Análisis de supervivencia (I)Introducción

El análisis de supervivencia recoge un conjunto de técnicas estadísticas apropiadas para todos aquellos estudios de seguimiento en donde el tiempo de respuesta hasta observar un fenómeno o suceso resulta fundamental. En este caso la variable de interés es el tiempo hasta la aparición del fenómeno o suceso de interés, que podrá o no aparecer en el transcurso de nuestro estudio, siendo además muy posible que perdamos algunos de los pacientes durante el seguimiento. El periodo de seguimiento de cada paciente puede ser desigual y en el final del mismo puede que ni siquiera se haya presentado el evento a estudio.

Se denomina estudio de supervivencia porque en sus primeras aplicaciones, el suceso de interés era la muerte, aunque su uso puede extenderse al estudio de cualquier otro suceso no necesariamente negativo e incluso positivo, como podría ser el tiempo transcurrido desde que una persona es operada hasta que recibe el alta médica. Existe mucha bibliografía sobre la metodología estadística a usar en los estudios de supervivencia, siendo algo complicado su entendimiento ya que tanto la nomenclatura como el vocabulario usado pueden variar de un texto a otro, resultando confuso su entendimiento. En este y en el siguiente capítulo, intentaremos definir y aclarar algunos de los conceptos utilizados en el análisis de la supervivencia.

Análisis de supervivencia

Veamos un ejemplo ficticio para ilustrar un estudio de seguimiento. Supongamos que aplicamos un programa experimental para dejar de fumar en un grupo de 8 pacientes fumadores y medimos el tiempo que transcurre hasta que fuman el primer cigarrillo (suceso o evento de interés). El diseño del estudio y su resultado podemos verlo en la figura 1.

Figura 1. Estudio de seguimiento en pacientes fumadores.

Por ejemplo, el paciente 1 entra el primer día del estudio y durante 3 semanas no fumó. En la figura las estrellas indican el evento de interés, que en este caso es volver a fumar. El paciente 3 no volvió a la consulta después de dos semanas iniciado el estudio, pero al menos sabemos que durante esas dos semanas no fumó. Lo mismo sucedió con el paciente 6, que después de 4 semanas de seguimiento rehusó participar en el estudio,

pero sabemos que en esas cuatro semanas no fumó. Los pacientes 5 y 7 seguían sin fumar cuando se cerró el estudio a las 10 semanas.

Como podemos observar, no es necesario que todos los pacientes entren el mismo día en el que se inicia el estudio, pudiéndose incorporar mientras dure el mismo. El tiempo de observación puede terminar por estas razones:

· Se produce el evento de interés: muerte, recidiva, curación, alta médica, etc. En nuestro caso sería volver a fumar. Pacientes 1, 2, 4 y 7.

· Se termina el estudio de seguimiento y no se observa el evento de interés. Pacientes 5 y 8.

· Se pierde el seguimiento, bien porque no vuelven, son retirados, mueren por una causa distinta de la estudia, etc. Las causas pueden ser múltiples. Pacientes 3 y 6.

Si estamos en los dos último casos, nos referiremos a pacientes con información censurada, o pacientes censurados.

A efectos prácticos de análisis de datos, podemos colocar los datos tal y como aparecen en la figura 2.

Figura 2. Ordenacion de datos para un estudio de supervivencia.

Al ordenarlos de esta manera es como si todos nuestros pacientes hubiesen empezado el estudio en el mismo momento, lo que es equivalente a asumir que los criterios de inclusión y de exclusión fueron los mismos en todo momento. Esto puede no suceder en estudios de seguimiento muy largos en los que se incluyen pacientes recogidos a lo largo de muchos años, ya que los métodos diagnósticos e incluso la propia definición de la enfermedad, pueden haber cambiado a lo largo del tiempo.

Si hay cambios en el modo de clasificar a los pacientes durante el periodo de estudio, podría introducirse un sesgo muy importante en la valoración de la supervivencia. Imaginemos que al estudiar la supervivencia de forma retrospectiva en un grupo de pacientes oncológicos recogemos información durante 20 años. En este periodo de tiempo es bastante probable que las técnicas de diagnóstico y por tanto de clasificación de la gravedad de la enfermedad hayan sufrido cambios, siendo ahora las nuevas técnicas mucho más sensibles. Por tanto, los pacientes incorporados en los últimos años se clasificarán como pacientes en estadios más avanzados de la enfermedad, al detectar lesiones que antes hubiesen pasado desapercibidas con las antiguas técnicas. A este hecho se le denomina “migración diagnóstica”. Pacientes que antiguamente hubiesen sido clasificados en estadios iniciales de la enfermedad, ahora al tener técnicas más

sensibles de diagnóstico, están clasificados en estadios más avanzados. La supervivencia en los pacientes con estadios más avanzados será mayor, ya que hemos incorporado pacientes que en años anteriores hubiesen sido considerados menos graves. Como consecuencia de ello y paradójicamente, la supervivencia aumenta tanto en los grupos leves como en los graves, fenómeno descrito por Will Rogers. Es como si la persona más alta de un grupo de gente baja, pasa a pertenecer a un grupo de personas todas ellas con mayor altura. El promedio de ambos grupos disminuye (De Irala 2004).

Método Kaplan-Meier (producto-límite)

Uno de los métodos usados con más frecuencia en la literatura médica para estimar la supervivencia es el método de Kaplan-Meier. En su cálculo, no intervienen ni la media ni la desviación típica, etc. siendo por tanto no paramétrico. Del mismo modo, no hay ninguna limitación en cuanto a la forma de la distribución de los datos.

Lo que sí es importante en este método, es asumir que la censura resulte no informativa. Esto equivale a suponer que los pacientes “censurados” se comportan de igual forma que el resto de pacientes seguidos. Si los pacientes censurados o perdidos, tienen unas características diferentes al resto de pacientes, incluso asociadas al evento que estamos midiendo, el estudio podría carecer de validez.

El método Kaplan-Meier calcula la supervivencia como un producto acumulativo de la supervivencia en cada periodo. Aunque la nomenclatura pueda cambiar de un texto a otro, se calcula de la siguiente fórmula recursiva:

Siendo S(ti) la supervivencia estimada en el momento ti, ni el nº de pacientes a riesgo en el momento i al inicio del periodo, y si los supervivientes al final del periodo i. Por tanto la supervivencia en un periodo dado, se calcula como la tasa de supervivencia en ese periodo por la supervivencia en el periodo anterior.

Veámoslo en nuestro ejemplo en el que estudiábamos el tiempo transcurrido hasta volver a fumar en un grupo de pacientes. Para facilitar los cálculos de la función de supervivencia, podemos colocar los datos como en la Tabla 1. Sin recurrir a los programas estadísticos, podemos realizar los cálculos de la función de supervivencia con cualquier programa con hojas de cálculo.

Tabla 1. Tabla de supervivencia.

Tiempo(ti)

Pacientes a riesgo (ni)

RecaenSin recaída(si)

Supervivencia periodo (si/ni)

Función de supervivencia acumulada S(ti)

0 8 0 8 8/8 11 8 1 7 7/8 1*(7/8) = 0,8752 7 1 6 6/7 0,875*(6/7) = 0,7503 5 1 4 4/5 0,750*(4/5) = 0,6004 4 1 3 3/4 0,600 *(3/4) = 0,4505 2 0 2 2/2 0,450*(2/2) = 0,450

6 1 0 1 1/1 0,450*1 = 0,4507 1 0 1 1/1 0,450*1 = 0,4508 1 0 1 1/1 0,450*1 = 0,4509 1 0 1 1/1 0,450*1 = 0,450

Se pueden seguir fácilmente los cálculos siguiendo el esquema de la figura 2.

· En el momento 0, entran 8 pacientes, por tanto comenzamos con el 100% libre de recaída y la supervivencia es 1.

· En la semana 1 de seguimiento, tenemos la 1ª recaída de los 8 que entran (n1), por lo que nos quedan 7 supervivientes o sin recaída. La función de supervivencia al ser acumulativa sería S=S0*S1, es decir S=1*(7/8) = 0,870, o lo que es lo mismo, el 87,5% de nuestros pacientes no ha recaído después de la primera semana.

· En la semana 2, tenemos otra recaída y un seguimiento perdido. S=S0*S1*S2, S=1*(7/8)*(6/7) = 0,750.

· En la semana 3, comenzamos con 5 pacientes (n3), ya que hasta ese momento han recaído 2 y a otro le perdimos el seguimiento. En los 5 pacientes seguidos, tenemos 1 recaída. S=1*(7/8)*(6/7)*(4/5) = 0,600.

· En la semana 4, tenemos la última recaída. S=1*(7/8)*(6/7)*(4/5)*(3/4) = 0,450.

· La semana 5, comenzamos con 2 pacientes, hasta el momento han recaído 4 y han abandonado 2. Durante esa semana tenemos un abandono.

· No se observan más abandonos ni pérdidas hasta finalizar el estudio.

Como podemos ver, la función de supervivencia solo cambia cuando tenemos eventos, en nuestro caso recaídas, y permanece constante mientras no haya eventos aunque se produzcan pérdidas de seguimiento.

La representación gráfica de la tabla de supervivencia es lo que se denomina curva Kaplan-Meier, que en este ejemplo podemos verla en la figura 3.

Figura 3. Curva de supervivencia Kaplan-Meier.

El tiempo se sitúa en el eje X, mientras que la función de supervivencia S(ti) en el eje Y. Los escalones de la gráfica se producen sólo si observamos eventos (tenemos recaídas),

los símbolos “+” representan pacientes censurados, que no tienen efecto sobre la función de supervivencia. A medida que transcurre el seguimiento, disminuye el nº de pacientes observados, bien sea por los eventos o por los casos censurados, siendo cada vez más pronunciados los escalones al final del mismo. Por esta razón, hay que tener muy en cuenta el nº de casos que tenemos en cada momento, sobre todo al final, porque la función de supervivencia sufre grandes cambios. Si el paciente con seguimiento más largo tiene un evento, la curva terminará en un escalón, a diferencia de nuestro ejemplo, donde el paciente con seguimiento más largo no sufre una recaída.

Se pueden expresar los resultados del análisis de supervivencia de varias formas, siendo la mediana uno de los más utilizados. Calcular directamente la media o la mediana a partir de los datos observados por el tiempo de seguimiento carece de sentido, ya que no estamos teniendo en cuenta aquellos pacientes con seguimiento truncado o censurado. La supervivencia mediana, es el tiempo de seguimiento transcurrido hasta observar el evento en el 50% de pacientes, o lo que es equivalente, un 50% de pacientes está libre del evento estudiado. En nuestro ejemplo, puede verse la mediada gráficamente en la figura 3. A las 4 semanas de seguimiento quedan 4 pacientes (50%) sin recaer de los 8 que empezaron. Sin en el estudio se producen en menos del 50% de pacientes el evento, no podríamos calcular la mediana.

Una vez obtenida la función de supervivencia, podemos calcular su intervalo de confianza a partir de su error estándar (EE), resultado ofrecido de forma habitual en los programas estadísticos.

Sin embargo, a no ser que tengamos muestras de gran tamaño, no debemos calcular el intervalo de confianza al 95% como IC95%= S(ti)±1,96*EE porque puede no ser válida la aproximación a una distribución a la normal. Para ello se utiliza una transformación del error estándar:

Con el EE transformado podemos calcular el intervalo de confianza:

Bibliografía recomendada

1 Gómez-Melis, G. (2002). http://www.icf.uab.es/icbdigital/pdf/articulo/articulo5.pdf. Técnicas estadísticas en el análisis de supervivencia. ICB digital Nº 5.

2 Martínez González, M. A., A. Sánchez-Villegas y F. J. Faulín Fajardo (2006). Introducción al análisis de supervivencia. Bioestadística Amigable. 2ª Edición. Ed: Díaz de Santos. 643-683.

3 Feinstein, A. R., D. M. Sosin y C. K. Wells (1985). Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer. N Engl J Med 312: 1604-8.

4 Molinero, L. M. (2001). http://www.seh-lelha.org/superviv1.htm. Tiempo hasta que ocurre un suceso. Análisis de supervivencia. (Alce Ingeniería).

5 Pita Fernández, S. (1995). http://www.fisterra.com/mbe/investiga/supervivencia/ supervivencia.asp. Análisis de supervivencia. Cad Aten Primaria 2: 130-135.

Análisis de supervivencia (II)Introducción

El análisis de supervivencia sigue aún en constante desarrollo siendo una de las herramientas más importantes en la investigación clínica. Su uso está muy extendido gracias a la disponibilidad en los ordenadores de programas y paquetes estadísticos que incluyen muchas de las técnicas estadísticas de supervivencia. No obstante, la gran variedad y las distintas posibilidades de los estudios de supervivencia, (eventos recurrentes, riesgos competitivos, etc.) hacen que actualmente vayan apareciendo nuevos métodos y técnicas de análisis de los datos.

Comparación de curvas de supervivencia

Una de las situaciones que podemos encontrarnos es la de comparar la supervivencia de dos o más grupos de individuos y ver si esas diferencias son estadísticamente significativas. Existen diversas pruebas estadísticas, siendo en todas ellas la hipótesis nula la que mantiene que las diferencias no son importantes a lo largo del tiempo, y la alternativa la que dice que al menos uno de los grupos se comporta de forma distinta al resto. Si las curvas de supervivencia se cruzan durante el seguimiento, es muy poco probable que podamos encontrar diferencias.

Imaginemos que tenemos un grupo de 30 pacientes con EPOC dados de alta tras un ingreso originado por su enfermedad, y que deseamos saber si aquellos que tienen insuficiencia cardiaca (IC), reingresan antes. Como podemos ver en la figura 1 aquellos pacientes con IC tienen un mayor número de recaídas a lo largo del periodo de seguimiento.

Figura 1. Curvas de supervivencia en los pacientes con EPOC con y sin insuficiencia cardiaca (IC).

Si estudiamos las medianas de tiempo de reingreso en cada grupo, solo podríamos calcular las del grupo con IC, que sería de 7 meses. En el grupo sin IC, al tener menos del 50% de eventos, no es posible calcular una mediana de tiempo de reingreso. Recordemos que en los estudios de supervivencia, siempre es más conveniente dar las medianas de supervivencia y no las medias, ya que éstas últimas pueden estar distorsionadas por los pacientes con seguimiento más largo y por los pacientes

censurados. Si como en el ejemplo no disponemos de mediana de supervivencia, podemos dar la supervivencia del percentil 25, o bien, dar la supervivencia a intervalos regulares de tiempo (por ejemplo cada mes, cada 6 meses, cada año…) dividida por grupos o por el factor de estudio. La función de supervivencia puede obtenerse fácilmente desde cualquier programa estadístico junto con las curvas Kaplan-Meier como un resultado más. Como siempre, es conveniente dar los resultados de la supervivencia acompañados de sus respectivos intervalos de confianza.

Una de las pruebas estadísticas más utilizadas para la comparación entre grupos es el test Log-rank, y al igual que sucede con otras pruebas como el test de Wilcoxon (Breslow) o Taron-Ware, se basa en comparar las muertes observadas en cada grupo con las esperadas si la mortalidad fuese la misma en todos los grupos. Por ejemplo, si comparáramos la mortalidad de dos grupos A y B, siendo cada uno del mismo tamaño, es de esperar que en cada momento del seguimiento, el número de muertes sea aproximadamente igual en un grupo que en otro. Si las diferencias son mucho mayores de lo esperado, entonces rechazaríamos la hipótesis nula. El estadístico utilizado se aproxima a una c2 (chi-cuadrado) con tantos grados de libertad como grupos comparados menos uno.

Es posible que al final del seguimiento, tengamos el mismo número de eventos en el grupo A que en el B, siendo el comportamiento en cuanto a la supervivencia en cada grupo totalmente distinto. Imaginemos que en el grupo A, casi todas las muertes se producen al principio del seguimiento mientras que el grupo B, suceden al final del mismo. La supervivencia final podría ser la misma aunque la evolución de los grupos haya sido totalmente diferente. Por ello conviene siempre estudiar la evolución de cada grupo observando las curvas para ver si la aparición de los eventos es homogénea a lo largo del tiempo, o si por el contrario los eventos aparecen concentrados en un determinado periodo de tiempo.

Las diferencias entre los distintos test para comparar las curvas de supervivencia, radica en el peso o importancia que se dé al momento en el que se produce el evento a lo largo del seguimiento. La prueba de Breslow (Wilcoxon) da más peso a los eventos que se producen al inicio del seguimiento, donde hay más sujetos en riesgo. La prueba de Tarone-Ware, es intermedia al Log-rank, dando más peso a los eventos que se producen al principio, aunque no tanto como la de Breslow.

En nuestro ejemplo, la prueba de Log-rank (logaritmo de los rangos o también conocida como prueba de Mantel-Cox y similar a la de Mantel-Haenszel) nos da un valor 4,39 con una p=0,036 lo que indica que la supervivencia, en este caso los tiempos de reingresos, son mayores en el grupo sin IC. Por tanto podemos concluir que los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen unos tiempos de reingreso menores que aquellos pacientes sin IC, siendo estas diferencias estadísticamente significativas.

Para realizar los cálculos, se han de ordenar cronológicamente las observaciones de cada grupo de forma combinada y contabilizar el número de sucesos que se producen en cada momento en el tiempo. De no existir diferencias entre los grupos, lo “esperado” a lo largo del tiempo, es que en cada momento tendríamos la misma proporción de eventos en uno y otro grupo. El estadístico c2 con un grado de libertad permite contrastar si esto es así:

Esta prueba también nos sirve para comparar más de dos grupos, siendo OA y OB los sucesos observados en el grupo A y B, y EA y EB los eventos esperados en los grupos A y B respectivamente.

Regresión de Cox

El modelo de regresión de Cox, también conocido como modelo de riesgos proporcionales, es en el análisis de la supervivencia el equivalente a la regresión lineal. La regresión de Cox también guarda cierta similitud con la regresión logística así como en la interpretación de sus resultados, sin embargo a diferencia de la regresión logística, estima tasas de incidencia, o tasas de riesgo (“hazard rate”) en lugar de odds ratios. La regresión de Cox, nos permitirá estudiar de forma simultánea la relación entre un conjunto de variables predictoras o explicativas y la tasa de incidencia del evento de interés. También podremos predecir y describir la evolución de la tasa de riego a lo largo del tiempo a partir de un conjunto de variables predictoras cuyos valores pueden cambiar a lo largo del tiempo. Como siempre, el evento de interés no tiene necesariamente que ser la muerte, pudiéndose estudiar cualquier otro, sin embargo el suceso debe ser irreversible y ocurrir una sola vez, siendo necesaria además la censura no informativa, al igual que sucedía con las curvas Kaplan-Meier.

Muchas veces los eventos pueden ser recurrentes, presentándose más de una vez en un mismo sujeto, dando lugar a observaciones no independientes ya que estas ocurrencias están correlacionadas entre sí. El modelo de regresión de Cox analiza eventos únicos que se sólo se presentan una vez en el tiempo aunque utilizando la estrategia adecuada es posible obtener estimaciones de las tasas de incidencia para cada ocurrencia.

Para entender mejor el significado e interpretación de los resultados de la regresión de Cox, antes se debe comprender el significado de un hazard ratio (tasa instantánea de riesgo). Aunque básicamente su interpretación es similar a la de un riesgo relativo, a diferencia de éste que se calcula como un cociente de proporciones, el hazard ratio (HR) es en realidad un cociente de tasas o de densidades de incidencia. Si el evento de interés que estamos estudiando es supervivencia, un hazard ratio de 2 quiere decir que aquellos que están expuestos al factor de riesgo, “fallecen 2 veces más rápido” que aquellos que no están expuestos al factor, o lo que es lo mismo, la rapidez con la cual fallecen los pacientes expuestos es el doble que la que tienen aquellos pacientes no expuestos. Un HR de 0,5 indicaría por el contrario una disminución a la mitad en la velocidad de ocurrencia de la muerte en los pacientes expuestos. Al igual que el riesgo relativo o la odds ratio, un HR de 1 indica un efecto nulo y por tanto una velocidad similar en la aparición de la muertes en uno y otro grupo. Si nuestra variable o factor de estudio no fuese una variable categórica y fuese cuantitativa como la edad, el HR se interpretaría como el incremento en la tasa de incidencia por cada unidad en la que medimos nuestra variable.

Un supuesto básico que debe cumplir la regresión de Cox para su aplicación es el supuesto de proporcionalidad de riesgos. Si estudiamos la mortalidad entre dos grupos de pacientes, expuestos y no expuestos ha de cumplirse que el cociente de las tasas de riesgo (HR) entre ambos grupos debe ser constante a lo largo del tiempo de seguimiento. Esto quiere decir que si tuviésemos un seguimiento entre dos grupos de

pacientes durante 5 años con un HR en el grupo de expuestos de 2 respecto a los no expuestos, su HR debe ser aproximadamente igual a lo largo de los 5 años de seguimiento. Otro supuesto que ha de comprobarse es que la relación entre las variables explicativas o predictoras respecto a la tasa instantánea de riesgo debe ser log-lineal. Aunque existen métodos y técnicas adecuadas para comprobar estos supuestos, su dificultad excede los objetivos de este texto.

Matemáticamente el modelo de Cox está formado por el producto de dos términos. Sin entrar en demasiados detalles, diremos que el primer término depende sólo del tiempo mientras que el segundo depende de las variables predictoras. Su formulación es la siguiente:

§ : Es el riesgo de observar el evento en el instante t en aquellos pacientes que tienen un valor determinado en las variables explicativas/predictoras Xi.

§ : Es la función de riesgo de referencia, equivalente a la tasa de riesgo de un individuo con valor 0 en todas las variables explicativas Xi. Depende exclusivamente del tiempo y se obtiene a partir de los datos.

§ : Función exponencial de las p variables explicativas.

Con la regresión de Cox podemos analizar de forma conjunta la relación entre nuestras variables explicativas y la tasa de incidencia del evento estudiado. Veamos los resultados de nuestro ejemplo (figura 1) en el caso más simple que sería con una sola variable explicativa, para ver si la tasa de reingresos en pacientes con EPOC es diferente según tengan o no insuficiencia cardiaca (IC). Dicha tabla corresponde a los resultados del programa SPSS (Tabla 1).

Tabla 1. Resultados de la regresión de Cox con el programa SPSS.

B ET Wald gl Sig. Exp(B)

Intervalo de confianza 95,0% Exp(B)

Grupo 1,487 0,791 3,536 1 0,060 4,424 0,939 20,842

El resultado de la tabla muestra el coeficiente estimado b así como su error estándar. El valor HR podemos encontrarlo en la columna “Exp(B)” que es de 4,4 lo que indicaría que aquellos pacientes con IC tienen un riesgo 4,4 veces mayor de reingreso que los pacientes sin IC, aunque para ser exactos de lo que realmente estamos realmente hablando, es que la “velocidad” (tasa de incidencia) de reingresos es de 4,4 veces mayor en los pacientes con IC. En nuestro ejemplo, el HR resulta no ser significativo (p=0,060), y por ello el intervalo de confianza incluye el 1.

Bibliografía

1 Martínez González, M. A., A. Sánchez-Villegas y F. J. Faulín Fajardo (2006). Introducción a los modelos de supervivencia. Regresión de Cox. Bioestadística Amigable. 2ª Edición. Ed: Díaz de Santos. 710-717.

2 Molinero, L. M. (2001). http://www.seh-lelha.org/superviv2.htm. Modelos de regresión de Cox para el tiempo de supervivencia. (Alce Ingeniería).

3 Doménech Massons, J. M. (2008). Metodología de investigación en Ciencias de Salud. Análisis de la supervivencia. www.metodo.uab.cat.

4 Walters, S. J. What is a Cox. model? (2001). http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/COX_MODEL.pdf