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Analyser et argumenter les essais cliniques
Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types
d'études
Michel [email protected]
Plan
1. Argumenter– nécessité des ET– les principes méthodologiques
2. Analyser– évaluation de la validité d'un résultat– évaluation de la pertinence clinique d'un résultat
3. Aide mémoire– les questions à se poser pour faire une lecture critique
d'un essai thérapeutique
1. Argumenter un essai clinique
1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques
Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement
Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit
Limites du raisonnement physiopathologique– L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des
mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises
Une petite histoire ...
Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite
Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été
prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques ...
CAST (1991)
DC / n mortalité
groupe AA 39 / 432 9%
groupe contrôle 18 / 423 4%
RR=2.13, p<0.05
80 000 DC induits par le traitement aux USA– plus que la guerre du Vietnam (Moore)
Antiarythmiques en post infarctus
Extrasystolesventriculaires
Mort subite
Flécaïnide
Démontré
Dém
ontr
é
non vérifié dans la confrontation à la réalité
Spéculatif
Justification des essais cliniques
Évaluation thérapeutique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements
But : adopter les traitements – sur la base de faits avérés – et non pas sur des raisonnements théoriques basés sur
leur mécanisme d'action
Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques
Exemple : hypertension
L'hypertension augment le risque cardiovasculaire Objectif thérapeutique : prévenir les accidents
cardiovasculaires – et non pas baisser la pression artérielle
Démonstration de l'efficacité clinique– essai de mortalité ou de morbi-mortalité
1.2. Argumenter les principes méthodologiques
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Première idée
1000 patients
hypertendus
Traitement durant 5 ans 6 décès
Efficacité du traitement ?
Exemple
Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques
– Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem
Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané– Importance de la prise en compte de l'évolution
spontanée de la maladie
Essai comparatif
Pas de traitement
Traitement étudié
10 %
12 %
Différence = effet du traitement
Critère de jugementmortalité à 5 ans
Biais
La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement
10%
12%
Patients peu hypertendus
Patients sévèrement hypertendus
Groupe traité
Groupe contrôle
Groupes comparables
Groupes identiques– même type de patients
– même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement
Grp T
Grp C
Traitement
Constitution des groupes
La répartition ne doit dépendre– ni du patient– ni de la maladie– ni du médecin– ni du médicament
Par tirage au sort– Allocation aléatoire, randomisation– Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront
strictement comparables
Mauvais groupes contrôles
Contrôles historiques– par exemple, patients traités l'année dernière– ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter
actuellement
Contrôle géographique– patients d'un autre service
Importance de la randomisation
Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)
Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%)
Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%) 2
1517
2
0
5
10
15
20
Essaisrandomisés
Etudes nonrandomisées
Résultat positif Résultat négatif
Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire
Maintien de la comparabilité
Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue
Grp T
Grp C
Évaluation du critèreSuivi
Trt concomitant
Double insu - simple insu - ouvert
Double insu– ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle
du traitement– évaluation du critère de jugement en aveugle– double aveugle
Simple insu– l'investigateur connaît le traitement, pas le patient– simple aveugle
Ouvert– le traitement est connu de tous
• p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux
Double insu
En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.
En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.
Danger de l'absence d'aveugle
CAPP– hypertension, captopril vs traitement standard par
diurétique ou bêta-bloquants– 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans– PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg,
p<0·0001 Amiodarone prophylactique
– méta-analyse 19 essais (4 en ouvert)– effet sur la mortalité totale– DA 0.96 (0.84-1.10)– ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het = 0.006
G traité G contrôlen randomisé 100 100pdv 10 30n analysable 90 70événement 10 20 Risque relatiffréquence mesurable 10 / 90 20 / 70
% 11% 29% 0.39biais maximum (10+10)/100 20/100
% 20% 20% 1.00
Données manquantes et perdus de vue
Biais d'attrition
Analyse en intention de traiter
Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils ont été randomisé– qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude– quel que soit la nature du traitement reçu
Deux intérêts– Être représentatif de la réalité – Éviter les biais
Analyse per-protocole– ne porte que sur les patients qui ont été traités comme
le prévoyait le protocole– risque de biais +++
Coronary Drug Projet
– Ttt hypocholestérolémiant vs placebo– mortalité à 5 ans de patients atteints de
coronaropathies. Résultats
– groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo)– observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05– mais chez les observants du groupe placebo M=15%
Exemple
– chirurgie vs traitement médical– sténoses carotidiennes bilatérale. – critère de jugement : AVC, AIT, et décès. – Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC
ou qui étaient décédés avant de sortir de l’hôpital.
Traitement Ev / n Fréquence
Analyse initiale
médical 53/72 74%
chirurgie 43/79 54% p=0.02
Analyse en intention de traiter
médical 54/73 74%
chirurgie 58/94 62% p=0.09
Les différents biais - récapitulatif
Biais de sélection– différence dans le pronostic de base des patients
Biais de réalisation– différence dans le suivi et les soins appliqués aux
patients Biais d'évaluation (de mesure)
– différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition
– différence au niveau des "sorties" d'étude
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Randomisation
Grp T
Grp C
Critère
Critère
Groupe comparable Maintient de la comparabilité
Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation
Biais d'attrition
Randomisation Double aveugle
ITT
2. Analyser un essai clinique
Trois axes
la validité interne– est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ?
la cohérence externe – est-ce que ce résultat est concordant avec les autres
connaissances sur le sujet ? la pertinence clinique et sa représentativité
– ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?
2.1. Validité interne
le résultat est très probablement réel– il est statistiquement significatif – obtenu sur le critère de jugement principal– il est méthodologiquement valide (hypothèse formulée a
priori)– il n'a pas été obtenu par une analyse en sous groupes
le résultat est sûr (exempt de biais), – le plan d’expérience choisi évite les biais – et l’étude a été correctement réalisée
2.1.1. Test statistique : interprétation
Différence observée
Test
Il est peu probable que la différence observée soit due au hasardDifférence significative
la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forteDifférence non significative
p<5%
p>5%
Application à l’essai thérapeutique
L’essai clinique est utilisé pour montrer l’effet d’un traitement
Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas
Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace
Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace
Différence non significative
Résultatnon significatif
Résultatnon significatif
Absence réelle d'effet
Absence réelle d'effet
Manque de puissance
Manque de puissance
?
Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet
Critère principal
• Décès de toute cause
Critères secondaires
• Décès cardiovasculaire
• Mort subite
• Infarctus
• Accident vasculaire cérébraux
• Chirurgie
• Décès de toute cause
• Décès cardiovasculaire
• Mort subite
• Infarctus
• Accident vasculaire cérébraux
• Chirurgie
Pas de définition de critère principal
Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%
Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%
7 tests statistiques
Risque de conclure à tort à l ’efficacité du
traitement = 5%
Risque de conclure à tort à l ’efficacité du
traitement = 5%
Définition a priori d ’un critère principal
Un seul test statistique
2.1.2 Critère de jugement principal
Répétition des tests
Conclusion basée– non pas sur un seul test– mais sur plusieurs
Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif
Le risque de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha
Test 1
Risque de conclure à tort à une différence
= 5%
Test 2
Risque de conclure à tort à une différence
= 5%
Test 4
Risque de conclure à tort à une différence
= 5%
Test 3
Risque de conclure à tort à une différence
= 5%
Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%.
n risque global
2 0.10
3 0.13
5 0.23
10 0.40
Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul
Comparaisons multiples
Inflation du risque alpha
2.2.3 Essai de confirmation
Formulation a priori d'une hypothèse– objectif de l'essai
Démarche hypothético-déductive– confrontation à la réalité d'une hypothèse par une
expérience conçue spécialement pour cela– Valeur méthodologique (épistémologique) du résultat
Essai exploratoire
Pas d'hypothèse préalablement fixé Grand nombre de comparaison possible
– inflation du risque alpha Epistémologiquement non valide
– induction– observation d'un fait particulier --> loi générale
Pêche à la ligne Sert à générer de nouvelles hypothèses
Hypothèse post hoc
Formulée d'après les résultats Vérifiée sur les mêmes données Situation tautologique
Essai 0.92 NS
1 Age<75 0.92 NS2 Age>75 0.95 NS
3 Hommes 0.92 NS4 Femmes 0.99 NS
5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS
7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.058 Pas d'aspirine 1.09 NS
2.2.4 Analyse en sous-groupes
Analyses en sous groupes
De nature exploratoire Ne donne pas de démonstration Suggèrent des variations d'efficacité
2.2. Cohérence externe
le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine
et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques, épidémiologiques),
Exemple
Angioplastie dans l'angor instable FRISC 2
– publié en 2000– réduction significative de mortalité
TIMI 3– essai non concluant (différence non significative)
VANQUISH– augmentation significative de mortalité
Nécessité d'interpréter globalement tous les essais du domaine, c'est à dire de faire une synthèse
Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques
Revue de la littérature– pas de méthode, subjectif– correspond parfois à une simple opinion argumentée– discursif
Méta-analyse ou revue systématique– méthodologie rigoureuse : reproductible– méthode statistique : quantification de l'effet traitement
Sélection en fonction des résultats
Limite des revues générales non systématiques Exemple
– Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992) Nombre de citations par an
– résultats favorables (n=14) 40– résultats non favorables (n=10) 7.4
2 essais publiés dans le JAMA année post publication 1er 2ème 3éme 4éme
LRC, favorable 109 121 202 180
Miettinen, non favorable 6 5 3
Biais de publication
Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs
Différence significative
Différencenon-significative
Publication
Biais de publication
Méta-analysenégative
Méta-analysepositive
!
Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5%
Essais réalisés Essais publiés
E. positifs 5 5
E. négatifs 95 0
Définition de la méta-analyse
Synthèse Exhaustive
– arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée
– prise en compte des problèmes statistiques– meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant
donnée la totalité de l’information disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie
2.3. Pertinence clinique
L'efficacité est suffisamment importante pour être cliniquement pertinente
le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à l’objectif thérapeutique du traitement,
la taille de l'effet est cliniquement pertinent la balance bénéfice-risque est favorable le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs
de ceux vus en pratique
Critère clinique - critère intermédiaire
Hypertension
Objectif thérapeutiquePrévenir les accidents cardiovasculaires
Critère clinique
accidents cardiovasculaires
pression artérielle = critère intermédiaire
Pertinence de la taille
Essai DAIS : effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique – fénofibrate vs placebo– 731 hommes et femmes suivi 3 ans
Résultat – ralentissement de la progression des plaques– le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du
diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événements cliniques ?
Lancet 2001
Pertinence de l'outil de mesure
Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche
– augmentation significative de 20 m– quel est le service médical rendu au patient ?– Quel intérêt de passer de 200m à 220m
Fréquence du succès– fréquence des patients retrouvant sous traitement un
périmètre de marche de 500m
3. Aide mémoire
Le résultat est-il valide ?– Existe-t-il un groupe contrôle– Randomisation– Est ce que tout les sujets inclus sont pris en compte
dans l'analyse ?– Est-ce que les groupes étaient initialement comparable– L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ?– A part les traitement étudié, les deux groupes ont-ils été
géré de façon identique
Aide mémoire - 2
Le résultat est-il réel ?– Différence significative– Absence d'inflation du risque alpha par répétition des
tests• Critère de jugement principal• pas d'analyse en sous groupe
– L'hypothèse formulée a priori
Le résultat est-il cohérent avec les autres connaissances ?
Aide mémoire - 3
Le résultat est-il pertinent– quelle est la taille de l'efficacité– l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de
précision– le critère de jugement est-il pertinent– les patients sont-ils représentatifs des patients vu en
pratique– la balance bénéfice risque est-elle favorable ?
Liens Internet
www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique
www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop
http://www.cche.net/CHE/home.asp
http://www.bmj.com/collections/read.shtmlHow to read a paper