AMINOGLUCÓSIDOAMINOGLUCÓSIDOSS

Paula A. AlonsoPaula A. Alonso

paulitaalonso@yahoopaulitaalonso@yahoo.com.com

IntroducciónIntroducciónSon antibióticos que Son antibióticos que inhiben la síntesis inhiben la síntesis proteicaproteica a nivel ribosomal de los a nivel ribosomal de los microorganismosmicroorganismos

Relativamente tóxicos en comparación con otras Relativamente tóxicos en comparación con otras drogas pero siguen siendo útiles en el drogas pero siguen siendo útiles en el tratamiento de bacterias tratamiento de bacterias Gram (-) aerobias.Gram (-) aerobias.

Son drogas Son drogas bactericidasbactericidas

Químicamente se los clasifica como Químicamente se los clasifica como aminociclitoles aminociclitoles tienen 2 o mas amino azúcares tienen 2 o mas amino azúcares unidos por enlaces glucosídicos al grupo unidos por enlaces glucosídicos al grupo aminociclitol o hexosa)aminociclitol o hexosa)

Un poco de historiaUn poco de historiaWaskman Waskman

1943:1943: aísla una cepa de actinomicetos, el aísla una cepa de actinomicetos, el Streptomyces griseus. Esta elaboraba una Streptomyces griseus. Esta elaboraba una sustancia antibiótica que en 1944 se le da el sustancia antibiótica que en 1944 se le da el nombre de nombre de EstreptomicinaEstreptomicina

1949 1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae aislaron la cepa Streptomyces fradiae quien producía quien producía NeomicinaNeomicina

19571957 aislaron la cepa Streptomyces aislaron la cepa Streptomyces Kanamycetus de donde sale la Kanamycetus de donde sale la KanamicinaKanamicina

1963 1963 aparecen la aparecen la Gentamicina y la Gentamicina y la NetilmicinaNetilmicina

1970 1970 aparecieron la aparecieron la Tobramicina y AmikacinaTobramicina y Amikacina

FarmacodinamiaFarmacodinamiaSon Son bactericidas rápidosbactericidas rápidos pero pero dependiente de concentracióndependiente de concentración.. A mayor A mayor concentración mayor rapidez de concentración mayor rapidez de destrucción del microorganismodestrucción del microorganismo

Actúan fundamentalmente sobre bacterias Actúan fundamentalmente sobre bacterias Gram (-)Gram (-) por lo tanto deben atravesar la por lo tanto deben atravesar la membrana externa y la membrana membrana externa y la membrana citoplasmáticacitoplasmática para llegar a su sitio de para llegar a su sitio de acciónacción

Mecanismo de acciónMecanismo de acción1) Pasaje de la membrana externa:1) Pasaje de la membrana externa:

Difunden a través de porinas de membranaDifunden a través de porinas de membrana

2) Pasaje de la membrana celular: 2) Pasaje de la membrana celular:

mecanismo mecanismo dependiente de energíadependiente de energía que es que es obtenida de la cadena de electrones de la obtenida de la cadena de electrones de la membrana. Se la llama membrana. Se la llama FASE 1FASE 1 y es y es concentrativaconcentrativa (en contra de gradiente) (en contra de gradiente)

3) Efectos sobre la función ribosomal: 3) Efectos sobre la función ribosomal:

se unen a la se unen a la subunidad 30 ssubunidad 30 s específicamente específicamente en el en el sitio de unión al ARNtsitio de unión al ARNt en el ribosoma. en el ribosoma.

Provocan así una alteración en la interacción Provocan así una alteración en la interacción codón-anticodón y el resultado es una codón-anticodón y el resultado es una lectura lectura errónea del código genético.errónea del código genético.

Además la unión al ribosoma aumenta la Además la unión al ribosoma aumenta la entrada del AMG a la célula. Se denominaentrada del AMG a la célula. Se denomina feedback positivo por proteínas anómalasfeedback positivo por proteínas anómalas

Las proteínas aberrantes se insertan en la Las proteínas aberrantes se insertan en la membrana bacteriana, alteran la permeabilidad membrana bacteriana, alteran la permeabilidad y aumentan la entrada del atby aumentan la entrada del atb. Se denomina . Se denomina FASE 2FASE 2

Otros efectosOtros efectos

Alteración de la función de la membrana Alteración de la función de la membrana por altas concentraciones del ATB. A dosis por altas concentraciones del ATB. A dosis mayores que las terapéuticasmayores que las terapéuticas

El transporte concentrativo y el feedback El transporte concentrativo y el feedback positivo colaboran al aumento de la positivo colaboran al aumento de la concentraciónconcentración

En bacterias resistentes, la mala lectura En bacterias resistentes, la mala lectura del código genético produce una supresión del código genético produce una supresión fenotípica desfavorable para la bacteria. fenotípica desfavorable para la bacteria. Esto explica la Esto explica la Hórmesis y DependenciaHórmesis y Dependencia

Repasamos el mecanismo de acciónRepasamos el mecanismo de acciónDifusión a través de la membrana externa por canales llamados porinas

Transporte dependiente de energía en la membrana interna: FASE 1 DEPENDIENTE DE ENERGIA

Unión a la fracción ribosomal 30s

(-) formación del complejo de iniciación

Lectura errónea del código genético

Proteínas anormales

Hórmesis y dependencia

Inhiben la síntesis de proteínas

Inserción en la memb. Citop. Aumentando la entrada del AMG. FASE 2

Efecto bactericida

Mecanismos de resistenciaMecanismos de resistenciaInactivación del fármaco por enzimas Inactivación del fármaco por enzimas sintetizadas por el microorganismosintetizadas por el microorganismo (Adenilación, fosforilación y acetilación)(Adenilación, fosforilación y acetilación)

Disminución del ingreso del antibiótico al Disminución del ingreso del antibiótico al interior de la célulainterior de la célula (se ve en las bacterias (se ve en las bacterias anaerobias que no aportan la energía de la anaerobias que no aportan la energía de la cadena de electrones)cadena de electrones)

Disminución de la afinidad del sitio blancoDisminución de la afinidad del sitio blanco

Efecto bactericidaEfecto bactericida¡¡¡Concentración dependiente!!!!¡¡¡Concentración dependiente!!!!

Una vez superada la CIM, a mayor Una vez superada la CIM, a mayor concentración del ATB mayor será su efecto concentración del ATB mayor será su efecto bactericida.bactericida.

Interacciones que aumentan el efecto Interacciones que aumentan el efecto bactericida:bactericida:

BETA LACTÁMICOS:BETA LACTÁMICOS: se utilizan para el se utilizan para el tratamiento de tratamiento de enterococos y pseudomonasenterococos y pseudomonas NUNCANUNCA mezclar en la misma solución mezclar en la misma solución

TETRACICLINAS:TETRACICLINAS: se potencian contra se potencian contra brucelasbrucelas

Interacciones que lo disminuyen: Interacciones que lo disminuyen: BETA BETA LACTAMICOS + AMGLACTAMICOS + AMG EN MISMA SOLUCIÓN SE EN MISMA SOLUCIÓN SE INACTIVANINACTIVAN

Efecto post antibióticoEfecto post antibióticoEs la actividad bactericida residual que Es la actividad bactericida residual que persiste después que disminuye la persiste después que disminuye la concentración sérica por debajo de la concentración sérica por debajo de la CIM.CIM.

Es muy marcado para bacterias Gram (-) Es muy marcado para bacterias Gram (-) susceptible llegando a superar las 8 hs en susceptible llegando a superar las 8 hs en algunas.algunas.

Es uno de los fundamentos del Es uno de los fundamentos del implemento de la monodosis diaria de implemento de la monodosis diaria de AMGAMG

Niveles de Gentamicina

Bacterias viables

Tiempo en horas

CIM

Gentamicina

Bacterias viables (control)

Bacterias viables (Gentamicina)

EspectroEspectro

Son drogas de Son drogas de PEQUEÑO ESPECTROPEQUEÑO ESPECTRO

Actúan sobre Actúan sobre bacterias Gram (-) bacterias Gram (-) aerobiasaerobias

Moderada actividad Moderada actividad frente a Gram + frente a Gram + potenciándose con beta lactamicospotenciándose con beta lactamicos sobre todo en entero cocos, estreptococos sobre todo en entero cocos, estreptococos y algunas cepas de S. aureusy algunas cepas de S. aureus

FarmacocinéticaFarmacocinética

A:A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, para uso local en tracto digestivo)para uso local en tracto digestivo)

D:D: distribución extracelular, solo alcanzan distribución extracelular, solo alcanzan

[ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del [ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del oído interno, no pasan BHE, pasan placenta, oído interno, no pasan BHE, pasan placenta, baja o nula unión a proteínas (excepto baja o nula unión a proteínas (excepto Estreptomicina 20-45%)Estreptomicina 20-45%)

M:M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta vida media de 1.5-3 horas (aumenta marcadamente en IR) secreción hepática activamarcadamente en IR) secreción hepática activa

E:E: FG, sin metabolizar FG, sin metabolizar

Efectos adversosEfectos adversosNefrotoxicidad:Nefrotoxicidad:

luego de que el AMG sea filtrado, en el tcp es luego de que el AMG sea filtrado, en el tcp es endocitado y depositado en los lisosomas. endocitado y depositado en los lisosomas. Cuanto mayor es la concentración que se Cuanto mayor es la concentración que se endocita, tanto mayor es la toxicidad. endocita, tanto mayor es la toxicidad.

Al dañar las células del tcp, se ocasiona una Al dañar las células del tcp, se ocasiona una menor eliminación del fármaco y esto a su vez menor eliminación del fármaco y esto a su vez aumenta la potencialidad ototoxica. aumenta la potencialidad ototoxica. Lo que provoca es una Lo que provoca es una NTANTA que en un principio que en un principio puede ser reversible.puede ser reversible.NeomicinaNeomicina es la mas fuertemente nefrotóxica es la mas fuertemente nefrotóxicaEstreptomicinaEstreptomicina no se concentra en corteza no se concentra en corteza renal y es así la menos nefrotóxicarenal y es así la menos nefrotóxica

Ototoxicidad: Ototoxicidad: Afectan tanto la función auditiva Afectan tanto la función auditiva como la vestibular.como la vestibular.

A mayor concentración plasmática mayor A mayor concentración plasmática mayor concentración en la endolinfa (donde su vida concentración en la endolinfa (donde su vida media es 6 veces mayor).media es 6 veces mayor).

El daño que se ocasiona es la perdida de las El daño que se ocasiona es la perdida de las células ciliadas internas del oído interno.células ciliadas internas del oído interno.

El grado del daño de las neuronas sensitivas El grado del daño de las neuronas sensitivas destruidas guarda relación con el tiempo de destruidas guarda relación con el tiempo de exposiciónexposición

EFECTOS VESTIBULARES

EFECTOS COCLEARES

Estreptomicina Gentamicina

Amikacina Kanamicina Neomicina

Tobramicina Netilmicina

Bloqueo neuromuscular Bloqueo neuromuscular se desarrolla de se desarrolla de forma aguda y da una apnea pudiendo llegar a forma aguda y da una apnea pudiendo llegar a la parálisis respiratoria. Generalmente este la parálisis respiratoria. Generalmente este efecto se ve en pacientes con miastenia gravis.efecto se ve en pacientes con miastenia gravis.

Disfunción del nervio ópticoDisfunción del nervio óptico (Estreptomicina) (Estreptomicina)Síndrome de malabsorciónSíndrome de malabsorciónEmbriotoxicidadEmbriotoxicidad

Otros efectos adversos:Otros efectos adversos: Alergias:Alergias: efectos dermatológicos como púrpura, efectos dermatológicos como púrpura, rash, urticaria, dermatitis exfoliativa.rash, urticaria, dermatitis exfoliativa.Hematológicos:Hematológicos: eosinofilia, anemia hemolítica, eosinofilia, anemia hemolítica, defectos en la coagulacióndefectos en la coagulación

Interacciones adversasInteracciones adversas

Ototoxicidad: Ototoxicidad: Vancomicina, Cisplatino y Vancomicina, Cisplatino y Diuréticos de asaDiuréticos de asa

Nefrotoxicidad: Nefrotoxicidad: Vancomicina, Cisplatino, Vancomicina, Cisplatino, Anfotericina B, Diuréticos de asa, Anfotericina B, Diuréticos de asa, Cefalosporinas.Cefalosporinas.

Bloqueo neuromuscular: Bloqueo neuromuscular: con con bloqueantes periféricos, succinilcolina, bloqueantes periféricos, succinilcolina, Clindamicina.Clindamicina.

Administración y Administración y dosificacióndosificación

Vía oral:Vía oral: Neomicina, Paromomicina y Neomicina, Paromomicina y FramicetinaFramicetina

Vía intramuscular profunda Vía intramuscular profunda intermitente: intermitente: Estreptomicina, Estreptomicina, Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, y Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, y otros (Tobramicina, Netilmicina, otros (Tobramicina, Netilmicina, Sisomicina, Dibekamicina, Icepamicina)Sisomicina, Dibekamicina, Icepamicina)

Via intravenosa:Via intravenosa: todas las anteriores en todas las anteriores en pacientes con riesgo aumentado de pacientes con riesgo aumentado de hemorragia o DBT.hemorragia o DBT.

MONODOSIS DIARIA

Efecto bactericida concentración dependiente

Efecto post antibiótico

Saturación de endocitosis del túbulo proximal Menos tiempo

de pasaje a endolinfa y mas para salida

Menor acumulación en endolinfa

Menor ototoxicidad

Menor concentración intracelular en tcp

Menor nefrotoxicidad

Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas

Endocarditis bacterianaEndocarditis bacteriana

TBCTBC

Infecciones urinariasInfecciones urinarias

Neumonía INTRAHOSPITALARIANeumonía INTRAHOSPITALARIA

PeritonitisPeritonitis

Infecciones en general por Gram (-)Infecciones en general por Gram (-)

SepsisSepsis

ApendicitisApendicitis