13
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id commit to user ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α TERHADAP FITOKIMIA FAMILI ASTERACEAE DIBANDINGKAN TAMOKSIFEN PADA KANKER PAYUDARA SKRIPSI Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran DZULFIAR NASIR UMAM G0011079 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET Surakarta 2014

ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

  • Upload
    voanh

  • View
    240

  • Download
    4

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

TERHADAP FITOKIMIA FAMILI ASTERACEAE DIBANDINGKAN

TAMOKSIFEN PADA KANKER PAYUDARA

SKRIPSI

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran

DZULFIAR NASIR UMAM

G0011079

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

Surakarta

2014

Page 2: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user ii

PENGESAHAN SKRIPSI

Skripsi dengan judul: Analisis Molecular Docking Reseptor Estrogen α terhadap Fitokimia Famili Asteraceae Dibandingkan

Tamoksifen pada Kanker Payudara

Dzulfiar Nasir Umam, NIM: G0011079, Tahun: 2014

Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Pada hari Jumat, Tanggal 5 Desember 2014

Pembimbing Utama Nama : Riza Novierta Pesik, dr., M.Kes NIP : 19651117 199702 2 001 (.....................................)

Pembimbing Pendamping Nama : Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed NIP : 19810401 200501 2 001 (.....................................) Penguji Utama Nama : Dono Indarto, dr., M.Biotech.St., Ph.D NIP : 19670104 199601 1 001 (.....................................) Anggota Penguji Nama : Dian Nugroho, dr. NIP : 19830708 2013 0 201 (.....................................)

Surakarta, ....................................... Ketua Tim Skripsi Kepala Program Studi Kedokteran FK UNS

Ari Natalia Probandari, dr., MPH, Ph.D Maryani, dr., M.Si, Sp.MK NIP 19751221 200501 2 001 NIP 19661120 199702 2 001

Page 3: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Page 4: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user iii

PERNYATAAN

Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang

pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan

sepanjang pengetahuan penulis tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah

ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam

naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Surakarta, Desember 2014

Dzulfiar Nasir Umam

NIM. G0011079

Page 5: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user iv

ABSTRAK

Dzulfiar Nasir Umam, G0011079, 2014. Analisis Molecular Docking Reseptor Estrogen α terhadap Fitokimia Famili Asteraceae Dibandingkan Tamoksifen pada Kanker Payudara. Skripsi. Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Latar Belakang: Tamoksifen merupakan terapi hormonal utama kanker payudara yang mengekspresikan reseptor estrogen α (ERα). Beberapa fitokimia mempunyai aktivitas sebagai antikanker. Akan tetapi, data tentang aktifitas fitokimia famili Asteraceae di Indonesia masih sedikit. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui afinitas ikatan dan lokasi ikatan dari fitokimia famili Asteraceae di Indonesia dibandingkan tamoksifen terhadap ERα pada kanker payudara.

Metode: Jenis penelitian ini merupakan penelitian bioinformatika. Subjek penelitian adalah struktur 3 dimensi ERα, tamoksifen, dan 186 fitokimia tumbuhan famili Asteraceae yang didapatkan dari database HerbalDB, Pubchem Compound, dan Protein Data Bank. Subjek dipreparasi menggunakan Chimera 1.10 dan Open Babel. Tamoksifen di-docking pada ERα menggunakan AutoDock Vina untuk mengetahui afinitas ikatan kompleks ligan-reseptor, kemudian dibandingkan dengan ligan dari fitokimia. Visualisasi lokasi ikatan ligan-reseptor menggunakan Pymol 1.7.2.

Hasil: Hasil docking menunjukkan empat fitokimia mempunyai afinitas ikatan yang lebih kuat dari tamoksifen (-9,6 kkal/mol) yaitu lappadilactone, friedelin, benperidol, dan beta-amyrin. Hasil visualisasi menunjukkan lappadilactone, friedelin, benperidol, beta-amyrin, taraxerol, dan epifriedelanol mempunyai daerah pengikatan yang mirip dengan tamoksifen terhadap ERα. Lappadilactone mempunyai ikatan hidrogen dengan Tyr526 dan benperidol mempunyai ikatan hidrogen dengan Trp383 pada ERα.

Simpulan: Lappadilactone dan benperidol mempunyai afinitas ikatan yang lebih kuat dari tamoksifen dan mempunyai ikatan hidrogen terhadap ERα tetapi bukan di active site-nya. Oleh karena itu, lappadilactone dan benperidol kemungkinan mempunyai kemampuan dalam menghambat aktivitas ERα secara komputasi.

Kata kunci: Fitokimia, molecular docking, reseptor estrogen α, tamoksifen.

Page 6: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user v

ABSTRACT

Dzulfiar Nasir Umam, G0011079, 2014. Molecular Docking Analysis of Estrogen Receptor α to Phytochemistries in Asteraceae Family Compared to Tamofixen in Breast Cancer. Mini Thesis. Faculty of Medicine, Sebelas Maret University, Surakarta.

Background: Tamoxifen is the first line hormonal therapy for Estrogen Receptor α (ERα) breast cancer. Some of phytochemistries pose anticancer activities. However, data of those from Asteraceae family in Indonesia are lacking. The aim of this research is to know the binding affinities and binding locations of phytochemistries in Asteraceae family from Indonesia compared to tamoxifen on ERα in breast cancer.

Methods: This research was a bioinformatic study. Subjects were 3-dimensional structures of ERα, tamoxifen, and phytochemistries’s Asteraceae family obtained from Indonesian HerbalDB database, Pubchem Compound, and Protein Data Bank. Subjects were prepared by Chimera 1.10 and Open Babel. Tamoxifen was docked on ERα by AutoDock Vina to know its binding affinities of ligand-receptor complex, compared to the other chosen ligands. Binding locations of ligand-reseptor were visualized by Pymol 1.7.2.

Results: The docking results showed four phytochemistries’s binding affinities which were stronger than tamoxifen (-9.6 kcal/mol), such as lappadilactone, friedelin, benperidol, and beta-amyrin. The visualization results showed that lappadilactone, friedelin, benperidol, beta-amyrin, taraxerol, and epifriedelanol had similar binding areas to tamoxifen on ERα. Lappadilactone had hydrogen bond with Tyr526 and benperidol had hydrogen bond with Trp383 on ERα.

Conclusions: Lappadilactone and benperidol have stronger binding affinities than tamoxifen and they have hydrogen bond with ERα, but not in active sites of ERα. Therefore, lappadilactone and benperidol may have ability to inhibit ERα activities computationally.

Keywords: Estrogen receptor α, molecular docking, phytocemistry, tamoxifen.

Page 7: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user vi

PRAKATA

Alhamdulillahi rabbil ‘alamin, puji syukur kepada Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat, nikmat, dan karunia-Nya. Shalawat serta salam senantiasa tercurah kepada Nabi Muhammad SAW sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Analisis Molecular Docking Reseptor Estrogen α terhadap Fitokimia Famili Asteraceae Dibandingkan Tamoksifen pada Kanker Payudara”. Skripsi ini disusun untuk memenuhi persyaratan memperoleh gelar Sarjana Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret. Terselesainya skripsi ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih kepada:

1. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr., Sp.PD-KR-FINASIM selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. 2. Riza Novierta Pesik, dr., M.Kes selaku pembimbing utama yang telah

memberikan bimbingan, saran, dan motivasi bagi penulis. 3. Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed selaku pembimbing pendamping yang telah

memberikan bimbingan, saran, dan motivasi bagi penulis. 4. Dono Indarto, dr., M.Biotech.St., Ph.D selaku penguji utama yang telah

berkenan menguji, memberikan saran, dan nasihat bagi penulis. 5. Dian Nugroho, dr. selaku penguji pendamping yang telah berkenan menguji,

memberikan saran, dan nasihat bagi penulis. 6. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., Ph.D, Kusumadewi Eka Damayanti, dr.,

Dhani Redhono Harioputro, dr., Sp.PD-KPTI, Bu Enny, SH, MH, dan Bp. Sunardi selaku Tim Skripsi Fakultas Kedokteran UNS yang telah berkenan memberikan bimbingan dan pengarahan.

7. Keluargaku tercinta, Ibu Siti Asrifah, Bapak Subandi, Mbak Viika, Mas Slamet, Mas David, Mbak Aila, Mas Umam, dan Hamid yang telah memberikan dorongan, nasihat, dukungan, dan doanya.

8. Teman-teman seperjuangan skripsi Ega, Bryan, Yoga, Dien, Miftah, Bima, Derajat, Diva, keluarga besar asisten Patologi Anatomi, sahabat-sahabatku di “Techno House”, dan semua teman-teman angkatan 2011 Pendidikan Dokter.

9. Semua pihak yang telah mendukung dan atau membantu jalannya proses penyusunan skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih banyak kekurangan. Oleh karena

itu, saran, koreksi, dan tanggapan dari semua pihak sangat diharapkan. Penulis berharap skripsi ini dapat bermanfaat.

Surakarta, Desember 2014

Dzulfiar Nasir Umam

Page 8: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user vii

DAFTAR ISI

PRAKATA .......................................................................................................... vi

DAFTAR ISI ....................................................................................................... vii

DAFTAR TABEL ............................................................................................... ix

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... x

DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... xi

DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... xii

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ............................................................................ 1

B. Perumusan Masalah ..................................................................... 4

C. Tujuan Penelitian ......................................................................... 4

D. Manfaat Penelitian ....................................................................... 4

BAB II. LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka

1. Kanker Payudara .................................................................. 5

a. Definisi .......................................................................... 5

b. Epidemiologi ................................................................. 5

c. Patofisiologi .................................................................. 6

2. Reseptor Estrogen α ............................................................. 8

3. Pengaruh Fitokimia terhadap Reseptor Estrogen α .............. 10

4. Tamoksifen ........................................................................... 11

5. Famili Asteraceae ................................................................. 12

6. Molecular Docking ............................................................... 13

a. Gambaran Umum .......................................................... 13

b. AutoDock Vina ............................................................. 14

c. PyRx .............................................................................. 15

B. Kerangka Pemikiran .................................................................... 17

C. Hipotesis ...................................................................................... 18

Page 9: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user viii

BAB III. METODE PENELITIAN

A. Jenis Penelitian ........................................................................... 19

B. Lokasi dan Waktu Penelitian ....................................................... 19

C. Subjek Penelitian ......................................................................... 19

D. Teknik Pengambilan Sampel ....................................................... 20

E. Rancangan Penelitian .................................................................. 20

F. Identifikasi Variabel .................................................................... 22

G. Definisi Operasional Variabel ..................................................... 22

H. Instrumen Penelitian .................................................................... 23

I. Cara Kerja Penelitian ................................................................... 25

BAB IV. HASIL PENELITIAN

A. Preparasi Reseptor Estrogen α ..................................................... 32

B. Preparasi Ligan ............................................................................ 32

C. Proses Molecular Docking .......................................................... 32

D. Data Hasil Penelitian ................................................................... 33

E. Visualisasi Hasil Molecular Docking .......................................... 34

BAB V. PEMBAHASAN ................................................................................. 37

BAB VI. PENUTUP

A. Simpulan ...................................................................................... 41

B. Saran ............................................................................................ 41

DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 42

LAMPIRAN

Page 10: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user ix

DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Hasil Docking Tamoksifen dan Tujuh Fitokimia yang Memiliki

Nilai Afinitas Ikatan Lebih Kecil dari Tamoksifen. ................. 33

Tabel 4.2 Daftar Ikatan Hidrogen dan Asam Amino ERα dengan Jarak <

2,8 Å dari Ligan ....................................................................... 36

Tabel 5.1 Perbandingan Sifat Kimia antara Ligan dan Tamoksifen ........ 38

Page 11: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user x

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Skema Aksi Estrogen terhadap ERα secara Molekuler ............ 7

Gambar 2.2 Struktur Estrogen (Kiri) dan Struktur ERα (Kanan) ................ 8

Gambar 2.3 Sekuen ERα pada Struktur Kristal 3ERT ................................. 9

Gambar 2.4 Skema Kerangka Pemikiran .....................................................18

Gambar 3.1 Skema Rancangan Penelitian ...................................................20

Gambar 4.1 Visualisasi 3D Hasil Docking antara Ligan dan ERα ..............34

Gambar 4.2 Visualisasi 3D Visualisasi 3D Hasil Docking Ligan pada

Binding Site ERα ......................................................................35

Page 12: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user xi

DAFTAR SINGKATAN

3D : 3 Dimensi

DNA : Deoxyribo Nucleic Acid

ER : Reseptor Estrogen

ER α : Reseptor Estrogen α

ER β : Reseptor Estrogen β

IARC : International Agency for Research on Cancer

LBD : Ligand Binding Domain

OHT : 4-hydroxytamoxifen

RMSD : Root Mean Square Deviation

SERMs : Selective Estrogen Receptor Modulators

Page 13: ANALISIS MOLECULAR DOCKING RESEPTOR ESTROGEN α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user xii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Daftar Senyawa Fitokimia Tumbuhan Famili Asteraceae

Lampiran 2 Hasil Docking ERα terhadap Tamoksifen dan Fitokimia

Tumbuhan Famili Asteraceae