Embed Size (px)
Citation preview
Institutionen för fysik, kemi och biologi
Examensarbete kandidat Kemisk Biologi/C-uppsats
ALZHEIMERS SJUKDOM
– DIABETES TYP 3?
Molekylärfysiologiska länkar och samband från den samlade litteraturen
Erik Nicklagård
Examensarbetet utfört vid Linköpings Universitet sep/10 - jan/11
LITH-IFM-G-EX--10/2384—SE
Linköpings Universitet, Institutionen för fysik, kemi och biologi.
581 83 Linköping
ALZHEIMERS SJUKDOM –
DIABETES TYP 3? Molekylärfysiologiska länkar och samband från
den samlade litteraturen
Författare: Erik Nicklagård1
Handledare och examinator: Professor Per Hammarström2
1. Kemisk Biologi, Protein Science, Institutionen för Kemi & Biologi, IFM, Linköping
2. Institutionen för Kemi & Biologi, IFM, Linköpings Universitet
LITH-IFM-G-EX--10/2384—SE, Examensarbete kandidat Kemisk Biologi
C-uppsats, Linköping 2011
Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demens och kännetecknas av intracellulärt neurofibrillärt
trassel (NFT) bestående av proteinet tau och extracellulära plack, uppbyggda av peptiden amyloid beta (Aβ). En
växande skara studier har börjat peka mot att AD är en hjärnspecifik typ av diabetes. Insulinresistens följt av
hyperinsulinemi och hyperglykemi är kännetecken för diabetes mellitus typ 2 (DMT2) och har visat sig vara en
riskfaktor för AD. Insulin, ett hormon som kontrollerar glukoshomeostasen i perifera nervsystemet (PNS) och är
viktigt för minne och inlärning, transporteras över blod-hjärnbarriären i en mättnadsbar transportmekanism och dess
koncentration i centrala nervsystemet (CNS) minskar vid DMT2 och AD. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), ett
neuronskyddande protein som minskar ogynnsam β-sekretasklyvning av amyloid precursor protein (APP) i
amyloidkaskadhypotesen, minskar i koncentration i hjärnan när mycket insulin transporteras in i CNS. γ-sekretas
ökar sin aktivitet på APP vid höga halter kolesterol som är vanligt vid DMT2, Aβ fungerar då som en negativ
inhibitor till HMG-Coa reduktas (HMGR), enzymet som bildar kolesterol och kan därmed reglera kolesterolhalterna.
Regleringssystem för Aβ i blod-hjärnbarriären (BBB) som p-GP, LRP-1 och RAGE rubbas vid DMT2. Aβ och
insulin delar samma degraderingssystem, insulin degrading enzyme (IDE), som reglerar halterna Aβ och insulin.
Dessutom har Aβ oligomerer visat sig kunna bryta ned insulinreceptorer (IR). Vidare har läkemedel mot diabetes
visat sig lindra demens hos AD patienter. I den här rapporten gås de molekylärfysiologiska sambanden igenom i
detalj. Slutligen finns det fog för ett samband mellan metabolt syndrom, en riskfaktor för DMT2, och AD.
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
FÖRKORTNINGAR .................................................................................................................................... 1
INLEDNING ............................................................................................................................................... 3
ALZHEIMERS SJUKDOM ........................................................................................................................... 3
Symtom ................................................................................................................................................ 3
Plack och neurofibrillärt trassel ........................................................................................................... 4
APP....................................................................................................................................................... 4
Apolipoprotein E .................................................................................................................................. 5
AD – Diabetes typ 3? ........................................................................................................................... 5
DIABETES MELLITUS TYP 2 ....................................................................................................................... 5
Typ 2 diabetes vanligt hos AD-patienter. ............................................................................................ 6
INSULINS/IGF-1:s ROLL I HJÄRNAN.......................................................................................................... 6
För höga halter insulin i CNS ................................................................................................................ 8
INSULINRECEPTORER ............................................................................................................................... 9
Insulinreceptorer känsliga för ADDLs .................................................................................................. 9
En ond cirkel uppstår? ....................................................................................................................... 10
INSULINS/IGF-1:s BETYDELSE FÖR APP KLYVNING ................................................................................ 10
α-sekretas .......................................................................................................................................... 10
β-sekretas .......................................................................................................................................... 10
CREB ................................................................................................................................................... 11
RENSNING AV Aβ FRÅN CNS .................................................................................................................. 12
P-GLYKOPROTEIN ............................................................................................................................... 12
RAGE .................................................................................................................................................. 12
LRP-1 .................................................................................................................................................. 13
DEGRADERINGEN MED IDE ................................................................................................................... 14
DYSLIPIDEMI RISKFAKTOR ..................................................................................................................... 15
LÄKEMEDEL MOT DIABETES HJÄLPER AD PATIENTER ........................................................................... 16
HYPOTETISKT FÖRLOPP FÖR AD – DIABETES TYP 3 (Fig. 23) ................................................................. 17
Hur uppstår insulinresistens i CNS? ................................................................................................... 18
DISKUSSION ........................................................................................................................................... 19
TACK TILL ............................................................................................................................................... 20
REFERENSER: ......................................................................................................................................... 20
1
1
FÖRKORTNINGAR α2M = Alpha-2 macroglobulin Aβ = Amyloid beta peptid AD = Alzheimers sjukdom (Alzheimer’s disease) ADDLs = Amyloid-beta derived diffusible ligands ‘ AGE = Advanced glycation end products AMPK = AMP aktiverat proteinkinas APP = Amyloid precursor protein ApoE = Apolipoprotein E Asp = Aspartat/Asparginsyra BBB = Blod-hjärnbarriären CREB = cAMP response element-binding protein CDK5 = Cyclin-dependent kinase 5 CNS = Centrala nervsystemet CSV = Cerebralspinalvätska DMT1 = Diabetes Mellitus typ 1 DMT2 = Diabetes Mellitus typ 2 ER = Endoplasmatiska retikulumet FPG = Fasting plasma glucose GABA = Gammaaminobutyratsyra (γ-aminobutyric acid) Glycer-AGE = Glyceraldehyd Advanced Glycation End Products GS = Glykogensyntas GSK = Glycogen synthase kinase HDL = High-density lipoprotein HMGR = Hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktas HR = Hazard ratio IAPP = Islet of amyloid polypeptide IDE = Insulin degrading enzyme IGF-1 = Insulin-like growth factor 1 IGF-1R = Insulin-like growth factor 1 receptor IR = Insulinreceptor IRS = Insulinreceptorsubstrat kDa = KiloDalton LDL = Low-density lipoprotein LRP-1 = Low density lipoprotein receptor-related protein 1 MCI = Mild kognitiv svikt (Mild cognitive impairment) NASH = Non-alcoholic steatohepatitis NDEA = N-Nitrosodietylamin NFT = Neurofibrillärt trassel P-GP = P-Glykoprotein PKB = Proteinkinas B PI3 = Fosfatidylinositol-3-kinas (Phosphoinositide 3-kinase) PNS = Perifera nervsystemet PPARγ = peroxisome proliferator-activated receptor gamma PS = Presenelin RAGE = Receptor for advanced glycation end products ROS = Reaktiva syreradikaler (Reactive oxygen species). SM = Sphingomyelin TNFα = Tumor necrosis factor alpha Ser = Serin Thr = Treonin (Threonine)
2
3
INLEDNING Metabolt syndrom, Alzheimers sjukdom (AD =
Alzheimer’s Disease) och diabetes typ 2 (DMT2)
har de senaste åren ökat kraftigt i världen.
Metabolt syndrom är ett samlingsnamn på
riskfaktorer för att utveckla hjärt-kärlsjukdom
och DMT2 med ett metabolt ursprung.
Riskfaktorerna är fetma(centralt), försämrad
blodfettsprofil, högt blodtryck och
insulinresistens.
Det har på senare år framkommit en mängd
litteratur i ämnet som pekar mot att Alzheimer
är en hjärnspecifik diabetes. Den här rapporten
går igenom kopplingen med diabetes och dess
biokemiska komplikationer som bland annat
hyperglykemi, hyperinsulinemi och perifer
insulinresistens.
ALZHEIMERS SJUKDOM AD är den vanligaste formen av demens i
västvärlden och förekomsten av den ökar
accelerationsartat3,40. Detta är bekymmersamt då
AD är en mycket dyr sjukdom för samhället, i till
exempel USA har den år 2000 räknats som det
tredje dyraste sjukdomstillståndet efter
hjärtsjukdom och cancer och är där den sjunde
vanligaste dödsorsaken24,40. Dödligheten i AD
har också ökat procentuellt åren 2000-2006
jämfört med andra folksjukdomar där den
minskat (Fig. 1).
Figur 1. Beskrivning av dödligheten I AD jämt emot andra sjukdomar från Alzheimer's disease facts and figures av Alzheimer's Association, 201040. Y-axeln visar dödsorsak och X-axeln visar procentuell minskning eller ökning.
I Storbritannien kostar demens samhället runt 17
miljoner pund varje år, eller ungefär 25 tusen
pund per person och förekomsten av sjukdomen
förväntas öka kraftigt (Fig. 2)25. Att förstå
riskfaktorer för AD och hur sjukdomen uppstår
på ett fysiologiskt och molekylärt plan är därför
av yttersta vikt för att kunna förebygga eller bota
sjukdomen.
Figur 2. Antalet personer med sporadisk AD i Storbritannien (y-
axel) och det projicerade antalet fram till 2051 (x-axel), från
Dementia UK – The full report (Knapp, M., Prince, M. et al.
2007)25
Symtom
De första symtomen som uppstår när man
drabbas är vanligtvis försämrat korttidsminne
och degenereringen börjar förmodligen i
hippocampus där minnen formas. Språket som
formas i hypotalamus brukar vara nästa attribut
som drabbas och det blir svårare att hitta rätt
ord, detta följt av degenerering av frontallobens
logiska del vilket påverkar planerings- och
problemlösningsförmåga. Minskad aptit vilken
styrs av hypotalamus gör att patienten under hela
sjukdomsförloppet tappar kraftigt i vikt.
Sedermera drabbas känslocentrat i limbiska
systemet och humörsvängningar uppstår och
tilltar varvid humöret blir allt svårare att
kontrollera. Förnuft och vett minskar gradvis
och till slut försvinner även långtidsminnet.
Patienten minns då inte de mest fundamentala
sakerna som till exempel sina nära och kära.
Koordinationen blir sämre och slutligen har
sjukdomsförloppet nått det stadiet där patienten
inte längre kan ta hand om sig själv och är helt
och hållet beroende av vård. Patienten dör för
4
det mesta cirka 7-8 år efter diagnos, inte sällan av
en extern faktor som till exempel infektion.
Plack och neurofibrillärt trassel
Plack och neurofibrillärt trassel, NFT, är
karaktäristiskt i AD-hjärnor26. Amyloid beta
(Aβ), en peptid på 40-42 (43) aminosyror som
produceras genom hela livet, aggregerar och
bildar extracellulära fibriller som placken består
av29. Aβ42 är mer aggregeringsbenäget än den
kortare varianten på 40 aa på grund av sin mer
hydrofoba c-terminal. Placken består av fibriller
där själva fibrillaxeln är uppbyggd av
betasträngar med parallella betaflak som korsar
varandra4. Men det är förmodligen inte dessa
karaktäristiska fibriller som utgör den toxiska
formen utan de oligomerer, även kallade ADDLs
(Abeta-derived diffusible ligands) som bildas
från den monomera formen av Aβ4227. Glenner
och Wong var de första som isolerade Aβ i
mitten av 80-talet, men placken upptäcktes av
Alois Alzheimer redan 1906142-143. ADDLs var
länge ett in vitro fenomen men anses nu vara en
orsak till skadorna som uppstår i hjärnan hos
AD individer. I en studie av Dimitra et al. 2005,
har man använt nanopartiklar för att detektera
dessa förmodade AD patogener hos AD
patienter i CSV30. In vivo hos friska människor
kan antagligen chaperonsystem förhindra att
ADDLs uppstår i för stor utsträckning31.
Giftigheten av oligomererna ifrågasätts i en
studie från 2009 av Hardy J, som menar att en
fysiologisk roll för amyloiderna inte kan
uteslutas166.
Hyperfosforylering av Tau, ett protein som
stabiliserar mikrotubuli i nervceller, kan bilda
NFT intracellulärt vilket är ett förlopp
förknippat med AD7. Bland annat kan mikroglia
aktiveras vid oligomeriseringen av tau vilket
leder till inflammation163. NFT har länge ansetts
vara en konsekvens av Aβ aggregeringen i
amyloidkaskadhypotesen6. Med amyloidkaskad-
hypotesen menar man kort sagt att mer Aβ
bildas på grund av ökad β-sekretasklyvning av
APP vilket leder till aggregering och skadliga
oligomerer. En obalans mellan produktion och
rensning som det initiala förloppet (mer om i
nästa stycke). Problemet med denna hypotes,
som också är den största av de som finns, är att
man ofta inte tar hänsyn till att det många gånger
är en mutation i APP som framkallat AD och
ökade Aβ koncentrationer hos den
modellorganism man undersöker. Nya studier
tyder på att tau aggregering är det initiala
förloppet162-163. Dels på grund av att tau kan
hyperfosforyleras vilket kan aktivera mikro-
gliaceller som leder till kraftiga inflammatoriska
signaler. Men även på grund av en klyvning av
caspas 3 vid Asp421 på tau. Detta kan också leda
till aggregering. Förmodligen ger klyvningen ett
nukleerings-center vilket kan öka risken för
aggregering av proteinet162. Själva klyvningen
orsakas av hyperglykemi.
APP
Aβ bildas från Amyloid precursor protein (APP),
ett 695, 751, eller 770 aminosyror stort
intracellulärt protein som klipps av tre särskilda
sekretaser, α, β och γ8.
Man vet att fyra gener är sammankopplade till
AD vilket också ger genetisk evidens för Aβs roll
i AD32. Två presenelin(PS)mutationer som
påverkar γ-sekretasklyvning och vilka är de
valigaste i familjär AD. Dessa mutationer leder
till ökat Aβ42/40 ratio. Ett flertal mutationer (ett
20-tal) har hittats i APP, både i och utanför Aβ-
regionen som kan leda till antingen mer Aβ42
(som med sin mer hydrofobiska karaktär har
större benägenhet att självassociera) men mindre
Aβ40, eller ökad produktion av både Aβ40-42.
Till sist apoE4 allelen som är en av de största
riskfaktorerna för AD tillsammans med
åldrande36-37,40. Upp emot 50 % av AD patienter
bär på apoE4 allelen37.
1-5 procent av Alzheimersfallen är familjära37-39,
de familjära fallen är autosomalt dominanta och
beror på punktmutationer i antingen APP-, PSI-
eller II-genenerna37. Resten, 95-99 procent, är
sporadiska fall och presenterar symptom vid
ungefär 65 års ålder eller äldre. Den troliga
siffran familjära fall är förmodligen mindre än så.
Färre än 0,1 procent är nog mer likt sanningen
då det bara är cirka 2000 familjer i världen som
bär på mutationerna165.
5
Apolipoprotein E
Apolipoprotein E (ApoE) är 34 kDa stort
kolesterol- och triglyceridbärande protein som
finns både i hjärnan och i serum. Tre olika alleler
finns för detta protein; ε2, ε3 och ε4, där ε4 är en
riskfaktor för AD och ε3 har en skyddande
effekt (Tab. 1). Expression av Apoε4 har visat
sig kunna öka depositionen av Aβ och
hyperfosofrylering av tau33-35. Om man har
dubbel uppsättning ε4 ökar risken för AD med
ungefär 12 gånger. Apoε4 har med arg-arg vid
pos 112 och 158 inte möjlighet att bilda
disulfidmedierad multimerisering som ε2 och ε3,
vilket tros vara en anledning till den ökade risken
för AD med ε4, dock är det oklart varför. För
500 000 år sedan hade förmodligen alla
människor ApoE4 allelen. En siffra som
evolutionen idag har fått ner till runt en
fjärdedel. Detta har utvecklat våra hjärnor som
till stor del består av kolesterol, vilket ApoE
transporterar. Förmodligen som ett resultat av
ökade kolesterolhalter i kroppen. Ungefär
hälften av de individer som drabbas av AD har
minst en ε4 allel.
ApoE kan mediera rensning av Aβ från centrala
nervsystemet (CNS) över blod-hjärnbarriären
(BBB) till perifera nervsystemet (PNS) med hjälp
av LDL receptor-related protein 1 (LRP-1)144.
Denna rensning över BBB till det perifera leder
till degradering av Aβ i lever och njurar. ApoE
verkar också vara nödvändigt för att astrocyter
ska kunna binda och internalisera Aβ lagringar
för nedbrytning in vitro1.
Allel Sidokedja 112 Sidokedja 158
ε2 Cys Cys
ε3 Cys Arg
ε4 Arg Arg
Tabell 1. ApoEs olika isoformer beroende på sidokedjedja 112
och 158 där ε4 är en riskfaktor för AD.
AD – Diabetes typ 3?
Ny evidens pekar mot att det finns ett samband
mellan AD och diabetes, att AD kan vara en
form av insulinresistens i hjärnan41-47. Många av
de vanligaste kännetecknen i fetma och DMT2;
hyperglykemi, hyperinsulinemi och hyper-
kolesterolemi har visat sig vara en riskfaktor för
AD9,28. Dessa faktorer bidrar till dyslipidemi
(hög halt små täta LDL partiklar och lågt HDL
kolesterol, samt höga triglycerid-koncentrationer
i serum), något som är förknippat med högre
risk för progression av AD133-134. Är Alzheimers
sjukdom diabetes mellitus typ 3?
DIABETES MELLITUS TYP 2 Cirka 285 miljoner människor i världen bedöms
lida av diabetes (typ 1 och 2) idag (Fig. 3), en
siffra som beräknas stiga till ungefär 439
miljoner år 203049. På bara de tre senaste åren
har DM ökat med 40 miljoner49. Blindhet,
amputationer, cancer, hjärtsjukdom och förtida
död är några konsekvenser vid diabetes på grund
av de komplikationer som kan uppstå10-13.
Figur 3. Förekomst av diabetes i världen år 2000 i miljoner och det uppskattade antalet 2030 (från Hossain P et al.109).
DMT2 yttrar sig i form av kronisk hyperglykemi
på grund av insulinresistens i det perifera
nervsystemet, såsom lever- muskel- och
fettceller, samt förlust av betaceller i
bukspottskörteln50-52. Diagnosen för DMT2
bekräftas vanligtvis av hyperinsulinemi med
hyperglykemi och insulinresistens med
betacellsförlust som är centralt för sjukdomen.
Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) även kallad
amylin, är ett protein upptäckt av Westermark et
al. 198751, som utsöndras tillsammans med
insulin i ett molratio (IAPP:Insulin) på ungefär
1:10053. Risken för självaggregering av IAPP blir
större när mer insulin måste utsöndras för att
kompensera för hyperglykemi samt
6
insulinresistens och aggregaten tros kunna vara
skadliga för betacellerna52. En ’molekylär
trafikstockning’ kan då inträffa som gör att
bukspottskörteln får svårare att få fram insulin
samtidigt som betacellsförlust uppstår (Fig. 4).
Upp till 80 % av betacellsfunktionen kan ha gått
förlorad när man får diagnosen50.
Figur 4. Betaceller i Langerska öar inkuberade med a) mänskligt IAPP aggregat vilket lett till betacellsförlust i bukspottskörteln och b) kontroll, utan IAPP aggregat. Båda bilderna är detekterade med konfokalmikroskop, (Ritzel 200723).
Typ 2 diabetes vanligt hos AD-
patienter.
Det finns en ökad risk för mild kognitiv svikt
(MCI = Mild cognitive impairment) eller demens
hos patienter med DMT254,56,58. Vid MCI ses
diffus plack men det är inte alltid detta leder till
AD. Studier motsäger varandra till viss del vad
det gäller ökad risk för AD hos DMT2 patienter,
men de flesta studier pekar på en ökad risk för
AD vid DMT292-95,104. Bland dessa en svensk
studie från 2008 som pekade på att det fanns en
ökad risk för AD om man hade diabetesliknande
symptom i medelåldern55. I en klinisk studie av
Janson et al. 2004 visade man att AD patienter
hade signifikant mer DMT2 och Impaired
Fasting Glucose (IFG), än sina kontroller (Fig.
5)57. Man visade också att Fasting Plasma
Glucose (FPG), ökade snabbare hos AD
patienter än hos icke AD patienter. Hos DMT2
patienter syntes ett samband mellan densiteten
av diffus plack eller neuritisk plack i hjärnan och
med hur länge man hade haft DMT2, men något
signifikant samband med DMT2 och utveckla
AD sågs inte. När samma forskargrupp jämförde
mängden IAPP amyloider i en patologisk studie,
syntes en klar skillnad mellan både AD versus
icke AD och DMT2 kontra icke DMT2 (Fig.
5)57. Både AD patienterna och DMT2
individerna hade signifikant högre koncentration
av IAPP än sina respektive kontroller.
Figur 5. Från Janson et al 200457. Visar a) förekomst av DMT2
(t.v.) och IFG (t.h.) i AD-patienter och friska kontroller. b)
fastevärde på glukos (y-axel) mot ålder (y-axel) hos AD-
patienter vs friska kontroller . c) Frekvens av IAPP amyloider (y-
axel) hos DMT2- och AD-patienter vs friska kontroller (x-axel). d)
Omfattning av IAPP amyloider (y-axel) hos DMT2- och AD-
patienter vs friska kontroller (x-axel).
En spekulativ anledning till att det kan vara svårt
att se högre prevalens av AD hos DMT2
patienter kan vara den ökade risken för
hjärtsjukdom och cancer vid diabetes10-13. Det
vill säga patienterna dör innan de får AD. Denna
slutsats dras bland annat i Hisayamastudien från
20109. I den studien som innefattade 135
obduktionsobjekt från södra Japan fastslog man
att hyperglykemi, hyperinsulinemi och
insulinresistens är riskfaktorer för AD. Andra
menar att DMT2 i sig kanske inte är tillräckligt
för att orsaka AD utan istället är en kofaktor i
sjukdomsförloppet46.
INSULINS/IGF-1:s ROLL I HJÄRNAN Insulin och insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
är strukturellt relaterade proteiner som har en
annorlunda roll i centrala nervsystemet än i det
perifera. I det perifera nervsystemet sänker
insulin blodsockret medan det i det centrala
höjer det59. Glukagon, ett konträrt hormon till
insulin som produceras i bukspottskörtelns α-
celler, höjer den perifera halten glukos när
insulin sänkt det till runt fastevärdet147. De båda
7
hormonerna reglerar på så sätt kroppens
blodsockerhomeostas.
Glukoshomeostasen i hjärnan är av yttersta vikt
och insulinsignalering har stor betydelse för
energimetabolismen i form av ATP produktion.
Däremot är det oklart om glukosupptaget
regleras med insulin hos nervceller (som i
muskelceller) (Fig. 7 & 8), eller om de eventuellt
är mer beroende av en jämviktsreglering av ATP
och GLUT8 transportörer158. Hos AD-patienter
minskar blodflödet av glukos och det celebrala
glukosanvändandet kan reduceras med 45 % och
i de senare stadierna med 65 %46.
Figur 7. Schematisk bild av Sakamoto112 över insulin-
signaleringen i en muskelcell. Insulin binder till sin receptor som
fosforyleras och aktiverar bland annat insulinreceptorsubstrat
(IRS). IRS aktiveringen leder till PI3K/Akt signalering vilket
inaktiverar GSK3β och förhindrar således hyperfosforylering av
tau. Vidare kan glykogensyntas (GS) katalysera glukos-6-fosfat,
ursprungligen glukos, till glykogen. Akt aktivering krävs för att
den insulinkänsliga glukostransportören GLUT4 ska kunna
släppa in glukos i cellen. Vid insulinresistens är denna funktion
nedsatt. I en nervcell reglerar förmodligen inte insulin
glukosmetabolismen i samma utsträckning, utan GLUT8
migrerar till cellytan på grund av jämviktsreglering av ATP.
Figur 8. I en nervcell reglerar förmodligen inte insulin
glukosmetabolismen i samma utsträckning som i en muskelcell,
utan GLUT8 migrerar till cellytan på grund av jämviktsreglering
av ATP. GSK3β hålls mindre aktiv med en indirekt signalering av
insulinreceptorerna. Om GSK3β är för aktivt riskerar tau att
förlora sitt posttranslationella jämviktsläge och hyper-
fosforyleras. Detta kan minska stabiliteten på mikrotubuli eller
leda till aggregering av tau. Bild ursprungligen av Sakamoto112,
modifierad av författaren.
Insulin har visat sig viktigt för minne, inlärning
och normal kognitiv funtion21,44. Oberoende av
de perifera glukosnivåerna så kan en tillfällig
ökning av insulin kan ha en kognitivt ökande
effekt61-62. Detta beror förmodligen på att
koncentrationerna av neurotransmittorer som
acetylkolin, noradrenalin, och dopamin i CNS
kan regleras av insulin63-64, samt att
gammaaminosmörsyra (GABA = gamma-
aminobutyric acid) och glutamat receptorer
inhiberas21. Acetylkolin, noradrenalin, och
dopamin har kognitiv betydelse, till exempel vid
experiment på möss har man sett en alternering
av insulinreceptorexpression då inlärning sker65.*
*= Dessa slutsatser (ref 61-65) finns mer utförligt sammanfattade i
Neumann et al. 200841.
Insulin bildas i bukspottskörteln medan IGF-1
bildas i levern. Bevis finns för att insulin
produceras i det centrala nervsystemet, men
mycket tyder på att det mesta insulinet kommer
ifrån det perifera nervsystemet, det vill säga från
bukspottkörtelns produktion59,80-81. Både insulin
och IGF-1 binder till insulin- och IGF-1-
receptorer som tillhör familjen tyrosinkinas-
receptorer. IGF-1 har skyddande effekter på
neuroner och bildas i högre grad i hjärnan än
insulin82. Till skillnad från insulin så ökar
transporten av IGF-1 över BBB vid höga halter
perifert59-60. Höga perifera halter insulin däremot
minskar transporten i en mättnadsbar
transportmekanism14-16,59.
Perifer insulinresistens kan leda till tillfälliga
stadier av hyperinsulinemi för att överbrygga
hyperglykemi, detta minskar transporten av
insulin in till hjärnan till i princip noll på grund
av att insulinnivåerna i CNS ökat59. Vid DMT2
ökar transporten men vid AD så minskar den,
detta stämmer överens med den minskning av
cerebralspinalvätska (CSV)-/plasmainsulin-
8
koncentration ratio som setts i både
obduktionsstudier och hos levande AD-
patienter59. Ratiot minskar också ju längre
sjukdomsförloppet fortgår84. Kronisk hyper-
insulinemi utan hyperglykemi, vilket är ett pre-
diabetiskt stadie, kommer i slutänden leda till
minskade koncentrationer insulin i CNS på
grund av mättnadssystemet i BBB83.
För höga halter insulin i CNS
Även om insulin är viktigt för neural överlevnad
i hjärnan så är för höga nivåer i CNS
neurotoxiskt och höga nivåer perifert korrelerar
med höga nivåer i CNS41. Hyperfosforylering av
tau, som kan leda till NFT ökar signifikant i CNS
på möss då de behandlas med höga eller låga
doser insulin. I en studie av Freude et al 2005,
kunde man 10 min efter injektionen av insulin se
en tydlig fosforylering av ser202 i tau i CNS17.
Ser202 kunde fosforyleras indirekt av insulin
genom Akt-, Erk-2-vägen (Fig. 8). Andra in vitro
studier har visat att Erk-2 kan fosforylera tau18-19.
Vid samma behandling på NIRKO-möss där de
neurala insulinreceptorerna slagits ut såg man
ingen fosforylering av tau17. Nedströmssignaler
av Akt, Erk-2 och GSK3β (GSK = glycogen
synthase kinase) aktivering kunde alltså inte ske
utan insulinreceptor. Det fanns en korrelation
mellan de perifera insulinnivåerna och
fosforylerat tau vid ser202. Studien visade även
att den mesta insulinsignaleringen skedde i
hippocampus och hypotalamus där signaleringen
mest ägde rum i neuroner, inte gliaceller.
Ingen fosforylering av thr231 kunde påvisas i
studien (Fig. 9). Detta kan bero på att insulin i
sig kan stimulera insulinreceptorn som med
signalvägarna PI3K och PKB kan fosforylera
ser9 på GSK3β (Fig. 8)75-76. GSK3β är
neurospecifik och har apoptotiska egenskaper
hos neuroner då den aktiveras, men skyddande
effekter då den är inaktiverad. Vid fosforylering
av ser9 är GSK3β inaktiverad och kan således
inte aktivera tau74.
Figur 9. Fosforyleringssites på tau med korresponderande
antikroppar, från Freude et al. 200517. Insulinet ledde till
fosforylering av ser202 men som väntat inte thr231.
Hyperfosforylering av ser202 på tau, något som
kan leda till NFT, är en tänkbar möjlighet vid
höga insulinnivåer i serum som vid DMT2.
Minskad fosforylering av tau på ser202 sker med
diabetetsläkemedel som Troglitazon66-67,
Troglitazon uppreglerar PPARγ-genen (PPAR =
peroxisome proliferator-activated receptors).
PPARγ migrerar till DNA i cellkärnan, och
aktiverar bland annat transkription av
insulinreceptorer när den blir aktiverad av en
agonist. Troglitazon gav signifikant minskad
fosforylering av tau vid ser202 och ser396/404.
Dessa aminosyror i tau vet man brukar vara
fosforylerade vid AD och andra
neurodegenerativa sjukdomar5.
Uppreglering av PPARγ har även visat sig ha en
Aβ-rensande effekt, men mekanismerna bakom
denna rensning är inte helt klarlagda. En del
teorier som ökad enzymaktivitet för att bryta ner
Aβ har lagts fram68.
En intressant notis är att curcumin, det ämne i
gurkmeja som indier hävdar är anledningen till
deras låga förekomst av AD, är en förmodad
agonist till PPARγ och tros kunna minska Aβ
depositioner i astrocyter69. Andra förklaringar till
curcumins effekt, som att ämnet direkt hindrar
Aβ fibrillbildning, kan förmodligen tyckas mer
träffande70.
Hyperinsulinemi, ett kännetecken vid fetma och
DMT2, är enligt flera studier en riskfaktor för
både neuritiska plack och AD9,28. Den
neuroskyddande effekten av Insulin/IGF-1
kommer från aktivering av tyrosin kinaser som
fosforylerar insulinreceptorsubstratproteiner
(IRS)45,71. IRS stimulerar glukostransport genom
fosfatidylinositol-3 (PI3) och aktivering av
Proteinkinas B (PKB), även kallad akt. PKB
9
inhiberar glukokortikoidinducerad apoptos
genom inaktivering av GSK3β72-74*. Vidare så
skyddar PKB även neuroner mot toxininducerad
död och skyddar PC12 celler mot Aβ inducerad
död77-79*. För höga halter av perifert insulin, det
vill säga hyperinsulinemi kan ge en minskande
transport av IGF-1 över BBB vilket skulle kunna
leda till en minskning av IGF-1s skyddande
effekt60.
*= Dessa slutsatser (ref 72-73, 77-79 ) finns även mer utförligt
sammanfattande i de la Monte 200946 resp. Neumann et al. 200841.
Luchsinger et al. visade i en studie från att
hyperinsulinemi gav ökad risk för AD och
minnesförsämringar (Fig. 10)28.
Figur 10. Hyperinsulinemi och den ökade risken för AD eller
minnesförsämringar, från Luchsinger et al. 200428. Y-axeln visar
relativa risken (HR = Hazard ratio) för AD mot insulinkvartil på x-
axeln. Ju mer insulin, ju högre risk för AD.
INSULINRECEPTORER Insulinreceptorer (IR) har hittats överallt i
hjärnan, både i gliaceller och i neuroner. Högst
koncentration av IR bindning till insulin har setts
i hippocampus, hypotalamus, cerebrala kortex
och cerebellum44. IR tillhör familjen
tyrosinkinasreceptorer och består av två
alfasubenheter (IRα) och två betasubenheter
(IRβ). Insulin reglerar sin effekt genom
receptorn som fosforylerar proteiner intra-
cellulärt när insulin binder in, vilket i sin tur
aktiverar olika signaler i cellen, till exempel
extracellulärt glukosupptag. I PNS kan nedsatt
IR funktion leda till fetma, högt blodtryck och
DMT2131, men i CNS verkar inte IR ha någon
funktion för att reglera glukoshalten utan
förmedlar istället signaler för minne och
inlärning21,65.
Insulinreceptorer känsliga för
ADDLs
Zhao et al. visade i en studie från 2008 en slående
minskning av denditriska insulinreceptorer vid
exponering av ADDLs på hippocampus-
neuroner in vitro (Fig. 11)42. Dessutom såg man
en minskad kapacitet för IR tyrosin
autofosforylering, något som är förknippat med
insulinresistens. PKB är ett enzym specifikt för
ser-/thr-fosforylering nedströms från
insulinreceptorn med reglerande PI3K aktivitet.
ADDLs inducerade fosforylering av ser473 på
PKB vilket gav en negativ feedback loop då det
hämmade aktiviteten av insulinreceptorerna.
Detta är ett förlopp som är känt från andra
insulinresistenssjukdomar till exempel Non-
alcoholic steatohepatitis (NASH).
Figur 11. Zhao et al 200742 visade hur man kvantifierat ADDL
bindning och dess effekt på neurala insulinreceptorer. A) NU2
antikropp mot ADDL. B) Immunofärgning av alfasubenheten på
insulinreceptorn. C) Sammanfogning av A & B. D) ADDLs toxiska
inverkan på IRs. Kvantifieringsresultat från 50 olika bilder som
togs fram med immunofluoroscens.
Aktiverade IGF-1- och insulinreceptorer hos
friska individer verkar kunna minska
extracellulära koncentrationer av ADDLs med
hjälp av insulin degrading enzyme (IDE).
10
Ett annat experiment av samma forskargrupp
visade att insulinreceptorn kan trigga ADDL
internalisering för nedbrytning till monomert
Aβ, och att IGF-1 receptorn verkade genom att
hålla kvar ADDLs på membranytan så att
degradering av oligomererna kunde ske22. Man
behandlade en odödlig nervcelllinje som
uttryckte både insulin- och IGF-1-receptorer
med ADDLs. Både insulin- och IGF-1-
receptorerna hade skyddande funktioner för
synapser. När man istället transfekterade
nervcellerna med insulin-receptorer från
insulinresistenta patienter, ökade nivåerna av
ADDLs och förvärrade deras aggregering. Dessa
resistenta receptorer gav alltså inte någon
skyddande effekt utan tillståndet förvärrades
istället.
En ond cirkel uppstår?
Om det stämmer att ADDLs är skadliga för IR
in vivo, skulle detta kunna vara en stark indikering
till det fortsatta AD förloppet genom att en ond
cirkel uppstår. Färre IR på grund av ADDLs
skulle i princip leda till ännu mer Aβ sedermera
ADDLs följt av färre IR. Det här skulle i så fall
vara det yttersta beviset för att Alzheimers
sjukdom är en typ av hjärnspecifik typ av
diabetes. Hypotesen kan till viss del backas upp
med det faktum att man i CHO celler från
kinesiska hamstrar visat att Aβ kan, dels inhibera
effekten av insulin för att producera lösligt
AβPPα (vilket är viktigt för neural överlevnad),
och dels kan blockera autofosforyleringen av
insulinreceptorer (Fig. 12)85.
Figur 12. Aβs påverkan på insulinreceptorer från Ling et al.
200285 A) Effekten av insulin för utsöndringen av lösligt AβPP
där ökande insulinkoncentrationer gav ökad utsöndring. B)
Andel utsöndring av lösligt AβPP när överuttryckta
insulinreceptorer behandlades med insulin eller i frånvaro av
insulin, med Aβ1-40, Aβ40-1 eller dessa peptider i kombination
med insulin. C) Autofosforyleringen av IRs där Aβ1-40 klart
störde insulins effekt. Aβ40-1 (med motsatt sekvens) användes
som kontroll.
INSULINS/IGF-1:s BETYDELSE FÖR
APP KLYVNING
α-sekretas
APP klyvs i normala fall av alfasekretas
extracellulärt till ett stort lösligt AβPP fragment,
AβPPα, vilket har neuroskyddande egen-
skaper145-146. Den nya C-terminaldelen av APP,
C83, klyvs sedan i transmembranregionen av γ-
sekretas till två peptider, P3 och AICD. P3 sägs
vara ofarlig men är mer aggregeringbenägen än
Aβ och bildas också i högre grad (5-10 gånger
mer P3 än Aβ bildas i en frisk människa). Någon
fysiologisk roll för peptiden har emellertid inte
hittats. α-sekretas klyvningssäte befinner sig
inom Aβ domänen på APP och leder således
inte till Aβ peptider.
β-sekretas
Fullängds APP kan även klyvas av β-sekretas
(BACE = β site APP cleaving enzyme), ett
membranprotein som när det klyver APP bildar
ett längre C-terminalfragment än vid α-
sekretasklyvningen. Ett 12 kDa karboxyl-
fragment, C99 som när det sedan klyvs av γ-
11
sekretas kan generera Aβ40-42. Detta är den så
kallade patogena vägen mot AD (Fig. 13).
BACE-1, till skillnad från BACE-2 och BACE-3,
är det sekretas som har skadlig effekt. Att ett
ökat uttryck av BACE-1 leder till större risk för
AD är mer eller mindre accepterat idag.
IGF-1 är som tidigare nämnts en viktig
neurotrofisk faktor och minskar BACE-1s
expresson i PC12 celler genom signalering via
PI3K/Akt- och MAPK/ERK1/2-vägar20. För
låga halter IGF-1 i serum har visat sig öka Aβ
koncentrationen i CNS hos möss, och låga halter
av IGF-1 i serum är vanligt vid både övervikt
och diabetes110,127.
Aβ och det lösliga AβPPα bildas alltså från två
olika mekanismvägar. Det har visat sig viktigt för
neural överlevnad att lösligt AβPPα frisläpps. I
SH-SY5Y celler har man visat att insulin höjer
koncentrationen av lösligt AβPPα samtidigt som
ackumuleringen av intracellulärt Aβ minskar.
Eventuellt kan kronisk hyperinsulinemi, som i
längden leder till en minskning av CNS insulin,
hämma denna skyddande effekt.
Figur 13. Illustration från Kojro & Postina 2009 som beskriver
skillnaden mellan α-sekretas och BACE-1 klyvning2. BACE-1
klyvning kan leda till den patogena utvecklingen av AD eftersom
ett C99 fragment bildas som kan klyvas till Aβ40-42. Med α
sekretasklyvning är inte detta möjligt då ett C83 fragment bildas
som förhindrar att γ-sekretas klipper aggregeringsbenäget
Aβ40-42. α-sekretas har högre affinitet för APP än BACE-1 men i
vissa mutationer som den svenska (K670N/M671L i APP) kan
BACE-1 istället få högre affinitet.
CREB
En annan intressant iakttagelse är att cAMP
response element-binding protein (CREB), i en
studie av Qi et al, 2009 har visat sig kunna ge
perifer insulinresistens hos möss151. CREB är en
transkriptionsfaktor som hjälper till att höja
blodsockret vid fasta genom att minska
glukosupptaget när kroppen går över till
fettförbränning. I studien blev risken för
insulinresistens större om mössen var fetare än
normalviktiga vilket berodde på att proteinet var
mer aktivt då, även när mössen inte fastade.
Detta ledde till sämre glukosupptag och
sedermera insulinresistens.
I både PNS och CNS är det katekolaminer som
styr uttrycket av CREB151. Hos AD patienter är
koncentrationerna av katekolaminer som
noradrenalin, adrenalin och dopamin minskade i
korrelation med den kognitiva störningen152. I
PNS mobiliseras triglycerider för fettförbränning
samtidigt som GLUT4 transportörernas uttryck
minskar och i CNS är proteinet viktigt för
minnesbildning och neural plasticitet. Vid
diabetes är proteinet uttryckt i högre grad och
bidrar på så sätt till hyperglykemi och
hyperinsulinemi. BACE-1 genen som kodar för
β-sekretas har flera potentiella promotor-
sekvenser där CREB kan binda in för
transkription153. Om CREB är mer aktiverat som
vid DMT2, bör uttrycket av BACE-1 potentiellt
kunna ökas. Aβ42, den längre varianten av
amyloidpeptiderna, kan inaktivera CREB.
Hypotetiskt skulle alltså mer aktiverat CREB
kunna leda till högre koncentrationer Aβ42.
Det har i en opublicerad studie från Karolinska
Institutet, föreslagits att CREB fosforyleringen
ökar då de intracellulära kalciumkoncen-
trationerna blir för höga. Detta som en
konsekvens av ökad inbindning av Aβ
oligomerer till α-7 nikotinreceptorerna. De
mekanismvägar som förklarar detta inkluderar
även PI3K. Ett protein inblandat i
mekanismvägen för autofosforylering av insulin-
receptorn.
Vid skadade nervceller har man sett att CREB är
mättat med fosforyleringar medan friska
nervceller har ett jämviktsläge av post-
translationella modifieringar. Dessutom är
uttrycket av glukostransportörer nedreglerat i
AD164.
12
RENSNING AV Aβ FRÅN CNS Rensningen av Aβ från CNS sker i diverse olika
steg. Några huvudkomponenter i BBB är p-
glykoprotein (p-GP), receptor for advanced
glycation end products (RAGE) och low density
lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1).
Nedbrytningen i CNS sker primärt med två
enzymer, insulin degrading enzyme (IDE) och
neprilysin (NEP). ApoE och alfa-2-
makroglobulin (α2M) fungerar som chaperoner
för att transportera ut Aβ ur BBB (Fig.14).
Figur 14. Schematisk bild som visar Aβ inströmningen till CNS
från PNS med assistans av RAGE och dess transport med
clusterin till mikroglia för nedbrytning. P-GP hindrar gifter och
andra skadliga ämnen från att transporteras in i CNS. LRP-1
ansvarar för utströmningen av Aβ till lever och njurar för
degradering och hjälps av transportproteinerna α2M och ApoE.
NEP och IDE är enzymer som bryter ner monomert Aβ. NEP kan
även bryta ner dimerer och trimerer av Aβ. Bild modifierad av
författaren, ursprungligen från Zlokovic & Frangione, 200386
P-GLYKOPROTEIN
P-GP, ett 170 kDa stort glykoprotein, är ett ATP
bindande kassettransportörprotein som
begränsar transporten av Aβ över BBB in till
hjärnan88. Proteinet är också viktigt för att
förhindra toxifiering av CNS och kan ses som ett
naturligt detoxifiseringssystem i BBB89. När
uttrycket av p-GP minskar i BBB, vilket det har
visat sig göra i diabetesinducerade möss, kan
dysfunktion i CNS uppstå. Insulinterapi i
diabetesmössen visade sig ha en viktig roll för att
uppreglera P-GP87. Detta förhindrar att mer Aβ
tar sig in i CNS. Det är alltså viktigt att ha en
korrekt nivå av insulin i CNS för att bevara
BBBs funktion.
RAGE
RAGE har visat sig vara en receptor för
transport av Aβ över BBB till CNS (men ej åt
andra hållet)88. RAGE uttrycks bland annat i
endotelceller som i BBB och i neuroner. När
receptorn i ett in vitro experiment aktiverades
med olika kompetitiva metoder så ökade
transporten av både Aβ1-40 & 1-42 över BBB in
till CNS90 (Fig. 15). Både vid AD och DMT2
ökar uttrycket av RAGE i neuroner och
gliaceller91.
Hyperstimulering av RAGE på grund av ökade
halter av advanced glycation of end-products
(AGE) eller Aβ kan leda till cellinducerad död98.
Lokala ackumulationer av AGEs som i till
exempel DMT2 kan leda till oxidativ stress och
minskad BBB funktion. Hyperglykemi som är ett
typiskt kännetecken hos DMT2 individer, har
visat sig uppreglera RAGE i gliaceller in vivo och
inducera inflammation96. Det beror sannolikt på
den ökade koncentrationen AGEs som ses vid
hyperglykemi hos DMT2 patienter96.
Den tidigare nämnda risken för AD vid
hyperglykemi, skulle kunna bero på att AGEs
binder till sin receptor och uppreglerar β
sekretasklyvning av APP, en klyvning associerad
med det patogena sjukdomsförloppet i AD.*
*=Detta förklaras mer ingående av Guglielmotto M. et al. 201097.
Figur 15. Från Yan et al. 1997 som visar ökad kärlexpression av RAGE i DMT2 (t.v.) vs normal expression i äldre friska kontroller (t.h.)90.
13
Fruktos och glukos pekas ut som orsaker för den
ökande bildningen glyceraldehyd-derived AGEs
(Glycer-AGE), som är en toxisk variant av
AGEs, i en studie av Takeuchi & Yamagishi från
2009161. Författarna visade att glycer-AGE
koncentrationer, som är förhöjda hos DMT2
patienter, kunde inducera apoptos hos nervceller
och att den neurotoxiska effekten av DMT2
serum kunde hindras med antikroppar mot just
glycer-AGE. Inbindning av glycer-AGEs hos
RAGE kan leda till reaktiva syreradikaler (ROS)
(Fig. 16).
För att glycer-AGEs ska bildas behövs glukos
eller fruktos. Vid höga halter glukos använder sig
kroppen av polyolvägen och bildar sorbitol och
sedermera fruktos. Polyolvägen är starkt
förknippat med skador på kapillärer och ger
även en högre halt glycer-AGE.
Figur 16. Takeuchi & Yamagishi från 2008161. Fruktos och glukos ger glyceraldehyd som leder till högre koncentration glycer-AGEs. Dessa kan aktivera RAGE som ger ett ökat uttryck av reaktiva syreradikaler (ROS). ROS är starkt inflammatoriska. Sorbitol bildas från glukos genom polyolvägen vid DMT2 och ger höga halter fruktos, dessa kan även komma från fruktdrycker.
LRP-1
Low density lipoprotein receptor-related protein
1 (LRP-1), ett protein kodat av LRP-1 genen är
ansvarigt för rensning av Aβ från CNS. LRP-1
transporterar Aβ genom BBB ut i serum för
degradering i lever och njurar. Proteinet består
delvis av en lätt β-kedja som är lokaliserad i
cytoplasman. Genom membranet på cellerna
kopplas β-kedjan ihop med en extracellulär α-
kedja. α-kedjan består av fyra domäner som
innehåller ett cysteinrikt, ligandbindande kluster.
Dessa kan binda in bland annat Aβ levererade av
kolesterolliknande transportmolekyler som
ApoE och α2M100. Både ApoE och α2M
levererar Aβ till LRP-1.
In en studie av Hong et al. 2009 visade man att
den här utrensaren av Aβ nedreglerades
signifikativt i streptozotocininducerade dia-
betiska möss99. Den LRP-1 medierade Aβ
transporten ut ur CNS minskade inte de första
veckorna men efter 6 veckor kunde en tydlig
skillnad i Aβ rensning ses (Fig. 17). Man vet att
IR och LRP-1 interagerar med varandra så
möjligtvis regleras rensningen med insulin101.
Detta föreslås också i en studie av Tamaki et al
från 2007, där man visar att plasmainsulin
ansvarar för rensning av både lipider och Aβ i
levern genom intracellulär translokalisering till
plasmamembranet, där LRP-1 kan reglera
hepatiskt upptag med cirkulerande blod160. IR
signaleringen med IRS och PI3 leder till själva
translokaliseringen av LRP-1 och denna funktion
blir nedsatt vid insulinresistens vilket på så sätt
kan leda till ackumulering av Aβ.
Figur 17. 125I-Abeta40-rensning i streptozotocininducerade
diabetesmöss från Hong et al 200999. A) Nt/N0 är halten
kvarvarande radioaktivitet I hjärnan (x100 för att räkna ut
procenten) på y-axeln mot antal veckor på x-axeln.
Plasmanivåerna av [C14]inulin (en referensmarkör) är
markerade som vita staplar och Aβ som svarta. B)
Plasmakoncentration av Aβ efter 1-6 veckor. C) Expressionen av
14
LRP1 i cerebrala kapillärer efter 1-6 veckor, bestämda med
immunoblot.
DEGRADERINGEN MED IDE Aβ och insulin delar samma degraderingssystem,
insulin degrading enzyme (IDE) (Fig. 18).
Enzymet är ett metalloendopeptidas som
degraderar aggregeringsbenägna monomerer
som Aβ och insulin. IDE uttrycks överallt i
kroppen och håller på så sätt nere nivåerna av
insulin i blodet, den högsta expressionen av IDE
ses i lever, testiklar, muskler och hjärna. När
insulin och Aβ internaliseras kan IDE bryta ner
sina substrat i peroxisomer eller i cytoplasman. I
CSV och på cellytor har man också lokaliserat
IDE, vilket tyder på att IDE har en funktion
extracellulärt under fysiologiska förhållanden.
Figur 18. Från Shen et al. 2006103. Tertiärstrukturen av IDE med
sina fyra subenheter. Den lila pricken visar zinkjon som är
nödvändig för enzymatisk aktivitet. Orange färg visar insulins
betadomän.
Den katalytiska mekanismen efter vilken
Aβ/insulin bryts ned av IDE har av Bora et al.
2010 föreslagits vara uppdelad i tre steg: 1. En
zinkbunden vattenmolekyl aktiveras (Fig. 19). 2.
En gem-diol intermediär bildas. 3. Klyvning av
peptidbindning sker varav Lys28-Gly29 är det
mest effektiva klyvningssätet på Aβ102.
Figur 19. Aktiva ytan på IDE, glu189, his108 och his112 som
tillsammans med en zinkatom aktiverar en vattenmolekyl för att
bilda en gem-diol intermediär102.
Vid knockout av IDE genen på möss har man
sett en ökning av endogent Aβ i hjärnan, och när
man överuttrycker IDE så minskar
koncentrationen Aβ107. Dessutom, efter att ha
deleterat IDE genen uppstod hyperinsulinemi
och glukosintolerans, vanliga kännetecken för
DMT2107. IDE reglerar halterna av insulin samt
Aβ och en viss minskning av Aβ degradering
sker ju äldre man blir107,108. Vid AD är IDE
kraftigt nedreglerat och har man APOE4 allelen
kommer detta bidra till nedregleringen106.
IDE är negativt reglerat av insulin, höga halter
insulin leder till minskade koncentrationer IDE.
När cellen delar på sig på grund av en
tillväxtfaktor som insulin utsöndras inte längre
IDE. Sekretionen av IDE sker i hjärnan, primärt
från mikrogliaceller och degraderar alltså Aβ
extracellulärt. Enligt föreslagna hypoteser kan
IDE inte bryta ner Aβ om för mycket insulin
finns närvarande, detta på grund av ett
kompetitivt förhållande substaten emellan, där
insulin har högre affinitet för IDE än Aβ (Fig.
20a)105. Detta skulle då leda till högre halter Aβ i
hjärnan och ökad risk för ADDLs, något som är
förenat med lokal ackumulering av kalcium,
ökad cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) aktivitet
och hyperfosforylering av tau128.
Sporadisk AD i avsaknad av ApoE4 allelen kan
orsakas av variationer i intronerna och
kringliggande sekvenser i IDE genen (Fig.20b).
15
Figur 20. Förslagen mekanism av Qui et al. Där A) Hyperinsulinemi leder till ökad bindning till IDE och minskad bindning av Aβ till IDE105. För lite IDE finns tillgängligt för att bryta ner Aβ B) Eller alternativt att en genvariant gör att IDE får minskad enzymaktivitet.
Ovanstående teorier har ett hål, nämligen att
man bortser från att Aβ kan tävla med insulin
om IR148. Detta leder till mindre
autofosforylering av IR och då mindre tyrosin
kinasaktivitet, vilket borde öka halterna IDE.
Det motsatta händer i AD, där man istället ser
en minskad koncentration insulin i CNS och ett
minskat uttryck av IDE.
DYSLIPIDEMI RISKFAKTOR Hyperkolesterolemi är en riskfaktor för både
DMT2 och AD. Dock är de biokemiska
sambanden fortfarande inte helt utredda.
Hjärnan är beroende av kolesterol och cirka 25
% av kroppens totala kolesterolmängd finns där.
Kolesterol är viktigt för att bygga upp
cellmembran och behålla neuroners vitalitet138.
CNS producerar det mesta kolesterolet självt
men en liten perifer tillgång finns ändå.
Nyckelenzymet för kolesterolsyntes är ett
membranprotein i endoplasmatiska retikulumet
(ER), 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktas
(HMGR), som med sitt hastighetsbestämmande
steg reglerar kolesterolhomeostasen139. Vid höga
halter kolesterol minskar syntesen av mevalonat,
som sedermera kan katalyseras till kolesterol, och
vid låga halter kolsterol ökar den. Höga halter
kolesterol är förknippat med ökad γ-
sekretasaktivitet, vilket ger en ökad risk för
bildandet av Aβ40-42 peptider. Aβ aggregat kan
binda kolesterol och koncentrationen kolesterol i
hjärnan ökar i början av sjukdomen.
Kolesterolet i hjärnan transporteras av high-
density lipoprotein (HDL) som frisläpps av
ApoE i neuroner. Till skillnad från serum så
transporteras inte kolesterol av low-density
lipoprotein (LDL) utan bara av HDL.
I hjärnan blir överskott av kolesterol till 24S-
hydroxykolesterol (24SHC), en oxysterol som
kan penetrera BBB149. En viss, men liten
korrelation mellan 24SHC koncentrationerna i
serum och de i CSV finns. Speciellt i början på
AD förloppet då en ökning av 24SHC i serum
kan ses149. Ju äldre man blir ju mer ökar syntesen
av 24SHC vilket minskar syntesen av kolesterol,
något som är förknippat med minskad
formbarhet för neuronens membran och ökad
tau fosforylering150.
Astrocyter producerar ApoE och dess isoformer
har olika förmåga till frisättning av
kolesterolbärande HDL partiklar; ε2>ε3>ε4 (och
tvärtom för LDL i serum). Förmodligen leder
ApoE4s försämrade förmåga att släppa HDL till
att neuroner får tillgång till mindre kolesterol.
HMGR är en målmolekyl för statiner vilka
verkar genom att hämma enzymkomplexet och
minska 24SHC i serum och CSV. Dessutom
verkar statiner kunna höja ’det goda’
kolesterolbärande proteinet HDL både i CNS
och i serum. Hyperkolesterolemi är en riskfaktor
för AD och statiner har visat sig kunna minska
både kolesterolhalten och risken för att utveckla
sjukdomen. Däremot tyder det mesta på att
läkemedlet inte minskar Aβ koncentrationerna i
hjärnan48.
Insulin ökar produktionen av kolesterol genom
att fosforylera AMP aktiverat proteinkinas som
då aktiverar HMGR (Fig. 21). Glukagon verkar
tvärtom på HMGR och hämmar aktiviteten.
Hyperkolesterolemi, en dyslipidemi som är
vanligt förekommande både hos feta och hos
diabetiker, skulle alltså kunna bero på
hyperinsulinemi.
16
Figur 21. Regleringen av HMGR av King 2010141. Det defosforylerade stadiet av HMGR är mest aktivt och fosforylering katalyseras med AMP aktiverat proteinkinas (AMPK). AMPK regleras även den med fosforylering, glukagon och adrenalin hämmar syntesen av kolesterol genom att öka aktiviteten av det inhiberade proteinet fosfoprotein fosfatasinhibitor 1 (PPI-1). Insulin stimulerar istället borttagandet av fosfater vilket ökar HMGRs aktivitet. Även vid höga kolesterolhalter minskar HMGRs aktivitet.
Det har föreslagits att Aβ40 fungerar som en
negativ regulator för kolesterol. Det vill säga
Aβ40 minskar aktiviteten på HMGR och på så
sätt minskar kolesterolsyntesen135,137 (Fig. 22). I
den mekanismen verkar även Aβ42 som en
positiv regulator för sphingomyelin (SM), en
lipid vanlig i cellmembran, som är särskilt viktig
för att bilda de myelinbäddar som täcker
axonerna på nervceller137. γ-sekretasaktiviteten
på APP ökar vid låga koncentrationer SM.
Sphingomyelinas är enzymet som katalyserar SM
till ceramid och vice versa. Ceramid, också en
lipid, kan inducera apoptos vid aktivering från
TNFα som hämmar sphingomyelinas, vilket i sin
tur ökar ceramidproduktionen136. Detta leder till
minskad SM koncentration och ökande halter
aggregeringsbenäget Aβ42.
Figur 22. Negativ feedback av Aβ40 på bildandet av kolesterol och positiv feedback av Aβ42 på bildningen av sphingomyelin som behövs för de myelintäcken som skyddar axonerna på nervceller. Hög sphingomyelinkoncentration hämmar γ sekretas vilket leder till mindre bildning av Aβ40-42. Mekanism föreslagen av Mattson et al. 2005140. Membranassocierad oxidativ stress (MAOS) ökar ceramidproduktionen.
Nya studier pekar på att ofördelaktig BACE-1
klyvning i första hand sker i så kallade lipidflottar
och att α sekretasklyvning inte sker där. Dessa
flottar är en del av lipidmembranet men består
till skillnad från övriga membranet till största del
av kolesterol och SM. Den mesta protein-
signaleringen och receptortrafikeringen sker
genom dessa flottar.
Hhypotesen att kolesterol är en huvudaktör i
ADs sjukdomsförlopp finns det fog för.
Problemet är att mekanismerna bakom är
ofullständigt kända och det finns vissa
frågetecken. Det finns till exempel ingen
signifikativ korrelation mellan serumhalterna
kolesterol och de i CNS. De flesta studierna
gjorda på AD patienter och kolesterol bygger
dessutom på halter av kolesterol i serum, inte i
CSV. De få som finns på CSV tyder på att HDL
nivåerna är lägre hos AD patienter än hos friska
kontroller och att lågt HDL är en riskfaktor för
AD. Dyslipidemi, ett typiskt kännetecken vid
metabolt syndrom och DMT2 är en riskfaktor
för AD men hur det hela hänger ihop är oklart.
Sammanfattningsvis bör omgivningen av lipider
ha en stor inverkan på klyvningen av APP
eftersom den till störst del sker i membranet.
Dessutom är det intressant att se Aβ som en
kolesterolregulator, då man tidigare inte haft
någon adekvat förklaring på peptidens biologiska
roll.
LÄKEMEDEL MOT DIABETES
HJÄLPER AD PATIENTER Insulinterapi som används på DMT2 patienter
har visat sig hjälpa även på AD patienter. I en
observationsstudie från Italien av Plastino et al.
2009, där man följde upp insulinterapi hos AD
patienter, såg man en signifikativ minskning av
kognitiv tillbakagång129. I en annan obduktions-
17
studie av Beeri et al 2008 visade man att
insulinterapi tillsammans med andra
diabetesläkemedel gav signifikant lägre densitet
neuritiska plack159.
Som tidigare nämnt har diabetesläkemedlet
Troglitazon en hämmande effekt på
hyperfosforylering av tau. Rosiglitazon, också ett
diabetesläkemedel av samma familj, har visat sig
ha terapeutisk verkan på AD patienter.
Rosiglitazon är precis som Troglitazon en
agonist till PPARγ och har testats på patienter
med mild AD. I två studier har man gett
Rosiglitazon i 6 månader med förbättrat resultat
på både minne och kognitiv funktion i
jämförelse med placebokontroller125,132.
Läkemedlet hjälpte dock inte på patienter med
ApoE4 allelen. Det ska tilläggas att läkemedlet
på senare tid visat sig vara skadligt, då det gett
hjärtsjukdom hos vissa patienter som använt
läkemedlet126.
HYPOTETISKT FÖRLOPP FÖR AD –
DIABETES TYP 3 (Fig. 23) Det hypotetiska förloppet i ett pre-diabetiskt stadium:
Hyperinsulinemi inträffar perifert för att
överbrygga hyperglykemi, som leder till
temporära stadier av onormalt höga nivåer
insulin i CNS. Detta gör att IDEs uttryck
minskar vilket är en risk för Aβ ackumulering,
dessutom har insulin högre affinitet för IDE än
Aβ vilket kan ge minskad degradering av Aβ. Aβ
är självaggregeringsbenägen och kan vid högre
koncentrationer lättare bilda neurotoxiska
ADDLs. Detta skulle kunna tänkas vara en risk
för IR-/IGF-1R-resistens. En ökad CDK5
aktivitet äger rum och risken för tau
hyperfosforylering blir större.
Hyperglykemi leder även till ökad klyvning av
tau av caspas 3 och ett nukleringscenter bildas
vilket kraftigt ökar risken för aggregering
Skyddande IGF-1 som bland annat favoriserar
α-sekretasklyvning och förhindrar β-sekretas-
klyvning, minskar på grund av reducerad
transport över BBB då insulinkoncentrationerna
är höga. Den minskade halten IGF-1 leder till
ökade halter av TNFα som är neurotoxisk och
har föreslagits kunna orsaka insulinresistens127.
Dessutom minskar TNFα SM koncentrationen,
vilket leder till ökade halter aggregeringsbenäget
Aβ42 och ökar koncentrationen ceramid, vilket
leder till apoptos.
Om hyperinsulinemi fortgår för att överbrygga
perifer hyperglykemi för frekvent, och övergår i
kronisk hyperinsulinemi, kommer mindre och
mindre insulin kunna penetrera BBB på grund
av dess mättnadsbara transportsystem. Eftersom
insulin i CNS hjälper till att reglera hunger och
höjning av blodsockret, kommer en minskad
insulinkoncentration i CNS leda till ett ökat
födointag och sannolikt fortsatt hyperglykemi,
förvärrad hyperinsulinemi och troligen även
ökad vikt. Övervikt tillsammans med åldrande är
den största risken för att utveckla
insulinresistens. Ju mer vikten ökar desto större
är risken för insulinresistens och tilltagande
fetma. Det innebär att man förmodligen
kommer att äta mer för att man är på väg att
utveckla fetma. Diabetiker har också relativt
högre vikt än friska. Då tappar CREB sitt
jämviktläge och är i högre grad fosforylerat vilket
ökar risken för perifer insulinresistens. Detta
skulle i sin tur kunna leda till ökad BACE-1- och
γ-sekretasaktivitet och mer aggregeringsbenäget
Aβ42 som fungerar nedreglerande på CREB.
Aβ42 genererar dessutom reaktiva syreradikaler
(ROS = Reactive oxygen species) vilket kan leda
till inflammation i CNS.
När den perifera insulinresistensen tilltagit
kompenserar bukspottskörteln med ökad
produktion av insulin och ökad mängd IAPP.
Detta riskerar att leda till förvärrad diabetes och
kronisk hyperglykemi, något som resulterar i
ökande koncentrationer AGEs och permanent
hyperinsulinemi. AGEs aktiverar RAGE i högre
grad, vilken uppreglerar β-sekretasklyvning av
APP och då ökar risken för stigande Aβ halter i
CNS. Det höga uttrycket av RAGE aktiverar
även mikroglia som ökar inflammationen i
hjärnan.
Låg halt insulin i CNS gör att mer Aβ kan ta sig
in eftersom p-GPs neuroskyddande funktion i
BBB hämmas, vilket gör CNS mer sårbart för
18
toxiner och andra skadliga ämnen, som skulle
kunna orsaka insulinresistens och inflammation.
Förmodligen har den drabbade nu kraftig
dyslipidemi vilket leder till högre koncentrationer
Aβ40-42. Detta på grund av den kortare
peptidens nedreglerande effekt på HMGR när
kolesterolhalterna är höga vilket ger en ökad γ
sekretasaktivitet, samt den längre variantens
inverkan på SM.
De låga insulinkoncentrationerna i CNS
resulterar vidare i ett minskat uttryck av Aβ
rensande LRP-1. Insulinresistens i CNS kan till
slut uppstå där ADDLs kan bryta ner IGF-
1R/IRs samtidigt som IDEs minskande förmåga
att bryta ner Aβ ökar. Förloppet accelererar med
hyperfosforylering av tau vilket leder till
oligomerisering av proteinet. Oligomererna
aktiverar mikroglia och ökad inflammation och
neurodegenerering följer.
Figur 23. Förslagen mekanism av Neumann et al. 200841 där a)
perifer insulinresistens leder till hyperinsulinemi och ökade
insulinhalter i CNS. B) Detta leder till minskad mängd IDE som
kan bryta ner Aβ på grund av kompetativa förhållanden
substraten emellan. C) Ökad mängd Aβ kan leda till ökad CDK5
aktivitet som leder till förhöjd hyperfosforylering av Tau, vidare
NFT och neurodegenerering. D) Den ökade mängden monomert
Aβ självaggregerar och ger neurotoxiska oligomerer och vidare
plack. E) Oligomererna leder till proinflammatoriska cytokiner
som binder PPARγ, vilken är ansvarig för reglering av
insulinreceptorer (Den här genen uppregleras av
diabetesmediciner som riktas mot PPARγ). F) Insulinresistens i
CNS skulle kunna leda till minskad P13K aktivitet, minskad PKB
signalering som medför ökad GSK3β aktivering vilket ökar
hyperfosforylering av tau. Minskad aktivitet av PKB och ökad
GSK3β har också kopplats ihop med proapoptotiska vägar. G)
Kronisk hyperinsulinemi skulle i slutändan mätta BBB till den
grad att transporten över till CNS leder till minskade mängder
Insulin i CSV. Detta är förknippat med rubbat glukosupptag,
kognitiva problem och AD.
Hur uppstår insulinresistens i CNS?
Inte bara ADDLs och TNF-α är föreslagna
huvudaktörer vid CNS insulinresistens. de la
Monte, 2009 har föreslagit att resistensen uppstår
på grund av en nitrosamin, N-Nitrosodietylamin
(NDEA)46,123-124. Denna molekyl har liknande
struktur som den insulinresistentinducerande
molekylen streptozotozin (Fig. 24).
Man vet sedan tidigare att NDEA kan orsaka
cancer och ge upphov till reaktiva syreradikaler,
ROS, vilket kan leda till mitokondriedysfunktion
och överexpression av andra pro-
inflammatoriska cytokiner120-121. Enligt de la
Monte orsakar höga doser NDEA risken för
cancer, men att det bara behövs små doser för
att ge neurodegenerativa komplikationer. NDEA
finns i tobak, kosmetika samt processad mat.
Tillsatsämnet E250 som används för att hämma
botulismbakterier i charkprodukter är natrium-
nitrit och kan bilda NDEA i kroppen, vilkas
nedbrytningsprodukter är cancerogena. Man har
kunnat hämma NDEA med vitamin E, en
antioxidant som man sett kunnat förebygga AD
till viss del118-119.
Figur 24. Streptozotocin och likheten med NDEA. Enligt vissa en
orsak till insulinresistens i hjärnan.
Diabetes ökar risken för LPS (lipopolysackarid)-
inducerad skada i hjärtat och skulle även kunna
leda till ökad Aβ transport över BBB. LPS kan
binda till p-GP vilket teoretisk skulle kunna ge
onormalt höga halter av skadliga gifter i CNS,
som sedermera skulle kunna leda till
insulinresistens122.
Kan insulin självt orsaka resistens genom stress
när det utsöndras? Det har föreslagits att insulin
19
utsöndrat som respons på glukos skulle kunna
orsaka perifer insulinresistens på grund av stress
i bukspottskörteln130. Eventuellt leder höga
insulinhalter i CNS till samma stress med ROS
produktion och rubbad kalciumhomeostas som
följd. Förmodligen blir inte insulinreceptorerna
själva överkänsliga mot insulin, för vid
insulinresistens hos exempelvis feta och DMT2
individer är det bara glukostransporten som
försämras (tillsammans med ett minskat uttryck
insulinreceptorer), inte känsligheten mellan
insulin och dess receptor111.
Det har föreslagits att höga halter glukos skulle
kunna orsaka perifer insulinresistens på grund av
minskad känslighet för glukostransportörer131.
Något som även backas upp med flertalet
mänskliga studier där risken för DMT2
signifikativt ökat vid ett högt sockerintag154-155.
Detta skulle kunna påverka glukoshomeostasen i
hjärnan negativt eftersom glukostransportörerna
i BBB är viktiga för glukos transport in i CNS.
DISKUSSION I den här texten har sambanden mellan DMT2
och AD gåtts igenom och med en molekylär
samt fysiologisk inblick har huvudkopplingarna
belysts mellan de båda sjukdomarna. Efter att ha
läst litteraturen känns det naturligt att göra en
koppling mellan AD och metabolt syndrom, ett
förstadium till DMT2.
Kanske är det så att vi snart måste lägga till AD
som en konsekvens av metabolt syndrom. Det
mesta pekar på att cancer redan är en
konsekvens114-115. Jag anser att metabolt
syndrom, som verkar vara en gemensam faktor
för många av de västerländska sjukdomarna, är
en riskfaktor för AD
Insulin, vars koncentrationer är rubbade i
DMT2, har helt klart en central roll i sambandet
då hormonet reglerar Aβ koncentrationerna i
CNS, dels med BBBs proteinkomplex som
RAGE och LRP-1, och dels då det delar samma
degraderingssystem som Aβ. Om högt insulin i
CNS är en riskfaktor eller inte tycker jag verkar
vara det största frågetecknet, då det där även har
skyddande effekter. Det skulle i så fall vara på
grund av att IDE nedregleras vid höga halter
insulin, och på så sätt minskar nedbrytningen av
Aβ. Det stora minuset är att studier på möss där
man vill efterlikna DMT2 sker med
streptozotozin vilket bryter ner insulin-
producerande celler. Detta leder snarare till att
man efterliknar DMT1 eller ett sent stadium av
DMT2. Båda dessa sjukdomar ger också en ökad
risk för Alzheimers fast förmodligen sker
sjukdomsförloppet initialt med olika
mekanismer.
Lipidprofilen i DMT2 är kraftigt försämrad
något som verkar kunna påverka Aβ
koncentrationen och vice versa med HMGR och
γ-sekretasklyvning av APP. Dyslipidemi har
också visat sig vara en riskfaktor för AD men
hur mekanismerna bakom verkar är inte helt
klarlagt. ApoE, det kolesteroltransporterande
proteinet är inblandat, och påverkar särskilt om
man har ε4 allelen. En allel som troligen alla
människor bar på för 500 000 år sedan.
Glukos har självklart en central roll eftersom det
påverkar både kroppens produktion av insulin
och den systemiska lipidprofilen. Hyperglykemi
leder till ökad halt AGEs. Dessutom till klyvning
av tau med Caspas 3, något som kan leda till
aggregering av detta protein.
Hyperglykemi är en riskfaktor för AD men är ett
minskat glukosintag ett sätt att bromsa AD? I
möss har man upptäckt att en ketogen diet (lågt
intag kolhydrater tillsammans av högt intag fett)
minskat koncentrationerna både Aβ40-42 och de
inflammatoriska cytokinerna interleukin-1 beta,
interleukin-6 och TNFα156-157. Kanske ligger en
framtida preventionsstrategi i att begränsa
sockerintaget. Detta skulle också kunna förbättra
kolesterolvärdena167-169. Något som går emot
tidigare populationsstudier där korrelation
mellan högt kolesterol och metabolt syndrom
finns. Individuella studier visar alltså på
motsatsen.
Vi har i Sverige de senaste åren sett en liten
minskning av fetma hos barn och en stagnering
av ökningen hos hela befolkningen116-117. Är
trenden möjligtvis på väg att vända? I så fall får
20
framtiden utvisa om även AD och övriga
västerländska sjukdomar kommer att följa denna
positiva trend. Större och fler epidemiologiska
studier behövs, både för att bättre klargöra
riskfaktorerna för AD såväl som för att möjlig-
göra identifiering av nya behandlingsstrategier.
TACK TILL
Per Hammarström – Professor på Linköpings
Universitet. Handledare samt examinator, som med
återkommande och insiktsfulla professorkunskaper i
ämnet Alzheimers och amyloider, ständigt lär mig nya
sanningar på området. Jag hoppas att hans allergi för
15 poängsuppsatser har lindrats en aning efter denna
höst och att han samtidigt lärt sig något nytt.
Lars Tjernberg – Professor på Karolinska Institutet,
och min nuvarande handledare för ett masterexjobb
om Alzheimers och den spännande Aβ43 peptiden.
Rättade arbetet med sin oändliga kunskap inom
området Alzheimers. Har dessutom skänkt ett bord
till författaren.
Anders Berg – Språklig mentor som jag ofta lutat
mig mot under min studieresa, har redigerat arbetet
och fått bort dem (eller var det de?) flesta så i texten.
Rådgjorde klipskt angående asteriskens vara eller inte
vara.
Angel Cedazo-Minguez – Professor på Karolinska Institutet. Master Mind inom Diabetes – Alzheimer-kopplingen. Berättar alltid det senaste inom forskningen, och man lär sig ständigt nya fakta av denne man när vi möts vid kaffeautomaten.
Hong Anh Mai – Opponent, ställde upp med kort
varsel och gav luriga frågor och knivskarpa analyser
vilket förde arbetet i rätt riktning.
Klas Linderbäck – Peer review trots sitt stressiga
schema med 5 kurser samtidigt. Allmänt klok man
och jag ser med glädje fram emot ett fortsatt
samarbete oss emellan på Karolinska Institutet, där vi
ska reda ut de sista frågetecknen kring Alzheimers-
gåtan.
Simon Sundling – Peer review, gjorde en förnöjsam
rättning av det skrivna arbetet.
Katarina Kågedal - Professor på Linköpings
Universitet, bedömde särskilt kolsteroldelen i mitt
arbete och gav mig tips på upplägg och tillägg.
Andreas Eenfeldt – Allmänläkare och kostspecialist
som fick mig intresserad av ämnet metabolt syndrom,
kostrelaterade sjukdomar och liknande via sin
hemsida kostdoktorn.se. Boktipset Good Calories, Bad
Calories av Gary Taubes bidrog starkt till idén att göra
detta arbete och för det ges 4 solar i betyg.
REFERENSER:
1. Koistinaho M, Lin S, Wu X, Esterman M, Koger D, Hanson J, Higgs R, Liu F, Malkani S, Bales KR, Paul SM. Apolipoprotein E promotes astrocyte co localization and degradation of deposited amyloid-beta peptides. Nat Med 2004, 10:719–726.
2. Kojro E & Postina R. Regulated Proteolysis of RAGE and AβPP as Possible Link Between Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease 16 (2009) 865–878
3. Finder VH. Alzheimer's Disease: A General Introduction and Pathomechanism. J Alzheimers Dis. Sep 21, 2010
4. Antzutkin O N. Supramolecular Structural Constraints on Alzheimer’s β-Amyloid Fibrils from Electron Microscopy and Solid-State Nuclear Magnetic Resonance Biochemistry, 2002, 41, 15436-15450
5. D’Abramo C et al. Troglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist decreases tau phosphorylation in CHOtau4R cells. J Neurochem 2006, 98: 1068-1077
6. Hardy J. Alzheimer’s disease: The amyloid cascade hypothesis: An update and reappraisal. J Alzheimers Dis. 2006; 9: 151-153
7. Iqbal K, Liu F, Gong CX, and Grundke-Iqbal I. Tau in Alzheimer Disease and related Tauopathies. Curr Alzheimer Res. 2010 Aug 2.ISSN: 1567-2050
8. Haass C, Hung AY, Selkoe DJ. Processing of beta-amyloid precursor protein in microglia and astrocytes favors an internal localization over constitutive secretion. J Neurosci 1991, 11, 3783-3793
9. Matsuzaki T. et al. Insulin resistance is associated with the pathology of Alzheimer disease – The Hisayama Study. Neurology, 2010; 75: 764-770
10. Fonarow GC, An approach to heart failure and diabetes mellitus. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:47E–52E
11. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the
21
Framingham study. Am J Cardiol 1974;34:29 –34.
12. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993;22:6A–13A.
13. Grote VA, Becker S, Kaaks R. Diabetes mellitus type 2 - an independent risk factor for cancer? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 Jan;118(1):4-8.
14. Pan W, Kastin AJ. Interactions of IGF-1 with the blood-brain barrier in vivo and in situ. Neuroendocrinology. 2000 Sep;72(3):171-8.
15. Banks WA, Jaspan JB, Huang W, Kastin AJ. Transport of insulin across the blood-brain barrier: saturability at euglycemic doses of insulin. Peptides 1997; 18: 1423-29
16. Banks WA, Jaspan JB, Kastin AJ. Selective, physiological transport of insulin across the blood-brain barrier: novel demonstration by species-species radioimmunoassay. Peptides 1997; 18: 1257-62.
17. Baura GD, Foster DM, Porte D Jr, et al. Saturable transport of insulin from plasma into the central nervous system of dogs in vivo: a mechanism for regulated insulin delivery to the brain. J Clin Invest 1993; 92: 1824-30.
18. Fishel MA et al. Hyperinsulinemia Provokes Synchronous Increases in Central Inflammation and β-Amyloid in Normal Adults. Arch Neurol. 2005;62:1539-1544.
17 Freude S et al. Peripheral Hyperinsulinemia Promotes Tau Phosphorylation In Vivo. Diabetes 54:3343–3348, 2005
18 Yoshida H, Hastie CJ, McLauchlan H, Cohen P, Goedert M, Phosphorylation of microtubule-associated protein tau by isoforms of c-Jun N-terminal kinase (JNK). J Neurochem 90:352–358, 2004
19 Reynolds CH, Betts JC, Blackstock WP, Nebreda AR, Anderton BH, Phosphorylation sites on tau identified by nanoelectrospray mass spectrometry: differences in vitro between the mitogen-activated protein kinases ERK2, c-Jun N-terminal kinase and P38, and glycogen synthase kinase-3beta. J Neurochem 74:1587–1595, 2000
20 Zhang H et al. IGF-1 Reduces BACE-1 Expression in PC12 Cells via Activation of PI3-K/Akt and MAPK/ERK1/2 Signaling Pathways Neurochem Res DOI 2010, 10.07/s11064-010-0260-x
21 Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. Eur J Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):71-81.
22 Zhao et al. Insulin Receptor Dysfunction Impairs Cellular Clearance of Neurotoxic Oligomeric Aβ J Biol Chem. 2009 Jul 10;284(28):18742-53
23 Ritzel RA, Human Islet Amyloid Polypeptide Oligomers Disrupt Cell Coupling, Induce Apoptosis, and Impair Insulin Secretion in
Isolated Human Islets. Diabetes 56:65–71, 2007
24 Fillit H., Hill J. Economics of dementia and Pharmacoeconomics od Dementia Therapy. Am J Geriatr Pharmacother. 2005 Mar;3(1):39-49.
25 Knapp, M., Prince, M. et al. (2007) Dementia UK (A report to the Alzheimer's Society on the prevalence and economic cost of dementia in the UK produced by King's College London and London School of Economics). Alzheimer's Society: London.
26 Amaducci L, Lippi A. Descriptive and analytic epidemiology of Alzheimer’s disease. Acta Neurol. Scand. 1992: Suppl. 139: 21 25.
27 Tomiyama T. Involvement of beta-amyloid in the etiology of Alzheimer's disease. Brain Nerve. 2010 Jul;62(7):691-9.
28 Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer disease. Neurology 2004;63:1187–1192
29 Dumery L. et al. beta-Amyloid protein aggregation: its implication in the physiopathology of Alzheimer's disease. Pathol Biol (Paris). 2001 Feb;49(1):72-85.
30 Dimitra G. et al. Nanoparticle-based detection in cerebral spinal fluid of a soluble pathogenic biomarker for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci (USA). 2005 Feb 15;102(7):2273-6.
31 Luo GR, Le WD. Collective roles of molecular chaperones in protein degradation pathways associated with neurodegenerative diseases. Curr Pharm Biotechnol. 2010 Feb;11(2):180-7.
32 Selkoe D. Alzheimer's Disease: Genes, Proteins, and Therapy. Physiol Rev. 2001 Apr;81(2):741-66.
33 Schmechel DE et al. Increased amyloid β-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1993, 90, 9649-9653
34 Holtzman DM et al. Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97, 2892-2897
35 Tesseur I. et al. Expression of human apolipoprotein E4 in neurons causes hyperphosphorylation of protein tau in the brain of transgenic mice. Am J Pathol 2000, 156,951-964.
36 Yanagisawa K. Risk factors for Alzheimer's disease. Rinsho Shinkeigaku. 2000 Dec;40(12):1225-7.
37 Ashforda WJ and Mortimer JA. Non-familial Alzheimer’s disease is mainly due to genetic factors. J Alzheimers Dis. 2002 Jun;4(3):169-77.
38 Harvey RJ, Skelton-Robinson M and Rossor MN, The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74 (2003), pp. 1206–1209.
22
39 Shastry BS and Giblin FJ. Genes and susceptible
loci of Alzheimer’s disease. Brain Res. Bull. 48 (1999), pp. 121–127.
40 Alzheimer's Association. 2010 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2010 Mar;6(2):158-94.
41 Neumann KF et al. Insulin Resistance and Alzheimer’s Disease: Molecular Links & Clinical Implications. Curr Alzheimer Res. 2008 Oct;5(5):438-47.
42 Zhao WQ et al. Amyloid beta oligomers induce impairment of neuronal insulin receptors. FASEB J. 2008 Jan;22(1):246-60
43 Matsuzaki T et al. Insulin resistance is associated with the pathology of Alzheimer’s disease – The Hisayama Study. Neurology. 2010 Aug 31;75(9):758-9.
44 Craft S and Watson S. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neuro 2004; 3: 169-78.
45 de la Monte S and Wands JR. Alzheimer’s Disease Is Type 3 Diabetes – Evidence Reviewed. J Diabetes Sci Technol 2008;2(6):1101-1113
46 de la Monte S. Insulin resistance and Alzheimer’s disease. BMB Rep. 2009 Aug 31;42(8):475-81.
47 Hoyer S. Flucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer’s disease. Eur J of Pharmac. 490 (2004) 115-125.
48 Fassbender K et al. Effects of statins on human cerebral cholesterol metabolism and secretion of Alzheimer amyloid peptide. Neurology 59(8): 1257-8, 2002.
49 Egede LE, Ellis C. Diabetes and depression: global perspectives. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Mar;87(3):302-12.
50 Fujioka K. Pathophysiology of type 2 diabetes and the role of incretin hormones and beta-cell dysfunction. JAAPA. 2007 Dec;Suppl:3-8.
51 Westermark P. et al. Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells. Proc Natl Acad Sci (USA). 1987 Jun;84(11):3881-5.
52 Marzban L, Park K, Verchere CB. Islet amyloid polypeptide and type 2 diabetes. Exp Gerontol. 2003 Apr;38(4):347-51.
53 Kahn, S.E., D’Alessio, D.A., Schwartz, M.W., Fujimoto, W.Y., Ensinck, J.W., Taborsky, G.J. Jr., Porte, D. Jr. Evidence of cosecretion of islet amyloid polypeptide and insulin by beta-cells. Diabetes 1990. 39, 634–638.
54 Strachan MW, Reynolds RM, Frier BM, Mitchell RJ, Price JF. The relationship between type 2 diabetes and dementia. Br Med Bull. 2008;88(1):131-46.
55 Rönnemaa E. et al. Impaired insulin secretion increases the risk of Alzheimer disease. Neurology. 2008 Sep 30;71(14):1065-71.
56 Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne C, Scheltens P. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol 2006;5:64–74.
57 Janson J. et al. Increased Risk of Type 2 Diabetes in Alzheimer Disease. Diabetes 2004, 53: 474-481
58 Pasquier F., Boulogne A., Leys D., Fontaine P. Diabetes mellitus and dementia. Diabetes Metab. 2006;32(5 Pt 1):403-14.
59 Banks WA. The source of cerebral insulin. Eur J Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):5-12.
60 Yongmei Yu, Abba J. Kastin and Weihong Pan. Reciprocal interactions of insulin and insulin-like growth factor I in receptor-mediated transport across the blood-brain barrier. Endocrinology. 2006 Jun;147(6):2611-5. Epub 2006 Feb 23.
61 Park CR, Seeley RJ, Craft S, Woods SC.Intracerebroventricular insulin enhances memory in a passive-avoidance task. Physiol Behav. 2000 Feb;68(4):509-14.
62 Craft S, Asthana S, Newcomer JW, Wilkinson CW, Matos IT, and Baker LD, et al. Enhancement of memory in Alzheimer’s disease with insulin and somatostatin, but not glucose. Arch Gen Psychiatry 1999, 56: 1135-1140.
63 Figlewicz DP, Szot P, Israel PA, Payne C, Dorsa DM. Insulin reduces norepinephrine transporter mRNA in vivo in rat locus coeruleus. Brain Res. 1993 Jan 29;602(1):161-4.
64 Kopf SR, Baratti CM.Effects of posttraining administration of insulin on retention of a habituation response in mice: participation of a central cholinergic mechanism. Neurobiol Learn Mem. 1999 Jan;71(1):50-61.
65 Zhao W et al. Brain insulin receptors and spatial memory, correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats. J Biol Chem 1999, 274: 34893-34902
66 d'Abramo C, Ricciarelli R, Pronzato MA, Davies P Troglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, decreases tau phosphorylation in CHOtau4R cells. J Neurochem. 2006 Aug;98(4):1068-77.
67 Yoon SY, Park JS, Choi JE, Choi JM, Lee WJ, Kim SW, Kim DH. Rosiglitazone reduces tau phosphorylation via JNK inhibition in the hippocampus of rats with type 2 diabetes and tau transfected SH-SY5Y cells. Neurobiol Dis. 2010 Nov;40(2):449-55.
68 Espuny-Camacho I, Dominguez D, Merchiers P, Van Rompaey L, Selkoe D, De Strooper B. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma enhances the activity of an insulin degrading enzyme-like metalloprotease for amyloid-beta clearance. J Alzheimers Dis. 2010;20(4):1119-32.
23
69 Wang HM, Zhao YX, Zhang S, Liu GD, Kang WY, Tang HD, Ding JQ, Chen SD. PPARgamma agonist curcumin reduces the amyloid-beta-stimulated inflammatory responses in primary astrocytes. J Alzheimers Dis. 2010;20(4):1189-99.
70 Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS, Chen PP, Kayed R, Glabe CG, Frautschy SA, Cole GM. Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo. J Biol Chem. 2005 Feb 18;280(7):5892-901.
71 Shpakov AO and Pertseva MN. Structural and functional characterization of insulin receptor substrate proteins and the molecular mechanisms of their interactions with insulin superfamily tyrosin kinase receptors and effector proteins. Membr. Cell. Biol. 13, 455-484.
72 Lam K., Carpenter, C.L., et al The phoshatidylinositol 3-kinase serine kinase phoshorylates IRS-1. Stimulation by insulin and inhibition by Wortmannin. J Biol. Chem. 269, 20648-20652
73 Dudek H. et al. Regulation of neuronal survival by the serine-threonine protein kinase Akt. Science 275, 661-665
74 Spokoini R, Kfir-Erenfeld S, Yefenof E, Sionov RV. Glycogen synthase kinase-3 plays a central role in mediating glucocorticoid-induced apoptosis. Mol Endocrinol. 2010 Jun;24(6):1136-50. Epub 2010 Apr 6.
75 Cross DA, Alessi DR, Cohen P, Andjejkovich M, Hemmings BA. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature 1995, 378: 785-789
76 Fisher TL and White MF. Signaling pathways: the benefits of good communication. Current Biology 2004, 14:R1005-R1007
77 Zhou H, Summers SA, Birnbaum MJ and Pittman RN. Inhibition of Akt kinase by cell-permeable ceramide and its implications for ceramide –induced apoptosis. J Biol Chem 273: 1998, 16568-16575’
78 Zhou H, Li XM, Menkoth J and Pittman RN. Akt regulates cell survival and apoptosis at a postmitochondrial level. J Cell Biol. 2000, 151:483-494
79 Martin D et al. Effect of the Alzheimer amyloid fragment Abeta (25-35) on Akt/PKB kinase and survival of PC12 cells. J Neurochem 2001, 78: 1000-1008
80 Woods SC, Porte Jr D. Insulin and the blood-brain barrier. Curr Pharm. Des. 9, 795-800.
81 Devaskar SU, Giddings SJ, Rajakumar PA, Carnaghi LR, Menon RK, Zahm DS. Insulin gene expression and insulin synthesis in mammalian neuronal cells. J Biol Chem. 1994 Mar 18;269(11):8445-54.
82 Bondy CA, Cheng CM. Signaling by insulin-like growth factor 1 in brain. Eur J Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):25-31.
83 Kaiyala KJ et al. Obesity induced by a high-fat diet is associated with reduced brain insulin transport in dogs. Diabetes. 2000, 49: 1525-1533
84 Craft S, Peskind E, Schwartz MW, Schellenberg GD, Raskind M, Porte D Jr. Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype. Neurology. 1998 Jan;50(1):164-8.
85 Ling Xie, Martins RN, Racchi, Craft S, and Helmerhorst E. Amyloid beta antagonizes insulin promoted secretion of the amyloid beta protein precursor. J Alzheimers Dis. 2002 Oct;4(5):369-74.
86 Zlokovic BV and Frangione B Transport-clearance hypothesis for Alzheimer's disease and potential therapeutic implications. Aβ Metabolism in Alzheimer's disease (Saido TC ed) 2003, pp 114-122, Landes Bioscience, Georgetown, TX.
87 Liu H, Liu X, Jia L, Liu Y, Yang H, Wang G, Xie L. Insulin therapy restores impaired function and expression of P-glycoprotein in blood-brain barrier of experimental diabetes. Biochem Pharmacol. 2008 Apr 15;75(8):1649-58.
88 Candela P, Gosselet F, Saint-Pol J, Sevin E, Boucau MC, Boulanger E, Cecchelli R, Fenart L. Apical-to-Basolateral Transport of Amyloid-β Peptides through Blood-Brain Barrier Cells is Mediated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products and is Restricted by P-Glycoprotein. J Alzheimers Dis. 2010 Sep 21.
89 Schinkel AH. P-glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev 1999; 36:179-94
90 Yan SD, Stern D and Schmidt AM. What’s the RAGE? The receptor for advanced glycation end products (RAGE) and the dark side of glucose. Eur Jour of Clin Inv. 1997, 27, 179–181
91 Yan S-D, Chen X, Fu J et al. RAGE and amyloid beta peptide neurotoxicity in Alzheimer's disease Nature 1996; 383:685–91.
92 Ott A, Stolk RP, van HF, Pols HA, Hofman A, Breteler MM (1999) Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology 1999, 53, 1937-1942.
93 Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001, 154, 635-641.
94 Luchsinger JA, Reitz C, Honig LS, Tang MX, Shea S, Mayeux R. Aggregation of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer disease. Neurology 2005, 65, 545-551.
95 Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia
24
and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 2002, 51, 1256-1262.
96 Zong H, Ward M, Madden A, Yong PH, Limb GA, Curtis TM, Stitt AW. Hyperglycaemia-induced pro-inflammatory responses by retinal Müller glia are regulated by the receptor for advanced glycation end-products (RAGE). Diabetologia. 2010 Sep 12.
97 Guglielmotto M. et al. AGEs/RAGE complex upregulates BACE1 via NF-kappaB pathway activation. Neurobiol Aging. 2010 Jul 16.
98 Schmidt AM, Sahagan B, Nelson RB, Selmer J, Rothlein R, Bell JM. The role of RAGE in amyloid-beta peptide-mediated pathology in Alzheimer's disease. Curr Opin Investig Drugs. 2009 Jul;10(7):672-80.
99 Hong et al. Downregulation of LRP1 at the blood-brain barrier in streptozotozin-induced diabetic mice. Neuropharmacology. 2009, 56: 1054-1059
100 Zlokovic BV, Deane R, Sagare AP, Bell RD, Winkler EA. Low density lipoprotein receptor related protein-1: A serial clearance homeostatic mechanism controlling Alzheimer's amyloid β-peptide elimination from the brain. J Neurochem. 2010 Sep 20. doi: 10.1111/j.1471-4159
101 Bilodeau N, Fiset A, Boulanger MC, Bhardwaj S, Winstall E, Lavoie JN, Faure RL. Proteomic analysis of Src family kinases signaling complexes in Golgi/endosomal fractions using a site-selective anti-phosphotyrosine antibody: identification of LRP1-insulin receptor complexes. J Proteome Res. 2010 Feb 5;9(2):708-17.
102 Bora RP, Ozbil M, Prabhakar R. Elucidation of insulin degrading enzyme catalyzed site specific hydrolytic cleavage of amyloid β peptide: a comparative density functional theory study. J Biol Inorg Chem 2010, 15:485-495
103 Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR & Tang W-J. Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substate recognition mechanism. Nature. 2006 Oct 19;443(7113):870-4.
104 Cole AR, Astell A, Green C & Sutherland C. Molecular connexions between dementia and diabetes. Neurosci Biobehav Rev. 2007;31(7):1046-63.
105 Qiu WQ, Folstein MF. Insulin, insulin-degrading enzyme and amyloid-beta peptide in Alzheimer's disease: review and hypothesis. Neurobiol Aging. 2006 Feb;27(2):190-8.
106 Du J, Chang J, Guo S, Zhang Q, Wang Z. ApoE 4 reduces the expression of Abeta degrading enzyme IDE by activating the NMDA receptor in hippocampal neurons. Neurosci Lett. 2009 Oct 23;464(2):140-5
107 Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L, Eckman EA, Frosch MP, Eckman CB, Tanzi RE, Selkoe DJ, Guenette S. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid
beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 1;100(7):4162-7.
108 Qui WQ et al. Insulin-degrading Enzyme Regulates Extracellular Levels of Amyloid β-Protein by Degradation. J Biol Chem. 1998 Dec 4;273(49):32730-8.
109 Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world--a growing challenge. N Engl J Med. 2007 Jan 18;356(3):213-5.
110 Dunger DB, Ong KK, Sandhu MS. Serum insulin-like growth factor-I levels and potential risk of type 2 diabetes. Horm Res. 2003;60 Suppl 3:131-5.
111 Richter EA, Hansen BF & Hansen SA. Glucose-induced insulin resistance of skeletal-muscle glucose transport and uptake. Biochem. J. (1988) 252, 733-737.
112 Sakamoto K. Molecular Physiology of Signalling Proteins. Coll of Life sci, Univ. of Dundee. [Online] Tillgänglig på: http://www.lifesci.dundee.ac.uk/people/kei_sakamoto/research/ [Läst: 2010-10-18]
113 Perez A, Morelli L, Cresto JC, Castano EM. Degradation of soluble amyloid β-peptides 1-40, 1-42, and the Dutch variant 1-40Q by insulin degrading enzyme from Alzheimer disease and control brain. Neurochem. Res. 2000, 25, 247-255
114 Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, Pukkala E, Hakkarainen A, Salonen JT. Metabolic syndrome and the risk of prostate cancer in Finnish men: a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Oct;13(10):1646-50.
115 Cowey S, Hardy RW. The metabolic syndrome: A high-risk state for cancer? Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1505-22.
116 Lager A. Statens folkhälsoinstitut. Övervikt bland barn - system för nationell uppföljning: fem kommuner under fem läsår. FHI[pdf] Tillgänglig på: http://www.fhi.se/PageFiles/8076/A-2009-09-Overvikt-bland-barn.pdf [Läst: 2010-10-19]
117 Statens folkhälsoinstitut. Många är överviktiga i Sverige. FHI [Online] (uppdaterad 2009-06-17) Tillgänglig på: http://www.fhi.se/Aktuellt/Nyheter/Manga-ar-overviktiga-i-Sverige/ [Läst: 2010-10-19]
118 Mangialasche F, Kivipelto M, Mecocci P, Rizzuto D, Palmer K, Winblad B, Fratiglioni L. High plasma levels of vitamin E forms and reduced Alzheimer's disease risk in advanced age. J Alzheimers Dis. 2010;20(4):1029-37.
119 Bansal AK, Bansal M, Soni G, Bhatnagar D. Protective role of Vitamin E pre-treatment on N-nitrosodiethylamine induced oxidative stress in rat liver. Chem Biol Interact. 2005 Oct 20;156(2-3):101-11.
120 Magee PN, Barnes JM. The production of malignant primary hepatic tumours in the rat
25
by feeding dimethylnitrosamine, Br. J. Cancer 10 (1956) 114–122.
121 Bartsch H, Hietanen E, Malaveille C. Carcinogenic nitrosamines: free radical aspects of their action, Free Radic. Biol. Med. 7 (1989) 637–644.
122 Salkeni MA, Lynch JL, Otamis-Price T, Banks WA. Lipopolysaccharide impairs blood-brain barrier P-glycoprotein function in mice through prostaglandin- and nitric oxide-independent pathways. J Neuroimmune Pharmacol. 2009 Jun;4(2):276-82.
123 de la Monte SM, Tong M, Lawton M, Longato L. Nitrosamine exposure exacerbates high fat diet-mediated type 2 diabetes mellitus, non-alcoholic steatohepatitis, and neurodegeneration with cognitive impairment. Mol Neurodegener. 2009 Dec 24;4:54.
124 Tong M, Neusner A, Longato L, Lawton M, Wands JR, de la Monte SM. Nitrosamine exposure causes insulin resistance diseases: relevance to type 2 diabetes mellitus, non-alcoholic steatohepatitis, and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2009;17(4):827-44.
125 Risner ME, Saunders AM, Altman JF, et al. Efficacy of rosiglitazone in a genetically defined population with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Pharmacogenomics J 2006;6:246.
126 Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457–2471.
127 Carro E et al. Serum insulin-like growth factor I regulates brain amyloid-β levels. Nat Med. 2002 Dec;8(12):1390-7.
128 Zempel H, Thies E, Mandelkow E, Mandelkow EM. Abeta oligomers cause localized Ca(2+) elevation, missorting of endogenous Tau into dendrites, Tau phosphorylation, and destruction of microtubules and spines. J Neurosci. 2010 Sep 8;30(36):11938-50.
129 Plastino M. et al. Effects of insulinic therapy on cognitive impairment in patients with Alzheimer disease and diabetes mellitus type-2. J Neurol Sci. 2010 Jan 15;288(1-2):112-6.
130 Fridlyand LE, Philipson LH. Does the glucose-dependent insulin secretion mechanism itself cause oxidative stress in pancreatic beta-cells? Diabetes. 2004 Aug;53(8):1942-8.
131 Gallagher EJ, Leroith D, Karnieli E. Insulin resistance in obesity as the underlying cause for the metabolic syndrome. Mt Sinai J Med. 2010 Sep;77(5):511-23.
132 Watson GS, Cholerton BA, Reger MA, et al. Preserved cognition in patients with early Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment during treatment with rosiglitazone: a preliminary study. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13:950–958.
133 Reid PC, Urano Y, Kodama T, Hamakubo T. Alzheimer's disease: cholesterol, membrane
rafts, isoprenoids and statins. J Cell Mol Med. 2007;11(3):383–92.
134 Veiraiah A. Hyperglycemia, lipoprotein glycation, and vascular disease. Angiology. 2005 Jul-Aug;56(4):431-8.
135 Hartmann T, Kuchenbecker J, Grimm MO. Alzheimer's disease: the lipid connection. J Neurochem. 2007 Nov;103 Suppl 1:159-70.
136 Bourteele S. et al. Tumor necrosis factor induces ceramide oscillations and negatively controls sphingolipid synthases by caspases in apoptotic Kym-1 cells. J Biol Chem 1998; 273: 31245-51.
137 Grimm MO, Grimm HS, Hartmann T. Amyloid beta as a regulator of lipid homeostasis. Trends Mol Med. 2007 Aug;13(8):337-44.
138 Pfrieger FW. Cholesterol homeostasis and function in neurons of the central nervous system. Cell Mol. Life Sci. 2003, 60, 1158–1171.
139 Steinberg D. Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: the discovery of the statins and the end of the controversy. J. Lipid Res. 2006, 47, 1339–1351.
140 Mattson MP, Cutler RG, Jo DG. Alzheimer peptides perturb lipid-regulating enzymes. Nat Cell Biol. 2005 Nov;7(11):1045-7.
141 King MW. Regulating Cholesterol Synthesis IU School of Medicine. [Online] (Uppdaterad 2010-10-15) Tillgänglig på: http://themedicalbiochemistrypage.org/cholesterol.html [Läst 2010-10-28]
142 Verhey FR. Alois Alzheimer (1864-1915). J Neurol. 2009 Mar;256(3):502-3.
143 Glenner, G.G. and Wong, C.W. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 1984, 120, 885-890
144 Zlokovic BV. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-1: a serial clearance homeostatic mechanism controlling Alzheimer’s amyloid β-peptide elimination from the brain. J Neurochem. 2010 Dec;115(5):1077-89.
145 Small DH, Nurcombe V, Reed G, Clarris H, Moir R, Beyreuther K. et al. A heparin-binding domain in the amyloid protein precursor of Alzheimer's disease is involved in the regulation of neurite outgrowth. J Neurosci, 1994, 14(4): 2117-2127.
146 Furukawa K, Sopher BL, Rydel RE, Begley JG, Pham DG, Martin GM, et al. Increased activity-regulating and neuroprotective efficacy of α-secretase-derived secreted amyloid precursor protein conferred by a C-terminal heparin-binding domain. J Neurochem, 1996, 67(5): 1882-1896
147 Heppner KM, Habegger KM, Day J, Pfluger PT, Perez-Tilve D, Ward B, Gelfanov V, Woods SC, DiMarchi R, Tschöp M. Glucagon regulation of
26
energy metabolism. Physiol Behav. 2010 Jul 14;100(5):545-8. Epub 2010 Apr 8.
148 Xie L, Helmerhorst E, Taddei K, Plewright B, Van Bronswijk W, Martins R. Alzheimer's beta-amyloid peptides compete for insulin binding to the insulin receptor. J Neurosci. 2002 May 15;22(10):RC221.
149 Papassotiropoulos A. et al. 24S-hydroxycholesterol in cerebrospinal fluid is elevated in early stages of dementia. J Psychiatr Res. 2002 Jan-Feb;36(1):27-32.
150 Michikawa M. Neurodegenerative Disorders and Cholesterol. Bentham Sci Pub Ltd, 2004, 1567-2050
151 Qi L. et al. Adipocyte CREB promotes insulin resistance in obesity. Cell Metab. 2009 Mar;9(3):277-86.
152 Engelborghs S, De Deyn PP. The neurochemistry of Alzheimer's disease. Acta Neurol Belg. 1997 Jun;97(2):67-84.
153 Lahiri DK, Ge YW, Rogers JT, Sambamurti K, Greig NH, Maloney B. Taking down the unindicted co-conspirators of amyloid beta-peptide-mediated neuronal death: shared gene regulation of BACE1 and APP genes interacting with CREB, Fe65 and YY1 transcription factors. Curr Alzheimer Res. 2006 Dec;3(5):475-83.
154 Barclay AW, Petocz P, McMillan-Price J, Flood VM, Prvan T, Mitchell P, Brand-Miller JC. Glycemic index, glycemic load, and chronic disease risk--a meta-analysis of observational studies. Am J Clin Nutr. 2008 Mar;87(3):627-37.
155 Halton TL, Liu S, Manson JE, Hu FB. Low-carbohydrate-diet score and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr. 2008 Feb;87(2):339-46.
156 Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F, Henderson ST. A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer's disease. Nutr Metab (Lond). 2005 Oct 17;2:28.
157 Yang X, Cheng B. Neuroprotective and anti-inflammatory activities of ketogenic diet on MPTP-induced neurotoxicity. J Mol Neurosci. 2010 Oct;42(2):145-53.
158 Ibberson M, Uldry M, Thorens B: GLUTX1: a novel mammalian glucose transporter expressed in the central nervous system and insulin-sensitive tissues. J Biol Chem 275:4607-4612, 2000
159 Beeri MS, Schmeidler J, Silverman JM, Gandy S, Wysocki M, Hannigan CM, Purohit DP, Lesser G, Grossman HT, Haroutunian V. Insulin in combination with other diabetes medication is associated with less Alzheimer neuropathology. Neurology, 2008
160 Tamaki C, Ohtsuki S, and Terasaki T. Insulin Facilitates the Hepatic Clearance of Plasma AmyloidPeptide (1–40) by Intracellular Translocation of Low-Density Lipoprotein
Receptor-Related Protein 1 (LRP-1) to the Plasma Membrane in Hepatocytes. Mol Pharmacol 72:850–855, 2007
161 Takeuchi M, Yamagishi S. Involvement of toxic AGEs (TAGE) in the pathogenesis of diabetic vascular complications and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2009;16(4):845-58.
162 Kim B, Backus C, Oh S, Hayes JM, Feldman EL. Increased tau phosphorylation and cleavage in mouse models of type 1 and type 2 diabetes. Endocrinology. 2009 Dec;150(12):5294-301.
163 Maccioni RB, Farías G, Morales I, Navarrete L. The revitalized tau hypothesis on Alzheimer's disease. Arch Med Res. 2010 Apr;41(3):226-31.
164 McEwen BS, Reagan LP. Glucose transporter expression in the central nervous system: relationship to synaptic function. Eur J Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):13-24.
165 Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN. The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Sep;74(9):1206-9.
166 Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal. J Neurochem. 2009 Aug;110(4):1129-34.
167 Hussein M et al. Long term effects of ketogenic diet in obese subjects with high cholesterol level. Molecular and Cellular Biochemistry. 2006, 286:1-9.
168 Grieb P. et al. Long-term consumption of a carbohydrate-restricted diet does not induce deleterious metabolic effects. Nutrition Research 2008, 28: 825-833
169 Nordmann A-J. et al. effects of Low-Carbohydrate vs Low-Fat Diets on Weight Loss and Cardiovascular Risk Factors – A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2006;166:285-293
