale Konzentration• Forderung: cmax/MHK > 10

oder

• Quotient AUIC = AUC / MHK• AUC = Fläche unter der Kurve (Plasmaspiegel)• Forderung:

• AUIC > 125 (gramnegative Erreger)• AUIC > 30-40 (grampositive Erreger)

1 = Konzentrations-abhängigkeit

0

Ko

nze

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atio

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c)

0 2 4 6 8 10 12Zeit (t)

MHK

1

cmax

2

Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika

• Für Aminoglykoside bester PK/PD-Parameter:

• cmax/MHK • cmax = maximale Konzentration• Forderung: cmax/MHK > 10

Klinische Studie: Menschen mit Infektionen mit gram-negativen Erregern

• cmax/MHK = 2 etwa 50% der Patienten klinische Besserung• cmax/MHK = 12 etwa 90% der Patienten klinische Besserung

Aber Aufgrund von UAW nicht unbegrenzt zu erhöhen!!

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5

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Ko

nzen

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(c)

0 2 4 6 8 10Zeit (t)

MHK

1

cmax

2

Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika

Für Fluorchinolone bester PK/PD-Parameter:

• Quotient AUIC = AUC / MHK• AUC = Fläche unter der Kurve (Plasmaspiegel)• Forderung:

• AUIC > 125 (gramnegative Erreger)• AUIC > 30-40 (grampositive ErregerQuotient AUIC = AUC / MHK

Klinische Studie: Kälber infiziert mit Mannheimia haemolytica, Behandlung mit Danofloxacin

Bolusinfusion hoher Cmax/MHK

i.v.-Infusion lange T>MHK

Hoher Cmax/MHK resultierte in besserer klinischer Wirksamkeit und Eradikation der Bakterien (Sarasola et al., 2002)

Vergleichbare AUC/MHK

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Übersicht der Wirkmechanismen

Übersicht der Resistenzmechanismen

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http://textbookofbacteriology.net/resantimicrobial_3.html

‐Lactamantibiotika

• Zugelassene Wirkstoffe: Procain-Penicillin, Amoxicillin, Cefalexin, Cefovecin

• Wirkmechanismus• Bakterizid durch Hemmung der Transpeptidase Hemmung der

Mureinsynthese, Zellwandsynthese

• Spektrum• gram-positive Erreger erheblich stärkere Zellwand

hauptsächlich gegen gram-positive Erreger • Amoxicillin breiteres Wirkungsspektrum

• PK• Penicilline ionisiert in Plasma, schlechte Penetration durch

Membranen (↑↑ Entzündung), Vd: 0,3 l/kg, schlechtes Eindringen in Abszesse, HWZ: 0,7 h

• Elimination renal (aktiv sezerniert)• Zeitabhängiges Antibiotikum

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I Penicillin GII AmoxicillinIII penicillinaseempfindliches P.IV z.B. CloxacillinV Cephalosporine

-Lactamantibiotika

• Indikationen

• Behandlung bakteriell bedingter Haut- und Atemwegserkrankungen, Indikation für Amoxicillin recht breit (Atemwege, Urogenitaltrakt, septikämische Erkrankungen)

• Dosierung • Procain-Benzylpenicillin 20-50000 IE alle 48 h i.m., sc

C-max niedriger, HWZ: 15 h• Amoxicillin, 5-10 mg/kg s.c., i.m., p.os• Cefalexin 25 m,g/kg 2x tgl. p.os.

• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen• Allgemein gut verträglich• Selten Verdauungsstörungen• Procain führt bei versehentlicher intravaskulärer Gabe (i.m.) zu Erregungszuständen (Krämpfen)

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-Lactamantibiotika

• Cefovecin• Anwendungsgebiete

• Hund: Pyodermien, Wunden (S. pseudintermedius, β-hämolytischeStreptokokken, Escherichia coli und/oder Pasteurella multocida).

• Harnwegsinfektionen (E. coli und/oder Proteus-Spezies).• Begleittherapie periodontalen Therapie Porphyromonas spp. und Prevotella spp.• Katze: Hautinfektion Pasteurella multocida, Fusobacterium spp., Bacteroides

spp., Prevotella oralis, β-haemolytische Streptokokken und/oder Staphylococcuspseudintermedius.

• Harnwegsinfektionen (E. coli)

• PK/PD• Dosierung: 8 mg/kg 1x s.c., HWZ: 5-7 d, mittlere Zellpenetration, hohe -

Lactamasestabilität

• 3 beschriebene Resistenzmechanismen,• Produktion von -Laktamasen (über 190, z.T. induzierbar, über

Plasmide übertragen; -Laktamasen gramnegativer Keime schwerer zu inaktivieren als die grampositiver Keime)

• verminderte Penetration durch die äußere Zellmembran • Veränderung der PBPs

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Aminoglykosid-Antibiotika

• Zugelassene Vertreter: z.B. Gentamicin, Kanamycin, Spectinomycin

• Wirkmechanismus• Bakterizid durch Bindung an ribosom. 30 S-Untereinheit Fehlsteuerung der

Proteinsynthese Nonsense-Proteine, reduziert unter aneaeroben Zuständen

• Spektrum• Vorwiegend gram-negativ• Synergismus mit -Lactamantibiotika: bessere Aufnahme in Bakterien,

komplementäres Spektrum

• PK• hochpolar, schlechte Penetration durch Membranen, Vd: 0,2 l/kg

(Extrazellulärflüssigkeit), HWZ: ca. 1,5 h• Elimination renal • Konzentrationsabhängiges Antibiotikum

(Aktories et al., 2005)

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Aminoglykosid-Antibiotika

• Gentamicin

• Indikationen• Infektionen des Atmungstraktes, Infektionen der Harnorgane und der Gebärmutter, Infektionen des Magen‐Darm‐Traktes, Septikämie

Dosierung 4,4 mg/kg 2x tgl. i.m., langsam i.v. 1 tgl. 2,2 mg/kg (Hunde < 2 Wochen)

• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen• Nephrotoxisch (Tubulus-Nekrose)• Neuromuskuläre Blockaden• Ototoxizität (seltener)• Muskelirritation (i.m.)

Wirkungsspektrum: „alte“ Chinolone enges Spektrum im

gramneg. Bereich zur Behandlung von Harnwegsinfektionen

„neue“ Chinolone breites Wirkungsspektrum (auch

Staphylokokken/ Streptokokken) Konkurrenz zu Tetrazyklinen,

Aminopenicillinen, Cephalosporinen, Trimethoprim/Sulfonamid-

Komb.

Wirkungsmechanismus: bakterizide Wirkung durch Hemmung

der bakt. DNA-Gyrase (Topoisomerase II). Zusätzlich Hemmung

der Topoisomerase IV. Diese wichtig für Trennung von 2

verbundenen DNA-Molekülen nach der Replikation.

PK: Sehr gute Verteilung (auch z.B. Haut, Knochen), sehr gute orale

Bioverfügbarkeit. Z.T. Umwandlung in aktive Metaboliten (Cipro)

Fluorchinolone

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„Neue“ Fluochinolone in der Tiermedizin

Enrofloxacin, Marbofloxacin- Sehr breite Anwendung in der Kleintierpraxis, sehr viele Präparate

Orbifloxacin- lokale Anwendung bei akuter Otitis externa in Kombination mitGlukokortikoid Mometason und Antimykotikum Posaconazol für Hunde

PradofloxacinNeueste Entwicklung („Fluorchinolon der 3. Generation“), breites Spektrum, hohe Verteilung (2-4 l/kg), HWZ 6-7 h, Dos: 3-5 mg/kgHunde: Behandlung von Wundinfektionen, oberflächlicher und tiefer Pyodermie (S. pseudintermedius), akuten Harnwegsinfektionen, verursacht durch empfindliche Stämme von Escherichia coli, S. pseudintermedius) und zur Unterstützung der Therapie (Zahnreinigung, chirurgische Maßnahmen) von schweren Infektionen des Zahnfleisches und (anaerobe Organismen, z.B. Porphyromonas spp. und Prevotellaspp.).Katzen: Behandlung von akuten Infektionen der oberen Atemwege (Pasteurella multocida, Escherichia coli, S. pseudintermedius).

Nebenwirkungen/Toxizität von Chinolonen: • gastroint. NW • zentrale Erregungserscheinungen bis zu Krämpfen (durch Glucocorticoide potenziert)• Überempfindlichkeitsreaktionen • Blutbildveränderungen • bei Jungtieren Gelenkknorpelschäden kontraindiziert bei Schwangerschaft und bei

Kindern und Jugendlichen. • Bei Hunden nach hohen Dosen von Pefloxacin Linsentrübungen• Bei Katzen Retinopathien nach Enrofloxacin (BCRP)

Resistenzen• sowohl chromosomal als auch plasmidiniduzierte Resistenzen (Beeinträchtigung der

Permeabilität, geringere Affinität zur Gyrase)

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Sulfonamid-Trimethoprim-Kombinationen

Zugelassen z.B. Sulfadiazin, Sulfadimidin (+ Trimethoprim)WirkmechanismusSulfonamide als falsches Substrat (p-Aminobenzoesäure), gestörte Folsäuresynthese, gestörte bakterielle DNA-SyntheseTrimethoprim inhibiert die Dihydrofolat-Reduktase

SpektrumPotenzierte Sulfonamide haben breites Wirkungsspektrum (keine oder geringe Wirkung bei Pseudomonas spp, Mycoplasma spp., Klebsiella spp.)Insgesamt steigende Resistenzentwicklung

Sulfadiazin

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Sulfonamid-Trimethoprim-Kombinationen

PK

• Ausreichende orale Bioverfügbarkeit, gute Verteilung ( Körperwasser) unterschiedliche HWZ (Hd.) (Trimethoprim: 3 h, Sulfadimethoxin: 8-13 h, Sulfadoxin: 30-80 h, Sulfadimidin: 10-11 h, Sulfadiazin: 7-10 h) Sequentialeffekt (am Wirkort T:S 1:20) oft nur kurze Zeit erreicht.

• Inaktivierung durch nekrotisches Gewebe und Eiter (Quelle von p-Aminobenzoesäure)

• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

renale NW bei Überschreiten der Löslichkeit im Harn (v.a. bei saurem Urin) Kristallausfällung Oligurie bis Anurie durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Sulfonamid-Kombinationen zu minimieren

– Reversible Neutropenie

– Verdauungsstörungen

–Tremor, Ataxie, Kollaps nach zu schneller i.v.-Injektion möglich

Tetrazykline

•Zugelassen: Doxycyclin für Hunde, Augensalbe

•Hemmung der der Proteinsynthese bakteriostatisch

• Tetrazykline verhindern Bindung von Transfer-RNA an den Messenger-RNA-Ribosomkomplex

Lüllman et al., 2. Aufl., 1994

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Tetrazykline

•Gute Verteilung auch intrazellulär auch Wirkung gegen z.B. Chlamydien, Mykoplasmen, Rickettsien…

• Resistenz

– Primär resistent sind Proteus spp. und Pseudomonas aeroginosa

– Etliche Keime haben mittlerweile eine plasmidvermittelte Mehrfachresistenz entwickelt.

• Tetrazykline aktiv heraustransportiert

• Tetrazykline benutzen ebenfalls Porine durch Modifikationen können diese schlechter passierbar sein

• Parallelresistenzen zu allen Tetrazyklinen

Kombination ja/nein???

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