77

〔症例報告〕 ぶどう膜炎と血清ACE高値を呈した悪性リンパ腫

ぶどう膜炎と血清ACE高値からサルコイドーシスが疑われた末梢性T細胞リンパ腫の一剖検例

田原佐知子1，3），冨岡洋海1），多田公英1），岩崎博信1），橋本公夫2）

【要旨】　今回我々は，ステロイドに反応する発熱，急性腎不全，間質性肺炎，ぶどう膜炎を認め，経過中血清アンジオテンシン変換酵素（ACE），リゾチーム高値を呈したため，サルコイドーシスが疑われ，最終的に剖検にて悪性リンパ腫（peripheral Tcell lymphoma， unspecified）との診断に至った1例（81歳，女性）を経験した．本例でみられたぶどう膜炎，間質性腎炎は悪性リンパ腫に関連したもの，血清ACE高値は悪性リンパ腫の浸潤による胆汁うっ滞性黄疸によるもの，間質性肺炎はカリニ肺炎やサイトメガロ肺炎によるものと推察された．サルコイドーシスの診療に関わる臨床医にとって，診断に難渋した本例は教訓的な症例と考え，文献的考察を加え報告する．

[日サ会誌　2004;24:77-82]

キーワード： 悪性リンパ腫，サルコイドーシス，アンジオテンシン変換酵素，ぶどう膜炎，間質性腎炎

…………………………………………………………………………………………………………………

An Autopsy Case of Peripheral T Cell Lymphoma with Sarcoidosis-Suspected Uveitis and Elevation of Serum Angiotensin Converting Enzyme LevelSachiko Tahara1,3), Hiromi Tomioka1), Kimihide Tada1), Hironobu Iwasaki1), Kimio Hashimoto1)

【ABSTRACT】　We experienced a case (an 81-years-old woman) of malignant lymphoma with uveitis, interstitial pneumonia, interstitialnephritis and elevation of serum angiotensin converting enzyme(ACE)and lysozyme level. Though sarcoidosis was suspected,she was diagnosed by autopsy as having malignant lymphoma (peripheral T cell lymphoma, unspecified). It was speculated thatuveitis and tubulointerstitial nephritis could be attributed to malignant lymphoma, elevation of serum ACE level to cholestaticjaudice, and interstitial pneumonia to pneumocystis carinii and cytomegalovirus infection. This complicated case of malignantlymphoma is important for clinicians who are concerned with the medical care of sarcoidosis, so we present it here from thepoint of the differential diagnosis between sarcoidosis and malignant lymphoma.

[JJSOG 2004;24:77-82]

keywords ; Malignant lymphoma, Sarcoidosis, Angiotensin converting enzyme(ACE), Uveitis, Interstitial nephritis

…………………………………………………………………………………………………………………1） 西神戸医療センター 呼吸器科2） 同 病理科3） 現 田附興風会医学研究所北野病院 内科腎臓科著者連絡先：田原佐知子

〒530-8480大阪市北区扇町2丁目4番20号田附興風会医学研究所北野病院TEL：06-6312-1221FAX：06-6361-0588E-mail：s-tahara@kitano-hp.or.jp

1) Nishi-Kobe Medical Center, Department of Respiratory Medicine2) Nishi-Kobe Medical Center, Department of Pathology3) Division of Nephrology and Dialysis, Department of Medicine, Kitano

Hospital, the Tazuke Kofukai Medical Research Institute

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日サ会誌 2004, 24(1)

はじめに

　原因不明の全身性肉芽腫性疾患であるサルコイドーシス（サ症）の確定診断には，臨床的および画像所見に加えて，組織学的に非乾酪壊死性類上皮細胞肉芽腫の証明が必要となる．しかし，組織学的診断が困難な場合には，画像所見やぶどう膜炎，血清ACE，リゾチーム高値などが参考となる．今回著者らは，ステロイドに反応する発熱，急性腎不全，間質性肺炎，ぶどう膜炎を認め，経過中血清ACE，リゾチーム高値を呈したために，サ症が疑われ，最終的に剖検にて悪性リンパ腫との診断に至った1例を経験した．診断に難渋した本例は，サ症の診療に関わる臨床医にとって教訓的な症例と考え，文献的考察を加え報告する．

症例呈示

●症例：81歳，女性，主婦●主訴：発熱，呼吸困難●家族歴：母 舌癌●既往歴：68歳胆石症のため胆嚢摘出術，73歳，75歳それぞれ右，左の股関節人工関節置換術，喫煙・飲酒歴なし現病歴：平成13年9月，39度台の発熱が出現，Cre 2.8mg/dlと急性腎不全を来し前医に入院．CRP 34.2mg/dlと強い炎症反応を認め，腎盂腎炎が疑われ，抗生剤投与にて一旦炎症反応，腎機能ともに改善した．その後も高熱と発熱に伴うクレアチニン値の上昇を来し，ショックとなっては入退院を繰り返した．状態悪化時には抗生剤と，ショックに対してメチルプレドニゾロンを投与され，症状・検査所見の改善がみられていた．平成14年7月頃，飛蚊症が出現し，前医眼科にてぶどう膜炎と診断された．平成14年9月26日，再び39度台の発熱を来し，BUN 33mg/dl， Cre 2.4mg/dlと腎機能の悪化を認め同院に再入院となり，メチルプレドニゾロン500mg，3日間の投与を受け一旦解熱，軽快したが，再び発熱し，呼吸困難も出現．胸部CTにて両肺野に斑状のスリガラス状陰影の出現を認めたため，精査目的にて10月22日当院に紹介入院となった．●当院入院時現症：身長148cm，体重60kg，体温36.0℃，血圧108/76mmHg，脈拍60/分・整，表在リンパ節触知せず．眼結膜貧血，黄疸なし．チアノーゼ，浮腫，バチ状指なし．肺野で fine crackleを聴取，心音清．腹部触診上肝脾腫なし．●当院初回入院時検査所見：クレアチニンクリアランス低下，KL-6高値，リゾチーム高値（当院正常範囲：4.2-11.5IU/l）を認めたが，ACEは正常範囲（当院正常範囲：7.7-29.4 IU/l）であった．肺機能検査では，拡散能低下を伴う拘束性障害を認めた（Table1）．胸部HRCT像（Figure 1-

a）では，全肺野に斑状に分布するスリガラス状陰影を認めたが，縦隔・肺門リンパ節の腫脹は認められなかった．67Gaシンチグラフィーでは両肺野への著明な集積像を認めた（Figure 2）．

●経過：高齢で，患者の同意も得られなかったため，気管支鏡検査は行わなかった．腎生検を施行し，組織学的に間質性腎炎の所見を認めたが，糸球体腎炎や血管炎，肉芽腫性病変は認められなかった．心臓超音波検査で左心機能は良好であり，当院眼科受診時には，両眼に軽度の虹彩炎の残存が認められた．以上より組織学的に肉芽腫性病変は認められなかったが，血清リゾチーム高値，ぶどう膜炎の既往，67Ga肺集積像に加え，間質性腎炎はサ症として矛盾しない所見と考え，前医から継続していた酢酸コルチゾン25mg/日をプレドニゾロン30mg/日に変更し，胸部HRCT所見も改善し（Figure 1-b），退院となった． 　以後，外来でプレドニゾロンの漸減を行い，10mg/日まで減量した平成15年2月，全身倦怠感，食欲低下，四肢の浮腫が出現，肝機能障害をきたし，2月24日当院再入院となった．再入院時検査所見では（Table2），胆汁うっ滞性肝障害と考えられる直接ビリルビン優位の黄疸，血清ALP値の異常高値，トランスアミラーゼ値上昇，血小板減少と，腎機能の再悪化を認めた．血清リゾチーム，KL-6高値に加え，血清ACEは45 IU/Lと異常高値を示した．胸部CTでは新たに左下葉に結節性病変を認めた．腹部MRIでは肝脾腫を認めたが，結節性病変は認められなかった．肝生検を施行したが，肉芽腫性病変は認めず，毛細胆管での胆汁鬱

CBC

WBC 6100 /µl CRP 1.9 mg/dl

RBC 405 ×104/µl IgG 770 mg/dl

Hb 11.7 g/dl IgA 149 mg/dl

Ht 36.2 % IgM 65 mg/dl

Plt 26.2 ×104/µl RF 6 IU/ml

ANA < 40

TP 5.8 g/dl C-ANCA <10 pmol

Alb 3.7 g/dl P-ANCA <10 EU

AST 15 IU/l Urinalysis

ALT 9 IU/l Ccr 46.9 ml/min

GTP 22 IU/l u-NAG 4.2 U/l

ALP 219 IU/l u- 2MG 12939 µg/l

LDH 296 IU/l u-Prot. (-)

BUN 18 mg/dl u-Sug. (-)

Cre 0.9 mg/dl u-Occ.bl. (-)

Na 142 mmol/l Cast (-)

K 4.3 mmol/l

Cl 108 mmol/l VC 1.46 L

Ca 2.1 mmol/l %VC 73.4 %

ACE 23.7 IU/l FEV1.0 1.25 L

Lysozyme 21.3 IU/l FEV1.0% 86.2 %

KL-6 1060 U/ml %DLCO 56.4 %

Serologic test

Blood chemistry

Repiratoly function

y gTable 1. Laboratory Findings on First Admission

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〔症例報告〕 ぶどう膜炎と血清ACE高値を呈した悪性リンパ腫

滞と肝細胞の脂肪変化を認めた．ステロイド以外の投与薬剤の中止にても肝機能の改善を認めず，薬剤性肝障害も否定的と考えられた．血清ACEの上昇からサ症の増悪の可能性も考え，メチルプレドニゾロン500mg/日，3日間の投与を行い，肝機能障害，黄疸は一旦軽快傾向を示したが，喀痰からメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を検出し，血液検査でも（1→3）-β-Dグルカン値高値（250pg/ml），クリプトコッカス抗原陽性，カンジダ抗原陽性を認め，MRSA，真菌感染症として抗生剤，抗真菌剤の投与を行ったが，多臓器不全のため3月15日に死亡された．家族の了解を得て，病理解剖を施行した．

●病理所見：腎臓（Figure 3-a）では，核に大小不同を伴い，核小体の明瞭な異型リンパ球細胞が巣状に浸潤しており，骨髄にも同様に異型細胞の浸潤を認めた．リンパ節は径1cm程度のものを肺門部と腹腔内に数個認めたのみであったが，これらリンパ節（Figure 3-b）にも同様に異型細胞の浸潤を認めた．この他，脾臓，肝門脈域，甲状腺，肺にも同様の異型細胞の浸潤を認めた．皮膚には異型細胞の浸潤は認めなかった．これら異型細胞はLCA陽性であり，表面マーカーの検索では，L-26陰性（Figure 3-c），UCHL-1陽性（Figure 3-d）を示し，末梢性T細胞リンパ腫（peripheral T cell lymphoma， unspecified）と診断された．この他，肺ではびまん性肺胞傷害器質化期，多発性肺膿瘍（左下葉結節性病変部など），一部にサイトメガロウイルス，ニューモシスティスカリニを認め，リンパ節，肝臓，脾臓にはクリプトコッカスを認めた．検索したいずれの臓

Figure 2. 67Ga scintigram findings on the first admis-sion, showing diffuse uptake in both lung fields.

Figure 1. Chest HRCT findings on the first admission, show-ing diffuse ground glass opacities (a) and at the time of the discharge, showing disappearance of ground glass opacities (b).

a

b

CBC

WBC 5100 /µl TP 4.5 g/dl

Stab 30 % Alb 2.8 g/dl

Seg 42 % T-Bil 7.3 mg/dl

Lymph 16 % D-Bil 5 mg/dl

Mono 5 % AST 860 IU/l

Atyp.lym 5 % ALT 1024 IU/l

Myelo 1 % GTP 1202 IU/l

RBC 423 ×104/µl ALP 3082 IU/l

Hb 12.9 g/dl LDH 877 IU/l

Ht 39 % T-chol 271 mg/dl

Plt 6.5 ×104/µl BUN 67 mg/dl

ACE 45 IU/l Cre 2.5 mg/dl

Lysozyme 21.5 µg/ml Na 138 mmol/l

KL-6 1440 U/ml K. 3.6 mmol/l

Cl 98 mmol/l

IL 2RAg 19900 U/ml Ca 2.3 mmol/l

CRP 7.4 mg/dl Urinalysis

IgG 477 mg/dl u-Prot. (±)

IgA 111 mg/dl u-Sug. (-)

IgM 60 mg/dl u-Occ.bl. (-)

IgE 0 mg/dl Cast (-)

Ccr 25.5 ml/min

Blood chemistry

Serologic test

y gTable 2. Laboratory Findings on Second Admission

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日サ会誌 2004, 24(1)

器にも肉芽腫性病変，および肉芽腫に由来すると思われる線維化や硝子化結節などは認められず，サ症は否定的であった．当院再入院時の保存血清で可溶性IL-2受容体を測定したところ，19900U/mlと著明高値であった．なお，HTLV-1は陰性であった．

　生前に行われた腎生検組織像を再検討したところ，広範な間質の線維化と細胞浸潤，尿細管の萎縮を認めていたが，浸潤細胞にも軽度ながら，核の大小不同や異型，核小体の凝集を認め（Figure 4-a），肝生検組織像でも門脈域にわずかに異型細胞の浸潤がみられていた（Figure 4-b）．

a b

c dFigure 3. Histological view of specimen obtained at autopsy, (a) atypical lymphoid cells in the kidney, with irregularly

shaped nuclei and a few prominent nucleoli (H.E. × 400), (b) atypical lymphoid cells in the intra-abdominal lymph node (H.E. × 100), (c) L-26 negative in atypical lymphoid cells (lymph node, L-26, × 100), (d) UCHL-1 positive in atypical lymphoid cells (liver, UCHL-1 × 100).

a bFigure 4. Histological view of specimen obtained by renal and liver biopsy, (a) slightly atypical lymphoid cells dif-

fusely infiltrated in the renal interstitium (H.E. × 40), and (b) some atypical lymphoid cells are observed in the portal canals (H.E. × 40).

81

〔症例報告〕 ぶどう膜炎と血清ACE高値を呈した悪性リンパ腫

考察

　ここに報告した悪性リンパ腫（pe r iphe ra l T ce l llymphoma， unspecified）の1例は，多彩な全身症状，検査所見を呈し，最終的に剖検にて診断がなされた．本例の診断に難渋した原因としては，表在リンパ節腫脹を認めなかった点，腎生検組織所見においても間質への浸潤細胞の異型性が軽度であった点などに加え，やはり，サ症を疑う多彩な所見を呈したことが挙げられる．これらは，ぶどう膜炎，胸部CTでのびまん性陰影，肝，脾，腎病変，血清ACE・リゾチーム高値，肺への67Ga集積像などであり，サ症と悪性リンパ腫の鑑別の観点から，本例における診断上の問題点を探ってみたい．　まず，サ症の肺野病変のCT所見としては，類上皮細胞肉芽腫の広義間質への分布を反映して，気管支壁の肥厚，肺血管影の肥厚，微細粒状影，胸膜下粒状影，結節影，小葉間隔壁肥厚がみられる1）．本例でみられたびまん性スリガラス状陰影は，縦隔・肺門のリンパ節腫脹を伴っていない点からも，サ症を強く疑う所見ではないが，稀ながら呼吸不全を伴う同様の陰影を呈するサ症の報告もあり，否定はできない2，3）．剖検所見から推察すると，本例にみられたスリガラス状陰影は，リンパ腫の浸潤やカリニ肺炎，サイトメガロウイルス肺炎によるものと考えられた．　次に，サ症における腎障害は，肉芽腫性間質性腎炎，尿細管間質性腎炎，高カルシウム血症を伴うもの，種々の糸球体腎炎，腎血管炎が原因であり4），腎不全を呈する症例もある5，6）．Mutherら7）はサ症肉芽腫性間質性腎炎の症例報告の考察で，アメリカ文献例では，サ症剖検例の7～25%に腎病変を認めたと述べ，日本サ症剖検例では，13%に認める8）．Bergnerら9）は，慢性サ症の15/31，48%に腎病変を認めたと述べ，腎生検例1/10，10%で肉芽腫を伴わない間質性腎炎を認めた．よって，本例で認められた間質性腎炎の組織所見はサ症としても矛盾しないものである．一方Tornrothら10）は，腎生検で診断がついた55例の腎リンパ腫について報告し，うち44例は間質性腎炎の形態をとり，糸球体，尿細管周囲にそれらを残す形で異型リンパ球の浸潤を認めるのが特徴としている．さらに，39例が急性腎不全を呈し，リンパ腫細胞の間質への浸潤により間質圧が上昇するためと考察している．　本例では経過中血清ACE・リゾチームの上昇を認めたが．特にACE上昇は，1982年までの欧米文献からのmeta-analysisで，サ症の診断において感度77%，特異度93%と有用な補助的検査所見であり，また経過をみるうえでも有用とされている11）．サ症以外の疾患でACEが上昇する場合もあるが，頻度も少なく，またその値もサ症ほど高値ではない12）．悪性リンパ腫では血清ACEは正常または低値

を示し，一部高値を示す13，14）．Liebermanら15）はLennertリンパ腫3例で血清ACE値上昇を認めたと考察で述べている．一方，慢性肝炎，肝硬変や肝内胆汁うっ滞性黄疸などの肝疾患でも血清ACE値高値を認め，肝硬変では，血管増生に伴うACE産生亢進や肝細胞障害によるACEの分解低下によると考察されている16）．本例ではリンパ腫細胞が主に門脈域に認められており，血清ALP値の異常高値とビリルビン値の上昇を認めた事から，肝内胆管にリンパ腫細胞が浸潤する事により肝内胆汁うっ滞性肝障害を来していたと考えられる．血清ACE上昇は，肝障害の出現に伴って認められた事から，肝内胆汁うっ滞性黄疸によるものと推察される．また，血清ACEに比し，疾患特異性に乏しいとされる血清リゾチームも，血液疾患をはじめとして，種々の炎症性疾患でも上昇することが知られている13）．　最後に，サ症の診断を疑う重要な所見のひとつであるぶどう膜炎については，まれではあるが悪性リンパ腫においても合併の報告がある17）．腫瘍細胞の直接浸潤や腫瘍細胞由来の蛋白に対する免疫反応などによると考えられており，全身症状に先行するとされており，本例でも悪性リンパ腫との関連が推察された．　以上，本例に認められた多彩な所見について，サ症と悪性リンパ腫との鑑別を中心に考察を行った．本例では，胸部画像上のびまん性陰影，ぶどう膜炎，肝，腎病変に加え，血清ACE・リゾチーム上昇，肺への67Ga集積像を認めており，1997年厚生省特定疾患びまん性肺疾患調査研究班による診断基準18）によれば，臨床診断群（ほぼ確実）とされるが，著者らは他疾患の可能性が否定できず，申請は行わなかった．一方，ATS/ERS/WASOGによるガイドラインでは，組織学的確定診断のみを記載し，わが国において用いられている血清ACEなどの臨床診断項目は，特異性が低いとの判断から診断には用いられていない16）．従来よりサ症と悪性リンパ腫は似た病態を示す例があることが報告されており17），今後も両者の鑑別には，細心の注意が必要である．謝辞：本例の腎生検，肝生検を施行していただきました当院腎臓内科草野仁先生，消化器内科片山幸子先生に深謝致しします．　本論文の要旨は，第171回日本内科学会近畿地方会にて発表した．

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日サ会誌 2004, 24(1)

引用文献

1） 伊藤春海：画像診断．第3章サルコイドーシスの診断，泉 孝

英編，新しい診断と治療のABC呼吸器3 サルコイドーシス．最

新医学社 2002；75-85．2） 陶山時彦，佐藤浩昭，井上亨，他：高熱と急性呼吸不全で発

症したサルコイドーシスの1例．結核 1990；65：811-819．3） Sabbagh F, Gibbs C, Effreren LS:Pulmonary sarcoidosis

and the acute respiratory distress syndrome(ARDS).Thorax2002;57:655-656.

4） 吉田雅治：肉芽腫性尿細管間質性腎炎－ Wegener 肉芽腫症，

サルコイドーシス．日本臨牀 1995；53：1974-1979．5） 杉本亮子，岳中耐夫，池田拡行，他：経過中急性腎不全を呈

し，ステロイド治療が有効であったサルコイドーシスの一例．

日サ会誌 2003；23：87-90．6） 太田求磨，寺田正樹，笠井明男，他：高Ca血症と急速な腎機

能障害を呈したサルコイドーシスの一例．日サ会誌 2000；20：55-58．

7） Iwai K, Takemura T, Kitaichi M, et al:Pathological studies onsarcoidosis autopsy.Ⅱ.Early change, mode of progressionand death pattern. Acta Pathol Jpn 1993;43:377-385.

8） Muther R.S. McCarron D.A., Bennett W.M.:Granuromatoussarcoid nephritis:A cause of multiple renal tubular abnorma-rities. Clin Nephrol 1980;14:190-197.

9） Bergner R, Hoffmann M, Waldherr R, et al:Frequency of kid-ney disease in chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc DiffuseLung Dis 2003;20:126-132.

10）Tornroth T, Heiro M, Marcussen N, et al:Lymphomas diag-nosed by percutaneous kidney biopsy. Am J Kidney Dis2003;42:960-971.

11）Bunting PS, Szalai JP, Katic M. Diagnostic aspects of angio-tensin converting enzyme in pulmonary sarcoidosis. ClinBiochem 20:213-210,1987.

12）岳中耐夫：血液検査所見．第3章サルコイドーシスの診断，泉

孝英編，新しい診断と治療のABC呼吸器3 サルコイドーシス

最新医学社 2002;92-101．13）Gronhagen-Riska C:Angiotensin-converting enzyme.Ⅰ.

Activity and correlation with serum lysozyme in sarcoidosis,other chest of lymph node diseases and healthy persons.Scand J Resp Dis 1979;60:83-93.

14）Lauta VM:ACE:physiopathology and role in the diagnosisand prognosis of systemic glanulomatosis, neoplasms andlung toxicity caused by antineoplastic agents. Recenti ProgMed 1990;81:601-613.

15）Lieberman J, Nosal A, Schlessner LA, et al:Serum angio-tensin-converting enzyme for diagnosis and therapeuticevaluation of sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1979;120:329-335.

16）Matsuki, K. ＆ Sakata, T. :Angiotensin-converting enzyme indiseases of the liver. Am J Med 1982;73:549-551.

17）宇山昌延，山下秀明，加賀典雄，他：眼内悪性リンパ腫によ

るぶどう膜炎．臨眼 1982；36：1166-1177．18）びまん性肺疾患調査研究班：サルコイドーシス．難病の診断

と治療指針．厚生省保険医療局疾病対策課監修，難病医学研

究財団企画委員会編，1997：62-70．

19）Hunninghake G, Costabel U, Ando M, et al:ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc DiffuseLung Dis 1999;16:149-173.

20）田村厚久，橋本憲一，田ノ上雅彦，他：ブドウ膜炎で発症，ACE高値を示し，サルコイドーシスが疑われた，いわゆるLennertリンパ腫の1例．日胸疾会誌 1984；22：1033-1039．