Análise de registros de medicamentos oncológicos. Desenhos e desfechos considerados

ANVISA: ANVISA:

Análise de registros de medicamentos oncológicos. Análise de registros de medicamentos oncológicos. Desenhos e desfechos considerados.Desenhos e desfechos considerados.

Douglas Simões Costa Souto

Laura Gomes CastanheiraCoordenação de Pesquisas, Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos - COPEMGerência de Avaliação de Segurança e Eficácia - GESEFGERÊNCIA-GERAL DE MEDICAMENTOS – GGMED

PAPEL DA ANVISA NA APROVAÇÃO NOVOS MEDICAMENTOS E PAPEL DA ANVISA NA APROVAÇÃO NOVOS MEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICASINDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Avaliar os resultados dos ensaios clínicos apresentados como

prova de eficácia e segurança.

Tomar uma decisão baseando-se no risco/benefício que o novo

fármaco pode trazer aos pacientes em comparação com as drogas já disponíveis para o

tratamento.

Registro de medicamentos

seguros e eficazes.

LEGISLAÇÃO PARA O REGISTRO DE NOVOS LEGISLAÇÃO PARA O REGISTRO DE NOVOS MEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICASMEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Lei 6360/76 - VIGILÂNCIA SANITÁRIALei 6360/76 - VIGILÂNCIA SANITÁRIA

RDC 136/2003 Registro de

Medicamento novo

Estudos clínicos

fase I, II e III para

novos

Medicamentos.

Estudos clínicos

fase II e III para

novas indicações

terapêuticas.

RDC 71/2009Rotulagem

RDC 47/2009Bula

RE 1/2005 Estabilidade

RE 899/2003Validação

RDC 17/2010BPF

DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOSDESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOS

Desfecho Desenho do estudo

Vantagens Desvantagens Resultados esperados

Sobrevida globalAplicado em todos os estudos clínicos. Obrigatoriamente utilizado nos casos em que a evolução da doença é muito rápida (morte do paciente em um curto período de tempo).Esse desfecho determina exatamente qual a expectativa de vida de um paciente com câncer.

Desejável: • Randomizados e duplos cegos.Aceitável: • Randomizados e simples cegos/abertos.

• Medida direta universalmente aceita de benefício. • Facilmente medido • Medido com precisão.

• Envolve estudos com números grandes de pacientes.• Pode ser afetada pela terapia cruzada e terapia sequencial.• Inclui mortes não causadas pelo câncer.

Desejável: sobrevida global superior ao comparador bem como possível redução de eventos adversos graves.

Aceitável: sobrevida global igual ao comparador com redução significativa de eventos adversos graves.

Sobrevida livre de progressãoAplicado quando existe uma expectativa obtida nos estudos clínicos de que o produto possa promover uma interrupção por longo período do crescimento do tumor e a manutenção da vida nesse período. Preferencialmente esse desfecho deve ser utilizado como desfecho secundário.

Desejável:• Randomizados e duplo cego.Aceitável:• Estudos cegos.• Estudos abertos.

• Menor tamanho da amostra e mais curto follow-up necessário (comparado com desfecho de sobrevida global).

• Não é valido como substituto para a sobrevida global.

Desejável: sobrevida livre de progressão consistentemente maior em relação ao medicamento comparador e aumento da sobrevida global, com melhora na qualidade de vida.

Aceitável: sobrevida global igual ao do comparador com menores reações adversas e melhora na qualidade de vida.

Desfecho Desenho do estudo Vantagens Desvantagens Resultados esperados

DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOSSEUS DESFECHOS

Desfecho Desenho do estudo

Vantagens Desvantagens Benefícios esperados

Taxa de resposta objetiva

Desejável: • Randomizados e cegos. Aceitável: • Estudos de braço único ou aleatório com cegamento.

• Pode ser avaliada em estudos de braço único • Efeito atribuíveis à droga, não a história natural.

• Não é uma medida direta do benefício.

Desejável: como trata-se de uma redução direta do tamanho do tumor espera-se uma sobrevida global aumentada.


Desfecho Desenho do estudo Vantagens Desvantagens Benefícios esperados

Resposta completa

Desejável: • Randomizados e cegos. Aceitável: • Estudos de braço único ou aleatório com cegamento estatístico.

• Pode ser avaliada em estudos de braço único. • Respostas completas persistentes podem representar benefício clínico. • Avaliada precocemente e em estudos menores em comparação aos estudos de sobrevida global.

• Não é uma medida direta do benefício em todos os casos.

Desejável: como trata-se de uma redução definitiva do tumor, espera-se uma sobrevida global aumentada.


“Um medicamento que se proponha ao tratamento de primeira linha, para o

qual já existe tratamento padrão com terapia de resgate estabelecida deve ser,

pelo menos, tão eficaz quanto o que já está disponível para os pacientes, com

dados que demonstrem que a terapia sequencial guardará, no mínimo, os

mesmos benefícios de sobrevida que aqueles já disponíveis. Sem tal

comprovação, arrisca-se a inserção no arsenal terapêutico de uma opção

terapêutica que pode representar, em comparação ao que já existe, redução

dos resultados a que a população tratada já tem acesso, o que é inadmissível

para a Anvisa.”

AVALIAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA AVALIAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA.TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA.

• Indeferimento de medicamentos novos

oncológicos:• 10 novos registros não foram concedidos.

• Indeferimento de novas indicações

terapêuticas:• 5 novas indicações não foram aprovadas.

• Deferimento de medicamentos novos

oncológicos:

• 22 novos registros foram concedidos.

• Deferimento de novas indicações

terapêuticas para medicamentos

oncológicos:

• 13 novas indicações foram aprovadas.

HISTÓRICO DOS DEFERIMENTOS E HISTÓRICO DOS DEFERIMENTOS E INDEFERIMENTOS NOS ÚLTIMOS 10 ANOSINDEFERIMENTOS NOS ÚLTIMOS 10 ANOS

Entre janeiro de 2003 e abril de 2013: 346 solicitações de registro de medicamentos novos (todas as classes terapêuticas), das quais 277 aprovadas e 69 reprovadas.

Neste período: 10% de solicitações de registro de medicamento antineoplásicos.

INDEFERIMENTO POR PERÍODOINDEFERIMENTO POR PERÍODO

Indeferimento registro de

medicamento novo

20102

20091

Indeferimentonova indicação

terapêutica

20031

2013

6

2013

2

2011

2

2010

1

PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTOPRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO

Indicação proposta

- leucemia linfoblástica aguda

Motivo: ausência dos ensaios clínicos fase III, estando assim em completo desacordo com a RDC n. 136 de 29 de maio de 2003, que dispõe sobre o registro de medicamento novo.


- mielofibrose, incluindo mielofibrose primária ou mielofibrose pós trombocitemia essencial.

Motivo: comparador ativo (melhor terapia disponível) teve um resultado superior ao medicamento teste, e uma incidência consideravelmente menor de eventos adversos.


- câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado, que seja positivo para quinase do linfoma anaplásico.

Motivo: a sobrevida global foi menor no grupo de estudo em relação ao grupo comparador.

A indicação terapêutica proposta no texto de bula é diferente da estudada nos estudos clínicos, que foram apresentados no momento do registro.



- Tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células renais (RCC) avançado após insucesso do tratamento sistêmico prévio.

Motivo: Os resultados de eficácia e segurança demonstraram que, na análise final de sobrevida global, não ocorreu diferença estatística entre o medicamento estudo e o comparador ativo.

O estudo foi realizado com populações heterogêneas misturadas, sem que fosse possível estabelecer melhores critérios de utilização em 2ª linha. O estudo de Fase III com a medicação em segunda linha deveria ter a terapia padrão atualmente como braço controle, para que a Anvisa pudesse contrapor o que neste momento é considerado tratamento de escolha para o carcinoma de células renais metastático, uma vez que houve falha no tratamento de primeira linha.



- tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, com mutação (mutações) no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

Motivo: os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a probabilidade de estar vivo aos 24 meses foi de 60,3% no braço de pesquisa, e de 62,9% no braço comparador, demonstrando assim que o tratamento existente é superior ao pleiteado para o registro do medicamento novo. Com relação a avaliação de segurança, verificou-se uma incidência maior (28,8%) de eventos adversos sérios para o medicamento em pesquisa, quando comparado com a terapia padrão (22,5%).



- Câncer de mama metastático.

Motivo: a sobrevida global no braço do medicamento em estudo em 1 ano foi de 85,2% versus 78,4% da melhor terapia disponível no momento. Os pacientes do braço do comparador tiveram a oportunidade de migrar para o braço do medicamento em estudo, haja vista que o resultado ultrapassou o limite de eficácia pré-especificado.

DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOSDEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS


- tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático, que progrediu após pelo menos dois regimes quimioterápicos para o tratamento de doença avançada. A terapia prévia deve ter incluído uma antraciclina e um taxano, a menos que os pacientes não sejam aptos para estes tratamentos.

Motivo: A sobrevida global mediana foi 399 dias no grupo do medicamento em estudo, e 324 dias no grupo comparador. Descontinuação devido aos eventos adversos: 13,3 % no grupo em estudo, e 15,4% no grupo comparador.



- tratamento de pacientes com carcinoma medular de tiróide localmente avançado, irressecável ou metastático.

Motivo: Os resultados das análises primárias de sobrevida livre de progressão apresentaram uma melhora estatisticamente significativa para os pacientes randomizados com o medicamento em estudo, em relação ao placebo. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com placebo foi de 19,3 meses. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com o produto em estudo não foi atingida; no entanto, com base nos modelos estatísticos dos dados observados em até 43%, a sobrevida livre de progressão mediana estimada é de 30,5 meses com 95% de intervalo de confiança (25,5 a 36,5 meses).


DOUGLAS SIMÕES COSTA SOUTODOUGLAS SIMÕES COSTA SOUTO

OBRIGADO!OBRIGADO!

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