Analisis de Insertos Hipolipemiantes

ASOCIACIÓN BIOQUÍMICA ARGENTINA

CURSO A DISTANCIA

1º CUATRIMESTRE

EVALUACIÓN DE LOS LÍPIDOS Y LOS BIOMARCADORES CARDÍACOS

EN EL LABORATORIO CLÍNICO Interpretación de insertos de hipolipemiantes A partir de los prospectos de distintos fármacos hipolipemiantes empleados

frecuentemente, mencione brevemente en qué paso o pasos de las rutas metabólicas

estudiadas interviene cada uno de ellos. En caso necesario, complete la información

mediante búsquedas bibliográficas.

Venta bajo receta Industria Argentina

Cápsulas de liberación prolongada

Composición:Cada cápsula de liberación prolongada de Gadolip 45 contiene:

Ácido fenofibrico (equivalente a 59,56 mg de fenofibrato de colina) .............................................................. 45 mgExcipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K 25, Hidroxipropilcelulosa, Anhídrido silícico coloidal, Estearil fumara-to de sodio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP 135 contiene:Ácido fenofibrico (equivalente a 178,68 mg de fenofibrato de colina)).....................................................135 mgExcipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K25, Hidroxipropilcelulosa, Anhidrido silícico coloidal, Estearil fuma-rato de sódio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

ACCION TERAPEÚTICAGADOLIP® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés) INDICACIONESTratamiento Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta. GADOLIP® está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los triglicéridos yaumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía coronaria o un equivalente de riesgo de cardiopatíacoronaria bajo tratamiento óptimo con estatinas para alcanzar su objetivo de C-LDL. Los equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen: • Otras formas clínicas de enfermedad ateroesclerótica (arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal y enfermedadsintomática de las arterias carótidas) • Diabetes• Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de cardiopatía coronaria a 10 años > al 20%Tratamiento de la Hipertrigliceridemia SeveraGADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes conhipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. >2.000 mg/dl) puedenaumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducciónde este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos quepresentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica.Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia MixtaGADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de C-LDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta.No se ha establecido aún, un beneficio del Ac. Fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demos-trado por la monoterapia con estatinas Consideraciones Generales para el TratamientoEl fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatíacoronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisisde laboratorio.Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropia-da, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetesmellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exa-cerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tra-tar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplearagentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta.El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plas-máticos, con niveles normales de VLDL.ACCIÓN FARMACOLÓGICAGADOLIP® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en cápsulas de liberación prolongada paraadministración oral. La cápsula de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg deÁcido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-cloroben-zoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdo-miólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insufi-ciencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estoseventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar enforma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.SOBREDOSIFICACIONNo existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP®. En caso de sobredosis, se indican medidas gene-rales de sostén, incluído el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se pro-cederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habitualespara mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, nose deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros deToxicología:

HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247.

HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.

Alternativamente otros centros de intoxicación.Presentaciones:Gadolip® 45 y 135 se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO:Conservar en su envase original a temperatura entre 15ºC y 30ºC. Proteger de la humedad.

“MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOSMANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS”

Estatina en dosis baja = rosuvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o atorvastatina 20mg.Estatina en dosis moderada = rosuvastatina 20 mg, simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg.Estatina en dosis alta = rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg.

Tratamiento Concomitante con Estatinas (Exposición Prolongada Durante un Período de Hasta 64 Semanas)Los pacientes que completaron exitosamente alguno de los tres estudios doble-ciego y controlados podían participar enun estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas en el que recibieron Ácido fenofíbrico coadministrado con la dosismoderada de estatina. Un total de 2201 pacientes recibieron por lo menos una dosis de Ácido fenofíbrico simultáneamen-te con una estatina en el estudio doble-ciego y controlado o en el estudio de extensión a largo plazo durante un períodode hasta 64 semanas en total. A continuación se describen otros eventos adversos emergentes del tratamiento (no men-cionados en la Tabla 3 precedente) informados por el 3% o más de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico coadmi-nistrado con una estatina en los estudios doble-ciego y controlados o en el estudio de extensión a largo plazo.Infecciones: bronquitis, gripe e infección urinaria.Exámenes Complementarios: AST aumentada, creatina-cinasa aumentada y enzimas hepáticas aumentadas.Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: dolor musculoesquelético.Trastornos Psiquiátricos: insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: tos y dolor faringolaríngeo.Trastornos Vasculares: hipertensión. FenofibratoEl Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacien-tes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados con-tra placebo, se señalan en la Tabla 4. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de lospacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepá-ticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de lospacientes en los estudios doble-ciego. Tabla 4. Eventos Adversos Informados por el 2% o Más de los Pacientes Tratados con Fenofibrato y con MayorFrecuencia que con Placebo Durante los Estudios Doble-Ciego, Controlados contra Placebo.

SISTEMA ORGANICO Evento Adverso Fenofibrato * (N=439) Placebo (N=365)ORGANISMO EN GENERALDolor Abdominal 4,6 % 4,4 %Dorsalgia 3,4 % 2,5 %Cefalea 3,2 % 2,7 %DIGESTIVONáuseas 2,3 % 1,9 %Constipación 2,1 % 1,4 %EXAMENES COMPLEMENTARIOSPruebas Hepáticas Anormales 7,5 % 1,4 %AST elevada 3,4 % 0,5 %ALT elevada 3,0 % 1,6 %Creatina-cinasa elevada 3,0 % 1,4 %RESPIRATORIOTrastorno respiratorio 6,2 % 5,5 %Rinitis 2,3 % 1,1 %* Posología equivalente a 135 mg de Ac. Fenofíbrico.

fenofíbrico coadministrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido fenofíbrico administrado en monoterapia.Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres compa-raciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente.Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de lostres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido fenofíbricocoadministrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Seobservaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosisde tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coadministración de Ácido fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis mode-radas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1% y 17,5%) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (-43,9% y -42,0%) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia(7,4% y 8,7% para el C-HDL; -16,8% y -23,7% para los TG). Además, ambas dosis del tratamiento combinado provocódisminuciones porcentuales medias (-33,1% y -34,6%) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapiacon Ácido fenofíbrico (-5,1%). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudiosdoble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo, de 52 semanas. Los pacientes recibie-ron Ácido fenofíbrico coadministrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciegoy controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudiosdoble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combina-do se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacien-tes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas. Los valores medios delas 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudiosaleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl(-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1%) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4%)para el C-Total y 81,4 mg/dl (-43,6%) para la Apo B. HipertrigliceridemiaEn dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacien-tes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los triglicéridos séricos. Los pacientes fueron tra-tados durante ocho semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basalesde TG de 500 a 1500 mg/dl y el otro con niveles de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia ycolesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg unavez al día de Ácido fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG eleva-dos a menudo aumenta el C-LDL .Hipercolesterolemia Primaria (Familiar Heterocigótica y No Familiar) y Dislipidemia Mixta Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatroestudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacien-tes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3mg/dl y triglicéridos de 191,0 mg/dl. El tratamiento con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL.La terapéutica con fenofibrato también redujo los triglicéridos y elevó el C-HDL En un subgrupo de sujetos, se practicarondeterminaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hastael criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1% vs. 2,4%, p<0,0001, n = 213 y 143, respectivamente). REACCIONES ADVERSASExperiencia Derivada de Estudios Clínicos PublicadosDebido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos obser-vada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estu-dios clínicos con otro fármaco. Ácido fenofíbrico en MonoterapiaLa Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% omás de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico durante los estudios aleatorizados y controlados.Tratamiento Concomitante con Estatinas (Estudios Doble-ciego y Controlados)La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% omás de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas durante los estudios aleatorizados y con-trolados.Tabla 3. Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento Informados en > 3% de los Pacientes Tratados con Ac.fenofíbrico o con Ac. fenofíbrico Coadministrado con una Estatina Durante los Estudios Doble-Ciego yControlados [Cantidad (%)]

GADOR S.A.Darwin 429, C1414CUI - Buenos Aires, Tel. 4858-9000.Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica.Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado Nº 55.572Fecha de última revisión: 05/10

G00117700-00

Gador

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GadorAl Cuidado de la Vida

GADOLIP 45 y 135ÁCIDO FENOFÍBRICO 45 y 135 mg

CCME N°: N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Fte.)

CÓDIGO-VERSIÓN: G00117700-00

FORMATO: 600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA: PRO-002

PLANO: MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS: COD-PRO-309

COLOR: Pant. 072

®peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en sereshumanos tras el tratamiento con otros miembros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas ante-riores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo invivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos:Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y sínte-sis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se administró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosisdurante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efectoadverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las compa-raciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2).EmbarazoEmbarazo Categoría C No se ha establecido la seguridad de GADOLIP® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien contro-lados llevados a cabo con GADOLIP® en mujeres embarazadas. GADOLIP® podrá administrarse durante el embarazo úni-camente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP® se administre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo yal prospecto de la estatina (véase PRECAUCIONES/ Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en muje-res embarazadas.En ratas preñadas a las que se les administraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de ges-tación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie cor-poral; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos.En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestacióndurante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaronanomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas desuperficie corporal; mg/m2). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta eldía 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de lasáreas de superficie corporal; mg/m2. LactanciaGADOLIP® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspenderla lactancia o la medicación. Empleo en PediatríaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP® en monoterapia o coadministrado con una estatina en pacien-tes pediátricos.Empleo en GeriatríaGADOLIP® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo dereacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientesgeriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en basea la funcionalidad renal (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes año-sos que toman GADOLIP®Insuficiencia RenalSe deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida enpacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse FARMACOCINÉTICA y POSOLOGIA Y FORMA DEADMINISTRACIÓN). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Disfunción HepáticaEl empleo de GADOLIP® no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática (véanse CONTRAINDICACIONES yFARMACOLOGÍA CLÍNICA)ESTUDIOS CLINICOSTratamiento Concomitante con EstatinasSe evaluó la eficacia y seguridad del Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas en tres estudios clínicos publicadosdoble-ciego y controlados de Fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes crite-rios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, C-HDL < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres), y C-LDL > 130mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían princi-palmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado/monoterapia. Estos estudios compararon los efectossobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido fenofíbrico coadministrado con una dosisbaja o una dosis moderada de estatina vs. Ácido fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis corres-pondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, lospacientes recibieron Ácido fenofíbrico coadministrado con 10 mg ó 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientesrecibieron Ácido fenofíbrico coadministrado con 20 mg ó 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieronÁcido fenofíbrico coadministrado con 20 mg ó 40 mg de atorvastatina.Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal/librede fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad.Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión alargo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran muje-res y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8% de otras razas.Los pacientes de raza latina comprendían el 9,9% de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desdelos valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coadministrada con Ácidofenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, Ácido fenofíbrico coadministrado con cada dosisde estatina se comparó con la estatina administrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, Ácido

16 (3,3)19 (3,9)18 (3,7)21 (4,3)

11 (2,2)16 (3,2)13 (2,6)18 (3,7)

16 (3,3)15 (3,1)13 (2,7)17 (3,5)

13 (2,6)24 (4,9)17 (3,5)22 (4,5)

15 (3,1)18 (3,7)23 (4,7)27 (5,5)

6 (2,4)17 (6,9)6 (2,4)10 (4,1)

10 (2,0)17 (3,5)

13 (2,6)9 (1,8)

13 (2,7)16 (3,3)

13 (2,6)8 (1,6)

16 (3,3)7 (1,4)

5 (2,0)8 (3,3)

Evento AdversoAc.

fenofíbrico(N=490)

Estatina enDosis Baja(N=493)

Ac. fenofíbrico+ Estatina enDosis Baja(N=490)

Estatina enDosis

Moderada(N=491)

Ac. fenofíbrico +Estatina en

Dosis Moderada(N=489)

Estatina enDosis Alta(N=245)

TrastornosGastrointestinalesConstipaciónDiarreaDispepsiaNáuseas

Trastornos Generales y en el Sitio de AdministraciónFatigaDolor

17 (3,5)16 (3,3)26 (5,3)

29 (5,9)4 (0,8)13 (2,6)

23 (4,7)14 (2,9)18 (3,7)

16 (3,3)8 (1,6)23 (4,7)

21 (4,3)17 (3,5)23 (4,7)

9 (3,7)4 (1,6)7 (2,9)

6 (1,2) 2 (0,4) 15 (3,1) 2 (0,4) 12 (2,5) 4 (1,6)

Evento AdversoAc.

fenofíbrico(N=490)



Estatina enDosis

Moderada(N=491)




Infecciones NasofaringitisSinusitis Infecciones respiratoriasaltas

20 (4,1)62 (12,7)

8 (1,6)64 (13,0)

19 (3,9)64 (13,1)

11 (2,2)82 (16,7)

16 (3,3)58 (11,9)

2 (0,8)32 (13,1)

Trastornos delSistema NerviosoMareosCefalea

19 (3,9)31 (6,3)8 (1,6)16 (3,3)22 (4,5)

22 (4,5)31 (6,3)18 (3,7)24 (4,9)24 (4,9)

21 (4,3)30 (6,1)12 (2,4)17 (3,5)14 (2,9)

21 (4,3)32 (6,5)24 (4,9)23 (4,7)21 (4,3)

17 (3,5)20 (4,1)15 (3,1)15 (3,1)13 (2,7)

12 (4,9)8 (3,3)6 (2,4)15 (6,1)9 (3,7)

TrastornosMusculoesqueléticos ydel Tejido ConjuntivoArtralgiaDorsalgiaEspasmos muscularesMialgiaDolor en extremidad

ExamenesComplementariosALT elevada

Hoja 1/2

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua.El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que per-manece estable bajo condiciones ordinarias.FARMACOLOGIA CLINICALa fracción activa de GADOLIP® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales yseres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la administración oral de fenofibrato.Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en rato-nes transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proli-feradores de peroxisomas (PPARa). A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminacióndel plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la pro-ducción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa).La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, trans-formándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partí-culas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son cata-bolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo AI y A II. FarmacodinamiaLos niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, laApo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecidoque la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y enforma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TGsobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún.FarmacocinéticaGADOLIP® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma despuésde la administración oral de GADOLIP®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa enel plasma después de la administración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la administración de una cápsula de liberación prolongada de135 mg de GADOLIP® son equivalentes a las alcanzadas después de la administración de una cápsula de 200 mg de feno-fibrato micronizado sin ayuno previo. AbsorciónEl Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbricoes de aproximadamente 81%.Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la administración de unadosis única de GADOLIP® en ayunas.La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentraciónplasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se administra una única dosis de135 mg de GADOLIP® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución Tras la administración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámicodentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligera-mente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproxi-madamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. MetabolismoEl Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeñacantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se con-juga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la administración de fenofibrato indican que el Ácido fenofí-brico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia.ExcreciónDespués de la absorción, GADOLIP® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugadoglucurónido.El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la administración de GADO-LIP® una vez al día. Poblaciones EspecialesGeriatríaEn un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oraldel Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos másjóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equiva-lente de GADOLIP® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase PRECAUCIONES / EMPLEO ENGERIATRIA). PediatríaGADOLIP® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. GéneroNo se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeresRazaNo se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP®. Insuficiencia RenalSe examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Lospacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces enla exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la administración prolongada encomparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieronuna exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los suje-tos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal seve-ra y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia HepáticaNo se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es uninhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de lasCYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas.La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla2 describe los efectos de la coadministración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos.

Tabla 1. Efectos de los Fármacos Coadministrados sobre la Exposición Sistémica al Ácido fenofíbrico con laAdministración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato

Fármaco Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en laCoadministrado del Fármaco de Ácido fenofíbrico Exp. al Ácido fenofíbrico

Coadministrado o Fenofibrato AUC CmaxNo se necesita ajustar la dosis de Ácido fenofíbrico cuando se lo coadministre con los siguientes fármacos:

Agentes hipolipemiantes Rosuvastatina 40 mg una vez al día 135 mg de Ac. Fenofíbrico ↓ 2% ↓ 2%

durante 10 Días una vez al día durante 10 Días � Atorvastatina 20 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 4%

durante 10 días una vez al día durante 10 díasPravastatina 40 mg en dosis única 3 x 67 mg2 de fenofibrato ↓ 1% ↓ 2%

en dosis únicaFluvastatina 40 mg en dosis única 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 10%

en dosis únicaSimvastatina 80 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato una vez ↓ 5% ↓ 11%

durante 7 días al día durante 7 díasEzetimibe 10 mg una vez al día 145 mg1 de fenofibrato 0% ↑ 3%

durante 10 días una vez al día durante 10 díasAgentes antidiabéticos

Glimepirida 1 mg en dosis 145 mg1 de fenofibrato ↑ 1% ↓ 1%única una vez al día durante 10 días

Metformina 850 mg tres veces 54 mg1 de fenofibrato tres ↓ 9% ↓ 6% al día durante 10 días veces al día durante 10 días

Rosiglitazona 8 mg una vez 145 mg1 de fenofibrato una ↑ 10 % ↑ 3% al día durante 5 días vez al día durante 14 días

Agentes gastrointestinales Omeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 6% ↑ 17%

al día durante 5 días única dosis en ayunasOmeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 4% ↓ 2%

al día durante 5 días única dosis con alimentos1 Comprimido oral de fenofibrato2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato

Tabla 2. Efectos de la Coadministración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato sobre la Exposición Sistémica aotros Fármacos

Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en la Exposición al Fármaco de Ácido fenofíbrico del Fármaco Coadministrado

o Fenofibrato Coadministrado Analito AUC Cmax

No se necesita ajustar la dosis de estos agentes cuando se coadministren con Ácido fenofíbricoAgentes hipolipemiantes135 mg de Ac. Fenofíbrico una Rosuvastatina, 40 mg una Rosuvastatina ↑ 6% ↑ 20%vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días160 mg1 de fenofibrato una Atorvastatina, 20 mg una Atorvastatina ↓ 17% 0%vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina, 40 mg en una Pravastatina ↑ 13% ↑ 13%en una única dosis única dosis 3a-hidroxi-isómero de

pravastatina ↑ 26% ↑ 29%160 mg1 de fenofibrato una Pravastatina, 40 mg una vez Pravastatina ↑ 28% ↑ 36% vez al día durante 10 días al día durante 10 días 3a-hidroxi-isómero de

pravastatina ↑ 39% ↑ 55%160 mg1 de fenofibrato en Fluvastatina, 40 mg en una (+)-3R, 5S-

una única dosis única dosis Fluvastatina ↑ 15% ↑ 16%160 mg1 de fenofibrato una Simvastatina, 80 mg una vez Ácido de Simvastatina ↓ 36% ↓ 11%vez al día durante 7 días al día durante 7 días Simvastatina ↓ 11% ↓ 17%

Inhibidores activos de laHMG-CoA ↓ 12% ↓ 1%

Inhibidores Totales de laHMG-CoA ↓ 8% ↓ 10%

145 mg1 de fenofibrato una Ezetimibe,10 mg una vez Ezetimibe total ↑ 43% ↑ 33%vez al día durante 10 días al día durante 10 días Ezetimibe libre ↑ 3% ↑ 11%

Glucurónido de Ezetimibe ↑ 49% ↑ 34%Agentes antidiabéticos 145 mg1 de fenofibrato una Glimepirida, 1 mg en Glimepirida ↑ 35% ↑ 18%vez al día durante 10 días dosis única54 mg1 de fenofibrato tres Metformina, 850 mg tres Metformina ↑ 3% ↑ 6%veces al día durante 10 días veces al día durante 10 días 145 mg1 de fenofibrato Rosiglitazona, 8 mg una vez Rosiglitazona ↑ 6% ↑ 1%

una vez al día durante 14 días al día durante 5 días

1 Comprimido oral de fenofibrato2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACIONSe indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP® como monoterapia o coadministra-do con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongadade GADOLIP® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse perió-dicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Terapéutica Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® 135 mg puede coadministrarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipi-demia mixta. Para una mayor conveniencia, la dosis diaria de GADOLIP® podrá tomarse al mismo tiempo que una estati-na, según las recomendaciones posológicas de cada medicación. En los estudios clínicos publicados, no se evaluó lacoadministración con la dosis máxima de una estatina y deberá evitarse a menos que los beneficios esperados excedanlos riesgos. Hipertrigliceridemia SeveraLa dosis inicial recomendada de GADOLIP® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según larespuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a inter-valos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día.Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia MixtaLa dosis de GADOLIP® es de 135 mg una vez al día.Insuficiencia RenalEl tratamiento con GADOLIP® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renalleve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la funciónrenal y la lipemia. El empleo de GADOLIP® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase PRECAUCIONES / EMPLEO ENGERIATRIA).CONTRAINDICACIONESGADOLIP® está contraindicado en: • pacientes con insuficiencia renal severa, incluídos pacientes que reciben diálisis. • pacientes con enfermedad hepática activa, incluídos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionaleshepáticas persistentes e inexplicables.• pacientes con colecistopatía preexistente.• mujeres en período de lactancia.• pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES).• Cuando GADOLIP® se coadministre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dichaestatina.ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESMúsculo EsqueléticoLa monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdo-miólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumen-tado cuando los fibratos se coadministran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva paralas interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo.El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insufi-ciencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% delos pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de lospacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superiordel rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2%de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de lospacientes tratados con estatinas en monoterapia.Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidadmuscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobrecualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Sedeberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el trata-miento con GADOLIP® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis.Creatinina SéricaSe ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monote-rapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tresestudios doble-ciegos y controlados en los que se administró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con esta-tinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en

monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas, en comparación conel 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantu-vieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamien-to a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la sig-nificación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP® se sugiere el moni-toreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo deinsuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos.Función HepáticaEl Ácido fenofíbrico administrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coadministrado con dosis bajasa moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]).En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico administradoen monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el lími-te superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes trata-dos con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido feno-fíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en mono-terapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaronaumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientesque recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico administrado encombinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 vecesel límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuandolas transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la tera-péutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vie-ron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina.En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaronaumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibratoversus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tra-tamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de dura-ción con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST > a 3 veces el límite superior delnormal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg – 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día yde 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico administradas ya sea una vez al día o con menorfrecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa ycolestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente rarosde cirrosis asociada con hepatitis crónica activa.Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento conGADOLIP® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rangonormal. ColelitiasisGADOLIP®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudien-do derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento conGADOLIP® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares.Anticoagulantes Orales ConcomitantesSe deberá tener precaución cuando se administre GADOLIP® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP®puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomiendael monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo deprotrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas.PancreatitisSe ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluído el Ácido feno-fíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, oun fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conduc-to colédoco.Reacciones de HipersensibilidadDurante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, inclui-da erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluídos informesespontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios HematológicosDespués de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadasen la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de tromboci-topenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía CoronariaNo se ha establecido el efecto de GADOLIP® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad nocardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallaz-gos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala conestos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP®. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos(FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incor-poró 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativano significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglasen inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secun-dario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectiva-mente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incor-poró pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entreel grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de

casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coro-naria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad porcualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en compara-ción con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p=<0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del33% en las causas no cardiovasculares, incluídos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis.Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en elProyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria.El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin anteceden-tes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de exten-sión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozilpero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64).Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluídoel carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeñotamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos deseguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio delCorazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluídos del estudio de prevención primaria debidoa cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mor-talidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia VenosaEn el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuenciaen el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fue-ron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en elgrupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se pre-sentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado conclofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que reci-bió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p<0,01). INTERACCIONES FARMACOLOGICASAnticoagulantes OralesSe deberá tener precaución cuando se administren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP® (véaseADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Secuestradores de Ácidos BiliaresDado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se administren en forma concomitan-te, los pacientes deben tomar GADOLIP® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidosbiliares para evitar que interfiera con su absorción. CiclosporinaDebido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatininasérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluído GADOLIP®, existe un riesgode interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los benefi-cios y los riesgos de emplear GADOLIP® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emple-arse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la FertilidadÁcido fenofíbricoNo se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debi-do a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediata-mente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibratoson útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ac. Fenofíbrico o feno-fibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. FenofibratoSe han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato administrado a ratas en la dieta. En el primero de losestudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas desuperficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos sevio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcino-mas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registróun incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: feno-fibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gem-fibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incre-mentó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticialesen machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomasacinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódu-los neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores tes-ticulares de células intersticiales en los machos.En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, administrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día(aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la inci-dencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomashepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después dela administración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de


Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Dso.)




PLANO: MAT-PRO-032b


COLOR: Pant. 072 Hoja 2/2








































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Gador









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COLOR: Pant. 072


16 (3,3)19 (3,9)18 (3,7)21 (4,3)

11 (2,2)16 (3,2)13 (2,6)18 (3,7)

16 (3,3)15 (3,1)13 (2,7)17 (3,5)

13 (2,6)24 (4,9)17 (3,5)22 (4,5)

15 (3,1)18 (3,7)23 (4,7)27 (5,5)

6 (2,4)17 (6,9)6 (2,4)10 (4,1)

10 (2,0)17 (3,5)

13 (2,6)9 (1,8)

13 (2,7)16 (3,3)

13 (2,6)8 (1,6)

16 (3,3)7 (1,4)

5 (2,0)8 (3,3)

Evento AdversoAc.

fenofíbrico(N=490)



Estatina enDosis

Moderada(N=491)






17 (3,5)16 (3,3)26 (5,3)

29 (5,9)4 (0,8)13 (2,6)

23 (4,7)14 (2,9)18 (3,7)

16 (3,3)8 (1,6)23 (4,7)

21 (4,3)17 (3,5)23 (4,7)

9 (3,7)4 (1,6)7 (2,9)

6 (1,2) 2 (0,4) 15 (3,1) 2 (0,4) 12 (2,5) 4 (1,6)

Evento AdversoAc.

fenofíbrico(N=490)



Estatina enDosis

Moderada(N=491)





20 (4,1)62 (12,7)

8 (1,6)64 (13,0)

19 (3,9)64 (13,1)

11 (2,2)82 (16,7)

16 (3,3)58 (11,9)

2 (0,8)32 (13,1)


19 (3,9)31 (6,3)8 (1,6)16 (3,3)22 (4,5)

22 (4,5)31 (6,3)18 (3,7)24 (4,9)24 (4,9)

21 (4,3)30 (6,1)12 (2,4)17 (3,5)14 (2,9)

21 (4,3)32 (6,5)24 (4,9)23 (4,7)21 (4,3)

17 (3,5)20 (4,1)15 (3,1)15 (3,1)13 (2,7)

12 (4,9)8 (3,3)6 (2,4)15 (6,1)9 (3,7)



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11 (2,2)16 (3,2)13 (2,6)18 (3,7)

16 (3,3)15 (3,1)13 (2,7)17 (3,5)

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13 (2,6)8 (1,6)

16 (3,3)7 (1,4)

5 (2,0)8 (3,3)

Evento AdversoAc.

fenofíbrico(N=490)



Estatina enDosis

Moderada(N=491)






17 (3,5)16 (3,3)26 (5,3)

29 (5,9)4 (0,8)13 (2,6)

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Evento AdversoAc.

fenofíbrico(N=490)



Estatina enDosis

Moderada(N=491)





20 (4,1)62 (12,7)

8 (1,6)64 (13,0)

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16 (3,3)7 (1,4)

5 (2,0)8 (3,3)

Evento AdversoAc.

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Estatina enDosis

Moderada(N=491)






17 (3,5)16 (3,3)26 (5,3)

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16 (3,3)8 (1,6)23 (4,7)

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6 (1,2) 2 (0,4) 15 (3,1) 2 (0,4) 12 (2,5) 4 (1,6)

Evento AdversoAc.

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Estatina enDosis

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20 (4,1)62 (12,7)

8 (1,6)64 (13,0)

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11 (2,2)16 (3,2)13 (2,6)18 (3,7)

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13 (2,6)8 (1,6)

16 (3,3)7 (1,4)

5 (2,0)8 (3,3)

Evento AdversoAc.

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Estatina enDosis

Moderada(N=491)






17 (3,5)16 (3,3)26 (5,3)

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23 (4,7)14 (2,9)18 (3,7)

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9 (3,7)4 (1,6)7 (2,9)

6 (1,2) 2 (0,4) 15 (3,1) 2 (0,4) 12 (2,5) 4 (1,6)

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Estatina enDosis

Moderada(N=491)





20 (4,1)62 (12,7)

8 (1,6)64 (13,0)

19 (3,9)64 (13,1)

11 (2,2)82 (16,7)

16 (3,3)58 (11,9)

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19 (3,9)31 (6,3)8 (1,6)16 (3,3)22 (4,5)

22 (4,5)31 (6,3)18 (3,7)24 (4,9)24 (4,9)

21 (4,3)30 (6,1)12 (2,4)17 (3,5)14 (2,9)

21 (4,3)32 (6,5)24 (4,9)23 (4,7)21 (4,3)

17 (3,5)20 (4,1)15 (3,1)15 (3,1)13 (2,7)

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CCDS 03660910 – Rev Oct 10

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NIASPAN CR

ACIDO NICOTÍNICO

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada Listas N° 3074, 3079, 3080

Venta bajo receta – Industria Estadounidense

FORMULA CUALI-CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada contiene:

NIASPAN CR 500 mg: Acido Nicotínico 500 mg, Excipientes (Povidona, Hipromelosa, Acido Esteárico, Opadry Naranja, Agua, Tinta Negra, Alcohol Isobutílico).



ACCION TERAPEUTICA

Hipolipemiante.

INDICACIONES

La terapéutica con agentes modificadores de los lípidos debe ser solamente uno de los componentes de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en individuos con un riesgo significativamente aumentado de enfermedad vascular arterioesclerótica debida a hiperlipidemia.

Niaspan CR 500, 750 y 1000 mg está indicado como complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas no sean adecuadas. Previo al inicio del tratamiento debería descartarse que la hipercolesterolemia sea producto de un secundarismo de, por ejemplo, diabetes mellitus poco controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otras medicaciones, alcoholismo y deberían determinarse el perfil lipídico y los valores de colesterol total, HDL colesterol y triglicéridos.

Está indicado:

1) Como tratamiento accesorio de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, LDL colesterol, Apo B y triglicéridos e incrementar el HDL colesterol en pacientes con hiperlipidemia primaria y dislipidemia mixta (Frederickson tipo IIa y IIb)

2) En combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo Simvastatina o Lovastatina, está indicado para el tratamiento de la hiperlipidemia primaria y de la dislipidemia mixta (Tipos IIa IIb de Fredrickson) cuando la monoterapia con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, Simvastatina, o Lovastatina, se considera inadecuada.

3) En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio e hiperlipidemia, en función de reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal recurrente.

4) En pacientes con antecedentes de enfermedades coronarias e hiperlipidemia, administrado en combinación con resinas quelantes del ácido biliar, está indicado para retardar la progresión, o promover la regresión de la ateroesclerosis.

5) En combinación con resinas quelantes de ácidos biliares, en pacientes adultos con hiperlipidemia primaria (tipo IIa), para reducir los niveles elevados de colesterol total y de LDL colesterol.

6) Como tratamiento accesorio en pacientes adultos que presenten niveles muy altos de triglicéridos séricos (hiperlipidemia tipos IV)

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Propiedades farmacodinámicas: El mecanismo de acción por el cual el Ácido Nicotínico modifica los perfiles lipídicos no está totalmente dilucidado. Sin embargo, está reconocido que el Ácido Nicotínico inhibe la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo, lo que resulta en una menor cantidad de ácidos grasos libres para ser ofrecidos al hígado. Dado que menor cantidad de ácidos libres son transportados hacia el hígado, menor cantidad también es esterificada a triglicéridos y entonces incorporados a las VLDL. Esto puede llevar a una menor formación del LDL.

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

2

Mediante el aumento de la actividad de la lipoproteinlipasa, el Ácido Nicotínico puede aumentar el grado de remoción de los triglicéridos de los quilomicrones del plasma; de esta manera, el Ácido Nicotínico disminuye el grado de síntesis hepática de VLDL y subsecuentemente de LDL. Aparentemente, esto no afecta la excreción fecal de grasas, esteroles, o ácidos biliares. A la dosis de mantenimiento recomendada, el Ácido Nicotínico de liberación prolongada (pero no la nicotinamida) provocan una reducción de la relación colesterol total/ HDL -17 a -27%, LDL -8 a -16%, triglicéridos -14 a -35% con un incremento del HDL 16% a 26%. Además de la reducción antes mencionada de los niveles de LDL, el Ácido Nicotínico provoca un cambio en la composición del LDL, de partículas densas pequeñas (principal lipoproteína aterogénica) a partículas de LDL de mayor tamaño, de mayor flotabilidad (menos aterogénicas). El incremento del HDL también está asociado con un cambio en la distribución de las sub-fracciones HDL incluyendo un aumento del índice HDL2 a HDL3, siendo el efecto protector del HDL principalmente debido al HDL2. Más aún, el Ácido Nicotínico aumenta los niveles séricos de la apolipoproteína A1 (Apo1), una de las dos principales lipoproteínas de HDL, mientras que disminuye las concentraciones de la apolipoproteína B-100 (Apo B), el principal componente proteico de las fracciones VLDL y LDL, las cuales se sabe juegan importantes roles en la aterogénesis. Los niveles séricos de lipoproteína a,Lp(a), la cual presenta gran analogía con LDL pero considerada como un factor independiente de riesgo para la enfermedad coronaria están también significativamente reducidos por el Ácido Nicotínico de liberación prolongada.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: El Ácido Nicotínico es rápida y extensamente absorbido cuando se lo administra por vía oral (como mínimo un 60-76% de la dosis). Los estudios de biodisponibilidad con dosis únicas han demostrado que los comprimidos recubiertos de 500 mg y 1000 mg son formas farmacéuticas bioequivalentes y, por lo tanto intercambiables entre sí, pero los comprimidos recubiertos de 500 mg y 750 mg no son formas farmacéuticas bioequivalentes. Debido al extenso y saturable metabolismo de primer paso hepático, las concentraciones de Ácido Nicotínico en la circulación general son dosis-dependientes y altamente variables. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de Ácido Nicotínico fue de alrededor de 5 horas después de la administración de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Para reducir el riesgo de malestar gastrointestinal, se recomienda la administración del Ácido Nicotínico de liberación prolongada con una comida de bajo contenido en grasa o de una comida ligera.

Distribución: Los estudios utilizando Ácido Nicotínico radiomarcado en ratones mostraron que el Ácido Nicotínico y sus metabolitos se concentran en el hígado, riñón y tejido adiposo.

Metabolismo: El perfil farmacocinético del Ácido Nicotínico es complicado debido a un rápido y extenso metabolismo de primer paso hepático, el cual es específico de la especie y de la dosis. En seres humanos, una de las vías (Vía 1) es a través de un paso de simple conjugación con glicina, para formar ácido nicotinúrico (ANU). El ácido nicotinúrico es entonces excretado en la orina, aunque puede haber una pequeña cantidad de metabolismo reversible, nuevamente a Ácido Nicotínico. Existe evidencia que sugiere que el metabolismo del Ácido Nicotínico a través de esta vía produce el rubor. La otra vía metabólica (Vía 2), resulta en la formación de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). Un predominio de metabolismo por la Vía 2 puede llevar a una hepatotoxicidad. No está claro si la nicotinamida es formada como un precursor de o siguiendo la síntesis de NAD. La nicotinamida es posteriormente metaboliza al menos a N-metilnicotinamida (MNA) y nicotinamida N-óxido (NNO). MNA es posteriormente metabolizada a otros dos componentes, N- metil-2-piridona-5carboxamida (2PY) y N-metil-4-piridona-5-carboxamida (4PY). La formación de 2PY parece ser predominante sobre la formación de 4PY en seres humanos. A las dosis utilizadas para tratar la hiperlipidemias, estas vías metabólicas son saturables, lo cual explica la relación no linear entre la dosis de Ácido Nicotínico y las concentraciones plasmáticas luego de la administración de dosis múltiples de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. La nicotinamida no tiene una actividad hipolipidémica; no se conoce la actividad de otros metabolitos.

Eliminación: El Ácido Nicotínico y sus metabolitos son rápidamente eliminados en la orina. Luego de una dosis sola o de dosis múltiples, aproximadamente el 60-76% de la dosis administrada como Ácido Nicotínico de liberación prolongada fue recuperada en orina como Ácido Nicotínico y como metabolitos; hasta un 12% fue recuperado como Ácido Nicotínico sin modificar luego de dosis múltiples. La relación de metabolitos recuperados en la orina fue dependiente de la dosis administrada.

Diferencias entre sexos: Las concentraciones plasmáticas de Ácido Nicotínico y sus metabolitos en estado constante luego de la administración de Ácido Nicotínico de liberación prolongada son generalmente mayores en mujeres que en hombres, con la magnitud de la diferencia variable con la dosis y el metabolito. La recuperación del Ácido Nicotínico y sus metabolitos en orina, sin embargo, es generalmente similar en hombres y en mujeres, indicando que la absorción es similar para ambos sexos. La diferencia entre sexos observada en los niveles plasmáticos de Ácido Nicotínico y sus metabolitos puede deberse a diferencias género-específicas en el índice metabólico o en el volumen de distribución.

Uso en pediatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en esta población (≤16 años)

Uso en geriatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en esta población (>65 años)

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

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Interacciones medicamentosas:

Lovastatina: Cuando se coadministraron 2000 mg de Ácido Nicotínico de liberación prolongada con 40 mg de Lovastatina, el Ácido Nicotínico de liberación prolongada aumentó la Cmax y el AUC de la Lovastatina en 2% y 14%, respectivamente, y disminuyó la Cmax y el AUC de la Lovastatina ácida en 22% y 2%, respectivamente. La Lovastatina redujo la biodisponibilidad del Ácido Nicotínico de liberación prolongada en 2-3% (ver Interacciones Medicamentosas).

Simvastatina: Cuando se coadministraron 2000 mg de Ácido Nicotínico de liberación prolongada con 40 mg de Simvastatina, el Ácido Nicotínico de liberación prolongada aumentó la Cmax y el AUC de la Simvastatina en 1% y 9%, respectivamente, y la Cmax y el AUC de la Simvastatina ácida en 2% y 18%, respectivamente. La Simvastatina redujo la biodisponibilidad del Ácido Nicotínico de liberación prolongada en 2% (ver Interacciones Medicamentosas).

Quelantes de ácidos biliares: Se llevó a cabo un estudio in vitro para investigar la capacidad de unión del Colestipol y de la Colestiramina al Ácido Nicotínico. Alrededor del 98% del Ácido Nicotínico disponible se unió al Colestipol, con una unión del 10 al 30% a la Colestiramina (ver Interacciones Medicamentosas).

POSOLOGÍA - FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Los comprimidos recubiertos de Ácido Nicotínico de liberación prolongada deben administrarse al acostarse, luego de una comida liviana y las dosis deben individualizarse de acuerdo con la respuesta del paciente. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 500 mg al acostarse para reducir la incidencia y severidad de los efectos adversos que pueden desarrollarse al inicio del tratamiento. La Tabla 1 presenta el aumento gradual recomendado de la dosis.

Tabla 1. Administración recomendada Semanas Dosis diaria Posología de NIASPAN

1 a 4 500 mg 1 comprimido recubierto de NIASPAN CR 500 mg al acostarse

5 a 8 1000 mg 1 comprimido recubierto de NIASPAN CR 1000 mg ó

2 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 500 mg al acostarse

* 1500 mg 2 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 750 mg ó


ESQUEMA DE TITULACIÓN INICIAL

* 2000 mg 2 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 1000 mg ó


*Después de la Semana 8, ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta y tolerancia del paciente. Si la respuesta a 1000 mg diarios no es satisfactoria, aumentar la dosis a 1500 mg diarios; posteriormente puede aumentarse a 2000 mg diarios. La dosis diaria no debe aumentarse más de 500 mg en un período de cuatro semanas y no se recomiendan dosis superiores a 2000 mg diarios. Las mujeres pueden responder a dosis más bajas que los hombres.

Dosis de mantenimiento: La dosis diaria no debe incrementarse en más de 500 mg por cada período de cuatro semanas. La dosis de mantenimiento recomendada es de 1000 mg (2 comprimidos recubiertos de 500 mg ó 1 comprimido recubierto de 1000 mg) a 2000 mg (2 comprimidos recubiertos de 1000 mg ó 4 comprimidos recubiertos de 500 mg) una vez al día al acostarse. No se recomiendan dosis superiores a 2000 mg diarios. Las mujeres pueden responder a dosis más bajas de Ácido Nicotínico de liberación prolongada que los hombres. Los estudios de biodisponibilidad con dosis únicas han demostrado que dos comprimidos recubiertos de 500 mg y un comprimido recubierto de 1000 mg son intercambiables, pero tres comprimidos recubiertos de 500 mg y dos comprimidos recubiertos de 750 mg no son intercambiables. Si la respuesta lipídica a Ácido Nicotínico liberación prolongada es insuficiente o si dosis más altas no son bien toleradas, algunos pacientes podrían beneficiarse con un tratamiento combinado con resinas quelantes de ácidos biliares o con estatinas (ver Interacciones Medicamentosas). La incidencia o severidad del rubor cutáneo (ver Reacciones Adversas) puede reducirse mediante un pretratamiento con aspirina (hasta la dosis recomendada de 325 mg administrada 30 minutos antes de la dosis de Ácido Nicotínico de liberación prolongada). La tolerancia a este efecto se desarrolla rápidamente en el transcurso de varias semanas. El rubor, el prurito y la distensión gastrointestinal también disminuyen considerablemente con incrementos graduales de la dosis de Ácido Nicotínico y evitando la administración con el estómago vacío. El consumo concomitante de bebidas alcohólicas, bebidas calientes o comidas picantes puede aumentar los efectos secundarios de rubor y prurito y deberá evitarse alrededor del horario de la toma de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. No deberán sustituirse dosis equivalentes de Ácido Nicotínico de liberación prolongada por preparados de Ácido Nicotínico de liberación sostenida (liberación modificada, liberación controlada) o Ácido Nicotínico de liberación inmediata (cristalina) (ver Precauciones y Advertencias). Los pacientes previamente tratados con otros productos que contienen Ácido Nicotínico deben comenzar con el esquema de titulación recomendado de Ácido Nicotínico de liberación prolongada (ver Tabla 1), debiendo posteriormente ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta de cada paciente. Si se suspende el tratamiento por un período prolongado, la reanudación del mismo debe incluir una fase de ajuste de la dosis (ver Tabla 1). Los comprimidos recubiertos de Ácido Nicotínico de liberación prolongada deben ingerirse enteros, sin partir, triturar o masticar antes de tragarlos.

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

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Tratamiento concomitante con Lovastatina o Simvastatina: Los pacientes tratados con dosis estables de Lovastatina o Simvastatina que necesiten mayor reducción de TG o elevación de HDL, pueden recibir tratamiento concomitante con ajuste de la dosis de Ácido Nicotínico de liberación prolongada según el esquema de titulación inicial recomendado (ver Posología y Forma de Administración). En pacientes tratados con dosis estables de Ácido Nicotínico de liberación prolongada que necesiten una mayor reducción de LDL, la dosis inicial recomendada de Lovastatina y Simvastatina es de 20 mg una vez por día. Los ajustes de la dosis deben realizarse a intervalos de 4 semanas o mayores. El tratamiento combinado de Ácido Nicotínico de liberación prolongada y Lovastatina o Ácido Nicotínico de liberación prolongada y Simvastatina no debe exceder la dosis de 2000 mg de Ácido Nicotínico de liberación prolongada y 40 mg de Lovastatina o Simvastatina diarios.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal; Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada debe administrarse con precaución en pacientes con nefropatías.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en quienes consumen cantidades elevadas de alcohol (ver Precauciones y Advertencias). Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada está contraindicado en pacientes con disfunción hepática significativa (ver Contraindicaciones).

Pacientes ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en niños y adolescentes. No se recomienda su empleo en estas poblaciones.

Sexo: Los datos de estudios clínicos indican que las mujeres tienen una mayor respuesta hipolipidémica que los hombres con dosis equivalentes de Ácido Nicotínico de liberación prolongada.

CONTRAINDICACIONES

Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada está contraindicado en pacientes con:

• Disfunción hepática significativa (ver Precauciones y Advertencias)

• Úlcera péptica activa.

• Hemorragia arterial

• Hipersensibilidad al Ácido Nicotínico o a alguno de los excipientes de la formulación (ver Reacciones Adversas)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Ácido nicotínico de liberación prolongada no debe ser reemplazado por otras formulaciones de Ácido Nicotínico. Cuando se cambie de otras formulaciones de Ácido Nicotínico a Ácido Nicotínico de liberación prolongada, el tratamiento debe iniciarse con el esquema de aumento gradual de la dosis recomendado (ver Posología y Forma de Administración).

Hígado: Los preparados de Ácido Nicotínico han sido asociados con anormalidades en los análisis de la función hepática. Se ha observado toxicidad hepática severa, incluida necrosis hepática fulminante, en pacientes que habían recibido productos con Ácido Nicotínico de acción prolongada, en lugar de Ácido Nicotínico de liberación inmediata. Dado que la farmacocinética de Ácido Nicotínico de liberación prolongada es diferente a otros preparados de Ácido Nicotínico, Ácido nicotínico de liberación prolongada no debe reemplazarse por otros preparados. Asimismo, deberán consultarse las precauciones y advertencias del prospecto de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en caso de una coadministración. Se recomienda precaución al administrar Ácido Nicotínico de liberación prolongada a pacientes que consuman cantidades elevadas de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Se ha observado elevación de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, la cual no parece estar relacionada con la duración del tratamiento; la elevación observada en los niveles de TGO estuvo relacionada con la dosis. Sin embargo, la elevación de las transaminasas revirtió al suspender el tratamiento. Se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática incluyendo TGP y TGO en todos los pacientes durante el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada y antes de iniciar el tratamiento en aquellos pacientes con antecedentes y/o síntomas de disfunción hepática (por ejemplo ictericia, náuseas, fiebre y/o malestar). Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, particularmente si triplican el límite superior del normal, se deberá suspender el tratamiento.

Músculo esquelético: Se han presentado informes espontáneos de rabdomiólisis en pacientes bajo tratamiento combinado de Ácido Nicotínico de liberación prolongada e inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los médicos que contemplen un tratamiento combinado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y Ácido Nicotínico de liberación

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prolongada deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y controlar a los pacientes para detectar síntomas de rabdomiólisis, por ejemplo, dolor, hiperestesia o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante los períodos de aumentos de dosis de cualquiera de los dos agentes. Deberán realizarse determinaciones periódicas de los niveles de creatinfosfoquinasa sérica (CPK) y potasio sérico en tales situaciones. Deberán determinarse los niveles de CPK antes de iniciar el tratamiento combinado en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis, tales como: insuficiencia renal; hipotiroidismo; alcoholismo; pacientes mayores de 70 años; antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios; antecedentes previos de toxicidad muscular con fibratos o inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Deberá considerarse la presencia de daño muscular en pacientes que presenten mialgia difusa, hiperestesia muscular y/o marcada elevación de los niveles de CPK (más de cinco veces el límite superior del normal); en estos casos, se suspenderá el tratamiento. Se recomienda consultar el prospecto del inhibidor de la HMG-CoA reductasa que se administre. El riesgo de miopatía y rabdomiolisis es mayor cuando se coadministra Lovastatina o Simvastatina con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, particularmente en ancianos y en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo no controlado.

Intolerancia a la glucosa: El tratamiento con Ácido Nicotínico puede elevar los niveles de glucemia en ayunas. Se recomiendan determinaciones frecuentes de los niveles de glucemia para controlar que la droga no esté produciendo efectos adversos. Los pacientes diabéticos o diabéticos potenciales deben ser controlados estrechamente debido a una posible elevación de la intolerancia a la glucosa relacionada con la dosis. Podrá ser necesario realizar un ajuste de la dieta y/o de los hipoglucémicos orales y/o de la insulinoterapia en estos casos.

Angina inestable e infarto agudo de miocardio: Se recomienda precaución al administrar Ácido Nicotínico de liberación prolongada en pacientes con angina inestable o en la fase aguda de un infarto de miocardio, particularmente cuando estos pacientes además reciben agentes vasoactivos tales como nitratos, bloqueantes de los canales del calcio o bloqueantes adrenérgicos.

Ácido úrico: Se han observado niveles elevados de ácido úrico durante el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Se recomienda monitoreo de los pacientes con predisposición a ataques de gota.

Coagulación: Se ha asociado el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada con leves reducciones relacionadas con la dosis pero estadísticamente significativas del recuento de plaquetas (reducción media de –11% con 2000 mg). Además, el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada ha sido asociado con aumentos mínimos pero estadísticamente significativos del tiempo de protrombina (elevación media de aproximadamente +4%). Los pacientes sometidos a cirugía deberán ser cuidadosamente evaluados. Se recomienda precaución al administrar concomitantemente Ácido Nicotínico de liberación prolongada con anticoagulantes; en pacientes tratados con anticoagulantes se deberán realizar controles periódicos de recuento de plaquetas y de tiempo de protrombina.

Hipofosfatemia: Se ha asociado el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada con reducciones de los niveles séricos de fósforo. Si bien estas reducciones fueron transitorias, se recomienda controlar los niveles de fósforo en pacientes con riesgo de hipofosfatemia.

Otros: Se recomienda estrecha observación de los pacientes con antecedentes de ictericia, enfermedad hepatobiliar o úlcera péptica durante el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

El consumo concomitante de alcohol o bebidas calientes con la medicación puede incrementar los efectos secundarios de rubor y prurito y, por lo tanto, deberá evitarse cerca de la toma de los comprimidos recubiertos de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Cuando se administre Ácido Nicotínico de liberación prolongada concomitantemente con anticoagulantes, se realizará un control estrecho del tiempo de protrombina y recuento de plaquetas. El Ácido Nicotínico puede potenciar el efecto hipotensor de los bloqueantes ganglionares, por ejemplo nicotina transdérmica o agentes vasoactivos tales como nitratos, bloqueantes de los canales del calcio o bloqueantes adrenérgicos. Los resultados de un estudio in vitro indican que las resinas de unión a los ácidos biliares tienen una alta capacidad de unión al Ácido Nicotínico. Por lo tanto, se mantendrá un intervalo de 4 a 6 horas, o más si fuera posible, entre la ingestión de resinas de unión a los ácidos biliares y la administración de Ácido Nicotínico de liberación prolongada (ver Farmacología Clínica). El Ácido Nicotínico puede producir falsas elevaciones de algunas determinaciones fluorométricas de catecolaminas en plasma u orina. También puede dar reacciones falso-positivas con la solución de sulfato cúprico (reactivo de Benedict) en los análisis de glucosuria. La combinación de Ácido Nicotínico con inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiolisis (ver Precauciones y Advertencias). Asimismo, se deberá consultar el prospecto del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de Aspirina puede disminuir el clearence metabólico del Ácido Nicotínico. No se ha dilucidado la importancia clínica de este hallazgo. Las vitaminas u otros suplementos nutricionales que contengan grandes cantidades de Ácido Nicotínico o

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compuestos relacionados tales como Nicotinamida pueden potenciar los efectos adversos del Ácido Nicotínico de liberación prolongada.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No se sabe si el Ácido Nicotínico en las dosis utilizadas habitualmente para los trastornos lipídicos puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductora. No se han realizado estudios sobre alteración de la fertilidad en animales. No debe recetarse Ácido Nicotínico de liberación prolongada a mujeres embarazadas, salvo que sea estrictamente necesario.

Lactancia: Se ha informado que el Ácido Nicotínico pasa a la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes por dosis de Ácido Nicotínico, se deberá decidir entre suspender la lactancia o el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre. No se han realizado estudios con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en mujeres en período de lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR AUTOMOVILES Y OPERAR MAQUINARIAS

El Ácido Nicotínico de liberación prolongada no altera sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias, o su influencia es insignificante.

REACCIONES ADVERSAS

Rubor: En los estudios clínicos controlados con placebo, los episodios de rubor (por ejemplo, sensación de calor, eritema, prurito y/o parestesia) fueron los eventos adversos más comunes emergentes del tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada (informados por el 88% de los pacientes). En esos estudios, menos del 6 % de los pacientes tratados con Ácido Nicotínico de liberación prolongada se retiraron del estudio debido a rubor. En los estudios comparativos de Ácido Nicotínico de liberación inmediata con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, aunque el número de pacientes con eventos de rubor fue similar, los pacientes tratados con Ácido Nicotínico de liberación prolongada presentaron menor número de episodios. Luego de 4 semanas de tratamiento de mantenimiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en dosis diarias de 1500 mg, la incidencia de rubor promedió 1,88 eventos por paciente. Las reacciones de rubor generalmente se presentan al inicio del tratamiento y en la fase de aumento de la dosis. Se cree que estas reacciones se encuentran mediadas por la liberación de múltiples tipos de prostaglandinas y que la tolerancia al rubor habitualmente se desarrolla en el transcurso de varias semanas. Los informes espontáneos indican que en raros casos el rubor puede ser más severo y estar acompañado de síntomas como mareo, taquicardia, palpitaciones, disnea, sudoración, sensación de quemazón, sensación de ardor en la piel, escalofríos y/o edema, que en raros casos puede conducir al síncope.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han informado reacciones de hipersensibilidad en muy raras ocasiones. Estas reacciones pueden estar caracterizadas por síntomas tales como un exantema generalizado, rubor, urticaria, erupción vesículobulbosa, angioedema, laringoespasmo, disnea, hipotensión y colapso circulatorio. Deberá administrarse tratamiento médico según sea necesario.

Se han observado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos o durante la atención de pacientes en la práctica clínica, en pacientes tratados con las dosis diarias de mantenimiento recomendadas (1000, 1500 y 2000 mg) de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Estas reacciones se presentan por clase de sistema orgánico y agrupadas por frecuencia (muy comunes ≥1/10; comunes ≥1/100, <1/10; infrecuentes ≥1/1000, <1/100; ≥1/10.000, <1/1000; muy raras <1/10.000, incluidos informes aislados). En general, la incidencia de reacciones adversas fue mayor en mujeres que en hombres.

Tabla 2: Reacciones adversas

Clase de sistema orgánico Muy comunes

≥1/10 Comunes ≥1/100,

<1/10 Infrecuentes ≥1/1000, <1/100 Raras ≥1/10.000, <1/1000

Muy raras <1/10.000, incluidos informes

aislados

Infecciones e infestaciones Rinitis

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad

Trastornos metabólicos y nutricionales

Anorexia, gota

Trastornos psiquiátricos Insomnio, nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso Parestesia Cefalea, mareos Síncope Migraña

Trastornos oculares Alteraciones visuales Ambliopía, edema macular

Trastornos cardíacos Taquicardia, palpitaciones Fibrilación auricular, arritmia

Trastornos vasculares Rubor Hipotensión, hipotensión

ortostática

Trastornos respiratorios, Disnea

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Clase de sistema orgánico Muy comunes

≥1/10 Comunes ≥1/100,

<1/10 Infrecuentes ≥1/1000, <1/100 Raras ≥1/10.000, <1/1000

Muy raras <1/10.000, incluidos informes

aislados torácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales Diarrea, náuseas,

vómitos, dolor abdominal, dispepsia

Flatulencia, eructos Ulcera péptica

Trastornos hepatobiliares Ictericia

Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Sensación de calor, prurito

Erupción cutánea Hiperhidrosis, erupción

generalizada, urticaria, piel seca

Dermatitis bullosa, erupción maculopapular

Hiperpigmentación, acantosis nigricans

Trastornos musculo-esqueléticos, óseos y del tejido

conectivo

Espasmos musculares, mialgia, miopatía, debilidad muscular

Trastornos generales y en el sitio de la administración

Eritema Dolor, astenia, escalofríos,

edema periférico Dolor torácico, edema facial

Estudios complementarios

Elevación de TGO, TGP, fosfatasa alcalina en sangre, bilirrubina en sangre, LDH, CPK, amilasa plasmática, glucemia, ácido úrico en sangre. Disminución de

plaquetas, tiempo de protrombina prolongado,

fósforo en sangre

Disminución de la tolerancia a la glucosa

Reacciones adversas de la experiencia post comercialización: Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia post comercialización con Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Las mismas se presentan por clase de sistema orgánico.

Trastornos del sistema nervioso: sensación de quemazón, sensación de ardor en la piel

Trastornos oculares: visión borrosa

Trastornos hepatobiliares: hepatitis

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: decoloración de la piel

SOBREDOSIFICACIÓN

La información sobre la sobredosis aguda con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en seres humanos es escasa. Los signos y síntomas de una sobredosis aguda son los del efecto farmacológico excesivo: rubor severo, náuseas/vómitos, diarrea, dispepsia, mareos, síncope, hipotensión, arritmias cardíacas potenciales y anomalías de labo-ratorio incluyendo elevaciones en las pruebas de la función hepática. El paciente deberá ser observado atentamente y se le administrará tratamiento sintomático. No se dispone de información suficiente sobre el empleo de la diálisis para la eliminación del Ácido Nicotínico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología:

Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247.

Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Optativamente, otros centros de intoxicaciones.

PRESENTACIONES

Envases conteniendo 7 y 30 comprimidos recubiertos de Niaspan CR 500 mg, 750 mg y 1000 mg.

CONSERVACIÓN

Conservar a temperatura comprendida entre 20° y 25°C. No utilizar luego de la fecha de vencimiento.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado N°: 51.591 Elaborado en: Abbott Pharmaceuticals PR, Ltd, KM 58.0 Carretera 2 Cruce Davila, Barceloneta, PR 00617 – Recubrimiento: Catalent Pharma

Solutions, 1100 Enterprise Drive, Winchester, KY 40391 USA – Acondicionado en Abbott Laboratories Argentina – Av. Valentín Vergara 7989, Ing. Allan, Partido de Florencio Varela. Importado y distribuido por Abbott Laboratories Argentina S.A. – Ing. Butty 240 – Piso 13 (C1001AFB), Ciudad Autónoma de Buenos Aires – Planta industrial: Av. Valentín Vergara 7989 (B1891EUE), Ing. Allan, Partido de Florencio Varela. Director Técnico:

Mónica E. Yoshida – Farmacéutica.

Fecha de última revisión: Noviembre 2010 – Aprobado por Disposicón 0535/11, 21/Ene/2011

Tratamiento de las dislipemias Fichas de Productos

COLESTIRAMINA

Contenido :

· Acción

· Indicaciones

· Posología

· Contraindicaciones

· Efectos adversos

· Precauciones

· Interacciones

· Eficacia clínica

· Lugar en la terapéutica

· Observaciones al paciente

· Coste

· Bibliografía

Acción

La colestiramina es una resina de intercambio iónico, un polímero que contiene determinados aniones, que cuando se administra por vía oral tiene la capacidad de formar complejos insolubles con las sales biliares presentes en el intestino, que se eliminan en las heces. Actua reduciendo los niveles de colesterol plasmático asi como los de LDL. No afecta, e incluso puede incrementar, los niveles de triglicéridos. Los efectos sobre HDL son mínimos. La colestiramina actúa localmente y no se absorbe, por lo que se elimina casi totalmente por las heces.

Indicaciones

� Hipercolesterolemia. � Dislipemia primaria mixta (en combinación con medicamentos de acción sobre los trigliceridos).

Posología

� Vía oral. Dosis habitual 8-24 en una o varias tomas. Dosis máxima 32 g/día en 4 tomas. Niños mayores de 6 años: 80mg/kg/8 horas. � Se toma mezclado con agua, zumo, leche o natillas para minimizar su sabor desagradable y mejorar el

cumplimiento. No debe tomarse nunca seco para evitar la intolerancia digestiva o distress respiratorio y debe tomarse preferentemente antes de las comidas para no interferir la absorción de los alimentos.

Contraindicaciones

Obstrucción biliar completa (por falta de eficacia).

Efectos adversos

Suelen ser leves pero frecuentes, generalmente locales debido a que no se absorben. � Efectos digestivos locales. El principal es el estreñimiento, que puede reducirse aumentando la ingesta

de líquidos y utilizando laxantes emulsionantes. También produce dolor abdominal, flatulencia, náuseas y vómitos. A altas dosis puede provocar esteatorrea por dificultar la absorción de las grasas. En general, se recomienda comenzar el tratamiento de forma gradual, a lo largo de 3 o 4 semanas, para minimizar las molestias gastrointestinales. � Efectos sistémicos: existe riesgo de hipovitaminosis A, D, E, K y de folatos debido a la reducción de las

sales biliares intestinales. Se han descrito casos de hemorragia por hipoprotrombinemia y osteoporosis. En ocasiones puede requerirse suplementos vitamínicos.

Precauciones

� Vitaminas: colestiramina puede interferir la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E K ) de la dieta, si se utiliza durante periodos prolongados es necesario considerar la adminisntración de suplementos de estas vitaminas, especialmente K, A y D, así como tambien ácido folico. � El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente un

episodio grave de estreñimiento, o no presente un efecto hipocolesteromiante después de 1-3 meses de tratamiento, o si se presenta un incremento sustancial de la trigliceridemia y permanece elevada. � Hipertrigliceridemia: se ha demostrado que las resinas pueden aumentar los triglicéridos plasmáticos.

No debe utilizarse en hipertrigliceridemias moderadas o graves. � Hepatopatía: puede aumentar el colesterol plasmático en pacientes con cirrosis biliar primaria. Existe

riesgo de hipovitaminosis. � Hemorroides: al causar estreñimiento con bastante frecuencia puede agravar las hemoroides. En estos

casos se puede recomiendar la ingesta de fibra. � Hipotiroidismo. � Intestino corto o resección intestinal: existe riesgo de hipovitaminosis.

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Tratamiento de las dislipemias Fichas de Productos

� Embarazo: categoría C de la FDA. Las resinas no se absorben sistémicamente y por tanto es poco probable que alcancen el feto. En cambio, sí pueden interferir la absorción de vitaminas liposolubles en la madre. El tratamiento de elección de la hipercolesterolemia en mujeres embarazadas es el dietético. � Lactancia: las resinas no se absorben sistémicamente y no se distribuyen en la leche materna, aunque

debe tenerse en cuenta que la interferencia en la absorción de vitaminas puede tener efectos sobre el lactante. � Pediatría: Se ha utilizado combinada con medidas dietéticas para el tratamiento de la

hipercolesterolemia en niños. No obstante, no se recomienda su uso en menores de 2 años porque la reducción de colesterol puede afectar a su desarrollo. � Geriatría: no existen problemas específicos de estos pacientes, aunque es mayor la incidencia de

molestias gastrointestinales.

Interacciones

Las resinas interfieren la absorción intestinal de numerosos medicamentos que se administran por vía oral. Como norma general, es conveniente separar la toma de la resina del resto de tratamientos al menos 2 horas. Una aplicación práctica de esta interacción es el uso de la colestiramina en el tratamiento de la intoxicaciónpor medicamentos que presentan ciclo enterohepático, como la digoxina o el metotrexato, por disminuir sureabsorción y favorecer su excreción en las heces.

Eficacia clínica

Colestiramina reduce el LDL-colesterol un 15-20% con dosis de 8 g/día y un 27-30% con dosis de 24 g/día. Reduce la incidencia de eventos y la mortalidad cardiovascular en prevención primaria y no tiene estudios en prevención secundaria

Eficacia clínica y lugar en la terapéutica

Colestiramina es un medicamento de segunda elección en el manejo de la hipercolesterolemia (por intolerancia o efectos secundarios a estatinas) o en tratamiento combinado con estatinas (siempre que no haya hipertrigliceridemia asociada), teniendo más experiencia de uso y ensayos de prevención que ezetmiba. Las resinas son los hipolipemiantes de primera elección en niños y embarazadas.

Observaciones al paciente

� Nunca debe tomarse en su forma seca por el peligro de provocar espasmo esofágico o distress respiratorio. La dosis de un sobre debe mezclarse al menos con 100 ml de líquido (agua, zumo, leche). Mezclar el producto hasta que quede bien disperso. También puede tomarse con sopas, natillas etc siempre que se ingiera con suficiente cantidad de agua. � Puede interferir en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D , E y K) de la dieta. Si se utiliza durante

periodos prolongados es necesario considerar suplementos de estas vitaminas, especialmente K, D y E y acido folico. � Puede interferir en la absorción de otros medicamentos por lo que se recomienda espacial la toma de

estos al menos 2 horas.

Coste

Coste tratamiento/día: - Dosis de 9 gr/dia: 1,06 euros/día- Dosis de 24 g/día: 2,83 euros/dia

Bibliografía

� Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002; 106: 3143-3421. � Catalogo de Especialidades Farmacéuticas. Consejo General de Farmacéuticos 2006.

Aviso Legal

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COMPOSICIONCada comprimido contiene:Ezetimibe.....................................................................................................................................................................................................10,00 mgExcipientes: Almidón de maíz, Lactosa monohidrato, Povidona, Lauril sulfato de sodio, Croscaramelosa sódica, Estearato de magnesio vege-tal..........................................................................................................................................................................................................................c.s.DESCRIPCIONCORACIL® (ezetimibe) pertenece a los compuestos hipolipidemiantes, que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitos-teroles relacionados.ACCION TERAPEUTICAHipolipemiante.INDICACIONESHipercolesterolemia PrimariaCORACIL®, está indicado, solo o asociado con una estatina, como tratamiento complementario de la dieta para la reducción del colesterol to-tal, el colesterol de baja densidad (C-LDL) y las apolipoproteinas B y triglicéridos (TG) y para el incremento del colesterol de alta densidad(C-HDL), en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar).Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo)CORACIL® está indicado, asociado con simvastatina o atorvastatina, para reducir el colesterol total (C-total) y C-LDL, como complemento deotros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o cuando estos tratamientos no se encuentren disponibles.Sitosterolemia familiar homocigota:CORACIL® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir el sitosterol y el campesterol aumentado.El tratamiento con hipolipemiantes debe ser uno de los componentes de la intervención sobre los múltiples factores de riesgo aumentados deenfermedad vascular ateroesclerótica por hipercolesterolemia. Los hipolipemiantes deben emplearse como complemento de una dieta apro-piada (restricción de grasas saturadas y colesterol) y cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (aumento de la ac-tividad física) ha sido inadecuada.Antes de iniciar el tratamiento con CORACIL®, se deben descartar las causas secundarias de dislipidemia (diabetes, hipotiroidismo, enferme-dad obstructiva hepática, insuficiencia renal crónica) y se deben considerar los fármacos que incrementen el C-LDL y disminuyan el C-HDL(progestágenos, esteroides anabólicos y corticosteroides) y tratar estas alteraciones si correspondiere. Es aconsejable realizar un perfil de lí-pidos para medir el C- total, el C-LDL, el C-HDL y TG. Para los niveles de TG >400 mg/dL (>4,5 mmol/L), las concentraciones de C-LDL sedeben determinar por ultracentrifugación.En el momento de la hospitalización por un evento coronario agudo, es aconsejable tomar las mediciones de lípidos en el momento de la ad-misión o dentro de las 24 horas. Estos valores pueden guiar al médico para el inicio de un tratamiento hipolipemiante en el momento de la in-ternación o de su alta.ACCION FARMACOLOGICAEzetimibe disminuye el colesterol sanguíneo por inhibición de la absorción intestinal del colesterol en las vellosidades intestinales donde seconcentra. Esta inhibición ocasiona una disminución de aporte de colesterol intestinal al hígado con la consiguiente disminución de los depó-sitos de colesterol hepáticos y el aumento de la depuración del colesterol de la sangre.Ezetimibe no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado, ni aumenta la excreción de ácidos biliares; este mecanismo diferente complemen-ta al de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas.En los pacientes con hipercolesterolemia Ezetimibe disminuye el C-total, el C-LDL, las apolipoproteínas B y los triglicéridos y aumenta el C-HDL. La administración concomitante de Ezetimibe con una estatina se complementa y mejora los resultados obtenidos con cualquiera de lasdos drogas por separado. Todavía no se ha establecido si Ezetimibe solo o asociado a las estatinas influye sobre la morbilidad y/o la morta-lidad cardiovascular. Ezetimibe no modifica la absorción de los triglicéridos, los ácidos grasos, los ácidos biliares, la progesterona, el etiniles-tradiol, o las vitaminas liposolubles A, D y E.El contenido de colesterol del hígado tiene principalmente tres orígenes. El hígado puede sintetizar colesterol, absorber colesterol de las lipo-proteínas circulantes en la sangre, o tomar colesterol absorbido por el intestino delgado. El colesterol intestinal deriva principalmente del co-lesterol segregado en la bilis y del colesterol dietario.FARMACOCINETICADespués de la administración oral, ezetimibe es absorbido y conjugado extensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo(ezetimibe-glucurónido). Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe, las concentraciones plasmáticas pico medias de ezetimibe(Cmax) de 3.4 a 5.5 ng/mL se alcanzaron en 4 a 12 horas (Tmax). Los valores medios de Cmax del ezetimibe-glucurónido de 45 a 71 ng/mLfueron alcanzados entre 1 y 2 horas (Tmax). No hubo desviación sustancial de la proporcionalidad de dosis entre 5 y 20 mg. La biodisponi-bilidad absoluta de ezetimibe no puede determinarse dado que el compuesto es virtualmente insoluble en el medio acuoso adecuado parala inyección. Ezetimibe tiene una biodisponibilidad variable; el coeficiente de variación, basado en la variabilidad inter-sujetos, fue de 35 a60% para los valores del área bajo la curva (ABC).La administración concomitante de alimentos (grasos o no grasos) no tuvo efecto sobre la extensión de absorción de ezetimibe administradocomo comprimidos de 10 mg. El valor de Cmax de ezetimibe aumentó un 38% con el consumo de alimentos muy grasos. Ezetimibe puedeadministrarse con o sin alimentos.Ezetimibe y el glucurónido de ezetimibe tienen una alta unión (>90%) a las proteínas plasmáticas humanas.Ezetimibe es principalmente metabolizado en el intestino delgado y el hígado vía conjugación con glucurónido (reacción de fase II) con sub-siguiente excreción biliar y renal. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I).En humanos, ezetimibe es rápidamente metabolizado al glucurónido de ezetimibe.Ezetimibe y su glucurónido son los principales compuestos derivados de la droga detectados en plasma, constituyendo aproximadamentedel 10 al 20% y del 80 al 90% de la droga total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimibe como su glucurónido son lentamente eliminados

Venta bajo recetaIndustria Argentina

Comprimidos

CORACILEZETIMIBE 10 mg

®

del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas para ambos. Los perfiles concentración en plasma – tiempo muestran picosmúltiples, lo que sugiere una importante circulación enterohepática.Con posterioridad a la administración oral de 14C-ezetimibe (20 mg) a seres humanos, el ezetimibe total (ezetimibe + glucurónido) represen-tó aproximadamente el 93% de la radioactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radioactividad en elplasma.Entre 78% y 11% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente, a lo largo de un período de reco-lección de 10 días. Ezetimibe fue el principal componente en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que el glucu-rónido de ezetimibe fue el principal componente en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.Poblaciones EspecialesPacientes GeriátricosPosterior a la administración de dosis múltiples de 10 mg/día de ezetimibe durante 10 días, las concentraciones en plasma del ezetimibe to-tal fueron casi dos veces más elevadas en sujetos sanos mayores (≥ 65 años) en comparación con sujetos más jóvenes.Pacientes PediátricosPosterior a la administración de dosis múltiples de 10 mg/día de ezetimibe durante 7 días, la absorción y el metabolismo de ezetimibe fueronsimilares en adolescentes (10 a 18 años) y en adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica en menores de 10años de edad.SexoPosterior a la administración de dosis múltiples de 10 mg/día de ezetimibe durante 10 días, las concentraciones en plasma de ezetimibe totalfueron levemente superiores (<20%) en las mujeres con respecto a los hombres.Insuficiencia HepáticaDespués de una dosis única de 10 mg de ezetimibe, el área media bajo la curva para ezetimibe total aumentó aproximadamente 1,7 veces enpacientes con insuficiencia hepática leve (Puntaje Child-Pugh 5 a 6), en comparación con sujetos sanos. Los valores ABC medios para ezeti-mibe total y para ezetimibe aumentaron aproximadamente 3-4 veces y 5-6 veces, respectivamente, en pacientes con deterioro moderado (pun-taje Child-Pugh 7 a 9) o severo (puntaje Child-Pugh 10 a 15). Debido a los efectos desconocidos de una mayor exposición a ezetimibe en pa-cientes con insuficiencia hepática moderada o severa, ezetimibe no es recomendado para estos pacientes (véanse CONTRAINDICACIONESy PRECAUCIONES, Insuficiencia Hepática).Insuficiencia RenalDespués de una dosis única de 10 mg de ezetimibe en pacientes con enfermedad renal severa (n=8; media CrCl ≤ 30 mL/min/1,73 m2), losvalores ABC medios para ezetimibe total, el glucurónido de ezetimibe y ezetimibe incrementaron aproximadamente 1,5 veces, en compara-ción con individuos sanos (n=9).POSOLOGIAY ADMINISTRACIONLos pacientes deben cumplir un régimen dietético para disminuir el colesterol antes de comenzar el tratamiento con CORACIL® y continuarlomientras dure el tratamiento.La dosis recomendada es de 1 comprimido (10 mg) una vez por día.No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, pacientes con insuficiencia renal o ancianos.CORACIL® puede administrarse con las comidas o lejos de ellas.Coadministración con estatinasSe recomienda la toma de ambos medicamentos en el mismo momento del día y respetando las recomendaciones de dosificación de la esta-tina.Coadministración con secuestrantes biliaresSe recomienda administrar CORACIL® por lo menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración del secuestrante biliar.CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad a alguno de los componentes de esta medicación.La combinación de CORACIL® con un inhibidor de HMG-CoA reductasa está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa oelevaciones inexplicables y persistentes de las transaminasas séricas.Todos los inhibidores de HMG-CoA reductasa están contraindicados en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Cuando CO-RACIL® es administrado junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa a una mujer que puede quedar embarazada, debe consultarseel prospecto del inhibidor de HMG-CoA reductasa específico. (Véase PRECAUCIONES, Embarazo).ADVERTENCIASCuando se administre CORACIL® con una estatina específica es imprescindible el conocimiento de la información para prescribir completa deesta última (contraindicaciones, dosificación, advertencias, precauciones, interacciones, reacciones adversas, etc.) para lo cual el médico seremitirá al prospecto respectivo.PRECAUCIONESSe ha informado una mayor incidencia de aumento de las enzimas hepáticas con la asociación de Ezetimibe y de una estatina que con la ad-ministración de la estatina sola. Estos aumentos en general son asintomáticos, no se asocian con colestasis y retornan a los valores normalesdespués de la interrupción del tratamiento o con la continuación del mismo. Se recomienda efectuar un control de la función hepática al ini-ciar el tratamiento y de acuerdo a lo recomendado para cada estatina específica.No se ha informado una mayor incidencia de miopatía o rabdomiolisis con Ezetimibe que con el placebo o las estatinas. Sin embargo, consti-tuyen reacciones adversas conocidas de las estatinas y de otros hipolipemiantes por lo que deben ser tenidas en cuenta, especialmente cuan-do CORACIL® se administre asociado a otro hipolipemiante.Se recomienda no administrar CORACIL® a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. (Véase Poblaciones Especiales).Interacciones con otras drogasColestiramina: la administración concomitante de colestiramina (4 g dos veces al día) disminuyó los valores medios de ABC del ezetimibe to-tal aproximadamente un 55%. La reducción incremental de C-LDL debido al agregado de ezetimibe a la colestiramina puede disminuir por es-ta interacción.Fibratos: No se ha establecido la inocuidad y efectividad de ezetimibe administrado con fibratos.Los fibratos pueden incrementar la excreción de colesterol en la bilis y producir una colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimibeaumentó el colesterol en la bilis vesicular. No se recomienda la coadministración de ezetimibe con fibratos hasta que se estudie su uso en pa-cientes.Fenofibrato: En un estudio farmacocinético la administración concomitante de fenofibrato incrementó las concentraciones de ezetimibe totalaproximadamente 1,5 veces.Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético la administración concomitante de gemfibrozil incrementó las concentraciones de ezetimibe totalaproximadamente 1,7 veces.Inhibidores de HMG-CoA reductasa: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimibe se coad-ministró con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fluvastatina.Ciclosporina: El nivel de ezetimibe total aumentó 12 veces en un paciente con trasplante renal que recibió múltiples medicaciones, incluida laciclosporina. Los pacientes que reciben ezetimibe junto con ciclosporina deben ser cuidadosamente monitoreados.

Warfarina: La administración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de war-farina y el tiempo de protrombina en un estudio realizado en doce hombres adultos sanos.Digoxina: La administración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de digo-xina ni sobre los parámetros del ECG (FC, intervalos PR, QT y QTcs) en un estudio realizado en doce hombres adultos sanos.Anticonceptivos Orales: La coadministración de ezetimibe (10 mg una vez al día) con anticonceptivos orales no tuvo efecto significativo sobrela biodisponibilidad de etinilestradiol o levonorgestrel en un estudio en 18 mujeres adultas sanas.Cimetidina: Dosis múltiples de cimetidina (400 mg dos veces al día) no tuvieron efecto significativo sobre la biodisponibilidad oral de ezetimi-be y ezetimibe total en un estudio realizado en doce adultos sanos.Antiácidos: En un estudio en 12 adultos sanos, la administración de una dosis única de un antiácido (que contiene aluminiio) no tuvo efectosignificativo sobre la biodisponibilidad oral de ezetimibe total, del glucurónido de ezetimibe, ni de ezetimibe tomando como base los valoresde ABC. El valor Cmáx de ezetimibe total disminuyó en un 30%.Glipizida: En un estudio en 12 hombres adultos sanos, los niveles de ezetimibe en condiciones estables (10 mg una vez al día) no tuvieronefecto significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de glipizida. Una sola dosis de glipizida (10 mg) no tuvo efecto significativosobre la exposición a ezetimibe total o a ezetimibe.En un estudio realizado en doce hombres adultos sanos ezetimibe no tuvo efecto significativo sobre una serie de drogas (cafeína, dextrome-torfan, tolbutamida y midazolam IV) que se sabe son metabolizadas por el citocromo P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 y 3A4). Esto indica que ezetimi-be no es ni un inhibidor ni un inductor de estas isoenzimas del citocromo P450 y es improbable que ezetimibe afecte el metabolismo de dro-gas que son metabolizadas por estas enzimas.Carcinogénesis y TumorogénesisSe llevó a cabo un estudio dietario sobre carcinogenicidad de 104 semanas con ezetimibe en ratas, en dosis de hasta 1500 mg/kg/día (ma-chos) y 500 mg/kg/día (hembras) (aproximadamente 20 veces la exposición humana a los 10 mg diarios, basados en ABC 0-24hs para el eze-timibe total). Un estudio dietario sobre carcinogenicidad de 104 semanas con ezetimibe también se llevó a cabo en ratones en dosis de has-ta 500 mg/kg/día (>150 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para el ezetimibe total). No hubo incremen-tos estadísticamente significativos en las incidencias de tumores en ratas o ratones tratados con el fármaco.MutagénesisNo se observaron evidencias de mutagenicidad en un test de mutagenicidad microbiana in vitro (Ames) con Salmonella typhimurium y Esche-richia coli con o sin activación metabólica. No se observaron evidencias de clastogenicidad en un ensayo de aberración cromosómica in vitroen linfocitos de sangre periférica de seres humanos con activación metabólica o sin ella. Sumado a ello, no hubo evidencias de genotoxicidaden el test del micronúcleo en ratones in vivo.Embarazo y ReproducciónNo existen estudios adecuados y bien controlados de ezetimibe en mujeres embarazadas. Ezetimibe solo se debe usar durante el embarazoen el caso que el beneficio potencial justifique el riesgo para el feto.En estudios por vía oral de ezetimibe sobre el desarrollo embrio-fetal llevados a cabo en ratas y conejos durante la organogénesis, no huboevidencias de efectos embrioletales a las dosis estudiadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observó una mayor incidencia de hallaz-gos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, centros espinales de las vértebras cervicales sin osificar, costillas más cor-tas) con 1000 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para ezetimibe total).En los conejos tratados con ezetimibe se observó una mayor incidencia de costillas torácicas extra con 1000 mg/kg/día (150 veces la exposi-ción humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para ezetimibe total). Ezetimibe atravesó la placenta cuando las ratas y conejas pre-ñadas recibieron dosis orales múltiples.Estudios con dosis múltiples de ezetimibe administrado en combinación con inhibidores de HMG-CoA reductasa en ratas y conejos durante laorganogénesis dieron por resultado mayores exposiciones a ezetimibe y a las estatinas. Los hallazgos a nivel de reproducción se presentaroncon dosis más bajas en el tratamiento combinado comparado con la monoterapia.Todos los inhibidores de HMG-CoA reductasa están contraindicados en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Cuando CO-RACIL® es administrado junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa a una mujer que puede quedar embarazada, se debe consultarel prospecto del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. (Véase CONTRAINDICACIONES).En los estudios de fertilidad de ezetimibe por vía oral llevados a cabo en ratas, no hubo evidencias de toxicidad reproductiva en dosis de has-ta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (aproximadamente 7 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs pa-ra ezetimibe total).LactanciaEn estudios en ratas, la exposición al ezetimibe total en las crías lactantes alcanzó la mitad de la observada en el plasma materno. No se sa-be si ezetimibe se excreta en la leche humana; por lo tanto CORACIL® no se debe usar en madres en período de lactancia a menos que el be-neficio potencial justifique el riesgo para el lactante.Empleo en pediatríaLa farmacocinética de ezetimibe en adolescentes (10 a 18 años) ha demostrado ser similar a la de los adultos. La experiencia en el tratamien-to con ezetimibe en la población pediátrica se limita a 4 pacientes (9 a 17 años) en el estudio de sitosterolemia y a 5 pacientes (11 a 17 años)en el estudio de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. No se recomienda el tratamiento con CORACIL® en niños (<10 años).Empleo en geriatríaDe los pacientes que recibieron ezetimibe en los estudios clínicos, 948 tenían 65 años o más (esto incluyó 206 con 75 años y mayores). Laefectividad e inocuidad de ezetimibe fue similar entre estos pacientes e individuos más jóvenes. No se puede descartar la mayor sensibilidadde algunas personas mayores.REACCIONES ADVERSASLos informes existentes indican que, en general, ezetimibe es bien tolerado.Las reacciones adversas informadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con ezetimibe como monoterapia fueron: Infección respiratoria alta,cefalea, mialgia, dolor lumbar, artralgia, dolor torácico, diarrea, dolor abdominal, sinusitis, vértigo, faringitis, tos, infección viral, fatiga.Las reacciones adversas informadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con ezetimibe asociado con una estatina fueron: Infección respirato-ria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, sinusitis, dolor abdominal, artralgia, fatiga, diarrea, faringitis, vértigo, dolor torácico.La incidencia de aumento de las transaminasas fue ligeramente superior en los pacientes en tratamiento con ezetimibe asociado a una esta-tina que con la estatina sola.La incidencia total de los eventos adversos informados con ezetimibe fue similar a la informada con placebo, y el porcentaje de interrupcióndebido a eventos adversos fue también similar para ezetimibe y para placebo.SOBREDOSIFICACIONNo se han informado casos de sobredosis con ezetimibe. La administración de ezetimibe, 50 mg/día, a 15 individuos durante 14 días por logeneral fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis se deberán emplear medidas sintomáticas y de apoyo.Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez - Buenos Aires: (011) 4962-6666/2247Hospital Nacional Alejandro Posadas - Buenos Aires: (011) 4654-6648/4658-7777Tratamiento orientativo inicial de la sobredosis: luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valorización del tiempo transcurri-do desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el pro-

fesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico. Carbón activado. Purgante salino(45 a 60 minutos luego del carbón activado). Hemodiálisis.

INFORMACION PARA EL PACIENTE

Lea esta información cuidadosamente antes de comenzar a tomar CORACIL® y cada vez que lo tome. Puede haber nueva información.Esta información no reemplaza la comunicación con el médico respecto a su estado clínico o al tratamiento que debe recibir. Transmítalea su médico las preguntas que le surjan respecto a CORACIL®. Sólo él puede determinar si ese es el medicamento adecuado para usted.¿Qué es CORACIL®?CORACIL® es un medicamento que se usa para bajar los niveles de colesterol total y del colesterol LDL en la sangre. Se utiliza para pa-cientes que no pueden controlar sus niveles de colesterol con la dieta solamente. Se puede utilizar solo o con otros medicamentos paratratar el colesterol elevado. Se debe seguir una dieta baja en grasas mientras se toma el medicamento.CORACIL® trabaja para reducir la cantidad de colesterol que su organismo absorbe. No ayuda a bajar de peso.Para mayor información sobre el colesterol, consultar la sección que sigue: “¿Qué debo saber respecto al colesterol elevado?”.¿Quienes no deben tomar CORACIL®?• No debe tomar CORACIL® si se es alérgico al ezetimibe, el principio activo que contiene, o a las sustancias inactivas. El listado de in-gredientes inactivos se puede consultar en la fórmula que figura en el prospecto completo del producto.• No debe tomar CORACIL® si padece alguna enfermedad hepática activa.• Si está embarazada o amamantando no debe tomar CORACIL® en combinación con una estatina.

¿Qué debo decirle a mi médico antes o durante mi tratamiento con CORACIL®?Usted debe consultar a su médico respecto a cualquier medicamento recetado o de venta libre que esté tomando o vaya a tomar, inclu-sive los remedios naturales o de hierbas.Comunicarle al médico todos sus antecedentes clínicos, inclusive alergias.Contarle si:• Alguna vez ha tenido problemas hepáticos. CORACIL® puede no ser adecuado para usted.• Está embarazada o intenta quedar embarazada. Su médico debe decidir si CORACIL® es adecuado o no para usted.• Está amamantando. No sabemos si CORACIL® se transmite al bebé a través de la leche. Su médico debe decidir si CORACIL® es ade-cuado o no para usted.• Experimenta dolor, inflamación o debilidad muscular sin causa aparente.

Forma en que debo tomar CORACIL®:• Tome CORACIL® una vez al día, con o sin alimentos. Para no olvidarse de ingerirlo es conveniente tomarlo a la misma hora todos losdías, ya sea con el desayuno, con la cena o a la hora de acostarse. En caso de estar tomando otro medicamento para reducir el coles-terol consulte con su médico si pueden tomarse ambos en forma conjunta.• Si se olvidó de tomar CORACIL®, hágalo tan pronto como se acuerde. No obstante no tome más de una dosis de CORACIL® en el día.• Continúe con la dieta para bajar el colesterol mientras esté tomando CORACIL®. Consulte con su médico en caso de necesitar infor-mación nutricional.• Continúe tomando CORACIL® a menos que su médico le diga que lo interrumpa. Es importante que continúe con el medicamento aun-que no se sienta mal.

Visite regularmente al médico para controlar su nivel de colesterol y los efectos secundarios. Es probable que su médico le haga análisisde sangre para controlarle el hígado antes de comenzar a tomar CORACIL® en forma conjunta con una estatina y durante el tratamiento.Posibles efectos secundarios de CORACIL®

Los pacientes informaron pocos efectos secundarios mientras estuvieron bajo tratamiento con CORACIL®. Comuníquelo a su médico encaso que tenga dolor de estómago, se sienta cansado o tenga algún otro síntoma clínico mientras lo está tomando. Consulte con su mé-dico o farmacéutico respecto a una lista completa de efectos secundarios.¿Qué se debe saber respecto al colesterol elevado?El colesterol es un tipo de grasa que se halla en la sangre. Su colesterol total está compuesto principalmente de colesterol LDL y de co-lesterol HDL.Al colesterol LDL se lo llama colesterol “malo” porque se puede acumular en las paredes de las arterias y formar una placa. A lo largo deltiempo la placa acumulada puede causar un estrechamiento de las arterias. Este estrechamiento puede hacer más lento el flujo de san-gre hacia el corazón, el cerebro y otros órganos. El colesterol LDL elevado es una de las principales causas de enfermedades cardiovas-culares.Al colesterol HDL se lo llama colesterol “bueno” porque evita que el colesterol malo se acumule en las arterias.Los triglicéridos también son grasas que se encuentran en la sangre.Información general sobre CORACIL®

Los medicamentos algunas veces se prescriben para estados que no se mencionan en las hojas de información para pacientes. No utili-ce CORACIL® para un estado para el que no ha sido recetado. No recomiende CORACIL® a otras personas, aunque tengan su mismo es-tado, puede hacerles daño.Aquí se resume la información más importante sobre CORACIL®. En el caso que desee ampliar esta información consulte con su médico.

PRESENTACIONEnvases conteniendo 10 y 30 comprimidos.CONDICIONES DE CONSERVACIONY ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente. Proteger de la humedad.

NO DEJE MEDICAMENTOS AL ALCANCE DE LOS NIÑOS

GADOR S.A.Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (54-11) 4858-9000Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.Certificado Nº 51.468. Producto registrado en Bolivia, Paraguay y República Dominicana.Fecha de última revisión: 01/200612403901-6

Gador

VASOTENAL EZSIMVASTATINA / EZETIMIBE

VIA ORAL

FORMULASVASOTENAL EZ Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Simvastatina 10 mg; Ezetimibe 10 mg. Excipientes: Butilhidroxianisol; Ácido ascórbico; Ácido cítrico; Dióxido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Lactosa; Croscarmelosa sódica; Povidona; Lauril sulfato de sodio; Estearato de magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de titanio; Triacetina; Polietilenglicol 6000.VASOTENAL EZ 20/10 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Simvastatina 20 mg; Ezetimibe 10 mg. Excipientes: Butilhidroxianisol; Ácido ascórbico; Ácido cítrico; Dióxido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Lactosa; Croscarmelosa sódica; Povidona; Lauril sulfato de sodio; Estearato de magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de titanio; Triacetina; Carmín de cochinilla, laca alumínica (CI75470, laca alumínica); FD&C rojo # 40, laca alumínica (CI 16035, laca alumínica); Polietilenglicol 6000.

ACCION TERAPEUTICAHipolipemiante.

INDICACIONESHipercolesterolemia primaria:VASOTENAL EZ está indicado como tratamiento complementario de la dieta, para reducir el colesterol total, el colesterol-LDL, las apolipoproteínas B, los triglicéridos y el colesterol no HDL y aumentar el colesterol-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterozigota familiar y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.Hipercolesterolemia familiar homozigota:VASOTENAL EZ está indicado para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o cuando estos tratamientos no se encuentren disponibles.El tratamiento con hipolipemiantes debe ser uno de los componentes de la intervención sobre los múltiples factores de riesgo aumentados de enfermedad vascular ateroesclerótica por hipercolesterolemia. Los hipolipemiantes deben emplearse como complemento de una dieta apropiada (restricción de grasas saturadas y colesterol) y cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (aumento de la actividad física) ha sido inadecuada.Antes de iniciar el tratamiento con VASOTENAL EZ se deben excluir o tratar las dislipidemias secundarias (por ej.: Hipotiroidismo, diabetes mellitus no controlada, síndrome nefrótico, disproteinemias, alcoholismo, enfermedad hepática obstructiva, insuficiencia renal crónica y tratamiento con drogas que aumentan el colesterol-LDL o disminuyen el colesterol-HDL [progestágenos, anabólicos y corticoides]).En muchos pacientes con hipertrigliceridemia el colesterol-LDL puede estar bajo o normal aunque el colesterol total se encuentre elevado. En estos casos VASOTENAL EZ no está indicado.En ocasión de la hospitalización por un evento coronario agudo es conveniente efectuar una determinación de los lípidos en el momento de la admisión o dentro de las primeras 24 horas. Dicha determinación sirve de guía para el inicio del tratamiento hipolipemiante durante la internación o en el momento del alta.La determinación de los lípidos debería realizarse a intervalos no menores de 4 semanas y la dosis de Simvastatina debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento.

ACCION FARMACOLOGICALa Simvastatina es un hipolipemiante perteneciente al grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas. Es una lactona inactiva que, después de la ingestión oral, es hidrolizada a su ß-hidroxiácido activo correspondiente. Este es un inhibidor potente de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. Esta conversión es un paso temprano y limitativo de la biosíntesis

Comprimidos recubiertos 10/10 mg y 20/10 mg

de colesterol. La Simvastatina ha demostrado disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol-LDL y apolipoproteína B. Además, durante el tratamiento con Simvastatina se ha observado reducción del colesterol-VLDL y de los triglicéridos plasmáticos y aumento del colesterol-HDL. En los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria e hipercolesterolemia la Simvastatina está indicada para reducir el riesgo de mortalidad total al disminuir la muerte de origen coronario; reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal; reducir el riesgo de ser sometido a procedimientos de revascularización miocárdica y reducir el riesgo de ictus o crisis isquémicas transitorias.

Ezetimibe disminuye el colesterol sanguíneo por inhibición de la absorción del colesterol en las vellosidades intestinales donde aparentemente se localiza. Esta inhibición ocasiona una disminución de aporte de colesterol intestinal al hígado con la consiguiente disminución de los depósitos de colesterol hepáticos y el aumento de la depuración del colesterol de la sangre. Este mecanismo de acción es diferente y complementario del de las estatinas. En los pacientes con hipercolesterolemia Ezetimibe disminuye el colesterol total, el colesterol-LDL, las apolipoproteínas B y los triglicéridos y aumenta el colesterol-HDL. Ezetimibe no modifica la absorción de los triglicéridos, los ácidos grasos, los ácidos biliares, la progesterona, el etilestradiol, o las vitaminas liposolubles A y D.

Farmacocinética: Simvastatina: Es una lactona inactiva que en el organismo es rápidamente transformada por hidrólisis hepática en su metabolito activo ß-hidroxiácido. La Simvastatina se absorbe bien por vía oral. Los alimentos no alteran la absorción. Luego de la administración oral de Simvastatina marcada con C14 la concentración plasmática máxima de Simvastatina y sus metabolitos se observa aproximadamente a las 2 horas de la administración y declina rápidamente hasta el 10% de la concentración máxima en un lapso de 12 horas. La Simvastatina sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, su principal sitio de acción, con la consiguiente eliminación de la droga en la bilis. Por este motivo, se estima que la disponibilidad de la droga en la circulación general es baja. Tanto la Simvastatina como su ß-hidroxiácido activo presentan una elevada unión a las proteínas plasmáticas (95%). Los metabolitos activos principales son el ß-hidroxiácido y los derivados 6-hidroxi, 6-hidroximetil y 6-exometilene. Luego de la administración oral, 13% de la dosis es eliminada en la orina y 60% en las heces. Ezetimibe: Administrado por vía oral Ezetimibe se absorbe y es ampliamente conjugado a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo que alcanza la concentración plasmática máxima (Tmax) entre 1 y 2 horas después. Los alimentos no alteran la absorción. Tanto Ezetimibe como Ezetimibe-glucurónido presentan una elevada unión a las proteínas del plasma (> 90%). El metabolismo oxidativo de Ezetimibe es mínimo. Ezetimibe es principalmente metabolizado mediante conjugación con ácido glucurónico en el intestino y en el hígado, con posterior eliminación biliar y renal. Los principales compuestos detectados en el plasma son Ezetimibe (10 a 20%) y Ezetimibe-glucurónido (80 a 90%), ambos son eliminados del plasma lentamente con una vida media de alrededor de 22 horas. El trazado de la curva de concentración tiempo indicaría circulación enterohepática. Aproximadamente el 80% de la dosis se recupera en las heces (principalmente como Ezetimibe) y el 10% en la orina (principalmente como Ezetimibe-glucurónido). En los ancianos se han informado concentraciones plasmáticas 2 veces mayores que en los individuos jóvenes. En niños y adolescentes de 10 a 18 años la farmacocinética fue similar que en los adultos. No se cuenta con datos en niños menores de 10 años. Las mujeres presentan concentraciones plasmáticas ligeramente superiores (> 20%) que los varones. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa presentan un aumento de la AUC de 3 a 6 veces. Por tal motivo, VASOTENAL EZ no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina ? 30 ml/minuto) presentan un aumento de la AUC de alrededor de 1,5 veces.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACIONLos pacientes deben cumplir un régimen dietético para disminuir el colesterol antes de comenzar el tratamiento con VASOTENAL EZ (Simvastatina / Ezetimibe) y continuarlo mientras dure el tratamiento.Las dosis de Simvastatina deben adaptarse a cada paciente en particular de acuerdo con los niveles séricos basales de colesterol-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta obtenida.VASOTENAL EZ (Simvastatina / Ezetimibe) se toma una vez al día por la noche, con las comidas o lejos de ellas.La dosis inicial recomendada es un comprimido de VASOTENAL EZ (Simvastatina 20 mg / Ezetimibe 10 mg) por día. En los pacientes que no requieran un tratamiento muy enérgico se puede iniciar el tratamiento con un comprimido de VASOTENAL EZ (Simvastatina 10 mg / Ezetimibe 10 mg) por día.En los pacientes que requieran un tratamiento más enérgico se emplearán dosis de hasta 80 mg / 10 mg, debiendo recurrirse en estos casos a la administración adicional de Simvastatina por separado hasta completar la dosis requerida.

Los ajustes de la dosis deben realizarse a intervalos de dos semanas o mayores. Se recomienda controlar periódicamente la colesterolemia y considerar la reducción de la dosis de Simvastatina si el colesterol disminuye a valores significativamente menores de los esperados.En la hipercolesterolemia familiar homozigota la dosis recomendada es de 40/10 mg/día u 80/10 mg/día administrados en una sola toma a la noche, debiendo recurrirse en estos casos a la administración adicional de Simvastatina por separado hasta completar la dosis requerida. En esta indicación VASOTENAL EZ debe usarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles.

ed sisod al esrarepus ebed on aniropsolcic noc otneimatart ne setneicap sol nE10/10 mg/día (ver Advertencias, Músculo esquelético).No es necesario el ajuste de la dosis en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.Se recomienda administrar con precaución a pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina ? 30 ml/minuto). Se recomienda no administrarlo a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación Child Pugh de 7 o mayor).

CONTRAINDICACIONESPacientes con hipersensibilidad reconocida a cualquiera de los componentes de este medicamento o a otras estatinas. No administrar a pacientes con enfermedad hepática activa, alcoholismo crónico o con valores elevados de enzimas hepáticas de origen desconocido.Embarazo: VASOTENAL EZ está contraindicado durante el embarazo. La administración de VASOTENAL EZ a mujeres en edad fértil se realizará sólo cuando sea altamente improbable el embarazo y luego de informar debidamente sobre los riesgos potenciales para el feto. Si la paciente quedara embarazada, el tratamiento debe ser interrumpido de inmediato.Lactancia: VASOTENAL EZ está contraindicado durante la lactancia. Como una pequeña cantidad de las estatinas se excreta en la leche y es posible la aparición de reacciones adversas en el lactante, las mujeres bajo tratamiento con VASOTENAL EZ no deben amamantar a sus niños.

ADVERTENCIASMúsculo esquelético:La Simvastatina y otras estatinas pueden causar ocasionalmente miopatía que se manifiesta por dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular asociados con un aumento pronunciado de la CPK ( > 10 veces el límite superior normal). Se ha informado raramente rabdomiolisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria. El riesgo de miopatía es aumentado por la disminución marcada de la actividad de la HMG-CoA reductasa en plasma. El riesgo de miopatía/rabdomiolisis es aumentado por el tratamiento concomitante con otras drogas:Inhibidores potentes del CYP3A4: Ciclosporina; itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona, grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro por día).Hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se los administra solos: Gemfibrozil, otros fibratos o ácido nicotínico (niacina) administrado en dosis hipolipemiantes (> 1 g /día).Otras drogas: Amiodarona, verapamilo o diltiazem con dosis altas de Simvastatina.El riesgo de miopatía / rabdomiolisis está relacionado con la dosis de Simvastatina.Por lo tanto,1) Se recomienda evitar el uso concomitante de VASOTENAL EZ con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona o grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro por día). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se recomienda suspender el tratamiento con VASOTENAL EZ. Se recomienda evitar el tratamiento concomitante con otras drogas que sean inhibidoras potentes del CYP3A4 en dosis terapéuticas, a menos que el beneficio de la asociación sobrepase los riesgos aumentados.2) Se debe evitar el uso concomitante de VASOTENAL EZ con gemfibrozil y otros fibratos porque aumenta el riesgo cuando se los emplea concomitantemente con Simvastatina y se desconoce la eficacia y seguridad del uso simultáneo con Ezetimibe.3) La dosis de VASOTENAL EZ no debe exceder los 10/10 mg/día en los pacientes que se encuentren en tratamiento con ciclosporina o dosis hipolipemiantes de niacina (> 1g /día). La asociación de VASOTENAL EZ con otros medicamentos debe ser evitada a menos que el beneficio justifique el riesgo potencial de la asociación. 4) Se recomienda precaución al administrar VASOTENAL EZ a un paciente que ya se encuentra en tratamiento con ciclosporina.5) La dosis de VASOTENAL EZ no debe excederse los 20/10 mg /dia en pacientes en tratamiento con amiodarona o verapamilo. El uso de dosis mayores debe ser evitado a menos que el beneficio clínico sobrepase el riesgo aumentado de miopatía.

6) Todos los pacientes que inicien el tratamiento o a los que se les aumente la dosis de VASOTENAL EZ, deben ser informados sobre el riesgo de miopatía y sobre la conveniencia de comunicar rápidamente cualquier dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular sin causa aparente. El tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y/o una CPK aumentada más de 10 veces el límite superior normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas se resuelven y la CPK se normaliza cuando se interrumpe el tratamiento precozmente. Debe considerarse la determinación periódica de la CPK al iniciar el tratamiento y cuando se aumentan las dosis, aunque este control no asegura la prevención de la miopatía.7) Muchos de los pacientes que presentaron rabdomiolisis tenían cuadros clínicos complicados incluyendo insuficiencia renal preexistente, usualmente como consecuencia de una diabetes de larga evolución. Estos pacientes requieren mayor control clínico. El tratamiento debe ser temporalmente discontinuado unos pocos días antes de la cirugía mayor programada o cuando sobrevienen condiciones médicas o quirúrgicas importantes.Disfunción hepática:Se han informado muy excepcionalmente aumentos persistentes de las transaminasas (TGO, TGP) al triple o más del límite superior normal en pacientes que recibieron Simvastatina y Ezetimibe en ensayos clínicos. Se recomienda estudiar la función hepática antes del comienzo y luego periódicamente (por ej.: Cada seis meses) durante el primer año de tratamiento o hasta completar un año después del último aumento de la dosis. Los pacientes que requieran una dosis de Simvastatina de 80 mg/día deben realizar un control adicional a los tres meses. Ante un aumento de las transaminasas se repetirá rápidamente la determinación para confirmarlo y se controlará a intervalos más cortos hasta que los valores vuelvan a la normalidad. Si el aumento de las transaminasas persiste y es igual o mayor al triple del valor máximo normal, se recomienda interrumpir el tratamiento. VASOTENAL EZ debe ser administrado con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o el aumento de las transaminasas de origen desconocido son contraindicaciones para usar VASOTENAL EZ.Se ha informado una mayor incidencia de aumento de las enzimas hepáticas con la asociación de Ezetimibe y de una estatina que con la administración de la estatina sola. Estos aumentos en general son asintomáticos, no se asocian con colestasis y retornan a los valores normales después de la interrupción del tratamiento o con la continuación del mismo. Se recomienda no administrar VASOTENAL EZ a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa.

PRECAUCIONESComo la Simvastatina puede producir aumento de las transaminasas y de la CPK, esto debe ser considerado en el diagnóstico diferencial del dolor torácico en pacientes en tratamiento con VASOTENAL EZ.Los pacientes deben ser advertidos sobre la conveniencia de comunicar rápidamente al médico la aparición de dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular de causa desconocida y sobre la necesidad de informar a otros médicos que les indiquen otras medicaciones que se encuentran tomando VASOTENAL EZ.Embarazo y lactancia: VASOTENAL EZ está contraindicado en el embarazo y la lactancia (ver Contraindicaciones).Uso pediátrico: La experiencia clínica es limitada, se recomienda no administrar VASOTENAL EZ a niños y adolescentes.Uso geriátrico: Se ha informado que la eficacia y la seguridad de Simvastatina y Ezetimibe son similares en los ancianos y en los individuos jóvenes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSASNo se han informado interacciones farmacocinéticas de importancia con la administración concomitante de Simvastatina y Ezetimibe. Simvastatina:Interacciones mediadas por el CYP3A4: La Simvastatina es metabolizada por el CYP3A4 pero no inhibe su actividad, por lo tanto, se considera poco probable que afecte las concentraciones plasmáticas de otras drogas metabolizadas por el CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona, grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro /día) pueden aumentar el riesgo de miopatía por reducción de la eliminación de Simvastatina.Interacciones con drogas hipolipemiantes que pueden causar miopatía por sí solas: Gemfibrozil, otros fibratos, niacina (ácido nicotínico, > 1 g/día).Amiodarona o verapamilo: La administración concomitante con Simvastatina aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiolisis. La dosis de VASOTENAL EZ no debe exceder los 20/10 mg/día. El uso de dosis mayores debe ser evitado a menos que el beneficio clínico sobrepase el riesgo aumentado de miopatía. Diltiazem: La administración conjunta con VASOTENAL EZ en altas dosis puede aumentar el riesgo de miopatía.

Antipirina: La Simvastatina no tiene efecto sobre la farmacocinética de la antipirina. Sin embargo como la Simvastatina es metabolizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, no se pueden excluir posibles interacciones con otras drogas metabolizadas por la misma isoenzima.Propranolol: Se ha observado una disminución de la Cmax media sin cambios en la AUC de la Simvastatina y sus metabolitos activos con la administración concomitante de propranolol. La relevancia clínica de estos hallazgos es poco clara. La farmacocinética del propranolol no fue afectada.Digoxina: Se ha descrito un leve aumento de la concentración plasmática de digoxina. Por lo tanto se recomienda un control cuidadoso de los pacientes en tratamiento con digoxina cuando se inicie el tratamiento con Simvastatina.Anticoagulantes orales: La administración de Simvastatina aumenta levemente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos (aumento promedio del tiempo de protrombina inferior a 2 segundos). Se han informado sangrados y aumentos clínicamente significativos del tiempo de protrombina en pacientes tratados concomitantemente con otras estatinas y anticoagulantes cumarínicos. En los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes de esta clase, se controlará el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con VASOTENAL EZ y luego con una frecuencia suficiente durante el período inicial de tratamiento para asegurar que no ocurra una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez determinada la estabilidad del tiempo de protrombina, los controles deben realizarse en los intervalos usualmente recomendados en los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. El mismo procedimiento debe repetirse si se cambia la dosis o si se interrumpe el tratamiento con VASOTENAL EZ. La Simvastatina no ha producido sangrados ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.Ezetimibe:Colestiramina: Disminuye significativamente el AUC de Ezetimibe por lo cual puede disminuir la suma de efectos de ambas drogas sobre las LDL.Fibratos: Tanto los fibratos como Ezetimibe aumentan la concentración de colesterol en la bilis. Se recomienda no administrar esta asociación hasta que se demuestre su seguridad y eficacia. El fenofibrato y el gemfibrozil aumentaron 50 y 70% respectivamente, la concentración plasmática de Ezetimibe.Ciclosporina: Se ha informado aumento de la concentración plasmática de Ezetimibe en pacientes transplantados renales en tratamiento con ciclosporina. Se recomienda control estricto de los pacientes en tratamiento con Ezetimibe y ciclosporina.No se han observado interacciones clínicamente significativas de Ezetimibe con warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), cimetidina, antiácidos y glipizida.

REACCIONES ADVERSASSe ha informado que la asociación de Simvastatina con Ezetimibe en dosis de 10 /10 mg a 80/10 mg es generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas con la asociación fueron: Astenia, artralgia, mialgia, mareos y cefalea.Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con Ezetimibe asociado con otras estatinas fueron: Infección respiratoria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, sinusitis, dolor abdominal, artralgia, fatiga, diarrea, faringitis, vértigo, dolor torácico. La incidencia de aumento de las transaminasas fue ligeramente superior en los pacientes en tratamiento con Ezetimibe asociado a una estatina que con la estatina sola.Las reacciones adversas informadas en ? 2% de los pacientes tratados con Ezetimibe como monoterapia fueron: Infección respiratoria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, artralgia, dolor torácico, diarrea, dolor abdominal, sinusitis, vértigo, faringitis, tos, infección viral, fatiga.Ocasionalmente se han informado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con Simvastatina sola: Cefalea, dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, astenia, náuseas y dispepsia.Los siguientes efectos han sido comunicados durante el tratamiento con estatinas. No todos los efectos incluidos han estado asociados necesariamente con la Simvastatina:Esqueléticos: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiolisis, artralgias.Neurológicos: Temblor, mareos, vértigo, disminución de la memoria, parestesia, neuropatía periférica, ansiedad, insomnio, depresión.Reacciones de hipersensibilidad: Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad que incluyó una o más de las siguientes características: Anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anticuerpos antinucleares positivos, aumento de la eritrosedimentación, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, flushing, malestar, disnea, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.Gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, pancreatitis, hepatitis, ictericia.Piel: Alopecía, prurito, erupción.

Aparato reproductor: Ginecomastia, disminución de la libido, disfunción eréctil.Ojos: Progresión de las cataratas, oftalmoplejia.Anormalidades de laboratorio: Aumento de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina, de la gamma-glutamil transpeptidasa y de la bilirrubina; anormalidades en las pruebas de función tiroidea. Alrededor del 5% de los pacientes presentó elevación de la CPK de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones, este aumento es atribuible a la fracción no cardíaca de la CPK. Generalmente no se informó dolor o disfunción muscular.

SOBREDOSIFICACIONNo se han informado casos de sobredosis con la asociación de Simvastatina y Ezetimibe.Simvastatina: Se han informado unos pocos casos de sobredosis de Simvastatina en seres humanos, sin presentarse síntomas específicos. La dosis máxima administrada fue de 3600 mg. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Se desconoce si la Simvastatina y sus metabolitos son dializables. Ezetimibe: No se han informado casos de sobredosis con Ezetimibe. En caso de sobredosis se recomienda tratamiento sintomático y de soporte. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247, Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

PRESENTACIONESVASOTENAL EZ comprimidos recubiertos:Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos recubiertos.

Comprimidos redondos, color blanco, ranurados, codificados STE en una cara y con isotipo de identificación Roemmers en la otra.

VASOTENAL EZ 20/10 comprimidos recubiertos:Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos recubiertos.

Comprimidos redondos, color rosa, ranurados, codificados STE 20 en una cara y con isotipo de identificación Roemmers en la otra.

Instrucciones para desprender los comprimidos:1. Separar completamente la unidad del blister por el precorte

2. Expulsar el comprimido presionando sobre el alveolo

MANTENER EN SU ENVASE ORIGINAL HASTA SU UTILIZACION

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOSCONSERVAR EN LUGAR SECO A TEMPERATURA AMBIENTE DE 25ºC

VARIACION ADMITIDA ENTRE 15 Y 30ºC

Industria Argentina. Venta bajo receta. Medicamento autorizado por el Ministerio de Salud y Ambiente.Certificado Nº 51.880. Directora Técnica: Mirta Beatriz Fariña, Farmacéutica. Elaborado en José E. Rodó 6424, C1440AKJ Buenos Aires.Fecha de última actualización: Diciembre de 2004.

ROEMMERS S.A.I.C.F. Fray Justo Sarmiento 2350, B1636AKJ Olivos, Pcia. de Buenos Aires

Información a profesionales y usuarios 0-800-333-5658

www.roemmers.com.ar

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Analisis de Insertos Hipolipemiantes