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Seminarios de Neuroanatomía
““AAMMÍÍGGDDAALLAA””
Santiago Javier Haedo
Laboratorio de Neuroanatomía.
1era Catedra de Anatomía. Departamento de Anatomía
Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires
2
IInnttrroodduucccciióónn
Una teoría sobre la emoción debe explicar la relación entre el estado cognitivo y
el fisiológico. Existieron y existen distintas teorías sobre el desarrollo y la expresión de
las emociones, sin embargo la mayoría de ellas coinciden en que las mismas constan
de dos componentes. Uno que se reconoce como una sensación física característica, y
el otro como un sentimiento conciente – tomamos conciencia de los latidos de nuestro
corazón y nos sentimos asustados. Para mantener la distinción entre estos dos
componentes, el termino emoción se utiliza para referirnos solo al estado corporal
(emocional state), y el termino sentimiento es usado para referirnos a la sensación
conciente. Las emociones son vistas como el resultado de interacciones dinámicas,
quizás a nivel de la amígdala, de factores periféricos mediados a través del hipotálamo
y de factores centrales mediados por la corteza cerebral, especialmente la
circunvolución del cíngulo y la corteza prefrontal. Existen evidencias también, de que
los sistemas para el almacenamiento de memorias inconscientes relacionadas con los
estados emocionales (respuestas autonómicas y somáticas) son diferentes de los
sistemas responsables para la memoria de los sentimientos (sensaciones concientes).
El complejo amigdalino, sería responsable de la consolidación y evocación de las
memorias emocionales mientras que el hipocampo sería responsable de estas
actividades en las memorias concientes.
3
DDeessaarrrroolllloo
El concepto actual del complejo amigdalino divide a éste en una amígdala
principal o temporal, ubicada en el lóbulo temporal; y una amígdala extratemporal, que
incluye porciones de los núcleos amigdalinos central y medial. Dichos núcleos, con
idénticas características citoarquitectónicas e histoquímicas, se continúan a través de la
sustancia innominada, donde están representadas por columnas celulares
subpalidales, hacia regiones del núcleo del lecho de la estría terminal1 2.
A continuación nos referiremos a la ubicación topográfica, relaciones,
citoarquitectura, citoquímica y divisiones de la amígdala principal o temporal, dentro de
la cual encontraremos algunos núcleos que forman parte de la amígdala extratemporal.
Ubicación Topográfica:
La amígdala (del gr. “Almendra”) está constituida por una serie de masas
neuronales y fibras nerviosas de asociación, constituyendo un gran complejo nuclear
ubicado en el polo temporal del encéfalo. Se encuentra en la porción dorsomedial de
dicho polo, en parte profunda a la corteza del uncus de la circunvolución
4
Figura 01 Aspecto medial del hemisferio cerebral derecho (a:tomada de 16 b: tomada de 05) A: Circunvolución Ambiens;B: Circunvolución Semilunar; Línea Roja: Surco Semilunar(Anular)
A S
A S
a
b
parahipocampal, a la circunvolución
semilunar y a la ambiensi 3(fig 01).
Su ubicación es rostral al extremo
anterior de la prolongación temporal
del ventrículo lateral, al que forma
las paredes ventral (inferior), dorsal
(superior) y medial; Caudalmente
está relacionada con la porción
ventral y rostral del Hipocampo y se
une con el extremo del núcleo
caudado. El que cursa sobre el
techo del asta inferior del ventrículo
lateral.
Relaciones topográficas: (fig 01-08)
El complejo amigdalino comparte su
origen embriológico con el cuerpo estriado, y
debido a esto permanece estrechamente
relacionado con el mismo4. Superiormente se
continua, en parte, con el borde inferomedial del
Claustro; fibras de la cápsula externa y la
sustancia gris subestriada la separan
incompletamente del putamen y el globo pálido. A
través de la cisterna cruralii se relaciona
estrechamente con el tracto óptico (fig 02). En
dirección caudal el complejo amigdalino se halla
en continuidad con la cola del núcleo caudado y
medialmente a este se sitúa la estría terminal; en
i El extremo anterior del uncus tiene dos pequeñas circunvoluciones que enfrentan la sustancia perforada anterior: La semilunar hacia dentro y la ambiens hacia fuera separadas entre sí por el surco semilunar. ii La cisterna crural se encuentra relacionada con la cara medial del lóbulo temporal. Tiene una pared interna que corresponde al pedúnculo cerebral, una pared externa que corresponde al uncus y una pared superior que corresponde al tracto óptico. Hacia delante y medialmente se continúa libremente con la cisterna interpeduncular y dorsalmente con la cisterna ambiens.
Figura 02 RMN Coronal (tomada de 17)CA: Complejo Amigdalino; Cl: Claustro; L:Lenticular; TO: Tracto Óptico; CC: CisternaCrural
CA
Cl TO CC
L
5
esta misma dirección una zona de transición lo fusiona con la porción medial de la
cabeza del hipocampo5 6. En su región posterior el complejo amigdalino se ubica
dorsalmente a la porción rostral del asta temporal del ventrículo lateral, formando en
esta región la mitad medial del techo de la cavidad; a su vez, la cavidad forma el limite
inferior de esta región. El extremo anterior del asta temporal es un estrecho fondo de
saco cuyo limite anterior y superior es el complejo amigdalino, y se encuentra
aproximadamente a 3cm del polo temporal y a 2cm del surco rinal. La fisura coroidea
separa el asta temporal de las cisternas crural y ambiens, es un surco localizado entre
el tálamo y el fórnix y es el sitio de inserción del plexo coroideo en el ventrículo lateral.
Se extiende desde el foramen interventricular a través del cuerpo, atrio y asta temporal
donde se ubica en el borde interno, entre la fimbria en relación inferolateral y la estría
terminal en relación superomedial. A este nivel el plexo coroideo se encuentra adherido
a ambas estructuras por delgadas membranas ependimarias llamadas tenias: la tenia
fimbria y la tenia coroidea. Por esta ultima ingresan y egresan al sistema ventricular las
arterias coroideas y las venas ventriculares. El extremo anterior de la fisura coroidea se
llama punto coroideo y es una importante referencia anatómica por encontrarse justo
caudal al complejo amigdalino3-5. Lateralmente el complejo amigdalino se relaciona
con la sustancia blanca del lóbulo temporal, la que le forma también el limite inferior,
Figura 04 Corte Axial. A nivel de los CuerposMamilares (tomada de 16) CM: Cuerpos Mamilares;CA: Complejo Amigdalino; TO: Tracto Óptico; Ac:Núcleo Acumbens; P: Putamen; Cl: Claustro; SPA:Sustancia Perforada Anterior; VL: Ventrículo Lateral
CA CM TO
Ac P
SPA
VL
Cl
Figura 03 RMN Axial (tomada de 18) NA:Complejo Amigdalino; Hi: Hipocampo
6
exceptuando la región posterior que se relaciona con el receso del uncusiii y el
ventrículo lateral. Medialmente el complejo amigdalino se relaciona y es profundo a los
segmentos anterior y posterior del uncus5-6. Anteroinferiormente y anterosuperiormente
el complejo amigdalino se relaciona, respectivamente, con el área entorrinal y con la
circunvolución semilunari. Esta ultima corresponde a una protrusión del núcleo
amigdalino corticaliv; y está separada de la circunvolución ambiens por el surco
semilunar, anular o amigdalino. El borde medial del complejo amigdalino esta cubierto
por la circunvolución ambiens y por parte de la corteza entorrinal que forma la
superficie anteroinferior de está región7. La región anterior del complejo amigdalino es
una zona de transición difícilmente reconocible con precisión, incluso en estudios
histológicos7. Está zona de transición lo conecta con la sustancia perforada anterior y la
corteza prepiriforme6.
iii El receso del uncus es la continuación de la eminencia colateral, la misma toma una dirección medial acompañando a la cabeza del hipocampo y ocupa la porción más anterior de la cavidad del asta temporal del ventrículo lateral; Posee una orientación anteromedial y se relaciona anteromedialmente con la pared anterior del ventrículo lateral (el complejo amigdalino), y anterolateralmente con el limen de la ínsula; Superiormente se relaciona con el complejo amigdalino; posteriormente con la cabeza del hipocampo; medialmente se relaciona con el ápex del uncus o incluso con el segmento anterior cuando la cavidad del asta temporal esta dilatada5. iv El núcleo amigdalino cortical es una de las subdivisiones nucleares del grupo nuclear corticomedial del complejo amigdalino.
Figura 05 Corte Coronal. A Nivel del ComplejoAmigdalino (tomada de 05) CA: complejoAmigdalino; Hi: Hipocampo; VL: AstaTemporal del Ventrículo Lateral; Cl: Claustro;P: Putamen; GP: Globo Pálido; TO: TractoÓptico; U: Uncus.
CA
Cl
TO
U
Hi VL
P GP
Figura 06 Corte Coronal. A nivel de foramen interventricular(tomada de 16) CA: Complejo Amigdalino; Cl: Claustro; C:cuerpo del Caudado; NAT: Núcleo anterior del tálamo; CF:Cuerpo del Trígono; CI: Cápsula Interna (rodilla); S:Circunvolución Semilunar; A: Circunvolución Ambiens;TO: Tracto Óptico; *: Pilar anterior del Trígono; •: Comi-sura blanca anterior (P. sublenticular)
CA
Cl
A S TO
CF
C
NAT
* •
CI
7
Citoarquitectura, Citoquímica y Divisiones del Complejo Amigdalino:
El complejo amigdalino esta dividido en dos grupos de núcleos principales, el
corticomedial, donde se suele incluir al grupo central, y el basolateral.
El grupo corticomedial-central, es hasta cierto punto pequeño y más antiguo
desde el punto de vista filogenético. Mantiene conexiones con las regiones más
antiguas en el desarrollo filogenético del sistema nervioso central, como el bulbo
olfatorio, hipotálamo y tronco del encéfalo8. Las subdivisiones nucleares del grupo
corticomedial comprenden: 1) el área amigdalina anterior, 2) el núcleo de la estría
olfatoria lateral, 3) el núcleo amigdalino medial y 4) el núcleo amigdalino cortical9. El
núcleo amigdalino central queda incluido en este grupo. El núcleo amigdalino cortical
puede considerarse una corteza rudimentaria, con grupos irregulares de células
piramidales y granulares; como ya se menciono, ocupa la superficie elevada de la
circunvolución semilunar.
A través de zonas de transición el complejo corticomedial se continúa con la
sustancia perforada anterior, la cintilla diagonal (de Broca), la sustancia innominada y el
putamen, núcleo caudado y áreas circundantes del uncus y circunvolución
parahipocampal6.
El grupo basolateral es la parte mejor diferenciada, más grande y más reciente
en el desarrollo filogenético. Tiene conexiones amplias con la corteza cerebral8. Las
Figura 07 RMN Parasagital (tomada de 18) NA:Complejo Amigdalino; Ven: Ventrículo Lateral;Hi: Hipocampo; Pu: Putamen
Figura 08 Corte parasagital. A nivel del ComplejoAmigdalino (tomada de 16) CA: Complejo Amigdalino;Hi: Hipocampo; VL: Ventrículo Lateral; GP: Globo Pálido(lateral); C: Cola del núcleo Caudado; Pu: Putamen; Cl:Claustro; *: Comisura Blanca Anterior (P. Sublenticular)
CA
* Cl C
Pu GP
VL
Hi
8
subdivisiones de este grupo nuclear son: 1) el núcleo amigdalino lateral, 2) el núcleo
amigdalino basal y 3) un núcleo amigdalino basal accesorio9. En parte se continúa con
el claustro (“área amigdaloclaustral”) y, a través de una zona transicional cortico-
amigdalina (“área parahipocampal”), con la corteza de la circunvolución
parahipocampal6.
La citoquímica del complejo amigdalino demuestra la presencia de varios
neurotransmisores como la noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, ácido
gammaaminobutírico (GABA). Los péptidos que se hallan en las células y
terminaciones del complejo amigdalino comprenden la somatostatina, encefalina,
sustancia P, colecistoquinina, neurotensina y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP).
Los aferentes noradrenérgicos provienen del locus cerúleo, y los dopaminérgicos
del área ventral de la calota y la sustancia negra del mesencéfalo. Los axones se
proyectan hacía el complejo amigdalino a través de la estría terminal y por las vías
ventrales. Las terminaciones que contienen estos neurotransmisores están distribuidos
de manera similar, con las mayores densidades en el núcleo central. Las fibras
colinérgicas se originan en las grandes neuronas colinérgicas de la sustancia
innominadav y sus terminaciones se distribuyen con mayor densidad en los núcleos
amigdalinos basales y en la cintilla olfatoria lateral. Las fibras serotoninérgicas se
originan en el núcleo dorsal del rafe y tienen una gran densidad en los núcleos
amigdalinos basal y lateral. Las células, fibras y terminaciones inmunorreactivas a la
somatostatina, en el mono, están distribuidas en todas las subdivisiones de la
amígdala. Los niveles de somatostatina de complejo amigdalino se encuentran entre
los mayores de encéfalo, y parecen tener un origen intrínseco. Las células y
terminaciones inmunorreactivas a la encefalina, sustancia P y neurotensina tienen
un origen intrínseco y se localizan principalmente en los núcleos central y medial. Las
células que contienen colecistoquinina y polipéptido intestinal vasoactivo se
encuentran presentes en los núcleos amigdalinos laterales y en la corteza piriforme.
Muchas de las neuronas amigdalinas que sintetizan estos péptidos se proyectan hacía
la región preóptica y los núcleos hipotalámicos9.
v El termino “sustancia innominada” se ha vuelto superfluo, debido a que varias de sus partes han sido claramente identificadas perteneciendo ó al complejo magnocelular del procencéfalo basal (incluyendo el núcleo basal “de Meynert”), ó a las regiones ventrales de los núcleos basales (esto es, el estriado ventral “the ventral striatopallidal system”), ó a extensiones del grupo amigdalino centromedial que lo vinculan a través de columnas celulares subpalidales con el núcleo del lecho de la estría terminal (“Porción Sublenticular de la Amígdala = Extended Amygdala”).2
9
Conexiones y Consideraciones Funcionales:
El complejo amigdalino juega un rol fundamental en la coordinación de las
representaciones corporales de las emociones y de la percepción consiente de las
mismas (sentimientos) 10-11-12. A pesar de recibir gran cantidad de impulsos olfatorios,
su importancia para el sentido del olfato no esta determinada (más bien parece ser
pobre)9. El complejo amigdalino recibe una gran variedad de estímulos sensoriales con
un elevado nivel de procesamiento (corticales y subcorticales). Las células del complejo
amigdalino pueden responder selectivamente o a varias combinaciones de diferentes
modalidades sensoriales, incluyendo somatosensoriales, visuales, auditivas y todos los
tipos de estímulos viscerales13. Estas aferencias tienen su origen en distintas regiones
del tronco del encéfalo, diencéfalo y corteza cerebral y alcanzan el complejo amigdalino
viajando en dirección contraria junto a las vías eferentes del mismo. En su mayoría las
conexiones son reciprocas y se encuentran organizadas de manera topográfica1. Las
proyecciones de la corteza tienen su origen en la corteza prefrontal medial y orbitaria
(cingulada anterior y límbica), corteza prefrontal lateral (conteniendo una porción rostral
de la corteza insular)vi, la corteza de la
ínsula (somatosensorial, visceral y
gustativa), las cortezas olfatorias y el
hipocampo (subiculum y CA1vii). Estas
fibras descargan sus neurotransmisores
en la división basolateral del complejo
amigdalino, en mayor proporción en los
núcleos amigdalinos laterales14. Las
proyecciones subcorticales hacia esta
división del complejo amigdalino
provienen del tálamo (núcleo
dorsomedial). La porción sublenticular de
la amígdala (“Extended Amygdala”) por el
contrario no recibe proyecciones directas
de la corteza, pero recibe proyecciones
del bulbo olfatorio (en forma olfatoria a
través de la estría olfatoria lateral y en
vi El grupo nuclear basolateral se conecta en forma íntima y reciproca con la corteza prefrontal a través del fascículo unciforme. vii Región 1 del asta de Ammón.
Figura 09 Principios de las conexiones intradivisionales e interdivisionales en los núcleos amigdalinos lateral (A), basal (B), y basal accesorio(C) (tomada de 14) Ver Texto
10
forma indirecta a través de la corteza olfatoria y de la amígdala basolateral), del tálamo
(núcleo dorsomedial), hipotálamo (núcleo ventromedial y área hipotalámica lateral),
área septal y recibe estímulos directos, viscerales y sensoriales, de grupos nucleares
del tronco del encéfalo (núcleo del tracto solitario, núcleo parabraquial, sustancia gris
periacueductal, etc.).
Existe en el complejo nuclear amigdalino una clara y precisa organización de
circuitos intra-amigdalinos14 (fig 09). Los mismos están formados por tres clases de
conexiones: internucleares, interdivisionales e intradivisionales. Las conexiones
internucleares se dan entre dos núcleos, cada núcleo esta formado por subdivisiones
separadas que se encuentran conectadas por conexiones interdivisionales, a su vez,
cada subdivisión posee sus propias conexiones intradivisionales. Estas conexiones
respetan algunas características principales. 1) las conexiones intradivisionales se
extienden rostro-caudalmente a lo largo de las porciones de los núcleos del complejo
amigdalino excepto en el núcleo lateral, donde las proyecciones intradivisionales solo
se extienden por un corto segmento en una determinada subdivisión; 2) las distintas
divisiones de un núcleo dado tienden a estar interconectadas, pero existen algunas
excepciones; 3) las proyecciones interdivisionales son típicamente unidireccionales; 4)
las conexiones internucleares son en su mayoría reciprocas. La organización de las
conexiones intra-amigdalinas del núcleo amigdalino central es diferente a la de los
distintos núcleos del complejo amigdalino; aún cuando recibe proyecciones de los
distintos núcleos, envía paupérrimas proyecciones reciprocas hacia los demás núcleos.
Estos datos sugieren que la mayor función de estos núcleos es ejecutar los comandos
de salida en lugar de modular la información que está recibiendo.
Las proyecciones que provienen de áreas de procesamiento de la información
sensorial alcanzan el complejo amigdalino principalmente a través de núcleo lateral; las
proyecciones de la corteza entorrinal terminan con mayor intensidad en el núcleo basal,
pero contadas terminaciones también se encuentran en el núcleo central, lateral y en la
corteza periamigdalina; las proyecciones del hipotálamo terminan en los núcleos
central, medial, basal y basal accesorio. Como podemos ver, la información que
ingresa al complejo amigdalino desde distintos sistemas corticales y subcorticales
poseen múltiples representaciones en la amígdala y no son otros distintos de los
circuitos intra-amigdalinos los que procesan e integran la información para elaborar una
respuesta emocional concreta. El estudio de las conexiones en las ratas sugiere
algunas conclusiones sobre la organización de las conexiones: 1) una vez que el
impulso ingrese al complejo amigdalino pronto tendrá varias representaciones que
serán procesadas en paralelo; 2) luego de la asociación con información proveniente
11
de otros sistemas funcionales del cerebro, cada uno de los núcleos o subdivisiones de
los mismos tendrá una única representación de la calidad del estimulo (esto podría
indicar que cada núcleo o subnúcleo procesaría diferentes componentes de un
determinado estímulo o se encargaría de diferentes funciones); 3) la superposición de
las proyecciones sobre algunos núcleos amigdalinos específicos (núcleo central),
podría ser importante, por ejemplo, para la asociación y puesta a punto de la
información procesada en paralelo en los circuitos amigdalinos. La convergencia de los
estímulos sobre estas áreas podría servir para reunir las representaciones de los
estímulos modulados y elegir las respuestas de comportamiento apropiadas14. Una vez
integradas las respuestas en el complejo amigdalino las mismas viajaran por las vías
eferentes para ejercer sus acciones; coordinando la respuesta corporal (autonómica y somática) de las emociones (emotional state) y la percepción consiente de dichas emociones (sentimientos). El núcleo amigdalino central está
recíprocamente conectado con su estructura blanco a través de dos proyecciones
eferentes: la estría terminal y la vía amigdalófuga ventral. La estría terminal proyecta al
hipotálamo, al núcleo del lecho de la estría terminal y al núcleo accumbens. La vía
amigdalófuga ventral proyecta sobre el tronco del encéfalo, el núcleo mediodorsal del
tálamo, y sobre la corteza de la circunvolución del cíngulo y la corteza órbitofrontal.
Muchas de las manifestaciones autonómicas de la respuesta corporal son mediadas a
través de sus conexiones con el hipotálamo y tronco del encéfalo (fig10), y la influencia
sobre la percepción conciente de la emoción es mediada a través de sus proyecciones
a la circunvolución del cíngulo y la corteza prefrontal (fig11). La estimulación eléctrica
Figura 10 (Izquierda) Eferencias subcorticales e Hipo-campales del complejo amigdalino (tomada de 16)
Figura 11 Eferencias del Complejo Amigdalino hacia lacorteza cerebral (tomada de 16). Los números corres-ponden a las áreas de Brodman.
12
del núcleo amigdalino central produce un incremento de la frecuencia cardiaca, presión
sanguínea y respiración; como se observa durante el condicionamiento del miedo. El
núcleo central también proyecta de manera directa e indirecta (a través del núcleo del
lecho de la estría terminal) al núcleo paraventricular del hipotálamo, el cual puede tener
un papel relevante en mediar las respuestas neuroendocrinas a los estímulos del miedo
y estresantes. En particular, el núcleo central juega un papel importante en la
regulación del estado de activación y la percepción conciente de la emoción, las
proyecciones del núcleo central que median este estado de activación, no son solo
directas a los distintos núcleos (fig12), sino que también son indirectas a través del
núcleo basal. Se sabe hoy que el complejo amigdalino juega un rol importante en el
almacenamiento de las memorias psicotraumáticas, en el que existen mecanismos
beta adrenérgicos involucrados en el almacenamiento de los eventos emocionales15.
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Figura 12 El núcleo central de la amígdala tiene conexiones directas con una serie de áreas diana del hipotálamo y del tronco cerebral, que pueden estar implicadas en el control de la respuesta en diferentes pruebas comportamentales para animales de miedo y ansiedad (tomada de 11) EEG: electroencefalográfico; N: nervio; ACTH: adrenocorticotrofina; REC: respuesta emocional condicionada
13
5 Wen HT, Rhoton AL Jr, de Oliveira E, Cardoso ACC, Tedeschi H, Baccanelli M, Marino R Jr.Microsurgical Anatomy of the Temporal Lobe: Part 1: Mesial Temporal Lobe Anatomy and Its Vascular Relationships as Applied to Amygdalohippocampectomy. Neurosurgery 1999 September; 45 (3):549-592. 6 Williams PL, Warwick R. ANATOMIA DE GRAY. Barcelona: 36ta Edición Churchill Livingstone. 7 Watson C, Andermann F, Gloor P, Jones-Gotman M, Peters T, Evans A, Olivier A, Melanson D, Leroux G. Anatomic basis of amygdaloid and hippocampal volume measurement by magnetic rsonance imaging. Neurology 1992 Sep; 42:1743-1750. 8 Afifi AA, Bergman RA. Neuroanatomia Funcional Texto y Atlas. Mexico. Edit Mc Graw-Hill interamericana. 1999. 9 Carpenter MB. NEUROANATOMÍA Fundamentos. Buenos Aires: 4ta ed. Editorial Medica Panamericana. 1998. 10 Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principal of Neural Science. New York: 4th ed. Edit Mc Graw Hill, Año 2000. 11 Kandel ER, Schwartz JH, Jessell. Neurociencia y Conducta. Madrid. Edit PRENTICE HALL. 1997. 12 Damasio AR. El error de Descartes la emoción, la razón y el cerebro humano. Barcelona. Edit CRÍTICA. 1996. 13 Nolte J. The Human Brain An Introduction to its functional anatomy. New York: 4th edit Mosby. 1999. 14 Pitkänen A, Savander V y LeDoux J. Organization of intra-amygdaloid circuitries in the rat: an emerging framework for understanding functions of the amygdala. TINS 1997; 20 (11):517-523. 15 Gallagher M, Kapp BS, Musty RE, Driscoll PA. Memory formation: evidence for a specific neurochemical system in the amygdala. Science 1977 Oct 28;198(4315):423-5. 16 Hirsch MS. interBRAIN topographical anatomy of the human CNS [CD-Rom]. Bonn: study edition. Springer Verlag. 1998. 17 Johnson KA, Becker JA. The Whole Brain Atlas on CR-ROM [CD-Rom]. Boston: Lippincott Williams & Wilkins. 1997. 18 Brian RN, Nowinski WL. The Electronic Clinical Brain Atlas Version 1.0 [CD-Rom] Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag,/ Thieme Medical Publisher Inc. 1997.
