Analgesici oppioidi

STORIA:

Teofrasto III a.c.

Arabia e oriente uso contro la dissenteria

Morfina 1806 (Serturner)

Codeina, papaverina (1832, 1848)

Recettori oppioidi (1972-73), tipi recettoriali div ersi (1976)

Peptidi oppioidi (1975)

OPPIOIDI – Storia moderna

Sebbene gli effetti antinocicettivi e d’abuso di morfina ed altri oppioidi fossero ben conosciuti, le basi molecolari delle loro azioni sono rimaste sconosciute fino ai primi anni ’70.

Nel 1973 Martin, Snyder iniziano studi di binding che porteranno al clonaggio di tre tipi principali di recettori oppioidi nel sistema nervoso centrale : µ, δ e κ.

Nel 1975 Hughes e Kosterliz isolano, purificano e sequenziano i primi due peptidi endogeni ad attività morfino-simile chiamati encefaline (da encefalo).

Subito dopo, sono state isolate altre due classi di peptidi oppioidi endogeni, le dinorfine e le endorfine.

Nel 1994 è stato clonato il recettore per la nocicettina/orfanina FQ.

Nel 2000, la commissione dell’Unione Internazionale di Farmacologia ha adottato i termini MOP, DOP, e KOP per indicare i recettori dei peptidi oppioidi µ, δ e κ, rispettivamente. La commissione ha anche raccomandato i termini NOP per il recettore N/OFQ.

Il SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO

Al complesso sistema oppioide endogeno si riconoscono importantifunzioni di controllo e modulazione, tra cui:

il ruolo sensoriale, preminente nell’inibizione di stimoli dolorifici (corna posteriori del midollo spinale, grigio periacqueduttale, talamo)

il ruolo modulatorio nelle funzioni gastrointestinali, endocrine e autonomiche (parte ventrale del tronco encefalico, ipotalamo)

il ruolo emozionale, evidente nelle potenti proprietà di ricompensa e dipendenza degli oppioidi (ippocampo,amigdala, strutture limbiche)

il ruolo cognitivo nella modulazione dell’apprendimento e della memoria.

Usi terapeutici oppioidi

Analgesia

Trattamento diarrea

Trattamento tosse (riflesso)

Trattamento edema polmonare acuto (dispnea)

Analgesici oppioidi e antagonisti

1. lieve

AspirinaParacet.FANS

±Adiuvanti

2. moderato

CodeinaIdrossicodoneOssicodoneTramadolo

±Adiuvanti

3.grave

MorfinaIdromorfoneMetadoneLevorfanoloFentanyl

±Adiuvanti

Indicazione al trattamento in base alla gravitàdel dolore

Recettori Oppioidi

NEUROTRASMETTITORI

Encefaline Endorfine Dinorfine

δ µ κ(DOP) (MOP) (KOP)

RECETTORI OPPIOIDI LOCALIZZATI NEL SNC E NEI PLESSI INTESTINALI E VESCICALI

SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO

Recettori oppioidie meccanismo

d’azione

Tronco e bulbo encefalo: respirazione (centro CO 2), nausea, vomito,

pressione sanguigna, diametro pupilla, secrezione s tomaco

Talamo mediale: componente affettiva

Midollo spinale, trigemino, PAG: stimoli dolorifici sensoriali

Ipotalamo: secrezione neuroendocrina ( GHRH, CRH, LH, FSH, A CTH.

prolattina)

Sistema limbico (Ippo., Amig., Ctx, Nucleo accumbens) : componente

emozionale, gratificazione ( dopamina)

Periferia: terminazioni nervose sensoriali

Cellule immunitarie: ruolo indeterminato

Localizzazione e meccanismi di trasduzione dei recettori oppioidi

RECETTORE OPPIOIDE

PROTEINA G

Inibizione adenilciclasi

Attivazione di canali del K+ recettore-

regolati

Inibizione delle correnti del Ca++ voltaggio-

dipendenti

Iperpolarizzazionedella membrana

cellulare

Limitazione dell’ingresso di ioni Ca++

Inibizione del rilascio di neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del dolore

MECCANISMI EFFETTORI RECETTORIALI

Meccanismo d’azione degli agonisti dei recettori µ

L’attivazione dei recettori µ κ e δ sui terminali presinaptici delle fibre afferenti nocicettive riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori coinvolti nel dolore (glutammato, sostanza P, etc.).

L’attivazione dei recettori µ in sede postsinaptica aumenta la conduttanza al K+ determinando l’insorgenza di potenziali postsinaptici inibitori (IPSP) e riduzione conseguente della scarica dei neuroni diretti ai centri superiori.

µµµµ(mu)

µ1 Sopraspinale

µ2 Spinale

ANALGESIA, DEPRESSIONE RESPIRATORIA, MIOSI,

EUFORIA, RIDOTTA MOTILITA’INTESTINALE , RILASCIO DI

PROLATTINA

κκκκ(kappa)

κ1 Spinale

κ2

κ3 Sopraspinale

ANALGESIA, DEPRESSIONE RESPIRATORIA, DISFORIA,

MIOSI

EFFETTI PSICOTOMIMETICI, CONTROLLO DELL’APPETITO

δδδδ(delta)

δ1 Spinale

δ2 Sopraspinale

ANALGESIA, RILASCIO DELL’ORMONE DELLA

CRESCITA

RECETTORE LOCALIZZAZIONE

RISPOSTA ALLA

ATTIVAZIONE

RISPOSTE MEDIATE DAI RECETTORI OPPIOIDI

Selettivitàrecettoriale dei

farmaci e dei peptidi oppioidi

µ δ κ

Peptidi endogeni

Analgesia da oppioidi

Vie discendenti

1) Spinoparabrachial

pathway (red),

spinothalamic

pathway (blue) areas

concerned with both

discrimination and

affect

2) From amygdala and

hypothalamus terminate

in PAG. From PAG to the

lower brainstem control

many of the

antinociceptive and

autonomic responses

that follow noxious

stimulation

1 2

GLUSubP

GABA

Enk, 5HT, NA, Ade

Meccanismi del dolore e della nocicezione

Vie ascendenti

l

Meccanismi modulatori della via nocicettiva

CGRP: calcitonic gene-related peptide

Meccanismi di trasduzione, canali e recettori nei terminali afferenti nocicettivi (PMN)

VR1 = canale sensibile alla capsacinaASIC: acid-sensing ion channel

Meccanismi dell’analgesia da oppioidi

Principali siti d ’azione degli oppiodi nella trasmissione del dolore

NRPG: reticulo-paragigantocellular

nucleusNRM: nucleus raphemagnum (mid. allungato)

MORFINA

Somministrazione:Morfina solfato/cloridratoOrale; IM; SC, EV, Epidurale; Intratecale; Intrarticolare

Assorbimento:Biodisponibilità orale 25%

Distribuzione:Legame proteico: 30% -Passa la BEE e placentareEmivita plasmatica: 2 – 3 ore

Metabolismo:Epatico: Glicuronazione → morfina-6-glicuronide (metabolita attivo) → Morfina-3-glicuronide

Eliminazione:Renale: metaboliti (morfina-3-glicuronide)Biliare, fecale: glicuronidi (10%)

FARMACOCINETICA

(MS Contin ®)

Pompa per l’erogazione di morfina

FENTANIL

Oppioide sintetico, derivato dalla petidina. Agonista dei recettori µ

(Fentanest®)

INDICAZIONIMedicazione preoperatoria. Dolore cronico intrattabile (sistemi transdermici 25-100 mg/ora)

TOSSICITA’Depressione respiratoria, vertigini, tremori, mioclonie, convulsioni. Nausea, vomito, stipsi. Interazione farmacodinamica con BZD.Interazione farmacocinetica. Induzione e inibizione del metabolismo di altri farmaci

FARMACOCINETICA

Somministrazione: Citrato sol iniett. 5 mg/ml EV, IM, EPI, TransdermicaAssorbimento: rapidoDistribuzione: Legame prot: 80% Emivita plasmatica: 4 oreMetabolismo: Epatico: dealchilazione, idrossilazioneEliminazione: Renale: (85% met 8% immod) Fecale: biliare

METADONEOppioide sintetico, long acting

(Eptadone®)

INDICAZIONI

Trattamento del dolore acuto e cronico. Trattamento della tossicodipendenza da oppioidi

TOSSICITA’

Depressione respiratoria, nausea, vomito.

FARMACOCINETICA

Somministrazione: Orale: 2.5-10mg/4 h - 40mg/die (tossicomania)Assorbimento: rapidoDistribuzione: Legame proteico: 70-80% Emivita plasm: 23 oreMetabolismo: Epatico: demetilazione - coniugazioneEliminazione: Renale: 21% immodificata Fecale: biliare

TRAMADOLO

Oppioide sintetico, aminocicloesanolo

(Contramal®)

INDICAZIONITrattamento del dolore postoperatorio. Analgesia ostetrica. Dolore neoplastico. NON e’ indicato come analgesico nell’anestesia bilanciata per aumento di coscienza intraoperatoria.

TOSSICITA’Bassa incidenza di depressione respiratoria e cardiaca e basso potenziale di dipendenza.

FARMACOCINETICA

Somministrazione: IM: 50-100 mg x4/die Orale , EVAssorbimento: ampio (2 h)Distribuzione: Legame proteico: 20% Emivita plasm: 6 ore Metabolismo: Epatico: demetilazione coniugazioneEliminazione: Renale: 60% met 30% immod Fecale: 10%

si lega ai recettori µ - inibisce la ricaptazione di NA e 5-HT

NALOXONE Antagonista puro(Narcan®)

INDICAZIONI

Diagnosi e trattamento della overdose da oppioidi.

TOSSICITA’

Ipotensione, ipertensione, aritmie cardiache. Edema polmonare. Sintomi da astinenza da oppioidi

FARMACOCINETICA

Somministrazione: EV: 0.4-2 mg ripetere ad intervalli di 2-3 min fino ad un max di 10 mgAssorbimento: Bio orale: bassaDistribuzione: Emivita plasmatica: 30-80 min Metabolismo: Epatico: ampio GlicuronazioneEliminazione: Renale: glicuronidi

NALTREXONEAntagonista puro

(Antaxone®, Nalorex®, Narcoral ®)

INDICAZIONI

Trattamento della tossicodipendenza da oppioidi. Trattamento della dipendenza da alcool

TOSSICITA’

Nausea, vomito, dolori addominali. Costipazione. Ansietà, nervosismo, irritabilità.

FARMACOCINETICA

Somministrazione: Orale: 50 mg/die 100 mg a gg alterniAssorbimento: Bio orale: 40%Distribuzione: Legame proteico: 21% Emivita: 4 h Metabolismo Epatico: ampio ConiugazioneEliminazione: Renale: 60% coniugato. Fecale: 3%

CODEINA FOSFATO (metabolita: morfina)

Indicazioni: Soppressione della tosse (tosse secca o dolorosa).

Avvertenze: sconsigliato nei bambini; Asma; alterazioni della funzionalità epatica e renale; storia di tossicodipendenza.

Effetti indesiderati: Stitichezza, depressione respiratoria in pazienti sensibili o se somministrata in dosi alte.

LOPERAMIDE CLORIDRATO (Imodium®)

Indicazioni: Trattamento sintomatico della diarrea acuta; inaggiunta alla reidratazione nella diarrea acuta negli adulti e nei bambini sopra i 4 anni; diarrea cronica, solo negli adulti.

Avvertenze: malattie epatiche; gravidanza.

Controindicazioni: Condizioni nelle quali l’inibizione della peristalsi dovrebbe essere evitata, quando si sviluppi distensione addominale, o in condizioni quali colite ulcerosa e colite da antibiotici.

Effetti indesiderati: Crampi addominali, vertigini, sonnolenza ereazioni cutanee, inclusa orticaria; sono anche riportati ileo paralitico e gonfiore addominale.

(heroin)

Utilizzo clinico dell’analgesia