Upload
ngonhi
View
224
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Amylose AL
Bertrand Arnulf
Immuno-hématologie
Hôpital Saint Louis
Arnaud Jaccard, centre de référence
de l’amylose AL, Limoges
Composition des depots d’amylose
Principalement fibrilles d’amylose
issues de :
Protéines normales ou mutées (Amyloses héréditaires) ATTR
Serum amyloid A protein (SAA) AA
b2 microglobuline (patients traités par dialyse) A b2
Chaînes légères d’immunoglobulines AL
avec composants communs :
Serum amyloid P component (SAP)
Glycosaminoglycanes (GAG)
Principaux types d’amylose systémique
Amylose AL
Amylose AL
90% prolifération plasmocytaire
IgG, IgA, caînes légères seules (50% des
cas)
Translocation t(11;14) #50%
10% lympho-plasmocytaire
IgM
Production faible taux de l’Ig monoclonale
Lambda (70%) >>>kappa
Utilisation V préferentielle influence le
tropisme (Vl6 rein, Vl1 cœur…)
Chaîne légère amyloïdogène:
-Plasmocyte sensible aux inhibiteurs du
protéasome
- Toxicité cardiaque des oligomères de CLL
(stress oxydatif, baisse contractilité)
- Fibrinolyse par activation TPA
Amylose AL: épidémiologie
• Dans les pays occidentaux : 6 à 10 cas par million
d’habitants et par an (Kyle, 1992)
• Incidence en France : 600 à 700 nouveaux cas par an
• Age au diagnostic : 60 à 65 ans, moins de 10% des
patients ont moins de 50 ans
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Facile dans certaines situations :
– Ig monoclonale connue associée à
• un syndrome néphrotique
• une neuropathie
• un syndrome du canal carpien
• une cardiopathie hypertrophique
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Facile dans certaines situations :
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Signes cliniques peu spécifique :
– asthénie
– dyspnée
– œdèmes
– amaigrissement
– dégout alimentaire
– saignements digestifs
– paresthésies
– hépatomégalie isolée
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
Enquête chez 533 patients, symptômes initiaux : fatigue, dyspnée, neuropathie, œdèmes
Points importants:
Plus d’un an pour faire le diagnostic chez 40 % des patients
32 % ont été vus par au moins 5 médecins avant le diagnostic
Diagnostic fait par :
Hémato/onco : 34%
Néphro : 23%
Cardio : 19%
Gastro : 8%
Neurologue : 5%
Généraliste 4%
Autres : 8%
223 hématologues ont raté le diagnostic
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
– 85% des patients ont un excès de chaînes légères libres
au diagnostic
– Les patients avec une MGUS et un excès de chaînes
légères libres sont à risque
– 18/650 patients n’ont pas un NT-proBNP élevé et/ou > o.5
Gr/l de protéinurie au diagnostic (base de données CRN)
Patients avec une MGUS et un FLCR anormal devraient avoir une
mesure du NT-proBNP et une recherche de protéinurie pour détecter
une atteinte d’organe précoce
(Merlini & Palladini, Hematology
2012)
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
Si MGUS suivie…
Amylose : diagnostic
Biopsy Done (n) Positive (%)
Sub cutaneaous fat 8 50,0
Skin 11 72,7
Kidney 39 100,0
Bone marrow 31 61,3
Heart 3 66,7
Rectum 13 53,8
Stomach 21 90,5
Salivary glands 33 81,8
Other 27 92,6
Histologique +++
Biopsie d’un tissu atteint (rein, cœur, nerf) le + souvent +
Mais Biopsies non invasives suffisantes ++++
Amylose AL : diagnostic
Rouge Congo bi refringence jaune-vert
Difficile de différencier les différentes formes d’amylose sur la
clinique
Merlini, Kos 2007
• Immunofluorescence sur coupe congelées (65-90%)
• ImmunohistochimieAnticorps spécifiques anti-kappa, anti-lambda, anti-SAA…..
Amylose AL : diagnostic
Typage de l’amylose
• Microscopie électronique et immuno-gold
• Protéomique
Anti-kappa Anti-lambda
Diagnostic histologique des amyloses
Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
Microdissection laser (coupes en paraffine) puis digestion des dépôts amyloïdes et analyse par protéomique + spectrométrie de masse : spécificité + sensibilité ~ 100% ?
Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957
Amylose AL : atteinte rénale
• Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :
– Présente chez 2/3 des patients
– prédominante chez 50%
• Syndrome néphrotique (en dehors diabète) : 12%
des PBR
Amylose : atteinte rénale
• Atteinte glomérulaire :
protéinurie
composée
essentiellement
d ’albumine
le + souvent sans
hématurie
Insuffisance rénale
progressive
• Atteinte interstitielle plus
ou moins importante,
très rarement isolée
Diagnostic :PBR
Alb
Amylose : atteinte rénale
Evolution
Dispenzieri et al., Blood ; 2014Place de la transplantation ?
Amylose AL : coeur
• Atteinte cardiaque : 60 % des patients au diagnostic
• Facteur majeur pour le pronostic
Kyle NEJM 1997
Médiane de survie
5 mois
Cardiopathie restrictive FatigueDyspnéeOedèmes
Diagnostic : écho et IRM
Amylose cardiaque
• ECG :
– microvoltage
– aspect de pseudo-nécrose
Evaluation de l’atteinte cardiaque
Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine
Valeurs limites :
• Troponine t : 0.035 mg/l
• NT-proBNP : 332 ng/l
Stade 1 ; les 2 normales
Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée
Stade 3 : les 2 élevées
Variations avec la fonction
rénale
Avec tropo Ultra-sensible ?
Pas encore évident
Seuil probablement 70 ng/ml
Evaluation de l’atteinte cardiaque
• Dyspnée : NYHA
• TA: grave si < 10 systolique
• Echo cœur :
– Épaisseur du septum (> 15 mm)
– Strain (< -10%)
– Fraction d’éjection (baisse tardive)
– Dilatation oreillette gauche
• Holter rythmique: troubles du rythme ou de la
conduction
Amylose AL : coeur
Holter rythmique pour détection troubles de la conduction ou du rythme
Pacemakers utiles (défibrillateurs ??) TV chez une patiente de 50 ans, stade III Mayo le soir du premier traitement
Amylose cardiaque : traitement
• Difficile
– Eviter
• inhibiteurs calciques
• B-bloquants
• IEC
– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids, + thiazidique si nécessaire (Esidrex 12,5 à 25 mg/j)
– Anticoagulants si ACFA
– Cordarone
Amylose AL : coeur
Diagnostic précoce ++++
Cardiopathie hypertrophique = Urgence
Amylose : atteinte digestive
• Tout le tractus digestif
– Lévres et muqueuses
buccale, macroglossie
– Malabsorption, perforation
- Hémorragies, occlusion
Amylose : anomalie de l ’hémostase
• Fragilité capillaire par infiltration amyloïde
• Déficit en facteur X , 5 à 10 % des patients
symptomatique si < 10 % traitement ?
Splénectomie?
• Déficit autres facteurs
• fibrinolyse accrue
Amylose pulmonaire
• Fréquente dans les séries autopsiques
• + fréquente si IgM
• quelquefois nodulaire isolée
• interstitielle souvent associée à une atteinte cardiaque
• symptomatique si touche la zone des échanges gazeux
Amylose AL systémique: multiplicité des atteintes
Amyloses AL localisées
Amyloses localisées: fréquence des atteintes
13%
Quel Traitement ?
• Selon le type de prolifération B produisant les chaînes légères amyloïdogènes
– Plasmocytaire (IgG, IgA ou chaînes légères seules): > 90%
traitement de myélome
– lymphoplasmocytaire (IgM) : <10%
traitement de lymphome ou maladie de Waldenström
Amylose AL : traitement diminuer la formation
élimination
Réduire le taux sérique de la protéine responsable de la
formation des dépôts: Elimination >>dépôts
Réponse hématologique différent de
réponse d’organe
Amylose AL : traitement
Amélioration clinique plus lente que la baisse des
chaînes légères et variable selon organes
Foie > rein > cœur > macroglossie
–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) si
les chaînes légères baissent de façon importante
FLC lambda
NT-proBNP
Amylose AL : traitement
–Foie > rein > cœur > macroglossie
–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP)
si les chaînes légères baissent de façon importante
–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, +
souvent lente après 6 mois
FLC lambda
proteinurie
traitement ne peut donc
pas être monitoré sur
l ’efficacité clinique
beaucoup trop lente à
apparaître
+ NT-ProBNP
Maladie résiduelle en cytométrie de flux des plasmocytes médullaires ?
Stratégies thérapeutiques après 2007 en France
2007 : Traitement par M-Dex
2009 : Ajout de bortezomib pour les non répondeurs
après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque
après 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque
2011: VCD (bortezomib, endoxan, dexamethasone) pour les
stades III
Durée du traitement : 6 à 9 mois
42
http//www.cr.amylose-al.frConsensus pour les amyloses non IgM
AmyDara (IFM 2016-02)
A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in
VGPR or Better
Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS
44
Promoteur : CHU de LimogesInvestigateurs coordinateurs : Arnaud Jaccard et Murielle RousselFinancement: Janssen et PHRC 2016
30/40 analysable: 63% ORR (17% CR, 29% VGPR, 17% PR
Progrès depuis 2000
27 centres français
M-Dex + Bortezomib ou VCD
242 pts, 1979-2000 145 pts, 2007-2016
Mayo Clinic
surtout MP
70% survie à 2 ans
Survie selon le stade Mayo modifié
1, n=38
2, n=52
3a, n=18
3b, n=37
Transplantation cardiaque ?
Nt-proBNP > 8500 ng/l
Ac monoclonaux ciblant les dépôts
– Ac Anti-SAP après traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)
– 2 Ac conformationels
• 11-1F4 (Phase I)
• NEOD001 (2A4)
élimination
GAG
SAP
Réduire la vitesse de formation des dépôts
ou accélérer leur élimination
15 patients
Très rapide élimination des
Dépôts hépatiques:
Coeur et rein ?
July 15, 2015 Anticorps anti-SAP
Potential NEOD001 MOA: Neutralizes Soluble Toxic Aggregates
and Clears AL Amyloid Deposits
Soluble Aggregates
of Amyloid Protein
Monocyte/
Macrophage
Deposited
Amyloid
Potential Mechanism of Action for NEOD001
Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein
Neutralization
Clearance
Amylose AL : conclusions
• Diagnostic précoce +++
• typage amylose indispensable (prélèvements congelés)
• Organes: cœur,tube digestif, rein
• dosage chaînes légères au diagnostic et suivi avec marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP)
• Traitement adapté à sévérité (stade Mayo) et à réponse +++
Arnaud Jaccard
Frank Bridoux
http//www.unilim.fr/cr-amylose-al.fr