ALZHEIMER BIOMARCADORES PARA MONITORAMENTO CLÍNICO

Teste Elisa para quantificação de antígenos ß-amiloide(1-42), TAU e Fosfo-TAU em fluído cérebro espinhal (líquor).

Uma abordagem “multiparamétrica” com o INNOTEST®â-amiloide(1-42), INNOTEST®hTAU Ag e INNOTEST® Fosfo-TAU .(181P)

Avaliação ‘’multiparamétrica’’ para monitoramento clínico: diagnóstico precoce e diferencial da Doença de Alzheimer.

ALZHEIMER BIOMARCADORES PARA MONITORAMENTO CLÍNICO

BIOMARCADORES PARA ACOMPANHAMENTO CLÍNICO da DA

Uma abordagem “multiparamétrica” com o INNOTEST®â-amilóide , (1-42)

INNOTEST ®hTAU Ag e INNOTEST® Fosfo-TAU .(181P)

2-4Linha de Discriminação : Aß = 240+ 1.18 tau1-42

1Área de valores normais

Área de valores para um típico pacientecom DA (considerar CSF Fosfo-TAU como181p

especificidade adicional ao teste)

P-tau Negativo181P P-tau < 61 pg/mL181P P-tau ≥ 61 pg/mL181P

CSF-tau (pg/mL)

CSF-

(pg/

mL)

Aß 1

-42

age > 21 > 50 > 70

Combinação entre tau e Aß1-421

2 8Visualização da P-tau181P

150

P-tau181P(pg/mL)

“Um número crescente de estudos sugere que estes marcadores do líquor tem um elevado desempenho no monitoramento clínico de pacientes com demência,

10 principalmente quando usados em conjunto.”

1+2

A tabela apresenta a combinação de todos os 3 biomarcadores em um formato bidimensional plotando a P-tau (eixo x) e a IATI (eixo y).181P

Combinação de tau, Aß1-42 e fosfo-tau181P

Área de valores normais

Área típica para DA/MCI progredindopara o perfil de Biomarcadores DA

D. de Alzheimer.

CSF-tau (pg/mL)

P-tau (pg/mL)181P

IATI

IATI (INNOTEST amiloide tau index) é definido como Aß /(240 + 1.18 tau)(1-42)

IATI =1 corresponde à linha vermelha na tabela

O INNOTEST amiloide tau index (IATI) é definido como a concentração Aß /(240 + 1.18 (1-42)

concentração de tau). A área cinza representa a mesma área cinza na tabela “Combinação de tau e Aß ”.(1-42)

1 (um) pode ser considerado o IATI para tau e Aß . Portanto, plotar o IATI com (1-42)

P-tau permite a visualização dos três biomarcadores em um único gráfico.181P

Um indivíduo controle sadio com nível alto de Aß e nível baixo de tau tem um (1-42)

IATI>1. Um indivíduo com perfil de biomarcadores da Doença de Alzheimer típicos 2tem um IATI<1. Um IATI=1 corresponde exatamente com a linha de discriminação

como na tabela “Combinação de tau e Aß ”.(1-42)

BIOMARCADORES PARA ACOMPANHAMENTO CLÍNICO da DA

1-9 Biomarcadores DA

Utilidade dos Biomarcadores no líquor para diagnóstico de DA

Condição Total tau Fosfo-tau Aß42

Doença de Alzheimer Aumento moderado

Envelhecimento normal Normal Normal Normal

Depressão

Doença de Parkinson

Demência alcoólica

Demência Fronto Temporal

AVC agudo

Demência Vascular

Diminuição moderada

Normal Normal Normal

Normal Normal Normal

Normal Normal Normal

Normal ou Ligeiro aumento Normal/ ligeira diminuição

Aumento muito acentuado Diminuição moderadaNormal, mas em alguns casos com ligeiro aumento/moderado

Demência com corpos de Lewy

Doença de Creutzfeldt-Jakob

Aumento correlacionado com otamanho do enfarto

Dados conflitantes (muitos estudoscom níveis normais - alguns com níveis aumentados)

Aumento moderado

Ligeira / moderadodiminuição

Sem mudança Sem mudança

Normal

10Baseado em todas as publicações antes de Outubro de 2002.

Biomarcadores vêm em primeiro lugar

Pré-clínica Clínica

Biomarcadores (ex:Aß Solúvel)42

Depósitos: placas amilóides emaranhados neurofibrilares

Deterioração da função cognitiva

Declínio de atividades instrumentaisda vida diária

(Diagnóstico DA)

Tempo (em anos)

Biomarcadores: para diagnóstico precoceAdaptado de Vanderberghe R. ‘The new face of an old age disease: Early diagbosis and treatment of Alzheimer´s Disease´, apresentado oralmente na ‘ Therapy Day ‘ , October 5, 2002, Leuven, Belgium.( Comunicação pessoal: Prof. R. Vandenberghe, Memory Clinic, University Hospital Gasthuisberg, KUL, Leuven, Belgium.)

Normal ou Ligeiro aumento

Normal ou Ligeira diminuição

Normal

Normal/ ligeira diminuição

O uso combinado de CSF-tau e CSF-Aß ... 1-42

...permite diagnóstico diferencial entre DA e envelhecimento normal de outras desordens neurológicas tais como a depressão.

Uso da "Linha de Discriminação " (Aß = 240 + 1.18 tau)1-42 Discriminação da DA (n=150) de CON + ND (n=184)

Parâmetro CIEspecificidade a 85% de sensibilidade

65% 58-72

47-62

81-91

55%

86% Tau e Aß1-42

Aß 1-42

Tau

CON: Indivíduos controles ND: Outras desordens neurológicas

CI: Intervalo confidencial

...permite diagnóstico precoce da DA

Pontos de dados abaixo da linha de discriminaçãotem um alto valor preditivo para desenvolverDA em pacientes com MCI.

ß(1

-42)

Am

iloid

e (p

g/m

L)

tau (pg/mL)

Aß1-42 = 240 + 1.18 tauControleMCI

Estudo prospectivo em pacientes com MCI Sensibilidade

4Andreasen N, et al. 6-27 meses(n=16)

Linha de discriminação

(Aß1-42 = 240 + 1.18 tau)

Modelo Especificidade

88%

90%

80%(controles sadios)

80%(MCI estáveis)

18 meses(n=28)7Riemenschneider M, et al.

"..., a aplicação de ambos marcadores permite indentificar indivíduos com risco aumentado de conversão de MCI para DA com sensibilidade e especificidade de 90%"

Referências:1. Sjögren M, et al. Clin Chem 2001; 47: 1776-812. Hulstaert F, et al. Neurology 1999;52:1555-62.3. Andreasen N, et al. Arch Neurol 2001;58:373-9.

4. Andreasen N, et al. Neurosci Lett 1999;273:5-8.5. Otto M, et al. Neurosci Lett 1997;225:210-2.6. Kapaki E, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:401-3.7. Riemenschneider M, et al. Arch Neurol 2002;59:1729-34.

em pacientes com comprometimento cognitivoleve (MCI) que evoluíram para Alzheimer

BIOMARCADORES PARA ACOMPANHAMENTO CLÍNICO da DA

4. Andreasen N, et al. Neurosci Lett 1999;273:5-8.5. Otto M, et al. Neurosci Lett 1997;225:210-2.6. Kapaki E, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:401-3.7. Riemenschneider M, et al. Arch Neurol 2002;59:1729-34.

Incluindo quantificação de fosfo-tau ... 181P

...permite melhora no diagnóstico diferencial entre DA e demência não-DA

Estudo

Classificação modelo árvore 11Galasko D, et al.

Modelo Sensibilidade Especificidade(Controles)

90% 80%

Especificidade(demência não AD)

98%

87%

64%

72%

58%

71%

85%

DA index

Linha discriminação

12Kanai M, et al.

2Hulstaert F, et al.

8Fosfo-tau acrescenta especificidade para DA.181P

Fosf

o-ta

u 181

P (pg

/mL)

1- Especificidade

Curva ROC para DA X DLB80% pacientes classificados corretamente(102/128)

...permite diferenciação de AVC agudo

Há um aumento transitório na tau total mas não em fosfo-tau em fluído cérebro espinhal humano após AVC agudo.

8. De Vreese K, et al. 18th International Conference of Alzheimer's Disease 2002(Poster 136). Available on request.9. Hampel H, et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:95-102.10. Andreasen N, et al.World J Biol Psychiatry 2003;4:147-55.

11. Galasko D, et al. Arch Neurol 1998;55:937-4512. Kanai M, et al. Ann Neurol 1998;44:17-2613. Hesse C, et al. Neurosci Lett 2001;297:187-90.

* A combinação de e tau nos dá uma alta especificidade para DA versus os controles, porém baixa versus Demência não-DA.

Aß1-42

DA DLBControles

Sens

ibili

dade

BIOMARCADORES PARA ACOMPANHAMENTO CLÍNICO da DA

CSF(Líquor) é a janela para o cérebro

Fosfo-Tau

Emaranhados

Placas ß-amilóides

Tau dano neuronal e axonal

CSF-tau CSF-ß-amilóideCSF-fosfo-tau

Biomarcador do ensaio

Casos muito raros de dores apóspunção pós-lombar

Punção lombar: fácil de executarcom baixo risco de complicações.

Severidade

Não Suave Moderado/ Severo

95.9%

0.8% 3.3%

Andreasen N, et al.Arch Neurol

2001;58:373-9

97.9%

Blennow K, et al.Acta Neurol Scand

1993;88:221

0.3% 1.8%

-pacientes admitiram consecutivamente ter comprometimento cognitivo-punção lombar em 395 e 241 pacientes-investigação ativa de complicações

Desenho doestudo:

HRPestreptavidina

Biotina

Amiloide

INNOTEST® â-AMILOIDE(1-42)

- tamanho da amostra: 2x25ìl, duplicata- intervalo do ensaio: 125-2000 pg/mL

INNOTEST® hTAU Ag- tamanho da amostra: 2x25ìl (- intervalo do ensaio: 75-1200 pg/mL

duplicata)

INNOTEST® PHOSPHO-TAU(181P)

- tamanho da amostra: 2x75ìl (- intervalo do ensaio: 15.6-500 pg/mL

duplicata)

Imunoensaio enzimático: simples, fácil e confiável.

Biotina

Biotina

HRPestreptavidina

HRP

SVFosfo- peptideoHT7

Permite fácil, confiável e específica quantificação de TAU no líquor. O uso combinado dos marcadores tau e Aß em líquor permite a diferenciação entre Doença de Alzheimer e 1-42

envelhecimento normal de outras desordens neurológicas como a depressão.(Hulstaert F, et al. Neurology 1999;52:1555)

• AVISO. Uma licença sobre as anticorpos beta-amilóide contidos neste produto sob patentes US 570349 e EP 0683234 foi obtida de Takeda Pharmaceutical Company Limited. Além disso, a licença de uso dos anticorpos monoceonais contidos nesse produto estão sob patentes US 5,593,846A,US 5,766,846A, US 5,837,672A, US 6,284,221B1, US 6,610,493B1, US 5,441,870A, US 5,721,130A, US 5,605,811A e US 6,114,133A foram obtidas de Eli Lilly e Company.

Uso combinado de....

INNOTEST® â-AMILOIDE(1-42)

Permite fácil, confiável e específica quantificação de Aß no líquor. O uso combinado 1-42

dos marcadores tau e Aß em líquor permite a diferenciação entre Doença de Alzheimer 1-42

e envelhecimento normal de outras desordens neurológicas como a depressão.(Hulstaert F, et al. Neurology 1999;52:1555)

Permite fácil, confiável e específica quantificação de fosfo-tau no líquor. A mais alta (181P)

especificidade para a Doença de Alzheimer (DA) versus Demência não-DA (ex, demência com corpos de Lewis) permitindo um aperfeiçoamento no diagnóstico diferencial.

INNOTEST® hTAU Ag

INNOTEST® PHOSPHO-TAU(181P)

INNOTEST® hTAU Ag ...............................96 testes/kit ...........80323........................80433150004INNOTEST® PHOSPHO-TAU(181P) .....96 testes/kit ...........80317........................80433150005INNOTEST® ß-AMILOIDE(1-42)*............96 testes/kit............80324........................80433150003

Apresentação Ref. Modelo Nº de

Registro/ANVISA

D I A G N Ó S T I C A